ジョンソン・エンド・ジョンソン（法人名：ヤンセンファーマ）は、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で2024年9月に本邦での製造販売承認を取得したアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）を、同年11月20日に発売した。これを受け、11月29日にライブリバント発売記者発表会が開催され、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）が講演を行った。EGFRエクソン20挿入変異の特徴　アミバンタマブの対象となる「EGFRエクソン20挿入変異」はEGFR遺伝子変異の中で3番目に多いことが知られており1）、LC-SCRUM-Asiaの報告では、登録者のおよそ1.7％（189/11,397例）に検出されていた2）。また、同報告においては、エクソン19欠失変異やL858R変異と比較して、男性や喫煙者にも検出される割合がやや高かった。　EGFR遺伝子の変異は、リガンド非依存的なATP結合と細胞増殖シグナル伝達を引き起こすが、エクソン20挿入変異があると、ATP結合部位が狭くなり、ATPと競合拮抗するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の結合が妨げられることが報告されている3,4）。従来のTKIへの感受性は乏しく、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域とされている。そこに新たに登場したのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体のアミバンタマブである。2024年版ガイドラインにおけるアミバンタマブの位置付け　アミバンタマブは、未治療のEGFRエクソン20挿入変異陽性のNSCLC患者を対象とした国際共同非盲検無作為化比較第III相試験「PAPILLON試験」の結果に基づいて承認された。本試験では、アミバンタマブと化学療法の併用群が、化学療法群と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間の改善を示したことが報告されている5）。　これを受けて、2024年10月に公開された『肺癌診療ガイドライン2024年版』6）では、EGFRエクソン20挿入変異の一次治療に関するCQが新設され、アミバンタマブと化学療法の併用療法の推奨が明記された。【肺癌診療ガイドライン2024年版　CQ50】CQ50.　エクソン20の挿入変異に対して、一次治療で標的療法が勧められるか？a. エクソン20の挿入変異にはカルボプラチン＋ペメトレキセド＋アミバンタマブ併用療法を行うよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）b. エクソン20の挿入変異にはEGFR-TKI単剤療法を行わないよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）【製品概要】商品名：ライブリバント点滴静注350mg一般名：アミバンタマブ（遺伝子組換え）製造販売承認日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：350mg 7mL 1瓶 160,014円製造販売元（輸入）：ヤンセンファーマ株式会社■参考文献・参考サイト1）Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:220-229.2）Okahisa M, et al. Lung Cancer. 2024;191:107798.3）Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5:216ra177.4）Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.5）Zhou C, et al. N Engl J Med. 2023;389:2039-2051.6）日本肺癌学会 編. 肺癌診療ガイドライン―悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む―2024年版【Web版】

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　血糖降下薬であり近年では減量目的でも使用されているGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）が、飲酒量を減らすことを示唆する新たな論文が報告された。特に肥満者において、この作用が高い可能性があるという。英ノッティンガム大学のMohsan Subhani氏らによるシステマティックレビューの結果であり、詳細は「eClinicalMedicine」に11月14日掲載された。なお、本研究で言及されているエキセナチド等、GLP-1RAの禁酒・節酒目的での使用は日本を含めて承認されていない。一方で同薬が作用するGLP-1受容体は脳内にも分布しており、同薬が飲酒量を抑制するという前臨床試験のデータがある。　この研究では、Ovid Medline、EMBASE、PsycINFOなどのデータベースを用いて、2024年3月末までに報告された研究結果を検索、同年8月7日に新たに追加された報告の有無を確認した。主要評価項目は、GLP-1RAの使用と飲酒量の関連の評価であり、副次的に、GLP-1RAと飲酒関連イベントや機能的磁気共鳴画像法（fMRI）のデータなどとの関連を評価した。　解析対象研究として、6件の報告が特定された。このうち2件はランダム化比較試験（RCT）、3件は後ろ向き観察研究、1件はケースシリーズ（複数の症例報告）であり、3件は欧州、2件は米国、1件はインドで行われていた。研究参加者数は合計8万8,190人で、このうち3万8,740人（43.9％）にGLP-1RAが投与されていた。ただし、エビデンスレベルが高いと評価されるRCTとして実施されていた研究の参加者は286人だった。平均年齢は49.6±10.5歳で、男性が56.9％だった。　RCTとして実施されていた研究では、GLP-1RAのエキセナチドによる24週間の治療後30日間での飲酒量は、プラセボと差がなかった（大量飲酒の日数の群間差がP＝0.37）。ただし、サブグループ解析では、肥満者（BMI30超）では肯定的な影響が認められ、fMRIで脳内の報酬中枢の反応に差が認められた。また、RCTの二次解析では、GLP-1RAのデュラグルチド群はプラセボ群と比較して、飲酒量が減少する可能性が有意に高かった（相対効果量0.71〔95％信頼区間0.52～0.97〕、P＝0.04）。　観察研究では、DPP-4阻害薬が処方されていた患者や無治療の患者に比べて、GLP-1RAによる治療が行われていた患者では飲酒量が有意に少なく、飲酒関連イベントの発生も少なかった。　Subhani氏は、「GLP-1RAが将来的には過度の飲酒を抑制するための潜在的な治療選択肢となり、結果的に飲酒関連の死亡者数の減少につながる可能性があるのではないか」と述べている。なお、論文には、「GLP-1RAは一部の人の飲酒量を減らす可能性があることが示唆された。ただし、研究の結果に一貫性がなく、飲酒量を抑える目的でのGLP-1RAの有効性と安全性を確立するため、さらなる研究が求められる」と付記されている。

　認知症リスクが高い遺伝子を持つ人は、定期的な運動により心肺フィットネス（cardiorespiratory fitness；CRF、心肺持久力とも呼ばれる）を向上させることで、認知症リスクを軽減できる可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。カロリンスカ研究所（スウェーデン）老化研究センターのWeili Xu氏らによるこの研究の詳細は、「British Journal of Sports Medicine」に11月19日掲載された。　CRFとは、運動中の筋肉に酸素を供給する体の循環器系と呼吸器系の能力のことを指す。この能力は、20代から筋肉量の減少に伴い低下し始め、その後、加速度的に低下する。70代になると、CRFは10年当たり20％以上低下する。低CRFは、あらゆる原因による死亡や、脳卒中や心筋梗塞などの心臓関連イベントの強力な予測因子である。　この研究でXu氏らは、UKバイオバンク参加者から抽出した、認知症のない39〜70歳の成人6万1,214人を対象に、最長12年間追跡して、CRFと認知機能および認知症リスクの関連を、認知症の遺伝的なリスクを考慮して検討した。参加者のCRFは、エアロバイクを用いた6分間の最大下負荷での運動テストにより測定し、低・中・高に分類した。また、認知症の遺伝的リスクは、アルツハイマー病の多遺伝子リスクスコア（PRSAD）を用いて評価し、低・中・高に分類した。　追跡期間中に553人の参加者（0.9％）が認知症の診断を受けていた。解析の結果、CRFが高い人ではCRFが低い人に比べて、認知症の発症リスクが40％低く（発症率比0.60、95％信頼区間0.48〜0.76）、認知症の発症が1.48年（95％信頼区間0.58〜2.39）遅れることが示された。また、PRSADが中程度から高い人の間では、CRFが高い人はCRFが低い人に比べて、あらゆる認知症のリスクが35％低いことが明らかになった。　Xu氏らは、「われわれの研究は、CRFが高いほど認知機能が向上し、認知症リスクが低いことを示している」と結論付けている。ただし、研究グループは、「この研究は因果関係を証明するものではなく、両者の間に関連があることを示したに過ぎない」と強調している。また、UKバイオバンク参加者は、人口全体に比べると健康状態が良好であるため、認知症の症例数が過小評価されている可能性があることや、特定の健康状態にある人は運動テストを受けていないことなどの限界点もあるとしている。それでも研究グループは、「CRFを強化することは、アルツハイマー病の遺伝的リスクが高い人にとって、認知症予防の戦略となる可能性がある」と述べている。　研究グループは、「CRFと脳の健康の関係、さらに、それが遺伝的リスクと認知症の関連にどのような影響を与えるかについては、さらなる研究が必要だ」と述べている。

　心不全の薬物治療におけるFantastic fourの1つとしてミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用が推奨されている。現在、心不全に対して使用可能なMRAは、スピロノラクトンやエプレレノン（ステロイド系）とフィネレノン（非ステロイド系）がある。　本研究は下記の4つの研究の患者個人データを統合して行ったメタ解析である。RALESでは、heart failure and reduced left ventricular ejection fraction（HFrEF）に対するスピロノラクトン、EMPHASIS-HFではHFrEFに対するエプレレノン、TOPCATではheart failure and preserved left ventricular ejection fraction（HFpEF）に対するスピロノラクトン、FINEARTS-HFではHFpEFに対するフィネレノンの効果が検証された。各研究結果において、RALES、EMPHASIS-HF、FINEARTS-HFでは有意差が示されたが、TOPCATでは心不全の再入院の抑制効果に有意差が認められたものの、心血管死亡の抑制効果には有意差が認められなかったことが報告されている。このメタ解析において、MRAは心血管死亡や心不全入院のリスクを22％減少させていた。ステロイド系MRAはHFrEFにおける心血管死亡や心不全の入院を減少させ、非ステロイド系MRAはheart failure and mildly reduced left ventricular ejection fraction（HFmrEF）やHFpEFのリスクを減少させたとの結果であった。　メタ解析の結果を解釈するうえで下記の2つのパターンがあり、注意が必要であると筆者は考えている。（1）各研究結果がほぼ同じで、全体としてどの程度の臨床的インパクトがあるのかを示したメタ解析である。たとえば降圧薬の心血管イベント抑制効果を評価した研究において、降圧薬の種類とは関係なく、降圧度によってどの程度の心血管イベント低下が認められたかを示したメタ解析がそれに当たると思われる。（2）その逆に結果が一貫性のない（不均一な）研究を統合して、症例数や有意差が大きい研究の結果が、大きく反映してしまうメタ解析もある。　本研究は（2）のパターンで、HFrEFに対するMRAのイベント抑制効果の大きさ（RALES、EMPHASIS-HF）が、HFpEFにおけるMRAの心血管死亡の抑制効果に有意差が得られなかったこと（TOPCAT）を帳消しにしたような結果に思える。本来メタ解析は（1）のパターンにおいてなされるべきであり、その場合はエビデンスの最上位となると思われる。しかし、（2）のパターンは各研究における対象者や薬剤間の間で結果に違いがあると判断し、メタ解析ではなく次の研究デザインで疑問を解決すべきものではなかろうか？本論文の結論も、全体としては統計学的有意差が大きい研究が小さい研究を淘汰し、各研究の結果の不均一さをサブグループ解析で再現した報告となっているように思われた。

日本人の主な死因、10年間の変化350悪性新生物（腫瘍）300死亡率（人口10万対）250心疾患（高血圧性を除く）200老衰150100脳血管疾患肺炎誤嚥性肺炎新型コロナ腎不全不慮の事故5002014201520162017201820192020アルツハイマー病202120222023 ［年］厚生労働省「人口動態統計」2023年（確定数）保管統計表 死亡（年次）「第5表-11 死因順位別にみた年次別死亡率（人口10万対）」「第5表-13 死因（死因簡単分類）別にみた性・年次別死亡数及び死亡率（人口10万対）」より集計Copyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

　スタチンによる、さまざまな悪性腫瘍に対する潜在的な抗がん作用が注目されている。頭頸部がんにおいては、診断前後のスタチンの使用が化学療法の有効性を高め、がん幹細胞の活性を抑制し、放射線療法に伴う心血管および脳血管の合併症を減少させる可能性があることが示唆されている。　進行上咽頭がん（nasopharyngeal cancer）患者における同時化学放射線療法（CCRT）中のスタチン使用が、全生存率およびがん特異的生存率に与える影響を評価する研究が報告された。台湾・台中慈済病院のJung-Min Yu氏らによって行われた本研究は、Journal of the National Comprehensive Cancer Network誌2024年11月号に掲載された。　台湾の全国健康保険研究データベースを用い、2012～18年にCCRTを受けた進行上咽頭がん患者を抽出した。対象は、転移のないIII～IVA期、PS 0～1、標準CCRT（プラチナベース化学療法と強度変調放射線療法併用）を受けた成人の上咽頭がん患者だった。スタチン使用は、根治的CCRT期間中にスタチンの累積定義1日投与量を最低28回以上受けていることと定義した。スタチン使用者と非使用者の生存率を比較するため、傾向スコアマッチングで年齢、性別、併存疾患などの交絡因子を調整した。さらに、異なる種類のスタチン、累積用量、およびスタチン使用の1日当たりの強度の影響も調査した。　主な結果は以下のとおり。・1,251例が対象となり、1,049例が非スタチン群、202例がスタチン群であった。ベースライン特性では、スタチン群は非スタチン群と比較して年齢中央値が高く、女性が多く、高所得者・都市部の住民・併存症を持つ割合が高かった。マッチングを行った結果、スタチン群と非スタチン群各174例、計348例が解析対象となった。追跡期間中央値は6.43年であった。・全死因死亡率は、非スタチン群では50.57％であったのに対し、スタチン群では33.33％、調整ハザード比（aHR）は0.48（95％信頼区間[CI]：0.34～0.68）であった。同様に上咽頭がん特異的死亡率は、非スタチン群では40.80％、スタチン群では22.99％、aHRは0.43（95％CI：0.29～0.65）であった。・全死因死亡率において、親水性スタチンのロスバスタチンは非スタチン使用と比較してaHR：0.21（95％CI：0.19～0.50）、親油性スタチンのアトルバスタチンはaHR：0.39（95％CI：0.23～0.66）と、とくに良好な結果を示した。全死因死亡、上咽頭がん特異的死亡ともにスタチンの累積定義1日投与量が増加するごとにリスクが減少し、用量反応関係があることが示された。　研究者らは「スタチンは抗炎症作用や免疫調節作用も有することが報告されており、CCRT中の腫瘍微小環境に影響し、治療効果を高めた可能性がある。また、スタチン使用が放射線感受性を高め、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する可能性も示唆されている。とくに心血管疾患のリスクが高い患者においては、スタチンの使用が二重の利益をもたらす可能性がある。スタチンの種類、投与量、投与期間など、最適な使用方法に関するさらなる研究が必要だ」とした。

　英国、バンベリー在住のGeoffrey Pointingさん（77歳）は、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪がもたらす苦痛を表現するのは難しいと話す。「正直なところ、増悪が起きているときは息をすることさえ困難で、どのように感じるのかを他人に伝えるのはかなり難しい」とPointingさんはニュースリリースの中で述べている。しかし、既存の注射薬により、こうした喘息やCOPDの増悪の恐ろしさを緩和できる可能性のあることが、新たな臨床試験で示された。「The Lancet Respiratory Medicine」に11月27日掲載された同試験では、咳や喘鳴、息苦しさ、痰などの呼吸器症状の軽減という点において、モノクローナル抗体のベンラリズマブがステロイド薬のプレドニゾロンよりも優れていることが明らかになった。論文の上席著者である英キングス・カレッジ・ロンドン（KCL）呼吸器科のMona Bafadhel氏は、「この薬は、喘息やCOPDの患者にとってゲームチェンジャーになる可能性がある」と期待を示している。　ベンラリズマブは、肺の炎症を促す好酸球と呼ばれる特定の白血球を標的としている。米食品医薬品局（FDA）は2017年、同薬を重症喘息の管理を目的とした薬として承認している。研究グループによると、好酸球性増悪は、COPDの急性増悪の最大30％、喘息発作の約50％を占めているという。このようなエピソードでは、肺内で好酸球を含む白血球が急増し、喘鳴、咳、胸部の圧迫感を引き起こす。このことを踏まえてBafadhel氏らは今回の臨床試験で、喘息とCOPDの発作に対するベンラリズマブの有効性を評価した。　対象とされた158人の喘息またはCOPD患者（平均年齢57歳、男性46％）は、急性増悪時（好酸球数が300cells/μL以上）に、以下の3群にランダムに割り付けられた。1）プレドニゾロン30mgを1日1回、5日間経口投与し、ベンラリズマブ100mgを1回皮下注射する群（ベンラリズマブ＋プレドニゾロン群、52人）、2）プラセボを1日1回、5日間経口投与し、ベンラリズマブ100mgを1回皮下注射する群（ベンラリズマブ群、53人）、3）プレドニゾロン30mgを1日1回、5日間経口投与し、プラセボを1回皮下注射する群（プレドニゾロン群、53人）。　その結果、90日後の治療失敗率は、プレドニゾロン群で74％（39/53人）、ベンラリズマブ群とベンラリズマブ＋プレドニゾロン群を合わせた群（統合ベンラリズマブ群）で45％（47/105人）であり、統計学的に統合ベンラリズマブ群はプレドニゾロン群よりも治療失敗率が有意に低いことが示された（オッズ比0.26、95％信頼区間0.13〜0.56、P＝0.0005）。また、28日目に症状をVAS（視覚的アナログスケール）で評価したところ、統合ベンラリズマブ群がプレドニゾロン群よりも49mm（95％信頼区間14〜84mm、P＝0.0065）高い改善を示し、ベンラリズマブの方が症状の改善に効果的であることが示された。いずれの群でも致死的な有害事象は発生せず、ベンラリズマブの忍容性は良好であることも確認された。　これらの結果を受けて研究グループは、「すでに喘息の治療薬として承認されている薬が、喘息やCOPDの増悪を抑える手段としてステロイド薬に代わるものとなる可能性がある」との見方を示している。　この臨床試験に参加したPointingさんは、ベンラリズマブは「素晴らしい薬」であると言う。「ステロイド薬の錠剤を使用していたときには副作用があり、初日の夜はよく眠れなかったが、今回の臨床試験では初日の夜から眠ることができ、何の問題もなく自分の生活を続けることができた」とPointingさんは振り返っている。　今回の臨床試験では、医療従事者がベンラリズマブの皮下注射を行ったが、家庭や診療所でも安全に投与できる可能性があるとBafadhel氏らは話している。なお、本試験はベンラリズマブを製造するAstraZeneca社の助成を受けて行われた。

　18〜69歳で、Patient Health Questionnaire-15（PHQ-15）スコア（30点満点で症状が重いほど点数が高い）が10～20の範囲、持続的な身体症状があり、過去36ヵ月間に少なくとも2回専門医に紹介されている患者を対象に、症状に対する4回にわたる認識、説明、行動、学習に要約できる介入の効果を、52週間後の自己申告によるPHQ-15スコアで評価したランダム化比較試験である。　介入の性格上マスキングは不可能であるが、アウトカム評価と統計解析については割り付けがマスキングされているPROBE（Prospective Randomized Open Blinded Endpoint）研究である。ただPROBEであっても、アウトカムが症状であることからするとバイアスを避け難い面があり、効果を過大評価しやすいという限界がある。　また、介入群と対照群の差が2点以上を統計学的有意とするサンプルサイズで検討されているが、この研究が開始された以後に臨床的に意味のあるスコアの差を2.3以上とするという論文が発表され、統計学的な有意差が示されたとしても、臨床的には問題のあるサンプルサイズである。　結果は、介入群のPHQ-15スコアが12.2、対照群が14.1、その差は－1.82、95％信頼区間は－2.67～－0.97と統計学的には有意な差を報告している。しかし、この1.82の差はサンプルサイズ計算に用いられた2の差に達しておらず、臨床的に有意と判定される－2.3とは0.5近い差がある。95％信頼区間の下限で見れば、約1点の差しかないかもしれず、この介入が臨床的に有効とは言い難い結果である。しかしながらこの論文の結論は、“Our symptom-clinic intervention, which focused on explaining persistent symptoms to participants in order to support self-management, led to sustained improvement in multiple and persistent physical symptoms”とあり、統計学的な差と臨床的な差の問題を取り上げていないのは大きな問題だろう。　さらに、この研究が日本においてどういう意味があるかと考えると、重大疾患がなく、原因不明の身体症状が持続する患者は、一般医をかかりつけ医として登録している英国と違い、フリーアクセスであるが故に多くの医療機関を渡り歩き、この論文を適用するような状況そのものがないというのが現状ではないだろうか。こうした患者がドクターショッピングをしないで済むよう、この論文に示された高度な介入を検討する以前に、家庭医、一般医の制度の導入をまず検討すべきだろう。

肝臓で果糖から作られる脂質ががんの増殖をどうやら促すことが、ワシントン大学のGary Patti氏らがNature誌に発表した新たな研究で示されました1）。飲料や加工食品に果糖ブドウ糖液糖が広く使われるようになったことを主な原因として、果糖の摂取が過去50年で大幅に増えており、それが肥満や代謝症候群の蔓延に寄与していると見る向きがあります。肥満や代謝症候群はがんと強く関連することが知られ、その関連への果糖の寄与も想定されています。Otto Warburg（オットー・ワールブルグ）氏がさかのぼること100年ほど前に報告した研究で、がん細胞は増殖する正常細胞に比べてグルコースをより多く消費することが示されました2）。たとえ酸素が十分にあってもグルコースを乳酸へと変えるがん細胞に特有のその解糖系は、今では同氏の名を冠してワールブルグ効果（Warburg effect）として知られ3）、がん細胞の主要な動力源の1つと目されています4）。グルコースと同様に果糖も腫瘍の増殖を促すようです。疫学試験では果糖摂取と膵がんや大腸がんの関連が示唆され、マウスの実験で果糖が腫瘍増殖を促すことが示されています4）。Patti氏らの研究でも果糖は黒色腫、乳がん、子宮頸がんを模す動物の腫瘍増殖を確かに促しました。しかし同氏らの当初の予想に反し5）、その作用は果糖が腫瘍の直接の栄養として利用されることによるものではありませんでした。それもそのはずで、がん細胞は果糖代謝の開始酵素であるケトヘキソキナーゼC（KHK-C）を発現していませんでした。それゆえ果糖を栄養として容易に利用することができません。がん細胞とは対照的に肝細胞はKHK-Cを発現しており、果糖を代謝してリゾホスファチジルコリン（LPC）を含む種々の脂質を排出しました。共培養で検討したところ、肝細胞からのLPCはがん細胞の手に渡り、細胞膜の主たるリン脂質であるホスファチジルコリンを生み出すのに使われました。動物実験で果糖ブドウ糖液糖を与えたところ、血清のLPCの類いのいくつかが7倍超増えました。また、LPCはマウスの腫瘍をより増殖させました。一方、ケトヘキソキナーゼの阻害はがん細胞に直接手出しすることなく血中のLPCを減らし、果糖を介した腫瘍増殖を抑制しました。それらの結果によると、果糖はLPCなどの栄養分の循環を増やして腫瘍増殖を促すようです。果糖が腫瘍増殖を促すのを防ぐ薬の開発に今回の結果が役立つかもしれないとPatti氏は言っています5）。果糖と比較的若年でのがんの増加の関連が検討される果糖摂取の増加と時を同じくして、大腸がんなどのがんの多くが50歳に満たない人に多く認められるようになっています。はたしてその2つの傾向に関連があるのかどうかを調べる試験のチームをPatti氏らは最近結成しており、がん研究を支援する国際的な取り組みCancer Grand Challengesが同試験に最大2,500万ドルを出すことを約束しています5,6）。参考1）Fowle-Grider R, et al. Nature. 2024 Dec 4. [Epub ahead of print]2）Warburg O. J Cancer Res Clin Oncol. 1925;9:148–163.3）The liver converts fructose into lipids to fuel tumours / Nature4）Nakagawa T, et al. Cancer Metab. 2020;8:16.5）Research reveals how fructose in diet enhances tumor growth / Eurekalert 6）Preventing early-onset colorectal cancers aim of $25 million award / Washington University

　統合失調症とさまざまな健康アウトカムとの関連性を評価した包括的なアンブレラレビューは、これまでになかった。韓国・慶熙大学校のHyeri Lee氏らは、統合失調症に関連する併存疾患の健康アウトカムに関する既存のメタ解析をシステマティックにレビューし、エビデンスレベルの検証を行った。Molecular Psychiatry誌オンライン版2024年10月18日号の報告。　統合失調症患者における併存疾患の健康アウトカムを調査した観察研究のメタ解析のアンブレラレビューを実施した。2023年9月5日までに公表された対象研究を、PubMed/MEDLINE、EMBASE、ClinicalKey、Google Scholarより検索した。PRISMAガイドラインに従い、AMSTAR2を用いて、データ抽出および品質評価を行った。エビデンスの信頼性は、エビデンスの質により評価および分類した。リスク因子と保護因子の分析には、等価オッズ比（eRR）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・本アンブレラレビューには、19ヵ国、6,600万人超の参加者を対象とし、21の併存疾患の健康アウトカムを評価した88件の原著論文を含む9件のメタ解析を分析に含めた。・統合失調症患者は、以下の健康アウトカムとの有意な関連が認められた。【喘息】eRR：1.71、95％信頼区間[CI]：1.05〜2.78、エビデンスのクラスおよび質（CE）：有意でない【慢性閉塞性肺疾患】eRR：1.73、95％CI：1.25〜2.37、CE：弱い【肺炎】eRR：2.63、95％CI：1.11〜6.23、CE：弱い【女性患者の乳がん】eRR：1.31、95％CI：1.04〜1.65、CE：弱い【心血管疾患】eRR：1.53、95％CI：1.12〜2.11、CE：弱い【脳卒中】eRR：1.71、95％CI：1.30〜2.25、CE：弱い【うっ血性心不全】eRR：1.81、95％CI：1.21〜2.69、CE：弱い【性機能障害】eRR：2.30、95％CI：1.75〜3.04、CE：弱い【骨折】eRR：1.63、95％CI：1.10〜2.40、CE：弱い【認知症】eRR：2.29、95％CI：1.19〜4.39、CE：弱い【乾癬】eRR：1.83、95％CI：1.18〜2.83、CE：弱い　著者らは「統合失調症患者は、呼吸器、心血管、性機能、神経、皮膚に関する健康アウトカムに対する広範な影響が認められており、統合的な治療アプローチの必要性が明らかとなった。主に、有意ではなく、エビデンスレベルが弱いことを考えると、本知見を強化するためにも、さらなる研究が求められる」としている。

　エストロゲン受容体（ER）陽性/HER2陰性乳がん患者における術後内分泌療法の長期有益性は、閉経状態によって異なることが示唆された。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnnelie Johansson氏らは、20年の追跡調査を完了しているSTO試験（stockholm tamoxifen randomized trial）の2次解析結果を、Journal of the National Cancer Institute誌オンライン版2024年12月4日号で報告した。　STO試験（STO-2、STO-3、STO-5）では、1976～97年に浸潤性乳がんと診断された 3,930例の女性が登録された。今回の2次解析では、2～5年間のタモキシフェン40mgの術後補助療法群または対照群（内分泌療法なし）に無作為に割り付けられた、ER陽性/HER2陰性乳がん患者1,242例（閉経前：381例、閉経後：861例）が対象。カプランマイヤー解析、多変量Cox比例ハザード回帰、時間依存性解析により、無遠隔再発期間（DRFI）を評価した。同試験では、標準的な腫瘍特性のほか、70遺伝子シグネチャーによる遺伝学的リスク（低リスク/高リスク）のデータが収集されている。　主な結果は以下のとおり。・閉経前の場合、リンパ節転移陰性（調整ハザード比[aHR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.24～0.87）、プロゲステロン受容体（PR）陽性（aHR：0.61、95％CI：0.41～0.91）、遺伝学的低リスク（aHR：0.47、95％CI：0.26～0.85）の患者で統計学的に有意なタモキシフェンの有益性が確認され、遺伝学的低リスク患者でのみ10年以上維持された。・閉経後の場合、低悪性度（aHR：0.55、95％CI：0.41～0.73）、リンパ節転移陰性（aHR：0.44、95％CI：0.30～0.64）、PR陽性（aHR：0.60、95％CI：0.44～0.80）、Ki-67低値（aHR：0.51、95％CI：0.38～0.68）、遺伝学的低リスク（aHR：0.53、95％CI：0.37～0.74）などすべての予後良好マーカーを有する患者で長期的有益性が示され、腫瘍サイズによる影響はみられなかった（≦20mmのaHR：0.55、95％CI：0.39～0.77、＞20mmのaHR：0.64、95％CI：0.44～0.94）。・予後不良の腫瘍特性を持たない（clinical marker score＝0）患者において、閉経前では5年までの早期の有益性が確認された一方、閉経後では少なくとも20年までの長期的有益性が示された。　著者らは、標準的な腫瘍特性では閉経前患者における術後内分泌療法の10年以降の有益性を予測できないため、長期的有益性の予測においては分子バイオマーカーが必要になる可能性があるとしている。

　幼児期から小学3年生までにかけての子どもと教師の関係が良好であると、子どもの学習や発達に大きな利益をもたらす可能性のあることが、米オハイオ州立大学教育学・人間生態学准教授のArya Ansari氏らの研究で示された。Ansari氏は、「このような早期からのつながりは、学業成績だけでなく社会的および情緒的な発達や、教育の成功に重要な実行機能能力にも大きく影響する」と話している。この研究結果は、「Child Development」に11月20日掲載された。　Ansari氏らはこの研究で、2010～2011年に幼稚園児約1万4,370人を対象に開始された進行中の研究（Early Childhood Longitudinal Study）のデータを用いて、幼児期から小学3年生までにかけての子どもと教師との関係の質が、子どもの教育に及ぼす影響について検討した。この研究データには、5年生までの子どもの家庭および学校での経験に関するデータも含まれていたが、4・5年生時の子どもと教師との関係性についての報告がなかったため、今回の研究では3年生までの期間が対象とされた。子どもと教師との関係の質は、STRS（Student-Teacher Relationship Scale）の短縮版を用いて、親密さとコンフリクト（葛藤）の観点から評価し、両者の関係が子どもの学業成績、欠席率、実行機能、社会的行動の発達に与える影響を検討した。　その結果、幼稚園という早い段階で形成された子どもと教師との関係の質は、子どもの早期の学習と発達に大きなメリットをもたらす可能性のあることが明らかになった。また、両者の関係は低学年の期間を通じて重要であり、時間の経過とともに累積的な効果をもたらすことが確認された。全ての子どもが教師との親密な関係から利益を得ており、特に女子では、教師との関係においてコンフリクトや親密さに不足が認められた場合には、社会的に悪影響を受ける傾向のあることが示された。一方、男子はそのような影響を受けにくい傾向が認められた。　Ansari氏は、「この研究から得られた最も驚くべき知見は、子どもと教師の関係が、短期的にも長期的にも多様な集団で幅広いアウトカムに一貫して影響を及ぼすという点である」と、「Child Development」の発行元であるSociety for Research in Child Development（SRCD、児童発達研究学会）のニュースリリースの中で説明している。　Ansari氏は教師に対し、率直な意見を述べるように子どもを促し、彼らの話に積極的に耳を傾けるよう呼び掛けている。また、強い絆で結ばれた人間関係を築くために、教師は子どもの気持ちを認め、協力を促すべきであるとも付け加えている。なお、教師と子どもの絆は子どもたち一人一人の興味を育むことによって築かれることも、この研究で示された。　Ansari氏は、今回の研究結果について、「教師と子どもの関係のさまざまな側面がどのように学びを形成するのか、また、こうした関係が集団や環境によってどのように異なるのかを探る足掛かりとなるものだ」と話している。

画像を拡大するTake home message脾膿瘍には、血行性感染と腹腔内からの直接波及の機序の2つがあることを理解しよう。脾膿瘍に加えて黄色ブドウ球菌や連鎖球菌の菌血症を見たら、感染性心内膜炎の可能性を念頭に置こう。リスクに応じて、ほかの起因菌も幅広く考慮しよう。皆さんは脾膿瘍（ひのうよう）を経験したことがありますか。頻度は高くないものの、非常に重要な疾患の1つです。以下、一緒に見ていきましょう。1）血行性感染感染性心内膜炎などの感染症から、脾臓に播種して膿瘍を形成するケースです。黄色ブドウ球菌や連鎖球菌などが頻度として高いですが、血液培養からこれらの菌が検出され、かつ画像検査で脾膿瘍が確認された場合には、積極的に感染性心内膜炎の精査を行うことが推奨されます。脾臓は腎臓と同様に遠隔転移巣として膿瘍を形成しやすい臓器であることが知られています。経胸壁心エコー、場合によっては経食道心エコーでの精査を検討します。2）腹腔内からの直接波及腹腔内からの感染では、腹膜炎などから直接波及するケースがあり、病原微生物として腸内細菌科細菌、腸球菌、腹腔内嫌気性菌などを考慮します。機序を考えれば複数菌による感染の可能性があることも容易に想像できるでしょう。とくにクレブシエラは高い病原性を持つ菌株が東アジアを中心に報告されており、侵襲性感染を引き起こすことがあるので注意が必要です。教科書的には糖尿病患者の肝膿瘍が有名ですが、脾膿瘍の報告もあり、念頭に置いておく必要があります。まれな病原微生物としては、猫の引っかきによるバルトネラ感染、白血病患者などに多い好中球減少症における肝脾カンジダ症（慢性播種性カンジダ症）などが知られています。この肝脾カンジダ症はフルコナゾールを含めたアゾール系抗真菌薬の予防内服の普及により現在は報告がきわめて少なくなりましたが、予防的抗真菌薬に耐性のカンジダも近年増加傾向であり、視野に入れておく必要があります。日本ではまれであるものの、東南アジアや北オーストラリアではBurkholderia pseudomalleiというブドウ糖非発酵菌が問題になることがあります。この菌による感染症を類鼻疽（るいびそ、英名：メリオイドーシス）と呼びます。これらの流行地域では、「原因不明の脾膿瘍を見たらメリオイドーシスを疑え」と医学生や研修医でも教えられるほど重要な疾患です。頻度は高くないものの、脾膿瘍は診断と治療が遅れると致死率が高い疾患です。皆さんもぜひ、脾膿瘍の成因と病原微生物を頭に入れておきましょう。1）Radcliffe C, et al. Open Forum Infect Dis. 2022;9:ofac085.2）Lee MC, et al. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2018:8610657.3）Lee WS, et al. Yonsei Med J. 2011;52:288-92. 4）Guo RF, et al. Infect Dis Rep. 2015;7:5791.

　inavolisibは新規PI3K阻害剤である。2023年の「San Antonio Breast Cancer Symposium」で全生存期間（OS）の改善が期待されるデータが公表されてから、その詳細が待たれていた。inavolisibはPI3Kαを特異的に阻害する薬剤で、既存のPI3K阻害剤よりも有害事象が軽減することが期待されていた。　inavolisibの有効性を初めて証明した試験がINAVO120試験であり、2024年10月21日にNEJM誌に発表された。INAVO120試験では、ホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）進行乳がん（転移乳がんもしくは局所進行乳がん）のうち、組織、もしくはctDNAでPIK3CAの変異が検出された患者を対象として、フルベストラント＋パルボシクリブにinavolisibまたはプラセボを上乗せするデザインとなっていた。この試験は進行乳がんの1次治療の試験ではあるが、適格基準に特徴がある。すなわち、術後ホルモン療法中の再発、もしくは術後ホルモン療法完了後12ヵ月以内の再発の患者を対象としており、いわゆるホルモン感受性の低い患者へのエスカレーションとなっている。　inavolisib群に161例、プラセボ群に164例が割り付けられ、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）の中央値は15.0ヵ月vs.7.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95％信頼区間[CI]：0.32～059、p＜0.001）と統計学的有意にinavolisib群で良好であった。重要な副次評価項目のOSはHR：0.64（95％CI：0.43～0.97、p＝0.03）であり、inavolisib群で良好な傾向を認めるものの事前に規定された有意水準は満たさなかった。inavolisib群に特徴的な有害事象として高血糖、粘膜障害、下痢が挙げられ、Grade3以上の頻度は低いものの他のPI3K阻害剤と同様注意が必要と考えられた。　ホルモン感受性の低いHR+HER2-乳がん患者に対するホルモン療法の有効性を高めるのにどのような併用薬が有効かということは、非常に重要なクリニカルクエスチョンの1つである。他にも同様の試験としてAKT阻害剤であるカピバセルチブを併用するCAPItello-292試験も国際共同治験として実施されている（NCT04862663）。一方で、併用薬剤が増加しPFSが改善することで、有害事象の管理は困難になり、また患者の生活への影響は無視できなくなる。比較的有害事象が軽い場合もある抗体医薬複合体（ADCs）も多数開発されている。必ずしもホルモン療法と他の薬剤の併用が化学療法を始めとした他の機序の薬剤と比較して毒性が低いとはいえず、ADCsの時代にはHR+HER2-乳がんの治療ストラテジー全体を再考する必要があるのかもしれない。

交通事故死亡者の喉頭に残されていた意外なモノ著作者：pch.vector／出典：Freepik今回紹介する症例報告は、交通事故で亡くなった53歳男性の司法解剖の結果についてです。解剖の過程で意外な発見があり、死因の特定を複雑にしました。Mattu PS, et al. Chewing Gum in the Larynx: Foreign Body Aspiration or Iatrogenic Artifact?Challenges in Determining the Cause of Death in a Road Traffic Accident Victim WithResuscitation Intervention. Cureus. 2024 Aug 17;16(8):e67085.53歳の男性ドライバーが高速道路を運転している最中、事故を起こしました。車は蛇行し、加速して岩壁に衝突し、森林地帯で停止しました。救急隊が到着した時点で、被害者は反応がなく、気管挿管を含めた蘇生処置が行われましたが、蘇生できずそのまま帰らぬ人となりました。司法解剖が行われました。両側の肋骨骨折と胸骨骨折がありましたが、これはおそらく心肺蘇生によって起こった二次的なものであろうと推察されました。全身に多数の擦過傷、鈍的外傷が見られました。さらに、頭蓋骨の骨折がありました。死因はおそらく頭部外傷だろう、と思われました。しかし、喉頭に気になるものがありました。それは、チューインガムです。そもそもなぜこの53歳の男性は突然交通事故を起こしたのか。もしかして、運転中にガムを誤嚥し、それによって喉頭が刺激され、激しい咳や窒息を起こし、運転の妨げになったのではないか。あるいは、蘇生処置を行う際、気管挿管時に口腔内にあったチューインガムが人為的に喉頭に押し込まれてしまったのではないか。もしそうであれば、蘇生がかなわなかった理由というのは、実はチューインガムのせいかもしれません。法医学の世界では、時に複雑な因子が絡み合い、死因の特定を困難にします。今回の症例も、書面上は頭部外傷による死亡であると結論付けられていますが、チューインガムが背後に暗躍していた可能性は残るとしています。一見単純に見える交通事故でも、その背後に複雑な要因が隠れている可能性があることを忘れてはいけないという啓蒙的な結論になっています。

　持続性心房細動（AF）患者の治療において、肺静脈隔離術（PVI）にマーシャル静脈内エタノール注入（EIVOM）を併用した線状アブレーションを追加することにより、PVI単独と比較して12ヵ月以内の心房性不整脈再発が有意に改善された。中国・Beijing Anzhen HospitalのCaihua Sang氏らPROMPT-AF investigatorsが、中国の3次医療機関12施設で実施した研究者主導の多施設共同無作為化非盲検試験「PROMPT-AF試験」の結果を報告した。これまでの無作為化試験では、PVI後に線状アブレーションを追加したときのPVI単独に対する優越性は検証されていなかった。EIVOMは僧帽弁輪峡部でのアブレーションを容易にし、線状アブレーション戦略の有効性を改善する可能性があるとされていた。JAMA誌オンライン版2024年11月18日号掲載の報告。EIVOM併用線状アブレーション追加の有効性をPVI単独と比較　研究グループは、2021年8月27日～2023年7月16日に、18～80歳で、少なくとも1種類の抗不整脈薬に抵抗性を示し、AFアブレーション歴のない持続性AF（持続性AFエピソードが3ヵ月以上持続）患者498例を対象に試験を行った。被験者を、PVI群またはPVI＋EIVOM＋線状アブレーション群（介入群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　介入群では、最初にEIVOMを行った後、PVIと左房天蓋部、僧帽弁輪峡部、三尖弁下大静脈間峡部の線状アブレーションを行った。　患者にウェアラブル単極誘導心電図（ECG）パッチを1週間に24時間装着してもらいモニタリング。また、症状発現時にECGやホルター心電図を追加した。　主要エンドポイントは、アブレーション後12ヵ月以内（3ヵ月のブランキング期間を除く）に抗不整脈薬を使用せず30秒以上続くあらゆる心房性不整脈が認められなかった患者の割合であった。副次エンドポイントには、心房性不整脈の再発、AF、複数回の処置後の心房性不整脈の再発、抗不整脈薬の有無にかかわらず記録された心房頻拍または心房粗動、AFの重症度、および生活の質（QOL）の改善が含まれた。主要エンドポイントはEIVOM併用線状アブレーション追加が良好　無作為化された患者498例のうち、495例（99.4％）が主要解析に組み入れられた。平均（±SD）年齢は61.1±9.7歳、男性が361例（72.9％）であった。　主要エンドポイントである12ヵ月以内の抗不整脈薬不使用で30秒以上続く心房性不整脈が認められなかった患者の割合は、介入群で246例中174例（70.7％）、PVI単独群で249例中153例（61.5％）であった（ハザード比：0.73、95％信頼区間：0.54～0.99、p＝0.045）。介入効果は、事前に規定されたすべてのサブグループで一貫していた。　副次エンドポイントについては、有意な結果は認められなかった。また、手技に関連する有害事象の発現率に両群で差はなかった（p＝0.15）。

　喫煙、高血圧、心房細動の3つのリスク因子は、脳卒中リスクだけでなく、脳卒中の重症度を高める可能性のあることが、新たな研究により明らかになった。ゴールウェイ大学（アイルランド）老年医学分野のCatriona Reddin氏らによるこの研究の詳細は、「Neurology」に11月13日掲載された。　Reddin氏は、「脳卒中は、障害や死にさえつながる可能性があるが、生活習慣の是正や薬物療法により改善できるリスク因子は数多くある。われわれの研究結果は、障害を伴う重度の脳卒中を予防するためには、さまざまな脳卒中のリスク因子の中でも特に、高血圧、心房細動、喫煙の管理が重要であることを強調するものだ」と述べている。　今回の研究でReddin氏らは、世界32カ国で募集された患者を対象に、初発の急性脳卒中のリスク因子について検討した国際的な症例対照研究（INTERSTROKE）のデータを用いて、脳卒中のリスク因子が重症度にどのように影響するのかを検討した。対象は、急性脳卒中を発症した1万3,460人と発症していない1万3,488人の計2万6,948人（平均年齢61.74歳、男性59.58％）、検討した脳卒中のリスク因子は、高血圧（140/90mmHg以上）、心房細動、糖尿病、高コレステロール、喫煙、飲酒、食事の質、運動不足、心理的・社会的ストレス、ウエストヒップ比であった。対象者の脳卒中の重症度をmRS（修正ランキンスケール）で評価したところ、4,848人（36.0％）が重度の脳卒中（4〜6点）に該当し、残りの8,612人（64.0％）は非重度（軽度〜中等度）の脳卒中（0〜3点）であった。重度の脳卒中の発症者は、介助なしでは歩くことや身の回りのことができなくなり、生涯にわたって継続的な介護が必要になる場合が多いと研究グループは説明する。　年齢、性別、国籍、脳卒中のタイプで調整して解析した結果、高血圧に罹患していた人では正常血圧の人に比べて、重度の脳卒中の発症リスクが3.2倍（オッズ比3.21、95％信頼区間2.97〜3.47）、軽度から中等度の脳卒中の発症リスクが2.9倍（同2.87、2.69〜3.05）高いことが明らかになった。また、心房細動のある人ではない人に比べて、同リスクがそれぞれ4.7倍（同4.70、4.05〜5.45）と3.6倍（同3.61、3.16〜4.13）、喫煙者は非喫煙者に比べて同リスクがそれぞれ1.9倍（同1.87、1.72〜2.03）と1.7倍（同1.65、1.54〜1.77）高いことも示された。　こうした結果を受けてReddin氏は、「われわれの研究結果は、高血圧を管理することの重要性を明示している。高血圧は、世界的に見ても脳卒中の修正可能なリスク因子の中で最も重要だ」と述べている。同氏はさらに、「高血圧の管理は、特に、若年層での高血圧と脳卒中の発症率が急増している低・中所得国において重要だ」と付言している。

　腎機能低下とうつ病リスクとの関連を解析した結果が報告された。推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2を下回る比較的軽度な慢性腎臓病（CKD）患者でも、うつ病リスクの有意な上昇が認められるという。東京大学医学部附属病院循環器内科の金子英弘氏、候聡志氏らの研究によるもので、詳細は「European Journal of Clinical Investigation」に9月27日掲載された。　末期のCKD患者はうつ病を併発しやすいことが知られており、近年ではサイコネフロロジー（精神腎臓学）と呼ばれる専門領域が確立されつつある。しかし、腎機能がどの程度まで低下するとうつ病リスクが高くなるのかは分かっていない。金子氏らは、医療費請求データおよび健診データの商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いた後ろ向き観察研究により、この点の検討を行った。　2014年4月～2022年11月にデータベースに登録された患者から、うつ病や腎代替療法の既往者、データ欠落者を除外した151万8,885人を解析対象とした。対象者の年齢は中央値65歳（四分位範囲53～70）、男性が46.3％で、eGFRは中央値72.2mL/分/1.73m2（同62.9～82.2）であり、5.4％が尿タンパク陽性だった。　1,218±693日の追跡で4万5,878人（全体の3.0％、男性の2.6％、女性の3.3％）にうつ病の診断が記録されていた。ベースライン時のeGFR別に1,000人年当たりのうつ病罹患率を見ると、90mL/分/1.73m2以上の群は95.6、60～89の群は87.4、45～59の群は102.1、30～44の群は146.5、15～29の群は178.6、15未満の群は170.8だった。　交絡因子（年齢、性別、BMI、喫煙・飲酒・運動習慣、高血圧・糖尿病・脂質異常症）を調整後に、eGFR60～89の群を基準として比較すると、他の群は全てうつ病リスクが有意に高いことが示された。ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおり。eGFR90以上の群は1.14（1.11～1.17）、45～59の群は1.11（1.08～1.14）、30～44の群は1.51（1.43～1.59）、15～29の群は1.77（1.57～1.99）、15未満の群は1.77（1.26～2.50）。また、尿タンパクの有無での比較では、陰性群を基準として陽性群は1.19（1.15～1.24）だった。　3次スプライン曲線での解析により、eGFRが65mL/分/1.73m2を下回るあたりからうつ病リスクが有意に上昇し始め、eGFRが低いほどうつ病リスクがより高くなるという関連が認められた。　これらの結果に基づき著者らは、「大規模なリアルワールドデータを用いた解析の結果、CKDの病期の進行とうつ病リスク上昇という関連性が明らかになった。また、早期のCKDであってもうつ病リスクが高いことが示された。これらは、CKDの臨床において患者の腎機能レベルにかかわりなく、メンタルヘルスの評価を日常的なケアに組み込む必要のあることを意味している」と総括。また、「今回の研究結果は、サイコネフロロジー（精神腎臓学）という新たな医学領域の前進に寄与すると考えられる」と付け加えている。　なお、eGFRが90以上の群でもうつ病リスクが高いという結果については、「本研究のみではこの理由を特定することは困難だが、CKD早期に見られる過剰濾過との関連が検出された可能性がある」と考察されている。

子育て世代の女性インターベンショナリストの活躍ボストンでは10月中旬から最低気温0度を切るようになり、11月にもなると車のフロントガラスが凍っている日もあります。MGHでのおおよそ5ヵ月ほどのローテーションが終わりました。11月下旬からはホリデーシーズンで、11月28日はThanksgiving、翌日はBlack Friday、翌週の月曜はCyber Mondayと呼ばれ、多くのネット通販などでセールが始まり、1年の生活必需品（子供の靴など）を買い溜めする時期でもあります。今回は米国でカテーテル治療に従事する女性インターベンショナリストについて紹介します。米国では、日本に比べて女性インターベンショナリストが多いと思われます。実際に同僚のフェローは計11人いますが、うち4人が女性です。そのうち1人はCTO（chronic total occlusion：慢性完全閉塞）治療フェローであり、1年間の通常のcoronary interventionのフェローを終えて、CTOフェローをしています。CTOでは、患者さんおよび術者へのそれなりの被曝も懸念されますが、なんと妊娠中で、果敢に複雑病変を有する患者さんの治療に当たっていました。もちろん被曝しないようにさまざまな放射線防護を駆使し、妊婦さんへの被曝モニターも行われています。Rampertと呼ばれる巨大な放射線防護の壁も使用して、被曝を最小限に抑えたりもします。臨月近くなると数時間に及ぶCTOの治療中に、時折水分補給をしたり、椅子に座ったりと辛そうではありますが、本当にすごいです。現在は無事出産して3ヵ月ほどの育児休暇を取っています。米国では専修医（フェロー）中に育児休暇を取得するのは当たり前となっています。ほかの同僚のフェローはすでに2人子供がいて、弁膜症カテーテルを担当しています。もう1人のフェローはcoronary interventionをする忙しい立場です。前年はリサーチなど時間的ゆとりのある1年だったそうで、そこで出産をしたそうです。フェローの間は、このようなリサーチワークを選択でき、また、産休・育休が最大限取得できるので、出産に向けて時間を取りやすいこともあるのでしょう。もちろん働き方だけでなく、シッターが充実しているというのも米国ならではです。ColumnAHA 2024に参加してきました。筆頭著者は筑波大学研修医の先生。日本からの参加が難しいとのことで私が代わりにポスターの前に立っておきました。AHAでの発表と同時に、Circulation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌に掲載されました。ぜひご覧ください。Shimoda T, Kuno T, et al. Comparison of Transcatheter versus Surgical Tricuspid Repair among Patients with Tricuspid Regurgitation: Two-Year Results. Circ Cardiovasc Interv. 2024 Nov 18. [Epub ahead of print]画像を拡大する