腹部肥満や糖尿病、高血圧などを有する人の飲酒は肝疾患リスクを高める可能性があるようだ。飲酒量の多い人では、3個以上の心血管代謝疾患のリスク因子（cardiometabolic risk factor；CMRF）が肝線維化の進行リスクを顕著に高めることが、新たな研究で示唆された。米南カリフォルニア大学ケック医学校のBrian Lee氏らによるこの研究結果は、「Clinical Gastroenterology and Hepatology」に2月3日掲載された。　代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は、脂肪肝に加え、肥満や高血圧、高コレステロールなどのCMRFを1つ以上併発している状態を指す。MASLDがあり、かつアルコール摂取量が多い場合には、代謝機能障害アルコール関連肝疾患（MetALD）として分類される。しかし、飲酒自体がCMRFを引き起こす可能性があることから、この定義は議論を呼んでいる。　今回Lee氏らは、米国国民健康栄養調査（NHANES）参加者から抽出した、飲酒量とCMRFの状態が判明している20歳以上の参加者4万898人を対象に、飲酒者におけるCMRFの数と肝疾患関連アウトカムとの関連を調べた。CMRFはNCEP-ATP IIIの基準に基づき、腹部肥満、中性脂肪高値、HDL-C低値、高血圧、空腹時血糖高値と定義した。対象者の飲酒量は、純アルコール量換算で男性は210g/週、女性は140g/週を基準とし、これを超える場合は「飲酒量が多い」と判断された。主要評価項目は、FIB-4インデックス＞2.67とした。FIB-4インデックスは、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、血小板数、年齢の4つの指標からスコアを算出して肝線維化を予測するもので、＞2.67は「肝硬変、もしくはそれに近い状態で線維化が進んでいる可能性」があることを意味する。　対象者のうち、2,282人が飲酒量の多い「多量飲酒群」、残る3万8,616人は「非多量飲酒群」とされた。多量飲酒群および非多量飲酒群において、FIB-4＞2.67に該当する対象者の割合はCMRFの数が増えるにつれ増加し、常に多量飲酒群の方が高かった。具体的には、CMRFが0個の場合では多量飲酒群2.3％、非多量飲酒群0.7％、1個では3.0％と1.7％、2個では3.3％と2.1％、3個では5.9％と2.5％、4または5個では6.1％と4.0％であった。多量飲酒群においてFIB-4＞2.67になる調整オッズ比（0個の場合との比較）は、1個で1.24（95％信頼区間0.41〜3.69）、2個で1.39（同0.56〜3.50）、3個で2.57（同0.93〜7.08）、4または5個では2.64（同1.05〜6.67）であり、CMRFが3個以上になるとリスクが2倍以上高くなり、特に4〜5個では統計学的に有意なリスク上昇が認められた。　Lee氏は、「この研究結果は、肝疾患リスクが高い集団を特定するとともに、既存の健康問題が、飲酒が肝臓に与える影響に大きく関与する可能性があることを示唆している」と述べている。　本研究には関与していない、南カリフォルニア大学ケック医学校のAndrew Freeman氏は、人々は自分の飲酒量を過小評価していると指摘する。同氏は、「レストランで、5オンス（150mL）に相当するワイン（米国での1杯あたりの純アルコール量〔14gm〕に相当）を注いでもらったら、量が少ないと不満に思うはずだ。人々は自分が思っているよりもずっと多くのアルコールを摂取している可能性がある」と話す。　また、Freeman氏は、高度に加工された高脂肪、高糖質の食品の摂取によりインスリンが過剰に分泌され、インスリン抵抗性が生じて血糖値が過剰になり、脂肪肝になると説明する。そこにアルコールが加わると、「リスクはさらに増大するだけだ」と語る。さらに、アルコールは単独でも肝細胞にダメージを与え、炎症や瘢痕化を引き起こし、長期的には肝硬変や肝臓がんに進行する可能性があるという。　なお、今年の1月、当時、米国公衆衛生局長官であったVivek Murthy氏は、飲酒によるがんリスクについて強い警告を発している。同氏は、「アルコールは、がんの予防可能な原因として確立されており、米国では年間約10万人のがん患者と2万人のがんによる死亡の原因となっている。これは、米国における年間1万3,500人のアルコールに関連する交通事故による死者数よりも多い。それにもかかわらず、米国人の大半はこのリスクを認識していない」と述べている。

構造的心疾患の手技と研究ができる最高の環境へボストンの冬は－15度を記録する日が続き、雪も週に1、2回降るため、屋外での運動は難しい状況です。幸い、借りているアパートには各住戸専用の地下物置があり、そこに運動用のバイクを置いて運動不足を解消しようとしています。さて、私の2025年7月からの進路が決まりましたので、ご報告いたします（アメリカの病院は7月始まり、6月終わりの1年をAcademic Yearと呼びます）。2025年7月からは、同じボストンのBeth Israel Deaconess Medical Center（BIDMC）/Harvard Medical Schoolに移り、Structural Heart Disease（構造的心疾患）のフェローをすることになりました。実はこの決定には相当な葛藤がありました。そもそも、私が渡米した理由の1つはStructural Heart Disease Interventionを学ぶことでした。日本でもこの分野の技術は確立されつつありますが、私が渡米を決意した2010年前後は欧米に遅れをとっている状況でした。現在でも、新しいデバイス、とくに三尖弁閉鎖不全症のカテーテル治療は米国では認可されているものの、日本では未認可の状況です。そのため、米国で学ぶメリットがあると考えました。また、冠動脈の治療はすでに成熟しており、新たな伸びしろが少ないとも思いました。ただ、フェローとしての安月給のまま、さらに1年を費やすことへの迷いもありました。実際、MGH（Massachusetts General Hospital）のカテーテル治療部門ではフェローより上位のアテンディングポジションに空きがあり、採用される可能性がありました。そのため、MGHのStructural Heart Diseaseのフェローの応募締め切りが8月下旬だったこともあり、フェローには応募せずに、他の場所も含めてアテンディングポジションにアプライしていました。ただし、以前BIDMCのStructural Heart Diseaseフェローの担当者と6月にやりとりしていた際、私は応募を考えており、その時は12月の締め切りに間に合えばよいと認識していました。ところが、締め切りが実際には10月であったことを後から知り、再び迷いが生じました。締め切りは過ぎていましたが、「12月が締め切りと聞いていました」と主張し、急遽面接を受けることになりました。幸い、BIDMCには25名ほどの応募者がいたものの、同じハーバード関連病院ということもあり、応募さえすれば私を採用する意向だったようです。平日にMGHを抜け出して車で20分ほどの距離にあるBIDMCへ面接に行くと、病院の概要説明と簡単な質疑応答がありました。その際、MGHのアテンディングポジションと迷ってることも正直に伝え、理解を得ました。決定まで5日の猶予をいただき、家族と相談した結果、最終的に2025年7月からの1年間、さらなる研修を受けることに決めました。BIDMCでは、TAVR 450件以上、MitraClip 120件以上、左心耳閉鎖や三尖弁閉鎖不全症に対するクリップ術・弁置換術、ASDやPFOといった先天性心疾患の治療を学ぶ予定です。また、研究面でもBIDMCは非常に活発で、NCDR（National Cardiovascular Data Registry）の統計解析施設の1つとなっています。一方、MGHのインターベンション部門の研究はそれほど活発ではなく、一部の医師がBIDMCと共同研究をしている程度です。そのため、フェローとしての最終年を迎えるに当たり、最適な場所を見つけたと感じています。

　コーヒー摂取は、一貫して2型糖尿病のリスク低下と関連しているが、砂糖やクリームを添加することによってこの関連が変化するかどうかは不明である。今回、スペイン・ナバーラ大学のMatthias Henn氏らが、コーヒーに砂糖や人工甘味料を加えるとコーヒーの摂取量増加と2型糖尿病リスクとの逆相関が大幅に弱まるものの、クリームを使用しても逆相関は変わらないことを示唆した。American Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2025年1月18日号掲載の報告。　研究者らは、コーヒー摂取と2型糖尿病のリスクとの関連について、砂糖、人工甘味料、クリーム、または非乳製品のクリーム（コーヒーホワイトナー）の添加を考慮して分析を行った。調査には看護師健康調査（Nurses' Health Study：NHS、1986～2020年）、NHS II（1991～2020年）、医療者追跡調査（HPFS、1991～2020年）の3つの大規模前向きコホートを用い、質問表でコーヒーの消費量、添加の有無、2型糖尿病の発症状況などを確認。時間依存Cox比例ハザード回帰モデルを使用し、多変量調整してハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・366万5,408人年の追跡期間中に、1万3,281例が2型糖尿病を発症していた。・多変量調整後の3コホートの統合解析では、無添加のコーヒーを1杯追加するごとに2型糖尿病のリスクが10％低下した（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.89～0.92）。・クリームを加えたコホートでは逆相関の変化はみられなかった。・コーヒーに砂糖を加えたコホート（コーヒー1杯あたり平均で小さじ1杯）では、相関は有意に弱まった（HR：0.95［95％CI：0.93～0.97］、交互作用項のHR：1.17［95％CI：1.07～1.27］）。・人工甘味料を使用していたコホートでも同様のパターンがみられた（HR：0.93［95％CI：0.90～0.96］、交互作用項のHR：1.13［95％CI：1.00～1.28］）。・コーヒーホワイトナーを使用したコホートでは、コーヒー摂取と2型糖尿病リスクとの関連性が弱まったものの、交互作用は有意ではなかった（HR：0.95、95％CI：0.91～1.00、交互作用項のHR：1.16、95％CI：0.66～2.06）。

　筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療標的として、運動ニューロンに発現しているσ1（シグマ1）受容体（S1R）が注目を集めている。米国・Barrow Neurological InstituteのJeremy M. Shefner氏らは、「HEALEY ALS Platform試験」において、ALSの治療ではプラセボと比較してS1R作動薬pridopidineは疾患の進行に有意な影響を及ぼさず、有害事象や重篤な有害事象の頻度に臨床的に意義のある差はないことを示した。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2025年2月17日号で報告された。米国の無作為化第II/III相試験　HEALEY ALS Platform試験は、第III相試験に進む有望な新規ALS治療薬を迅速かつ効率的に特定することを目的とする二重盲検無作為化第II/III相試験であり、プラセボ群の共有と継続的な参加者登録が可能な方法を用いて複数の試験薬を同時に評価可能である。pridopidineは4つ目の試験薬として選択され、2021年1月～2022年7月に米国の54施設で参加者を登録した（AMG Charitable Foundationなどの助成を受けた）。　ALS患者162例（平均年齢57.5歳、女性35％）を登録し、pridopidine 45mg（1日2回）を経口投与する群に120例、プラセボ群に42例を無作為に割り付け、24週の投与を行った。また、プラセボ群に他の3つのレジメンの試験でプラセボの投与を受けた122例を加えた合計164例を共有プラセボ群とした。　有効性の主要アウトカムは、ALSの疾患重症度のベースラインから24週目までの変化とした。疾患重症度は、機能（ALS機能評価スケール改訂版［ALSFRS-R］の総スコア［0～48点、点数が低いほど機能が低下］）と生存の2つの要素で評価し、これらを統合して疾患進行率比（DRR、生存期間を考慮した疾患進行の評価指標）を算出した。DRRが1未満の場合に、プラセボ群に比べpridopidine群で疾患の進行が遅いことを示す。解析には、ベイズ流のアプローチによる共有パラメータモデルを用いた。　有効性の主要アウトカムの解析の対象となった162例のうち136例（84％）が試験を完了した。5つの主な副次アウトカムにも有意差なし　主要アウトカムは、pridopidine群とプラセボ群に有意な差を認めなかった（DRR：0.99［95％信用区間[CrI]：0.80～1.21］、DRR＜1の確率0.55）。ALSFRS-Rスコアの1ヵ月当たりの変化率は、pridopidine群で－0.99ポイント（95％CrI：－1.14～－0.84）、共有プラセボ群で－1.00ポイント（－1.14～－0.87）であった。また、死亡イベントの1ヵ月当たりの発生率は、pridopidine群、共有プラセボ群とも0.012件だった。　以下の5つの主な副次アウトカムにも、pridopidine群とプラセボ群で有意な差はなかった。（1）ベースラインで球麻痺を有する患者におけるALSFRS-R総合スコアが2点以上低下するまでの期間、（2）ベースラインで球麻痺を有する患者における静的肺活量（SVC）の低下率、（3）ALSFRS-Rの球麻痺スコアが悪化しなかった患者の割合、（4）ALSFRS-Rの球麻痺スコアが1点以上変化するまでの期間、（5）死亡または永続的な換気補助（PAV）までの期間。忍容性は良好、転倒と筋力低下が多い　pridopidineの忍容性は良好であった。有害事象および重篤な有害事象の頻度に、両群間で臨床的に意義のある差はみられなかった。最も頻度の高い有害事象は、転倒（pridopidine群28.1％、共有プラセボ群29.3％）と筋力低下（24.0％、31.7％）だった。pridopidine群では、Fridericia式による心拍数補正QT（QTcF）間隔が臨床的に意義のある変化を示した患者はいなかった。　著者は、「最大の解析対象集団（FAS）の探索的解析では、pridopidine群で発話速度の障害と構音障害に関して名目上有意な進行の抑制がみられ、このpridopidine群における発話の改善は、関連する脳幹領域にS1Rが高密度に分布することを反映している可能性がある」「本研究で実現されたプラセボ群の参加者の共有は、より効率的な試験の実施につながると考えられる」としている。

　米国では、オピオイド使用障害（OUD）とOUD関連死亡率が依然として高く、その抑止対策の1つとして、有効性が確認されているオピオイド受容体の部分作動薬であるブプレノルフィンの投与を救急診療科にも拡大しようという取り組みが全国的に進められている。米国・カリフォルニア大学のAnnette M. Dekker氏らはこの取り組みの現況を調査し、2017～22年にカリフォルニア州の救急医によるOUDに対するブプレノルフィン処方が大幅に増加しており、患者の約9人に1人は1年以内に継続処方を開始していることを示した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2025年2月19日号に掲載された。カリフォルニア州の後ろ向きコホート研究　研究グループは、米国・カリフォルニア州における、OUDに対する救急医（emergency physician）によるブプレノルフィン処方状況の経時的変化を明らかにする目的で、後ろ向きコホート研究を行った（Korein Foundationなどの助成を受けた）。　California Controlled Substance Utilization Review and Evaluation System（CURES）データベースを用いて、2017年1月1日～2022年12月31日にブプレノルフィンの初回の処方を受けたカリフォルニア州の郵便番号を持つ年齢18～79歳のすべて患者のデータを抽出し、その同州の処方医のうち救急医を同定した。救急医による処方、2％から16％に増加　2017～22年に、カリフォルニア州では2万1,099人の臨床医から、34万5,024人のOUD患者が378万765件のブプレノルフィンの処方を受け、処方件数は2017年の50万499件から2022年には73万1,881件に増加した。ブプレノルフィン初回処方時の患者の平均年齢は37（SD 12）歳で、8,187人（67％）が男性であった。　ブプレノルフィン処方医のうち救急医は、2017年の2％（78人）から2022年には16％（1,789人）に増加しており、有意差を認めた（p＜0.001）。また、すべてのブプレノルフィン初回処方のうち救急医による処方は、2017年の0.1％（53件）から2022年には5％（4,493件）へと有意に増加した（p＝0.001）。この間の救急医によるブプレノルフィン処方件数は1万5,908件で、このうち初回処方は1万823件、非初回処方は5,085件であった。OUD患者の約3人に1人は40日以内に2回目の処方　2017～22年に、3,916人のOUD患者が、救急医によるブプレノルフィンの初回処方から40日以内に2回目の処方を受け、継続率（continuation ratio）は2.8（1万823人/3,916人、約3人に1人）であった。また、救急医によるブプレノルフィン初回処方から40日以内に、180日以上の継続処方を開始した患者の継続率は18.3（1万823人/593人）、1年以内に同様の継続処方を開始した患者の継続率は9.1（5,989人/655人［2017～21年のデータ］、約9人に1人）であった。　著者は、「これらの結果は、依存症の治療システムにおける救急診療科の役割を強く訴えるものであり、救急診療科を確実に利用できるようにし、維持期の外来治療に円滑に移行できるよう、さらなる努力が求められる」としている。

　前立腺がんの診断を受けた場合には、どうすればよいのだろうか。がん自体が命に関わるものではない場合でも、治療の結果として失禁や勃起不全に悩まされることは少なくない。患者によっては、不安を抱えはするが、がんとともに生きながら経過観察を続ける方が良い場合もある。　こうした中、尿サンプルを用いた遺伝子解析に基づく新しい検査が、早期死亡につながる可能性の高い進行性の前立腺がんの特定に役立つ可能性が示された。研究グループは、この検査が、前立腺がんを治療すべきか、経過観察すべきかを判断する際に役立つ可能性があるとしている。米ミシガン大学泌尿器科学分野のGanesh Palapattu氏らによるこの研究結果は、「The Journal of Urology」に1月21日掲載された。　MyProstateScore 2.0（MPS2）と呼ばれるこの検査は、尿サンプルから抽出したRNAを用いて解析を行い、進行性前立腺がんに関連する18種類の遺伝子（高悪性度がん特異的遺伝子4種類、がん特異的遺伝子13種類、リファレンス遺伝子1種類）の発現レベルを評価する。MPS2のグレードグループ（GG）≧2（前立腺がんの悪性度の評価で用いられる指標であるグリソンスコアで7点以上に相当）の前立腺がんに対する検出精度は過去の研究ですでに検証済みであるが、その際には、直腸内触診（DRE）後に採取された尿サンプルが用いられていた。DREでは前立腺が押しつぶされるため、腫瘍からのDNAの破片が患者の尿サンプルに混入する可能性が高くなるという。　今回の研究では、検査の利便性を高めるために、DREを受けていない対象者から提供された起床後最初の尿（初尿）サンプルを用いてMPS2の性能を検証し、また臨床的影響を前立腺特異抗原（PSA）検査および前立腺がん予防試験リスク計算ツール（Prostate Cancer Prevention Trial risk calculator；PCPTrc）と比較した。対象者は、PSAの中央値が6.6ng/mLの男性226人で、うち103人（39％）は生検でGG≧2の前立腺がんが確認されていた。　その結果、GG≧2の前立腺がんの検出精度（AUC〔曲線下面積〕）は、PSA検査で57％、PCPTrcで62％であった。一方、MPS2では、バイオマーカーのみを使用するモデルで71％、バイオマーカーと臨床要因を含むモデルで74％、バイオマーカー、臨床要因に前立腺体積を含めたモデルで77％であることが示された。「GG≧2の前立腺がんの90％超の検出」という基準で比較した場合、MPS2検査では36〜42％の生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか13％の回避にとどまると見積もられた。さらに、過去に生検で陰性だった患者においては、MPS2検査を使用すれば44～53％の再生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか2.6％の回避にとどまると推定された。　Palapattu氏は、「この検査の最大の利点は、進行性前立腺がんの発症リスクを正確に予測できるため、患者と医師の双方に安心感をもたらす点だ」と話す。現在の前立腺がん検査のゴールドスタンダードはPSA検査である。しかし、MPS2検査の製造元であるLynx Dx社によると、PSA値が上昇した男性のうち、実際に早急な治療が必要なのは25％未満に過ぎないという。　本研究で、DREを受けなくてもMPS2検査により進行性の前立腺がんを正確に予測できることが示されたことから、Lynx Dx社は、MPS2検査で使う尿サンプルを自宅で採取し送付する仕組みを整える予定だとしている。同社の最高医療責任者であるSpencer Heaton氏は、「自宅で尿サンプルを採取できるようにすることは、前立腺がんのリスク評価と患者中心のケアに対する当社の取り組みにおいて大きな進歩だ」と述べている。　研究グループは、MPS2検査により低リスク前立腺がんを検出できるかどうかを調べる予定であるとしている。

言葉の由来「脚気」は英語で“beriberi”といいます。特徴的な音のこの病名、起源については諸説ありますが、最も広く受け入れられている説は「シンハラ語に由来する」というものです。シンハラ語はスリランカで話されているシンハラ人の言葉です。シンハラ語で「I can’t（私にはできない）」を意味するのが“beri”という言葉で、これを2回繰り返すことで生まれたのが“beriberi”というわけです。2回繰り返すのは「力がまったくない」「極度に弱い状態」を強調するためで、脚気の主要な症状である筋力低下や歩行困難を反映したものです。そのほかにも、患者の歩行が羊のように弱々しく見えることから、ヒンドゥー語の方言で羊を意味する言葉に由来して“beriberi”と呼ばれるようになった、などの説も存在します。脚気はビタミンB1の欠乏が原因で発生する病気で、とくにかつて精白米が主食だった地域で多く見られました。欧米では19世紀後半に植民地政策が進む中でこの病気が広く知られるようになり、アジアの地域名や言語に由来する病名が取り入れられた、という歴史的経緯があります。日本では江戸時代に白米を食べる習慣が広まったことに伴い、米ぬかに含まれるビタミンB1が不足して脚気が増加していきました。江戸を訪れた地方の大名や武士が体調を崩し、故郷に帰ると治ることから「江戸わずらい」とも呼ばれましたが、しびれや下腿浮腫による歩行困難を伴うことから、足の病気、つまり「脚気」と呼ばれるようになったとされています。併せて覚えよう！ 周辺単語チアミン欠乏症thiamine deficiency湿性脚気wet beriberi乾性脚気dry beriberi末梢神経障害peripheral neuropathyこの病気、英語で説明できますか？Beriberi is a disease caused by a thiamine deficiency. It can affect the cardiovascular system (wet beriberi) or the nervous system (dry beriberi). Symptoms may include difficulty walking, loss of feeling in hands and feet, and in severe cases, heart failure. It was historically common in Asia due to diets based on polished white rice.講師紹介

　臨床意思決定支援システム（CDSS）を導入しても、大学病院における医師による不適切な画像診断依頼の数は減少しなかった。オランダ・エラスムスMC大学医療センターのStijntje W. Dijk氏らが、CDSSとしての欧州放射線学会（ESR）iGuideの導入が医師の画像検査発注行動の適切性に与える影響を評価する目的で実施したクラスター無作為化臨床試験「Medical Imaging Decision And Support trial：MIDAS試験」の結果を報告した。医療画像診断が広く使用されていることを考慮すると、適切性を向上させるための介入の有効性を評価することは、医療資源と患者のアウトカムの最適化において非常に重要とされる。JAMA誌オンライン版2025年2月10日号掲載の報告。ドイツの3大学病院26診療科によるクラスター無作為化試験　研究グループは、ドイツの大学病院3施設の26診療科を対象にクラスター無作為化臨床試験を実施した。2021年12月～2024年6月の2.5年間にわたり、参加診療科の医師によるすべての画像診断依頼を対象とした。　全診療科においてCDSS非使用で試験が開始され、構造化された臨床適応データの入力と画像診断依頼の追跡が求められた。その後、無作為化され、13の診療科（クラスター）がCDSS介入を受け（介入群）、13の診療科は介入を受けなかった（対照群）。　介入群では、画像診断依頼が「適切」「条件付きで適切」「不適切」かの情報が医師に提示され、さらにCDSSより代替の診断検査とその適切性スコアが提案され、それに基づき医師は画像診断依頼の修正を選択することができた。　主要アウトカムは、診療科別の不適切な画像診断依頼の割合とした。差分の差分法を用い、CDSSを導入している診療科と導入していない診療科での不適切な画像診断依頼の割合の変化を比較した。CDSS導入前後で、不適切な画像診断依頼は減少せず　計6万5,764件の画像診断依頼がCDSSによりスコア付けされた。画像診断依頼の50.1％は女性患者に関するもので、患者の平均年齢は64歳（標準偏差17.1歳）であった。　CDSS導入前において、対照群の画像診断依頼は2万1,625件で、そのうち1,367件（6.3％）が不適切と分類された。また、介入群の画像診断依頼は1万3,338件で、そのうち1,007件（7.6％）が不適切と分類された。　CDSS導入後、不適切に分類されたのは、対照群で画像診断依頼1万55件中518件（5.2％）、介入群で7,206件中461件（6.4％）であった。　不適切な画像診断依頼の減少は、介入群で平均差－0.5％（99％信頼区間[CI]：－2.4～0.4）であり、対照群の－1.8％（－4.3～－0.4）と変わらなかった。差分の差分析の結果、群間差は1.3％ポイント（99％CI：－2.0～1.8、p＝0.69）であり、統計学的な有意差は認められなかった。

　シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）を阻害するエイコサペプチドであるnerinetideは、発症後12時間以内の急性期虚血性脳卒中患者において良好な機能的アウトカムの達成割合を改善しなかった。重篤な有害事象との関連はみられなかった。カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らが、カナダ、米国、ドイツ、イタリア、オランダ、ノルウェー、スイス、オーストラリア、シンガポールの77施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ESCAPE-NEXT試験」の結果を報告した。先行のESCAPE-NA1試験で、nerinetideは静脈内血栓溶解療法の非併用集団において機能的アウトカムの改善と関連していたが、血栓溶解療法との併用における有益性は確認されていなかった。著者は、「さらなる研究により、投与の最適なタイミングや、現在の再灌流療法との併用で有益性を得られる可能性のあるサブグループ集団を特定する必要があるだろう」とまとめている。Lancet誌2025年2月15日号掲載の報告。プラスミノーゲン活性化因子を投与していない急性期脳梗塞患者が対象　研究グループは、発症後12時間以内の前方循環系主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中の患者を登録した。　適格基準は、18歳以上、無作為化時点で障害を伴う虚血性脳卒中を発症（ベースラインのNIHSSスコア＞5）、脳卒中発症前は地域社会で自立して生活しており（Barthel Indexスコア＞90）、ASPECTS＞4、プラスミノーゲン活性化因子による治療を受けていない患者とした。　適格患者を、インターネットを用いたリアルタイムの動的・層別・最小化法を用い、nerinetide群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。nerinetide群では推定体重または実測体重（判明している場合）に基づきnerinetide 2.6mg/kgを最高用量270mgまで、プラセボ群では生理食塩水をそれぞれ単回静脈内投与した。全例に血管内血栓除去術を施行した。　主要アウトカムは、無作為化から90日後の良好な機能的アウトカムで、修正Rankinスケール（mRS）スコア0～2と定義した。ITT解析を実施し、脳卒中発症から無作為化までの時間（≦4.5時間/＞4.5時間）、年齢、性別、ベースラインのNIHSSスコア、閉塞部位、適格な画像診断から無作為化までの時間、ベースラインのASPECTS、および地域で補正した。副次アウトカムは、死亡率、脳卒中の悪化、機能的自立の改善、および神経学的障害であった。良好な機能的アウトカムの達成割合は、nerinetide群45％、プラセボ群46％　2020年12月6日～2023年1月31日に、850例がnerinetide群（454例）またはプラセボ群（396例）に割り付けられた。　主要アウトカムである90日時点のmRSスコア0～2を達成した患者の割合は、nerinetide群45％（206/454例）、プラセボ群46％（181/396例）であった。オッズ比は0.97（95％信頼区間：0.72～1.30、p＝0.82）で、両群間に有意差は認められなかった。　安全性については（解析対象集団は試験薬の投与を受けた844例）、重篤な有害事象の発現率はnerinetide群41％（183/451例）、プラセボ群34％（134/393例）であり同程度であった。

　脊髄の硬膜外腔に挿入した電極を通して電気刺激を与える脊髄刺激療法が、脊髄性筋萎縮症（SMA）患者の筋肉の機能回復を促し、運動機能の強化や歩行機能の改善につながる可能性のあることが、新たな研究で示された。SMAは徐々に筋力が低下する遺伝性疾患の一つだが、1カ月間の小規模な予備的研究で、3人のSMAの成人にデバイスを植え込んで微弱電流で脊髄を刺激したところ、予想外の改善が認められたという。米ピッツバーグ大学のMarco Capogrosso氏らによるこの研究は、「Nature Medicine」に2月5日掲載された。　SMAは、脊髄から筋肉に信号を送る神経細胞である運動ニューロンに影響を及ぼす。これらのニューロンが衰えると筋肉が弱まり、歩く、立ち上がる、さらには呼吸することさえ困難になる。　脊髄刺激療法で植え込むデバイスは、下部脊髄に電気パルスを送り、時間の経過とともに弱くなった筋肉の活性化を促す。Capogrosso氏らは、3人のSMAの成人を対象に、1日に2時間、4週間にわたって、運動タスクを行っている間に脊髄刺激療法を行い、デバイスの電源がオンのときとオフのときの筋力や疲労度、可動域、歩行能力の変化を測定した。　その結果、この治療は正常な動きを完全に回復させるものではなかったが、顕著な改善が見られた。具体的には、参加者全員が、6分間歩行試験でより遠くまで歩けるようになり、この試験の評価尺度であるストライド速度が13〜114％改善した。また、研究開始時には膝をついた姿勢から立ち上がることができなかったある参加者は、研究終了時には立ち上がれるようになった。別の参加者では歩幅が3倍になった。　参加者の1人である米ニュージャージー州フランクリンパーク在住のDoug McCulloughさん（57歳）は、AP通信の取材に対して、「進行性の疾患というのは、安定しているか悪化しているかのどちらかであり、良くなるということは決してない。それゆえ、何であれ改善するのであれば、それは、これまででは考えられない極めて素晴らしい効果だと言える」と話している。　しかも、このような効果は、デバイスの電源を切った後もすぐには消失しなかった。時間の経過とともに効果は薄れていったが、治療後もしばらくの間、筋力の強化を感じた参加者もいた。AP通信によると、McCulloughさんは、デバイスの電源が入っていないときも自分の足が「まるでエネルギーに満ちあふれている感じがした」と表現したという。　この結果から、脊髄刺激療法がSMAや他の筋消耗性疾患の治療における新たなツールになり得ることが示唆された。ただし、今回の研究は短期研究であったため、対象者からデバイスを摘出しなくてはならなかった。McCulloughさんがこの治療を通して得た効果は、6週間後の検査の時点では残っていたが、6カ月後には消失していたという。　米ルイビル大学で脊髄損傷に対する刺激療法の先駆的研究を主導し、現在は非営利団体のケスラー財団に所属している神経科学者のSusan Harkema氏は、「今回の研究結果は重要なものだ」との見解を示している。同氏は、「人間の脊髄回路は極めて精巧にできており、脳により制御される反射神経の単なる集まりではない。本研究は極めて信頼性が高く、今後の進歩に寄与する重要なものだ」とAP通信に語っている。

食物アレルギーの原因として“木の実類”が増加◆“木の実類”の内訳は…◆調査年ごとの上位5品目の症例数比率（％＝各品目の症例数/解析対象症例数）（％＝各品目の症例数/解析対象症例数）40%16%39.0%15.2%鶏卵34.7%14%33.4%35.0%30%くるみ12%牛乳21.8%22.3%木の実類26.7%24.6%22.0%18.6%20%12.5%10.6%10%落花生5.1%2.3%13.5%13.4%8.8%5.6%3.6%8.2%5.1%6%8.1%7.0%6.1%n＝6,033人2.9%20202023 ［年］1.7%1.6%1.1%0.6%2017カシューナッツ4.6%2% 1.4%0%20145.2%4%0%20117.6%8%小麦11.7%10%0.1% 0.2%0％0%20112014マカダミア1.1%0.7%0.4%0.8%0.6%0.1% 0.4%201720202023 ［年］アーモンドピスタチオ消費者庁「第７回食物アレルギー表示に関するアドバイザー会議（2025年１月25日開催）」資料「即時型食物アレルギーによる健康被害に関する全国実態調査」から「上位品目の症例数比率の推移」・「木の実類の症例数比率の推移」を基に作成Copyright © 2025 CareNet,Inc. All rights reserved.

五百六十九の段　ケアネットが役に立った！2月も終わりが近づいてきました。少しずつ日が長くなり、春の気配を感じます。来月には、もう少し暖かくなることを期待したいですね。さて、今回は「ケアネットが役に立った！」という話をしたいと思います。もちろん、普段からケアネットの記事は有用ですが、今回はとくに「これは！」と思う内容でした。それは、論文/ニュースの欄で紹介されていた、「急性期脳梗塞、EVT＋高気圧酸素治療vs.EVT単独／Lancet」という記事です。実は私は以前から、急性期脳梗塞では高濃度酸素吸入が有効ではないかと考えていました。というのも、片麻痺のある陳旧性脳梗塞の患者さんに、マスクで10L/分程度の100％酸素を吸入してもらうと、一時的に麻痺が改善することがあるからです。これは外来でも簡単に試せるので、興味のある方は一度やってみてもよいかもしれません。酸素を吸入すると、一時的とはいえ麻痺のある手足の動きが改善し、びっくりさせられます。「陳旧性の脳梗塞ですら効果があるのだから、急性期ならなおさら効果が期待できるのではなかろうか。高濃度酸素吸入で閉塞血管再開通までの時間を稼ぐことができれば、最終的な転帰も改善するかも？」と私は思っていました。そこで、同僚のストロークチームの先生に「患者さんの搬入時に酸素吸入しているの？」と尋ねてみたところ、返ってきたのは「いやあ、あまりやっていませんねえ」という答え。しかし、今回の論文（Lancet. 2025;405:486–497）を読んで驚きました。まさに私が考えていたことが実際に行われていたのです。この研究では、血栓回収療法（EVT：endovascular thrombectomy）の適応となる急性期脳梗塞の症例が、以下の2群にランダムに振り分けられています。高濃度酸素吸入群- 非再呼吸マスクを用い、10L/分の100％酸素吸入- 気管挿管されている場合は100％酸素での換気シャム治療群（対照群）- 1L/分の100％酸素（低流量）- 気管挿管されている場合は30％酸素での換気いずれも、酸素吸入は4時間行われました。結果はどうだったか。高濃度酸素吸入群は、シャム治療群に比べ、90日後のmRSの中央値が1ポイント良好だったと報告されています。mRS（modified Rankin Scale）は、無症状（0）から死亡（6）までの7段階で機能予後を評価する指標であり、1ポイントの違いはADLに大きな影響を与えます。つまり、この研究によれば、血栓回収療法に伴う高濃度酸素吸入で転帰が改善する可能性が示唆されたのです。まさに、以前から私が考えていたことがこの論文で裏付けられた形になりました。マスクでの高濃度酸素吸入は、特別な手間もかからず、副作用のリスクもごく低いものです。この方法が今後、脳卒中治療の現場で広がっていく可能性は十分にあるのではないでしょうか。今回は、ケアネットで非常に有益な記事を見つけた、というお話でした。最後に一句春寒に　わが意を得たり　ケアネット

CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロン」で2025年1月に扱ったテーマ「せん妄と認知症のBPSD：5つのMを使って症状と原因に対応する」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。高齢者診療において、認知症、せん妄、抑うつの3つは頻繁にみられる精神・認知にまつわる症状です。これらはオーバーラップし、併発することも多く、正確に3つを見分けることは非常に難しいのが現実です。しかし、安易に「せん妄」とラベリングをして身体拘束、薬剤対応をするのではなく、原因を考える視点が不可欠です。今回は、ケースを通じて、適切な評価と対応について一緒に考えていきましょう。85歳女性　呼吸困難を生じ自宅で転倒。救急を受診し、心不全急性増悪と診断される。尿閉はないが、「尿量把握」のため導尿カテーテル挿入、フロセミド投与による利尿処置を行い、入院治療・観察開始。既往症高血圧、心不全、2型糖尿病、CKDIII、軽度認知機能障害、TIA（3年前）入院1日目21:30心臓モニター、酸素飽和度モニター、末梢点滴、導尿カテーテルなどを開始された状態で病棟に到着。転倒防止のためにベッドアラームも開始された。22:30「不安を訴えた」ため頓服オーダーされていたロラゼパム服用。また痒み症状緩和のためジフェンヒドラミンを経口投与された。3:00不安と痒み症状は軽快せず、体動が続き、ベッドアラーム音により興奮症状が悪化。ベッドから起きてモニターを外し、病院を出ようと試みる過活動性せん妄と判断され、ハロペリドール5mg静注。投与後、就寝し興奮・行動症状は軽快。看護師の報告には「薬剤投与による良好な効果」と記載されていた。入院2日目8:00起床せず、朝食摂取なし。10:30ベッド上におり、ほぼ目を覚まさない。薬剤で興奮がおさまったのは、本当に「良好な効果」だったのか？ベッドサイドで対応した看護師からすると、“興奮症状が出て、指示に従わず自己離床し、病院から出ようとした患者が、薬剤投与後に落ち着いて就寝した。その後、アラームが鳴らず、転倒やモニター外しなどの行動も見られなかった”という状況は、薬剤投与による「良好な効果」に見えてしまうかもしれません。しかし、この状況の正しい解釈は何だったのでしょうか。この状況の適切な解釈のひとつは「過活動性せん妄が過鎮静され、眠ってしまった」ということです。過鎮静を「治療効果」と誤認してしまうと食事摂取量の減少、身体活動量の低下、廃用症候群の進行、転倒、誤嚥リスクの上昇、そして抗精神病薬による死亡率の上昇といった負の影響を招きます1）。薬剤による身体拘束（薬剤拘束）は避けるべき。それでも薬を使うならば－ハロペリドール、クエチアピンやオランザピンのような抗精神病薬は半減期が長いものが多く、高齢者では10時間以上効果が持続する場合もあります。これらの背景を考慮して安全に使用するには、効果が期待できる最少量から始める慎重さが必要です。もちろんどの程度の用量で効果を期待できるかは、患者の身体的な状況や行動精神症状により異なりますので、少量から始め、薬剤それぞれの最高血中濃度到達時間を目安に症状を再評価、薬剤による効果を確認します。※例：静注・筋注のハロペリドールの最高血中濃度到達時間は10～20分症状が治まらなければ再度同量、または必要に応じて増量し再評価。これを繰り返して患者ごとの「効果が確認できる最少量＝適量」を見つける手順を踏むのが賢明です。しかし、薬の投与方法を変更することは対処方法のひとつではあるものの、薬剤による鎮静や精神行動症状への対応も「身体拘束のひとつ」であるという認識を持っておくことが重要です。アメリカの長期療養施設や回復期病院では薬剤的か機械的（拘束帯、抑制ミトンなどの使用）かを問わず、身体拘束の実施は行政から厳しく監視されており、実施率の高い病院や施設にはさまざまなペナルティや罰則が課されるとともに、その情報も一般公開されています。日本の身体拘束の実施率は世界と比較して高く、国内でも問題視されはじめていることは近年の診療報酬改定からも明らかです。身体拘束を極力行わないという時代の流れからも、せん妄対策は予防が最も優先されるべきである2）という自覚を持ち、非薬物対応を優先して考え続けることがすべての医療者に求められています。5つのMを使ってせん妄のリスクを見つけ、予防するでは、どのようにせん妄を予防したらよいのでしょうか？ここでも5つのMが役立ちます。5つのMを使って事前にリスク要因を見つけ、環境調整によってせん妄を予防することを考えてみましょう。Matters Most    安心できる環境の欠如Medication     ベンゾジアゼピン系薬、抗コリン薬、不適切な麻薬鎮痛薬使用、中枢神経に影響を及ぼす薬剤Mind       認知症、抑うつ、不安、意思疎通の不具合Morbidity    身体行動の制限、低栄養・脱水、身体の痛み、感覚器官の不具合、照明、部屋の明るさや騒音などの環境Multi complexity急な環境の変化、社会的孤立、家族の訪問などいかがでしょうか？こうしたアセスメントから、環境の変化や痛みが身体・精神・認知に過剰なストレスを与えているかもしれない、腹痛や便秘などがあってもそれを自覚できないかもしれない、あるいは自覚があっても訴え出ることができないのではないかという仮説を立てることができ、身体症状の解消を図るなどの予防的介入を考えられるようになります。せん妄はコモンに起きていて、しかも見逃されている急性期病棟では3人に1人が発症しているといわれるほど、せん妄の頻度は高いものです3）。問題行動が目立つ過活動性せん妄は発見される一方で、その3倍以上の患者が一見症状が顕著でない低活動性せん妄を生じているという報告もあります4）。低活動性のせん妄は見過ごされやすいことに加え、せん妄が生じた後の死亡率が上昇することはあまり周知されていません5）。これらの事実と向かい合い、せん妄を予防し、非薬物療法を最大限に活用し、薬物療法を最小限にすることが、患者の予後とQOLに結び付いているかお判りいただけると思います。これを機に、せん妄の予防にぜひ一緒に取り組んでいきましょう！　せん妄のより詳しい対応策はオンラインサロンでオンラインサロンメンバー限定の講義では、問診や日々の観察でせん妄に気付くためのコツ、せん妄に対応するときに使えるHELPプログラムを解説しています。また、酒井郁子氏（千葉大学大学院看護学研究院附属病院専門職連携教育研究センター長）を迎えた対談動画で、看護からみた身体拘束についての学びもご覧いただけます。参考1）Dae H Kim, et al. J Am Geriatr Soc. 2017: Jun;65:1229-1237.2）Chiba Y, et al. J Clin Nurs. 2012 May:21: 1314-1326.3）Inoue SK, et al. N Engl J Med.2006:354:1157-1165.4）Curyto KJ. Am J Geriatr Psychiatry. 2001:9:141-147.5）樋口雅也ほか.あめいろぐ高齢者診療. 112. 2020. 丸善出版

　新規経口抗凝固薬（NOAC）とアスピリンは広く用いられているが、出血リスクの比較に関するデータは限られている。そこで、カナダ・マクマスター大学のMichael Ke Wang氏らの研究グループは、NOACとアスピリンを比較した無作為化比較試験（RCT）について、システマティックレビューおよびメタ解析を実施し、出血リスクを評価した。その結果、アピキサバンとダビガトランはアスピリンと比較して出血リスクを上昇させなかったが、リバーロキサバンは上昇させる可能性が示唆された。本研究結果は、Annals of Internal Medicine誌オンライン版2025年2月11日号に掲載された。　研究グループは、MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.govより、2024年6月までに登録された研究のうち、NOACとアスピリンを比較したRCTを検索した。その結果、9つのRCTが抽出された。これらの研究のメタ解析を行い、大出血、頭蓋内出血のリスクを比較した。　主な結果は以下のとおり。・抽出された9つのRCTの内訳は、アピキサバンとアスピリンの比較が5試験、ダビガトランとアスピリンの比較が2試験、リバーロキサバンとアスピリンの比較が2試験であった。・対象患者は2万6,224例で、平均年齢は67歳、男性は58％、平均追跡期間は20ヵ月であった。・アスピリンの用量は、8つのRCTで81～100mg/日であった（アピキサバンとアスピリンを比較した1つのRCTで81～324mg/日）。・大出血、頭蓋内出血について、いずれのNOACもアスピリンと比べて有意なリスク上昇はみられなかったが、リバーロキサバンではリスクが高い傾向にあった。各NOACのアスピリンに対するリスク差および95％信頼区間は以下のとおり。【大出血】　アピキサバン：0.0％ポイント、－1.3～2.6　ダビガトラン：0.5％ポイント、－2.1～19.6　リバーロキサバン：0.9％ポイント、－0.1～3.7【頭蓋内出血】　アピキサバン：－0.2％ポイント、－0.6～1.4　ダビガトラン：0.0％ポイント、－1.1～24.5　リバーロキサバン：0.3％ポイント、－0.1～79.7　本研究結果について著者らは、信頼区間の幅が広いという限界が存在することを指摘しつつ「今回のシステマティックレビューおよびメタ解析では、アピキサバンとダビガトランは大出血の発現率がアスピリンと同程度であったが、リバーロキサバンはアスピリンより高い傾向にあった」と結論を述べている。

　乳がんにおいて、全ゲノムシークエンス（WGS）を用いた循環腫瘍DNA（ctDNA）アッセイにより、ベースライン時および追跡調査時の検出が改善され、臨床的な再発診断までの期間（リードタイム）が長くなることが、英国・The Institute of Cancer ResearchのIsaac Garcia-Murillas氏らによる後ろ向き研究で示唆された。Annals of Oncology誌オンライン版2025年2月4日号に掲載。　ctDNAに基づく分子的残存病変（MRD）の検出は、再発リスクの高い患者を特定するための戦略となる。今回、WGSに基づく超高感度のtumor-informed ctDNA プラットフォームを使用して早期乳がん患者のプロファイリングを実施した。本研究では、転移のない原発性乳がん78例（トリプルネガティブ乳がん23例、HER2+乳がん35例、HR+乳がん18例、不明2例）の血漿617検体（中央値：8、範囲：2～14）を分析。検体は、診断時（治療前）、術前化学療法の2サイクル目、術後（術前化学療法を受けた場合）、術後1年間は3ヵ月ごと、その後は6ヵ月ごとに採取された。血漿DNAはNeXT Personal MRDプラットフォームを用いて分析され、1例当たり1,451バリアント（中央値）を追跡する個別化ctDNAシークエンスパネルを作成した。MRD検出は臨床転帰と相関していた。 　主な結果は以下のとおり。・ctDNAは2.19～204,900PPM（中央値：405）の範囲で検出され、検出されたctDNAの39％は100PPM未満の超低レベルであった。・診断時の検体があった50例中49例（98％）は、治療前にctDNAが検出されていた。・追跡期間中央値76ヵ月（範囲：5～118）において、ctDNAの検出は、再発高リスク（log-rank検定：p＜0.0001）と全生存期間の短縮（p＜0.0001）に関連し、ctDNA検出から臨床的な再発までのリードタイム中央値は15ヵ月（範囲：0.9～61.5）であった。・再発した11例すべてでMRDが同定され、MRD初回検出時のctDNA中央値は13.1PPMであった。・ctDNAが検出されなかった64例はすべて、追跡期間中に再発がみられなかった。・エクソームを用いたMRD検出アッセイより、感度とリードタイムが改善した。　本研究の結果、全ゲノムを利用したMRDアッセイでは乳がん再発までのリードタイムが長く、無再発生存と強く関連していた。また、診断時のctDNA検出率は、エクソームを利用したtumour-informedアッセイで報告された検出率より高かった。

　米国・マサチューセッツ総合病院の河合 達郎氏らは、遺伝子編集ブタ腎臓をヒトへ移植した世界初の症例について報告した。症例は、62歳男性で、2型糖尿病による末期腎不全のため69の遺伝子編集が施されたブタ腎臓が移植された。移植された腎臓は直ちに機能し、クレアチニン値は速やかに低下して透析は不要となった。しかし、腎機能は維持されていたものの、移植から52日目に、予期しない心臓突然死を来した。剖検では、重度の冠動脈疾患と心室の瘢痕化が認められたが、明らかな移植腎の拒絶反応は認められなかった。著者は、「今回の結果は、末期腎不全患者への移植アクセスを拡大するため、遺伝子編集ブタ腎臓異種移植の臨床応用を支持するものである」とまとめている。NEJM誌オンライン版2025年2月7日号掲載の報告。69の遺伝子編集を組み込んだブタ腎臓を2型糖尿病による末期腎不全患者に移植　移植に用いたブタ（Yucatanミニブタ）は、3つの主要な糖鎖抗原を除去し、7つのヒト遺伝子（TNFAIP3、HMOX1、CD47、CD46、CD55、THBD、EPCR）を導入して過剰発現させ、ブタ内在性レトロウイルスを不活性化するなど、計69の遺伝子編集を組み込んだ。　レシピエントは、2型糖尿病による末期腎不全の62歳男性であった。心筋梗塞、副甲状腺摘出術が既往で、2018年に献腎移植を受けたが、2023年5月にBKウイルス感染および糖尿病性腎症の再発により移植腎が機能不全となり、血液透析中であった。　マサチューセッツ総合病院の集学的チームによる包括的評価と、独立した精神科医および倫理委員会による評価を経て、移植を実施した。　免疫抑制療法は、前臨床研究に基づき、抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、リツキシマブ、Fc修飾抗CD154モノクローナル抗体（tegoprubart）および抗C5抗体（ラブリズマブ）、タクロリムス、ミコフェノール酸とprednisoneを併用した。移植腎は機能していたが、糖尿病性虚血性心筋症に伴う不整脈で心臓突然死　移植手術は、冷虚血時間4時間38分で終了した。移植したブタ腎臓は移植後5分以内に尿を産生し、最初の48時間で6L超に達した。その後、尿量は1日1.5～2Lで安定した。患者の血漿クレアチニン値は、術前の11.8mg/dLから術後6日目には2.2mg/dLに低下した。　術後8日目に血漿クレアチニンが2.9mg/dLに上昇し、発熱、圧痛、尿量の減少を認めたが、感染症の検査は陰性であった。抗体介在性拒絶反応が疑われたため、メチルプレドニゾロン、トシリズマブを投与した。投与前の腎生検で、急性T細胞介在性拒絶反応（Banffグレード2A）が確認された。　術後9日目および10日目にメチルプレドニゾロンおよび抗胸腺細胞グロブリンを投与し、タクロリムスとミコフェノール酸を増量し、さらに補体C3阻害薬のペグセタコプランを投与した。トシリズマブの追加投与は行わなかった。その後、患者の尿量は増加し、血漿クレアチニン値は低下した。　術後18日目、血漿クレアチニン値2.5mg/dLで退院した。34日目に再び上昇したが、水分補給により1.57mg/dLまで低下した。推算糸球体濾過量（eGFR）は40～50mL/分/1.73m2であった。　術後25日目に皮下創感染症が発生し、外科的に一部切開するとともに、抗菌薬（リネゾリド、メロペネム）の投与を開始し、排膿ドレナージを実施した。緑膿菌陽性の後腹膜貯留液が排出された。切開は37日目に閉鎖し、2週間培養陰性および腹部CTにより貯留液の消失が確認されことから、51日目にドレーンを抜去した。　術後51日目、患者は外来を受診した。水分摂取量が少なく血漿クレアチニン値が2.7mg/dLと比較的高値であったため、補液を実施した。それ以外は、うっ血性心不全の症状はなく、身体所見も腎臓超音波検査でも異常は認められなかった。血圧、心拍数、呼吸数もすべて正常であった。　しかし、夕方に突然、呼吸困難に陥り、蘇生に努めたが術後52日目に亡くなった。剖検の結果、重度のびまん性冠動脈疾患を伴う心臓肥大、びまん性左室線維化などが認められ、これらはすべて糖尿病性虚血性心筋症によるものと考えられた。急性心筋梗塞、肺塞栓症、肺炎、他の臓器の炎症または薬物毒性は認められなかったことから、重症虚血性心筋症に伴う不整脈による心臓突然死と結論付けられている。

レポーター紹介2025年1月23～25日に米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO-GI 2025）が米国・サンフランシスコで開催された。東北大学・腫瘍内科の笠原 佑記氏（上部消化器がん担当）と大内 康太氏（下部消化器がん担当）が重要演題をピックアップし、結果を解説する。食道がんPhase II study of neoadjuvant chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel for resectable esophageal squamous cell carcinoma.（abstract#418）切除可能な局所進行食道扁平上皮がんに対する、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル（FLOT療法）による術前化学療法の安全性と有効性を評価した、日本発の第II相多施設共同試験の結果が報告された。病理学的奏効率（pRR）は43.4％（95％信頼区間[CI]：29.8～57.7、p＝0.00002）であり、主要評価項目を達成した。また、R0切除率は83.0％、病理学的完全奏効率（pCR）は13.2％と良好な結果が得られた。とくに注目すべき点として、DCF（ドセタキセル＋シスプラチン＋5-FU）療法で課題とされる発熱性好中球減少症の発生率が1.9％と相対的に低かったことが挙げられる。これにより、FLOT療法は効果と安全性のバランスに優れた新たな治療選択肢となりうる可能性が示された。胃がんNivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up results from CheckMate 649.（abstract#398）ニボルマブ＋化学療法の有効性と安全性について、CheckMate 649試験の5年フォローアップデータが報告された。PD-L1 CPS≧5の患者群における全生存期間（OS）中央値は、ニボルマブ＋化学療法群で14.4ヵ月（95％CI：13.1～16.2）、化学療法単独群で11.1ヵ月（95％CI：10.1～12.1）であり、ハザード比（HR）は0.71（95％CI：0.61～0.82）であった。60ヵ月時点の生存割合は、ニボルマブ＋化学療法群で16％、化学療法単独群で6％であった。昨年のASCO-GI 2024で報告された48ヵ月時点での生存割合（それぞれ17％、8％）と比較すると、ニボルマブ併用により生存率の改善と長期奏効がもたらされていることが示唆される。本試験の結果は、CheckMate 649試験が胃がんの1次治療の標準を大きく変えた重要な試験であることをあらためて認識させるものであった。Final analysis of the randomized phase 2 part of the ASPEN-06 study: A phase 2/3 study of evorpacept (ALX148), a CD47 myeloid checkpoint inhibitor, in patients with HER2-overexpressing gastric/gastroesophageal cancer (GC).（abstract#332）HER2陽性胃・食道胃接合部がんの2次・3次治療における、抗CD47抗体evorpacept併用療法の有効性と安全性を評価した第II相無作為化比較試験（ASPEN-06）の結果が報告された。evorpaceptは、CD47に対する高い親和性を持ちつつ、不活性化されたFc領域を有することで、従来のCD47阻害による課題の1つであった赤血球減少を回避しながら、抗体依存性細胞貪食（ADCP）を増強することが可能な薬剤である。本試験では、トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセル（TRP群）と、これにevorpaceptを併用した群（Evo-TRP群）に患者を無作為に割り付けた。奏効率（ORR）は、Evo-TRP群で40.3％、TRP群で26.6％であり、主要評価項目であるヒストリカルコントロール（ラムシルマブ＋パクリタキセル療法、想定奏効率30％）との比較では統計学的有意差を示すことはできなかった（p＝0.095）。しかしながら、治療前の生検にてHER2陽性が確認された患者に限定すると、Evo-TRP群の奏効率は54.8％と高く、evorpaceptが抗HER2療法の効果を高める可能性が示唆された。evorpaceptは、その作用機序からトラスツズマブ以外の抗体薬との併用においても抗腫瘍効果の増強が期待できる薬剤であり、今後のさらなる臨床応用の発展が期待される。大腸がんASCO-GI 2025では、切除不能大腸がんにおけるTargeted TherapyとImmunotherapyの双方においてPractice changingな発表が行われた。本稿では3つの注目演題を中心に報告する。BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.（abstract#16）1つ目の注目演題は、BRAF V600E変異を有する未治療の切除不能大腸がん患者を対象に実施されたBREAKWATER試験である。 BRAF V600E変異陽性大腸がんに対しては、BEACON試験（Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.）の結果から、現在は2次治療あるいは3次治療でエンコラフェニブ＋セツキシマブ（EC）の2剤併用療法もしくはエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋ビニメチニブの3剤併用療法が標準治療として用いられている。2剤併用療法と3剤併用療法の使い分けについては、BEETS試験（abstract#164）の結果から2剤併用療法の有用性が示されたが、3ヵ所以上の遠隔転移など予後不良因子を有する群においては3剤併用療法が有用である可能性が示唆された。今回報告されたBREAKWATER試験は、 BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんに対する1次治療として、EC±化学療法と標準治療を比較した非盲検多施設共同第III相試験である。本試験は当初、EC群、EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の3群に割り付けを行う試験デザインで開始されたが、その後EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の2群に1対1で割り付ける試験デザインに変更された。2022年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、Safety Lead-inパートにおける忍容性とPK（薬物動態）の解析結果に加え、少数例での予備的なデータではあるが有望な抗腫瘍効果が示され、注目を集めていた。ASCO-GI 2025では、主要評価項目の1つであるEC＋mFOLFOX6併用療法群および標準治療群における盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率の主解析結果、OSの中間解析結果および安全性に関する報告が行われた。EC＋mFOLFOX6併用療法群に236例が、標準治療群に243例が無作為に割り付けられ、原発巣占居部位を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点での確定奏効率は、EC＋mFOLFOX6併用療法群が標準治療群に比べて有意に高い結果であった（60.9％vs. 40.0％、オッズ比：2.443［95％CI：1.403～4.253］、p＝0.0008）。中間解析時点でのOSの中央値は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で未到達（95％CI：19.8～NE）、標準治療群で14.6ヵ月（95％CI：13.4～NE）であり、immatureではあるがHR：0.47（95％CI：0.318～0.691）という驚くべき数値をもってEC＋mFOLFOX6併用療法群で有意に延長していた（p＝0.0000454）。Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）発現割合は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で69.7％、標準治療群で53.9％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。以上の結果を受け、FDA（米国食品医薬品局）は2024年12月に BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんの1次治療としてエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋mFOLFOX6併用療法を迅速承認しており、本邦においても承認が待たれる。また、今後は BRAF阻害薬がfrontlineで投与される可能性が高いことから、 BRAF阻害薬を含む治療に耐性となった BRAF V600E変異陽性切除不能大腸がんに対する2次治療以降の治療戦略の開発にも注目していきたい。First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.（abstract#LBA 143）2つ目の注目演題は、CheckMate-8HW試験である。MSI-HまたはdMMRの切除不能大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）として、現行のガイドライン（『大腸癌治療ガイドライン医師用 2024年版』大腸癌研究会編）では、第III相試験（KEYNOTE-177試験）の結果から1次治療においてはペムブロリズマブ単剤療法が、第II相試験（KEYNOTE-164試験、CheckMate 142試験）の結果からICI未投与の既治療例においてはペムブロリズマブ単剤療法、ニボルマブ（Nivo）単剤療法もしくはイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi＋Nivo）併用療法がそれぞれ強く推奨されている。しかし、Nivo単剤療法とIpi＋Nivo併用療法とを直接比較した試験はこれまでに行われていなかった。CheckMate-8HW試験は、ICI未投与のMSI-H/dMMR切除不能大腸がんを対象として、Ipi＋Nivo併用療法の有効性と安全性をNivo単剤療法または医師選択化学療法と比較検討した多施設共同非盲検第III相試験である。昨年開催されたASCO-GI 2024では、本試験の主要評価項目の1つである1次治療におけるIpi＋Nivo併用群と医師選択化学療法群とを比較したBICRの評価による無増悪生存期間（PFS）の解析結果が報告され、HR：0.21（95％CI：0.13～0.35）と大きなインパクトを伴ってIpi＋Nivo併用群で有意にPFSが延長していた。ASCO-GI 2025では、もう1つの主要評価項目である、全治療ラインにおけるIpi＋Nivo併用群とNivo単剤群とを比較したBICRの評価によるPFSの解析結果、および安全性に関する報告が行われた。Ipi＋Nivo併用群に354例が、Nivo単剤群に353例が無作為に割り付けられ、PD-L1発現状態や遺伝子異常を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点でのPFSの中央値は、Ipi＋Nivo併用群で未到達（53.8～NE）、Nivo単剤群で39.3ヵ月（22.1～NE）であり、Ipi＋Nivo併用群で有意に延長していた（HR：0.62、95％CI：0.48～0.81、p＝0.0003）。BICRに基づく確定奏効率は、Ipi＋Nivo併用群で71％（95％CI：65～76）、Nivo単剤群で58％（95％CI：52～64）であり、有意にIpi＋Nivo併用群で高かった（p＝0.0011）。Grade3/4のTRAE発現割合は、Ipi＋Nivo併用群で22％、Nivo単剤群で14％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。CheckMate-8HW試験の結果から、主要評価項目であるPFSの比較において、ASCO-GI 2024では標準化学療法に対する優越性が、今回のASCO-GI 2025ではNivo単剤療法に対する優越性が検証されたことから、Ipi＋Nivo併用療法はMSI-H/dMMRの切除不能大腸がんに対する標準治療として確立されていくものと予想される。今後の課題としては、2剤併用療法を用いることで想定される免疫関連有害事象のリスクマネジメントが挙げられ、また本試験ではニボルマブの最長投与期間が2年に設定されていたため、長期病勢制御が得られた場合の適切な治療期間についてはさらなる検討が必要と考えられる。Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). （abstract#17）3つ目の注目演題は、DEEPER試験である。本試験はRAS野生型切除不能大腸がんの1次治療において、3剤併用化学療法（mFOLFOXIRI）のパートナーとして、抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）と抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）のいずれがより適しているかを比較検討した無作為化第II相試験である（Shiozawa M, et al. Nat Commun. 2024;15:10217.）。主要評価項目は最大腫瘍縮小率（DpR）に設定され、2021年の米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）では、セツキシマブ（CET）併用群ではベバシズマブ（BEV）併用群に比べて有意にDpRが高いことが報告された。ASCO-GI 2025では、副次評価項目である生存期間（PFSおよびOS）に関する最終解析の結果が報告された。本試験ではCET併用群に179例、BEV併用群に180例が無作為に割り付けられ、それぞれ159例、162例がper protocol setとして解析対象となった。データカットオフ時点での左側症例におけるPFSの中央値はCET併用群で13.9ヵ月（95％CI：12.2～17.5）、BEV併用群で12.1ヵ月（95％CI：10.9～14.1）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.81［95％CI：0.63～1.05］、p＝0.11）。左側症例におけるOSの中央値はCET併用群で45.3ヵ月（95％CI：37.6～53.1）、BEV併用群で41.9ヵ月（95％CI：34.1～48.7）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.85［95％CI：0.64～1.12］、p＝0.25）。一方で、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例（178例）に対象を限定して行われた探索的な解析では、PFSの中央値はCET併用群で14.8ヵ月（95％CI：12.6～19.4）、BEV併用群で11.9ヵ月（95％CI：10.8～14.6）であり、CET併用群で有意にPFSが延長していた（HR：0.71［95％CI：0.52～0.97］、p＝0.029）。OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.9～56.0）、BEV併用群で40.2ヵ月（95％CI：33.5～48.8）であり、CET併用群では50ヵ月を超えるOS中央値が示されたものの、統計学的有意差は認めなかった（HR：0.74［95％CI：0.53～1.05］、p＝0.091）。さらに、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例から肝限局転移症例を除外して行われた探索的な解析（125例）では、OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.6～60.1）、BEV併用群で38.6ヵ月（95％CI：30.5～45.2）であり、CET併用群で有意にOSが延長していた（HR：0.60［95％CI：0.40～0.90］、p＝0.014）。これらの結果から、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例、なかでも非肝限局転移症例においてはmFOLFOXIRI＋セツキシマブ併用療法が有望な治療オプションとなる可能性が示されたが、皮疹や下痢などの有害事象発現のリスクや、あくまで探索的な解析結果である点には十分留意してdecision makingに反映する必要がある。なお、未治療のRAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例を対象とした非盲検多施設共同第III相試験（TRIPLETE試験、Rossini D, et al. J Clin Oncol. 2022;40:2878-2888.）では、抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）に併用する化学療法として3剤併用療法（mFOLFOXIRI）の2剤併用療法（mFOLFOX）に対する優越性が検討されたが、積極的に3剤併用療法を選択するエビデンスは示されなかった。したがって、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例に対する1次治療において、抗EGFR抗体薬に2剤併用療法を選択するのか、3剤併用療法を選択するのかという点についても引き続き議論が必要であるが、DEEPER試験で示された転移臓器との関連がキーポイントとなるかもしれない。今回紹介した注目演題で検討された試験治療は、いずれも有望な抗腫瘍効果を示した一方で、従来の標準治療に比べて相応の有害事象発現リスクの上昇を伴うものである。今後のトランスレーショナルリサーチ（TR）研究によって、真にベネフィットが期待される患者集団の絞り込みや、耐性克服につながる治療戦略が開発されることを期待したい。

　2022年にNCD（National Clinical Database）乳がん登録に登録された日本国内1,339施設の乳がん症例10万2,453例の人口学的・臨床病理学的特徴を、兵庫医科大学の永橋 昌幸氏らがBreast Cancer誌2025年3月号に報告した。　日本乳癌学会では1975年に乳がん登録制度（Breast Cancer Registry）を開始し、2012年からはNCD乳がん登録のプラットフォームへ移管された。NCDに参加する医療機関で新たに乳がんと診断された患者は、乳房手術の有無にかかわらず登録対象となっており、2012～21年の10年間で累計89万2,021例が登録されている。　主な結果は以下のとおり。・女性患者は10万1,793例（99.4％）で、診断時の年齢中央値は62歳（四分位範囲：50～73歳）、29.4％が閉経前であった。・1万5,437例（15.2％）がStage0、4万2,936例（42.2％）がStageIと診断された。・エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の陽性率は、それぞれ78.7％、69.4％、12.8％であった。・遠隔転移のない9万7,154例のうち、4万521例（41.7％）が乳房温存手術を受け、5,780例（5.9％）が乳房切除時に乳房再建手術を受けていた。・6万6,894例（68.9％）がセンチネルリンパ節生検を受け、7,155例（7.4％）がセンチネルリンパ節生検に続き腋窩リンパ節郭清を受けていた。・乳房温存手術を受けた4万521例のうち、2万9,500例（72.8％）が全乳房照射を受けていた。・分子標的治療の有無にかかわらず術前化学療法を受けた1万3,950例のうち、4,308例（30.9％）が病理学的完全奏効（pCR）を達成し、とくにホルモン受容体陰性/HER2陽性の患者でpCR率が最も高く、60.5％であった。

　統合失調症の陰性症状に対する確立された治療法はほとんどなく、多くの患者では、陽性症状軽減後も陰性症状が持続している。酸化ストレス、炎症、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）に関わるエピジェネティックな変化は、統合失調症の病態生理と関連していると考えられている。中国・中南大学湘雅二医院のJing Huang氏らは、統合失調症の陰性症状軽減に対する抗酸化作用を有するHDAC阻害薬であるスルフォラファンの有効性を評価するため、24週間の二重盲検プラセボ対照試験を実施した。The Journal of Clinical Psychiatry誌2025年1月20日号の報告。　統合失調症（DSM-V基準）患者を2020年8月〜2022年8月に募集した。対象患者は、抗精神病薬とスルフォラファン（1,700mg/日）を併用したスルフォラファン群とプラセボを併用した対照群に2：1でランダムに割り付け、24週間投与を行った。解析対象患者は、スルフォラファン群53例、対照群24例。主要アウトカムは、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の陰性症状スコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・スルフォラファン群は、対照群と比較し、PANSS陰性症状総スコア（p＝0.01）およびPANSS陰性因子スコア（p＝0.02）の有意な減少が認められた。・最も顕著な差は、24週目にみられ（p≦0.01）、24週時点でのエフェクトサイズは大きかった（d＝0.8）。・スルフォラファンの陰性症状軽減効果は、PANSSの抑うつ症状および認知因子の変化により得られる作用ではなかった。　著者らは「高用量スルフォラファンの併用投与は、統合失調症患者の陰性症状改善に寄与する可能性が示唆された。この陰性症状軽減の臨床的意義については、さらなる評価が必要とされる」と結論付けている。

　ワクチン起因性免疫性血小板減少症/血栓症（またはワクチン起因性免疫性血栓性血小板減少症、VITT）は、血小板第4因子（PF4）を標的とする抗体と関連し、ヘパリン非依存性であり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンまたはアデノウイルス感染によって誘発される急性の血栓症を特徴とする。オーストラリア・Flinders UniversityのJing Jing Wang氏らの研究チームは、VITT様抗体と関連する慢性的な血栓形成促進性の病態を呈する患者5例（新規症例4例、インデックス症例1例）について解析し、新たな疾患概念として「VITT様血栓性モノクローナル免疫グロブリン血症（VITT-like monoclonal gammopathy of thrombotic significance：VITT-like MGTS）」を提唱するとともに、本症の治療では抗凝固療法だけでなく他の治療戦略が必要であることを示した。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2025年2月12日号に短報として掲載された。本研究は、カナダ保健研究機構（CIHR）などの助成を受けた。従来のVITTとは異なる病態の血栓症の病因か　対象となった5例すべてが慢性の抗凝固療法不応性血栓症を呈し、間欠性の血小板減少症を伴っていた。これらの患者はM蛋白の濃度が低く（中央値0.14g/dL）、各患者でM蛋白がVITT様抗体であることが確認された。　また、PF4上の抗体のクローン型プロファイルと結合エピトープは、ワクチン接種やウイルス感染後に発症する急性疾患で観察されるものとは異なっており、これは別個の免疫病因を反映した特徴であった。さらに、VITT様抗体は、一般的なヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の抗体とは異なり、ヘパリン非依存性に血小板を活性化することが示された。　VITT様MGTSという新たな疾患概念は、このような従来のVITTとは異なる病態を示す慢性的な抗PF4抗体による血栓症の病因として、ほとんどの抗PF4障害、および明確な原因のない異常や再発性の血栓症を説明可能であることが示唆された。抗PF4抗体、M蛋白が新たな治療標的となる可能性　新規の4例の中には、VITT様の特性を有する血小板活性化抗PF4抗体が検出されたため、MGTSを疑い、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬イブルチニブによる治療を行ったところ、血栓症が抑制された症例を認めた。　また、従来の抗凝固療法を含むさまざまな治療を行っても、血栓症と血小板減少症が再発したため、MGTSを疑ってボルテゾミブ＋シクロホスファミド＋ダラツムマブ療法を施行したところ、血小板数が正常化し、M蛋白および抗PF4抗体が検出されなくなり、血栓症が改善した症例もみられた。　著者は、「慢性血栓症患者の診断に抗PF4抗体およびM蛋白の検査を追加することで、VITT様MGTSの早期発見が可能になると考えられる」「既存のVITT治療に加え、経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）やイブルチニブ、ボルテゾミブ＋ダラツムマブなどを適用することで、より効果的な治療戦略を構築できるだろう」「これらの知見は、他の自己免疫性血小板減少症や血栓症における新たな治療標的としての抗PF4抗体およびM蛋白の役割を研究する基盤となる」としている。