喀血の原因は、58年前の○○2024年7月、アメリカの選挙演説をしていたドナルド・トランプ氏が狙撃されるという事件がありました。そのため、ここらへんで一度、弾丸関連の異物論文を復習しておこうと思うのが異物論文専門医です。大昔に受けた傷跡や異物などがその後、数十年の時を経て顕在化するというのはよくあります。異物論文の世界では、70年後に心筋梗塞を起こした症例などが有名です1）。さて、今日紹介するのは喀血例の報告です。アルツハイマー病や脳卒中の既往がある81歳の退役軍人が、喀血によって搬送されました。喀血の原因はいくつもありますが、高齢男性においては通常、結核、肺アスペルギルス症、喫煙などが想起されます。Shrinath V, et al. 'You bleed in war and you bleed in peace: Hemoptysis in a case with retained intra-thoracic bullet fragments decades after the injury.’ Lung India. 2024 Jul 1;41(4):331-332.酸素飽和度の低下もなく、バイタルサインは安定していました。喀血は鼻出血と同じように、一度止まってしまえば意外としばらく出血しないことが多いです。当然、原因があるならそれを解決しなければ、再喀血するリスクがあるわけですが。この高齢男性の喀血の原因は何だったのでしょうか？胸部X線画像では、陳旧性の肺の陰影のようなものが数個胸部に見られました。うーん、これが喀血を起こすものだろうか。確かに、過去に重症肺炎や結核の既往があったり、塵肺があったりすると、こういった石灰化が見られますが、それが急性喀血の原因にはなりにくいです。「もしかして吐血じゃね？」ということで、上部消化管内視鏡検査が行われましたが、何も異常はなく、むしろ声帯に血液が付着していることがわかりました。「ああ、これはやっぱり喀血だ」ということで、気管支鏡検査が行われました。しかし、気管支腫瘍や異物などは見られませんでした。胸部造影CTでは、左下葉と背中の皮下に金属影が確認されました。胸部X線写真正面像だけでは胸郭内・胸郭外のどちらに石灰化があるのか不明ですが、胸部CTではその場所が明らかとなります。皮下の金属影とくれば、アレでしょう。「これは戦時中の弾丸でしょうか？」こんな会話が診察室で行われたのかもしれません。そう、これは58年前、軍務に就いていたときに散弾銃で撃たれ、除去された弾丸と除去できなかった弾丸があるようでした。年齢や基礎疾患も考慮して、気管支動脈塞栓術までは行われませんでした。止血剤の投与で軽快退院しています。半世紀以上を経て、喀血を起こすというのは過去に類を見ないもので、現時点で「弾丸関連喀血」の世界最長記録であると論文中に記載されています。1）Burgazli KM, et al. An unusual case of retained bullet in the heart since World War II: a case report. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Feb;17(3):420-1.

科学誌「Nature誌」の“予言”は正しかったのか？ 2015年12月、同誌のエディトリアルに「Stem the tide（流れを止めよ）」というやや過激なタイトルの論評が掲載されたことを覚えている人もいるのではないだろうか？ちなみにこの論評には「Japan has introduced an unproven system to make patients pay for clinical trials（日本は臨床試験費用を患者に支払わせる実績のない制度を導入）」とのサブタイトルが付け加えられていた。Nature誌が批判した日本の制度とは、2014年11月にスタートした再生医療等製品に関する早期承認（条件および期限付承認）制度のことである。同制度はアンメットメディカルニーズで患者数が少なく、二重盲検比較試験実施も困難な再生医療等製品について、有効性が推定され、安全性が認められたものを、条件や期限を設けたうえで早期承認する仕組み。承認後は製造販売後使用成績調査や製造販売後臨床試験を計画・実施し、7年を超えない範囲で有効性・安全性を検証したうえで、期限内に再度承認申請して本承認（正式承認）を取得する。Nature誌の論評の直前、厚生労働省（以下、厚労省）の中央社会保険医療協議会は、同制度での承認第1号となった虚血性心疾患に伴う重症心不全治療のヒト（自己）骨格筋由来細胞シート「ハートシート」（テルモ）の保険償還価格を決定していた。ハートシートは患者の大腿部から採取した筋肉組織内の骨格筋芽細胞を培養してシート状にし、患者の心臓表面に移植する製品。念のために言うと、Nature誌による批判の本丸は、同制度の承認の仕方そのものというよりは保険償還に関する点である。通常、製薬企業などが新たな治療薬や治療製品を開発する際は、開発費用は当然ながら企業側が全額負担する。しかし、条件付き承認制度では、企業は暫定承認状態で販売が可能になり、最低でも本承認の可否が決定するまでの期間、保険診療を通じた公費負担と患者の一部自己負担が製品の販売収益となる。そしてこの間にも企業側は本承認に向けた臨床試験を実施する。つまるところ、暫定承認期間中に、本来、企業負担で行うべき臨床試験費用の一部を事実上患者が負担し、効果が証明できずに本承認を得られなかったとしても過去の患者負担が返還されるわけでもない。企業が負うべきリスクを患者に付け回している、というのがNature誌の主張だ。そしてNature誌の論評では「条件付きかどうかに関わらず、すでに承認された医薬品を制御するのは容易ではないだろう。評価が甘く、医薬品の効果が明らかにされない、あるいは流通から排除されないなど生ぬるい評価が行われれば、日本は効果のない治療薬であふれてしまう国になる可能性がある」とまで言い切った。2014年から10年、制度利用の状況このハートシート以降、条件付き早期承認制度を利用して承認を取得したのは、脊髄損傷に伴う神経症候及び機能障害の改善を適応としたヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞「ステミラック」（ニプロ）、慢性動脈閉塞症での潰瘍の改善を適応とする「コラテジェン（一般名：ベペルミノゲンペルプラスミド）」（アンジェス）、悪性神経膠腫を適応とする「デリタクト（一般名：テセルパツレブ）」がある。そして今年7月19日に開催された厚労省の薬事審議会の下部会議体である再生医療等製品・生物由来技術部会は、ハートシートについてメーカーが提出した使用成績調査49例とハートシートを移植しない心不全患者による対照群の臨床研究102例の比較検討から、主要評価項目である心臓疾患関連死までの期間、副次評価項目である左室駆出率（LVEF）のいずれでもハートシートの優越性は確認できなかったと評価し、「本承認は適切ではない」との判断を下した。また、これに先立つ6月24日、同じく条件付き早期承認を取得していた前述のコラテジェンでも動きがあった。製造・販売元のアンジェスが「HGF 遺伝子治療用製品『コラテジェン』の開発販売戦略の変更に関するお知らせ」なるプレスリリースを公表。同社はすでに2023年5月に本承認に向けた申請を行っていたが、プレスリリースでは「非盲検下で実施した市販後調査では、二重盲検の国内第III相臨床試験成績を再現できなかったことから上記申請を一旦取り下げ」と述べ、6月27日付で本承認申請を取り下げた。率直に言って、データを提出して本承認への申請を行っていながら、1年後には第III相試験成績を再現できなかったと申請を取り下げるのはかなり意味不明である。厚労省側は前述の7月19日の部会にコラテジェンに対するアンジェスの対応を報告。結果としてハートシートとコラテジェン共に暫定承認が失効した。制度発足から10年で、条件付き早期承認制度を利用して承認を受けた4製品のうち2製品が市場から姿を消したことになる。つまり同制度の暫定“打率”は5割という、医療製品としてはあまり望ましくない数字だ。薬事審議会後の厚労省医薬局の医療機器審査管理課の担当者による記者ブリーフィングでは、審議会委員から「今後こういったことが続かないように制度運用での有効な措置を考えるべきだ」との意見も出たことが明らかにされた。ある意味、当然の反応だろう。もっとも今回、医療機器審査管理課が公表したハートシート、コラテジェンの審議結果では、いずれも「有効性が推定されるとした条件及び期限付承認時の判断は否定されないものの」とのただし書きが付いた。さて、そのハートシートが条件付き期限付き承認を受けた当時の審査報告書に今回改めて目を通してみた。当時の審査報告何とも評価が難しいのは、承認の前提になった国内臨床試験が症例数7例の単群試験である点だ。この7例は▽慢性虚血性心疾患患者▽NYHA心機能分類III～IV度▽ジギタリス、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、経口強心薬といった最大限の薬物療法を行っているにもかかわらず心不全状態にある▽20歳以上▽標準的な治療法に冠動脈バイパス術（CABG）、僧帽弁形成術、左室形成術、心臓再同期療法（CRT）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を施して3ヵ月以上経過しているにもかかわらず心不全の悪化が危慎される▽エントリー時の安静時LVEF（心エコー図検査） が35％以下、を満たす重症心不全患者である。実際の7例の詳細を見ると、年齢は35～71歳、NYHA心機能分類は全員がIII度、LVEFが22～33％。治療では全例がPCIかCABGを施行し、5例はその両方を施行していた。薬物治療では利尿薬、ACE阻害薬、β遮断薬のうちどれか2種類は必ず服用しており、心不全治療目的の治療薬は3～7種類を服用していた状態である。ハートシートによる治療は、開胸手術が必要になるが、この7例の状態はそれを行うだけでもかなりリスクの高い症例であることがわかる。同時にこれらの症例では、意図して対照群を設定して比較試験を行うことは、現実的にも倫理的にもかなり困難だろう。国内臨床試験の主要評価項目はLVEFの変化量である。ハードエンドポイントを意識するならば、心疾患関連死を見るべきかもしれないが、やはりこの試験セッティングでは難しいと言わざるを得ない。こうしたさまざまな制約の中で行われた臨床試験結果はどのようなものだったのか？まず、LVEFだが、ご存じのようにこの数値の算出には、心プールシンチグラフィ、心エコー、心臓CTなどの検査を行う必要があり、この中で最もバイアスが入りにくいのは心プールシンチグラフィである。臨床試験では、心プールシンチグラフィのデータでメインの評価を行っており、事前に設定したLVEFの変化量に基づく改善度の判定基準は、「悪化」が－3％未満、「維持」が－3％以上＋5％未満、「改善」が＋5％以上。ハートシート移植後26週時点での結果は「悪化」が2例、「維持」が5例、「改善」が0例だった。ちなみの副次評価項目では心エコー、心臓CTによるLVEF変化量も評価されており、前述の改善度判定基準に基づくならば、心エコーでは全例が「改善」、心臓CTでは「維持」が5例、「改善」が1例、残る1例はデータなし。LVEF算出において、心エコーはもっともバイアスが入りやすいと言われているが、さもありなんと思わせる結果でもある。ちなみに試験の有効性評価の設定では、試験対象患者が時問経過とともに悪化が危慎される重症心不全患者であったことから、「維持」以上を有効としたため、心プールシンチグラフィの結果では7例中5例が有効とされた。もっともここに示したデータからもわかるように、評価結果に一貫性があるとは言い難い。この点はメーカー側も十分承知していたようで、心臓外科医1名、循環器内科医2名の計3名からなる第三者委員会を組織し、各症例のデータなどを提供して症例ごとの評価を仰いでいる。審査報告書にあるその評価は「有効」が5例、「判定不能」が2例。とはいえ、有効と評価されていた症例でも、その評価にはある種の留保条件的なものが提示されたものもあった。そして最終的な医薬品医療機器総合機構（PMDA）の評価は「国内治験における本品の有効性の評価は限定的であるものの、個別症例に対する総合的な評価に基づき、標準的な薬物療法が奏効しない重症心不全患者に対して本品は一定の有効性が期待できると考える」とした。申請者、評価者、それぞれの努力がにじむ結果であり、今から振り返ってこの評価が妥当ではなかったとは言い切れないだろう。しかしながら、審査報告書を事細かに読むと、たとえば国内臨床試験の主要評価項目であるLVEF変化量についてPMDAは「申請者が設定した『悪化』、『維持』及び『改善』の各判定基準の臨床的意義は必ずしも明確ではないが」などと表現しており、あえて私見を言うならば、「第1号」ゆえの期待、もっと言えば“ご祝儀“意識も何となく感じてしまうのである。もっともNature誌のような酷評まではさすがに同意はしない。今回、薬事審議会が不承認の判断を下したことで「効果のない治療薬であふれてしまう国」という“最悪“の状況は回避されている。とはいえ、今後の同制度の運用にはかなり課題があることを示したのは確かだろうというのは、ほぼ万人に共通する認識ではないだろうか？

がん疼痛に対するNSAIDsとアセトアミノフェンがん疼痛の薬剤といえばオピオイドが真っ先に浮かびますが、NSAIDsとアセトアミノフェンも重要な鎮痛薬です。ではこの2つの鎮痛薬、どのように使い分けると良いのでしょうか？ 似ているようで異なる2剤の使い分けについて考えてみます。今回の質問がん疼痛に対する非オピオイド薬鎮痛薬として重宝するNSAIDsとアセトアミノフェンですが、どのように使い分ければいいのでしょうか？ 鎮痛効果はNSAIDsのほうが強いイメージがありますが、消化管出血などの副作用が心配です…。軽度～中等度のがん疼痛に対して推奨されるこの2剤ですが、根拠に基づいた使い分けをしていない方も多いようです。まずは、それぞれの薬理作用を復習してみましょう。NSAIDsは、炎症や疼痛に関与するプロスタグランジンの合成酵素であるCOXを阻害する薬剤です。鎮痛作用だけでなく、抗炎症作用も期待できます。一方で、腎障害、心血管、胃粘膜障害などの副作用があります。COXにはいくつかの種類があり、その選択性によって副作用の頻度が異なります。緩和ケア領域では症状緩和のために処方した薬剤で副作用が出ることは避けたいので、胃腸障害などの副作用がNSAIDsに比べて少ないCOX-2阻害薬を使用することが多い印象です。アセトアミノフェンは抗炎症効果がほとんど期待できない一方で、中枢性のCOX阻害により鎮痛効果を発揮します。また、下行性疼痛抑制系の活性化作用もあるとする報告も見られるようになりました1）。解熱薬としてもよく処方されるアセトアミノフェンですが、鎮痛薬として使用する際は投与量を注意しましょう。1日600〜800mg程度で解熱作用が期待されるのですが、鎮痛作用を期待する際はさらに投与量を増やす必要があります。1回500〜1,000mg、1日最大で4,000mgまで増量が認められています。主だった副作用に肝障害があり、肝機能に合わせた投与量調整が必要です。アセトアミノフェンで鎮痛を試みる際は、安全な範囲で十分量を使用することが大切です。さて、この2剤の使い分けですが、私自身は高齢のがん患者さんを診療することが多いため、アセトアミノフェンを優先して処方するケースが多いです。元々腎機能が悪い場合や心不全を懸念する患者に対しては、NSAIDsは避けることが多いです。一方、がん性腹膜炎や骨転移の痛みに対してはNSAIDsの有効性が知られているため、副作用が許容できる場合は積極的に使います。また、NSAIDsが使用しにくい状況であれば、ステロイドも選択肢となります。というわけで、アセトアミノフェンを処方することの多い私ですが、ここで注意すべき「落とし穴」があります。それは患者さんが知らないあいだにアセトアミノフェンが含まれる総合感冒薬などを服用し、過量投与になることがある点です。広く使いやすい薬剤だからこそ、知らないうちに過剰に内服していないかを確認する必要があるのです。今回のTips今回のTipsNSAIDsとアセトアミノフェンのそれぞれの特徴を理解し使い分けよう。1）Ayoub SS. Temperature（Austin）. 2021;8:351-371.

　抗精神病薬の多剤併用は、臨床現場で頻繁に行われているが、多剤併用による副作用軽減のために長時間作用型注射剤の使用頻度が高まる傾向にある。これまでの研究では、長時間作用型アリピプラゾール月1回注射剤（AOM）の使用により、治療アドヒアランスの向上、機能回復、症状改善が実証されている。しかし、多剤併用療法を行っている患者におけるAOMの治療効果に関するエビデンスは、十分とはいえなかった。韓国・成均館大学校のJiwan Moon氏らは、実臨床におけるAOMの臨床ベネフィットおよび有効性を調査するため、薬剤投与量、薬剤数、臨床機能、精神症状、薬剤の有効期間の変化を評価した観察研究を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2024年8月6日号の報告。　対象患者は、研究施設8施設より募集した139例。AOM薬物療法開始時をベースラインとした。スクリーニング時、ベースライン時、1、3、6、9、12ヵ月目に医療記録より臨床データおよび人口統計学的データを収集した。薬剤投与量、薬剤数、6項目陽性・陰性症状評価尺度（PANSS-6）、機能の全体的評価尺度（GAF）、臨床全般印象度-重症度（CGI-S）のスコア変化を12ヵ月にわたり分析した。　主な結果は以下のとおり。・クロルプロマジン（CP）換算量で算出した12ヵ月間の抗精神病薬の総投与量は、32.6％減少した。・初月と最終月の抗精神病薬の総月間投与量を比較すると、投与量がCP換算量で24.6％減少していた。・さらに、ベンゾジアゼピン経口投与数、ロラゼパム換算のベンゾジアゼピン総投与量、気分安定薬、抗コリン薬、β遮断薬の経口投与数の有意な減少が認められた。・GAFスコアは12ヵ月間で14.1％増加し、PANSS-6総スコアは12ヵ月間で17.3％減少し、いずれも1ヵ月目およびベースライン時から有意な変化が認められた。・スコアは、9ヵ月目までは前月と比較し改善がみられ、12ヵ月目まで維持された。・CGI-Sスコアは12ヵ月間で14.3％減少し、1ヵ月目から有意な減少がみられ、6ヵ月目まで改善を続け、この効果は12ヵ月目まで継続した。　著者らは「多剤併用療法を行っている統合失調症患者に対するAOMの早期有効性が確認された。AOMは、治療開始から統合失調症患者の機能および臨床症状を改善し、経口薬の数や投与量を減少させることが示唆された」とまとめている。

　選択的ニューロキニン（NK）-1,3受容体拮抗薬elinzanetantは、中等度～重度の更年期血管運動神経症状（vasomotor symptoms：VMS）に対し有効で、忍容性も良好であった。米国・バージニア大学のJoAnn V. Pinkerton氏らが、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「OASIS 1試験」および「OASIS 2試験」の結果を報告した。更年期VMSに対する安全で効果的な非ホルモン治療が必要とされていた。JAMA誌オンライン版2024年8月22日号掲載の報告。中等度～重度のVMSを有する女性をelinzanetant群とプラセボ群に無作為化　OASIS 1試験およびOASIS 2試験は、同一の試験方法により米国および欧州の異なる施設で並行して実施された（OASIS 1試験は2021年8月27日～2023年11月27日に米国、欧州、イスラエルの77施設、OASIS 2試験は2021年10月29日～2023年10月10日に米国、カナダ、欧州の77施設）。　対象は、中等度～重度のVMSを有する40～65歳の閉経後女性で、適格参加者をelinzanetant群（120mgを1日1回26週間経口投与）、またはプラセボ群（プラセボを12週間投与後、elinzanetant120mgを14週間投与）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、ホットフラッシュを評価する電子日誌（electronic hot flash daily diary）で測定された、ベースラインから4週時および12週時までの中等度～重度VMSの頻度と重症度の平均変化量であった。重要な副次エンドポイントは、睡眠障害を評価する患者報告アウトカム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance Short Form 8b：PROMIS SD-SF-8b）総スコアならびに更年期特有のQOL質問票（Menopause-Specific Quality of Life questionnaire：MENQOL）総スコアの、ベースラインから12週時までの変化量であった。VMSの頻度と重症度、睡眠障害、更年期関連QOLがelinzanetant群で有意に改善　適格参加者がelinzanetant群（OASIS 1試験199例、OASIS 2試験200例）またはプラセボ群（同：197例、200例）に無作為に割り付けられた。参加者の平均（±SD）年齢はOASIS 1試験が54.6±4.9歳、OASIS 2試験が54.6±4.8歳であった。それぞれ計309例（78.0％）および324例（81.0％）が試験を完了した。　ベースラインにおける24時間当たりのVMS頻度（平均±SD）は、OASIS 1試験でelinzanetant群13.4±6.6、プラセボ群14.3±13.9、OASIS 2試験でそれぞれ14.7±11.1、16.2±11.2であった。また、ベースラインにおけるVMS重症度は、OASIS 1試験で2.6±0.2、2.5±0.2、OASIS 2試験で2.5±0.2、2.5±0.2であった。　elinzanetant群はプラセボ群と比較して、4週時および12週時のVMS頻度が有意に減少した。群間差は4週時がOASIS 1試験で－3.3（95％信頼区間[CI]：－4.5～－2.1、p＜0.001）、OASIS 2試験で－3.0（－4.4～－1.7、p＜0.001）、12週時がそれぞれ－3.2（－4.8～－1.6、p＜0.001）、－3.2（－4.6～－1.9、p＜0.001）であった。　同様にelinzanetant群はプラセボ群と比較して、4週時および12週時のVMSの重症度が改善した。群間差は4週時がOASIS 1試験で－0.3（95％CI：－0.4～－0.2、p＜0.001）、OASIS 2試験で－0.2（－0.3～－0.1、p＜0.001）、12週時がそれぞれ－0.4（－0.5～－0.3、p＜0.001）、－0.3（－0.4～－0.1、P＜0.001）であった。　重要な副次エンドポイント（睡眠障害、更年期関連QOL）についても、両試験においてプラセボに対しelinzanetant群で有意な改善が認められた。　elinzanetant群の安全性プロファイルは良好であった。

　タンザニアで実施された第IIb相無作為化二重盲検実薬対照優越性試験において、カルシウム依存性カリウム（SLO-1）チャネルに作用し寄生虫の麻痺と咽頭ポンピング運動の阻害を引き起こすemodepsideは、アルベンダゾールと比較し高い有効性が認められた。スイス熱帯公衆衛生研究所のLyndsay Taylor氏らが報告した。ただし、emodepsideの安全性について、観察された有害事象はおおむね軽度であったものの、アルベンダゾールと比較して発現頻度が高かった。結果を踏まえて著者は、「emodepsideが有望な駆虫薬の候補であることが確固たるものとなったが、安全性と有効性のバランスを考慮する必要がある」とまとめている。emodepsideは現在、オンコセルカ症および土壌伝播蠕虫感染症に対する強力な駆虫薬の候補として臨床開発中である。WHOは公衆衛生問題として2030年までに土壌伝播蠕虫の撲滅を目指しているが、現行の治療法は土壌伝播蠕虫感染症に対する効果が不十分で、薬剤耐性も懸念されていた。Lancet誌2024年8月17日号掲載の報告。12～60歳の約300例をemodepside群とアルベンダゾール群に無作為化　研究グループは、タンザニア・ペンバ島のshehiasと呼ばれる行政区画の7ヵ所において、便1g当たりの鉤虫卵（EPG）48個以上の便検体が2検体、かつ1個以上の鉤虫卵検出のKato-Katz厚塗抹標本が2枚以上確認された12～60歳の鉤虫感染者を、emodepside群とアルベンダゾール群に1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子はベースラインの感染強度（軽度：48～1,999EPG、中等度以上：≧2,000EPG）であった。　emodepside群ではemodepside 5mg錠×6（合計30mg）とアルベンダゾールのプラセボ1錠、アルベンダゾール群ではアルベンダゾール400mg錠×1とemodepsideのプラセボ6錠を投与した。　主要アウトカムは治癒率（投与後14～21日目に鉤虫陰性が確認された参加者の割合）であった。有害事象は投与後3時間、24時間、48時間および14～21日目に評価した。　2022年9月15日～11月8日（4つの行政区画のコミュニティで実施）、ならびに2023年2月15日～3月15日（3つの行政区画の中学校で実施）に計1,609例が鉤虫症の検査を受け、308例で鉤虫陽性が確認された。このうち293例が、emodepside群（146例）およびアルベンダゾール群（147例）に割り付けられ投与を受けた。鉤虫症治癒率はemodepside群97％、アルベンダゾール群81％　鉤虫症の治癒率はemodepside群96.6％、アルベンダゾール群81.2％で、アルベンダゾール群と比較してemodepside群で有意に高く、emodepsideの優越性が認められた（オッズ比[OR]：0.14、95％信頼区間[CI]：0.04～0.35、p＝0.0001）。　有害事象の発現率は、emodepside群79％（115/146例）、アルベンダゾール群42％（61/147例）であった。emodepside群で最も多くみられた有害事象は霧視で、投与後3時間で39％（57/146例）、24時間で38％（55/146例）報告された。そのほかemodepside群でよくみられた有害事象は、投与後3時間での頭痛（38％）と浮動性めまい（30％）であり、同群の有害事象319件のうち298件（93％）が軽度であった。アルベンダゾール群の主な有害事象は、投与後3時間での頭痛（18％）と浮動性めまい（10％）であった。重篤な有害事象は報告されなかった。

　コーヒーや紅茶などのカフェイン入りの飲み物は、世界中で朝食の定番になっているが、飲み過ぎは良くないようだ。1日に400mg超のカフェイン摂取は健康な人の心血管疾患のリスクを高める可能性のあることが、新たな研究で示唆された。Zydus Medical College and Hospital（インド）のNency Kagathara氏らによるこの研究結果は、米国心臓病学会アジア学術集会（ACC Asia 2024、8月16〜18日、インド・デリー）で発表された。　この研究では、18〜45歳の正常血圧で健康な成人92人（男性62％、30歳超60％、都市居住者79.3％）を対象に、慢性的なカフェイン摂取が心臓にもたらす影響が検討された。慢性的なカフェイン摂取とは、週に5日以上、1年以上にわたってカフェイン含有飲料を摂取している場合と定義された。全ての対象者は、3分間の踏み台昇降運動を行い、運動終了の1分後と3分後に血圧と心拍数の測定を受けた。　対象者の19.6％が1日当たり400mg超のカフェインを摂取していた。このカフェイン摂取量は、1日当たり4杯のコーヒー、2本のエナジードリンク、または10缶の炭酸飲料の摂取に相当する。特に摂取量が多かったのは、女性、ビジネスや管理職に従事している人、都市居住者であった。　解析の結果、1日400mg超のカフェインの慢性的な摂取は自律神経系に影響し、経時的に心拍数と血圧を有意に上昇させることが示された。さらに、1日600mg超のカフェインを摂取している人では、3分間の踏み台昇降運動から5分後の血圧と心拍数の測定でも、値が有意に上昇したままであった。　Kagathara氏は、「カフェインは自律神経系に影響を及ぼすため、カフェインを習慣的に摂取すると、健康な人でも高血圧やその他の心血管系イベントのリスクにさらされる可能性がある。これらのリスクに対する認識を高めることは、全ての人の心臓の健康を改善する上で不可欠だ」と述べている。　高血圧は、冠動脈疾患、心不全、慢性腎臓病、認知症のリスク増加と関連していると研究グループは説明する。高血圧の発症には、カフェインの摂取以外にも、飲酒、喫煙、年齢、家族の病歴、塩分摂取などが寄与する可能性がある。身体活動量を増やし、栄養価の高い食事を摂取し、その他のライフスタイルを是正することは、血圧を下げ、心臓病のリスクを低下させるのに役立つ。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

言葉の由来「神経性やせ症」は英語で“anorexia nervosa”といいます。この病名はギリシャ語の“anorexia”とラテン語の“nervosa”に由来します。“anorexia”は、「否定」を表す“an”と「食欲」を表す“orexia”をつなげた単語で、文字通り「食欲がない」ことを意味します。一方、“nervosa”はラテン語で神経を表す“nervus”に由来し、「神経性の」という意味です。“anorexia nervosa”という病名は、19世紀後半に英国のウィリアム・ガル医師によって付けられたとされています。彼は、「主に若い女性に発生する、極度の衰弱を特徴とする特異な病気」について複数の症例を報告し、精神的および神経的な要因が関与するとして、このような病名を付けました。“anorexia nervosa”に関連する医学用語として、“bulimia nervosa”（神経性大食症）があります。“bulimia”は“anorexia”と同じくギリシャ語です。“bulimia”は牛を意味する“bous”と、飢えを意味する“limos”を組み合わせた単語で、「牛のような飢え」、つまり「異常な食欲」を意味します。“bulimia nervosa”は“anorexia nervosa”が名付けられた約100年後の1970年代に、英国の精神科医ジェラルド・ラッセル医師が命名しました。当時は“anorexia nervosa”の疾患の一部と考えられていましたが、過食とそれに続く補償行動を特徴とする精神的な障害である“bulimia nervosa”は、“anorexia nervosa”とは異なる病気である、と定義したのです。併せて覚えよう！ 周辺単語無月経amenorrhea徐脈bradycardia骨粗鬆症osteoporosis栄養失調malnutrition認知行動療法cognitive behavioral therapyこの病気、英語で説明できますか？Anorexia nervosa is an eating disorder characterized by an intense fear of gaining weight, a distorted body image, and extreme efforts to control weight, often through severe calorie restriction and excessive exercise. This can lead to dangerous health complications due to malnutrition.講師紹介

エリスロシン®錠争奪戦15時頃、外来の患者さんも残り10人くらいになり、ラストスパートをかけようというとき。「先生、調剤薬局から疑義照会が来ています」と外来ナースが横からいつものFAX用紙を見せてきました。湿布を貼る場所を書き忘れたかなと思いながら見てみると、「エリスロシン錠の在庫がありません」の文字が。どうやら、販売元のヴィアトリス製薬で生産に問題が発生し、供給が不安定になっているようです。エリスロシン錠をめぐる騒動は、静かに、しかし確実に広がっています。7月には限定出荷の通知がありましたが、処方が多い呼吸器内科や耳鼻咽喉科で、その影響を実感し始めています。呼吸器内科領域のエリスロシン処方びまん性汎細気管支炎（DPB）という、気管支がびまん性に拡張する疾患があります。喀痰に悩まされる方が多いです。悩まされるだけならまだしも、耐性緑膿菌を保菌したり、細菌感染症で入院を繰り返したり、わりと社会生活上インパクトが大きな慢性呼吸器疾患です。1980年代前半のDPBの5年生存率はわずか42％でした。しかし、エリスロマイシンの低用量投与が導入されると、その生存率は劇的に改善され1）、若くして亡くなるという事例は減りました。エリスロマイシンの効果は単なる抗菌作用にとどまらず、抗炎症効果も持っています。このため、細菌感染を予防するだけでなく、気道の炎症を抑える効果があるとされています。DPBの予後改善はこの抗炎症効果によるものと考えられています2）。基本的にはDPBをはじめとした気管支拡張症に対してエビデンスが蓄積されてきた薬剤ですが、肺Mycobacterium avium complex（MAC）症に対しても有効とされています3）。肺MAC症は、マクロライド、エタンブトール、リファンピシンを用いた多剤併用治療が行われますが、このマクロライドが示すのは、アジスロマイシンあるいはクラリスロマイシンです。エリスロマイシンの抗菌活性は決して高くなく、上述した抗炎症効果によって臨床的悪化を食い止める働きがあります。そのため、MACに対してクラリスロマイシンやアジスロマイシンとの間に交差耐性はないことが知られています。DPBに有効というだけでなく、MACに対するデメリットも少ないということで、エリスロマイシンを長期投与されている呼吸器内科通院中の患者さんは多いです。拡大解釈されて、気管支拡張症にも用いられています。マクロライドスイッチにご注意を冒頭の続きです。エリスロシン錠の在庫がありません問題ですが、「エリスロマイシン錠」やクラリスロマイシンに余波が広がりつつあるということが懸念材料です。まず、「エリスロシン錠」と「エリスロマイシン錠」は、厳密には一般名が異なる製品です。エリスロシン錠の一般名は、「エリスロマイシンステアリン酸塩」で、エリスロマイシン錠の一般名は、シンプルに「エリスロマイシン」です。エリスロマイシン錠は、エリスロシン錠の後発医薬品でないのです。実は、適応菌種などに微妙な差が存在します（表）。画像を拡大する表. エリスロシン錠とエリスロマイシン錠の適応菌種・適応症・効能効果（赤字が異なる部分）今回出荷が問題になっているのはエリスロシン錠ですが、現在「エリスロマイシン錠」の処方が増えていると聞いています。さらに、クラリスロマイシンの処方が一部地域で増えつつあるそうです。代替薬としてクラリスロマイシンが提示されることが、まれにあるようです。副鼻腔炎や気管支拡張症に長期間クラリスロマイシンの単剤治療を適用すると、マクロライド耐性の非結核性抗酸菌を助長する可能性があります4）。そのため、エリスロシン錠からクラリスロマイシンへスイッチ、というのは代替薬としては推奨できないと考えてよいでしょう。参考文献・参考サイト1）Kudoh S, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jun;157(6 Pt 1):1829-1832. 2）Tanabe T, et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Nov;45(5):1075-1083. 3）Komiya A, et al. Long-term, low-dose erythromycin monotherapy for Mycobacterium avium complex lung disease: a propensity score analysis. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug;44(2):131-135.4）Griffith DE, et al. Clinical and molecular analysis of macrolide resistance in Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 15;174(8):928-934.

　久留米大学の内村 直尚氏らは、日本人不眠症患者を対象にdaridorexantの有効性および安全性を評価した国内第III相二重盲検プラセボ対症試験の結果を報告した。Sleep Medicine誌2024年10月号の報告。　対象は、国内95施設より登録された不眠症患者490例。対象患者はdaridorexant 50mg群（163例）、daridorexant 25mg群（163例）、プラセボ群（164例）にランダムに割り付けられた。4週間の治療後、7日間プラセボを投与し、30日間の安全性フォローアップ調査を実施した。主要有効性エンドポイントは、プラセボ群と比較したdaridorexant 50mg群における4週目の主観的総睡眠時間（sTST）および主観的睡眠潜時（subjective latency to sleep onset：sLSO）のベースラインからの変化とした。副次的エンドポイントとして、プラセボ群と比較したdaridorexant 25mg群における4週目のsTSTおよびsLSOも評価した。安全性エンドポイントは、有害事象およびVAS（Visual Analog Scale）による翌朝の眠気を含めた。　主な結果は以下のとおり。・daridorexant 50mg群は、プラセボ群と比較し、sTSTの有意な増加、sLSOの有意な減少を認めた。【sTST】最小二乗平均差（LSMD）：20.3分、95％信頼区間（CI）：11.4～29.2、p＜0.001【sLSO】LSMD：−10.7分、95％CI：−15.8～−5.5、p＜0.001・daridorexant 25mg群においても、プラセボ群と比較し、有意な改善が認められた。【sTST】LSMD：9.2分、95％CI：0.3～18.1、p＝0.042【sLSO】LSMD：−7.2分、95％CI：−12.3～−2.0、p＝0.006・全体的な有害事象の発生率は、群間で同様であり（50mg群：22％、25mg群：18％、プラセボ群：23％）、最も多い有害事象は眠気であり、用量依存性が認められた（50mg群：6.8％、25mg群：3.7％、プラセボ群：1.8％）。・しかし、daridorexant群は、翌朝の眠気のVAS値を増加させることはなかった。・治療中止後のリバウンドや離脱関連症状は認められなかった。　著者らは「日本人不眠症患者に対するdaridorexantは、忍容性が良好で、主観的な睡眠アウトカムの有意な改善を示した。また、残留効果は認められなかった」とまとめている。

　デュピルマブで治療を受けたアトピー性皮膚炎患者を最長5年追跡調査したコホート研究において、デュピルマブの臨床的有効性は維持された。一方で3分の2の患者は3週ごとまたは4週ごとの投与量に漸減し、23.8％の患者が治療を中止した。治療中止の主な理由は有害事象、無効であった。これまで日常診療でのアドピー性皮膚炎に対するデュピルマブの、長期の有効性と安全性に関するデータは限られていた。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのCeleste M. Boesjes氏らが、JAMA Dermatology誌オンライン版2024年8月7日号で報告した。　研究グループは、日常診療で最長5年間治療を受けたアトピー性皮膚炎の小児、成人および高齢者における、デュピルマブ治療の臨床的有効性と治療中止の理由を評価する前向き多施設コホート研究を行った。　BioDayレジストリ（オランダの大学病院4施設とその他10施設で登録）を用いて、2017年10月～2022年12月にデュピルマブによる治療を受けたすべての年齢のアトピー性皮膚炎患者を特定し、研究対象とした。　臨床的有効性は、小児（18歳未満）、成人（18～64歳）、高齢者（65歳以上）で層別化を行い、Eczema Area and Severity Index（EASI）、Investigator Global Assessment（IGA）、そう痒Numeric Rating Scale（NRS）で評価した。さらに、TARC値、好酸球数などを評価。デュピルマブを中止した患者について、中止の理由を評価した。　主な結果は以下のとおり。・計1,286例のアトピー性皮膚炎患者（年齢中央値38歳［四分位範囲[IQR]：26～54］、男性726例［56.6％］）がデュピルマブによる治療を受けた（小児130例、成人1,025例、高齢者131例）。・追跡期間中央値は87.5ヵ月（IQR：32.0～157.0）。・ほとんどの患者が最長5年の治療期間にわたりアトピー性皮膚炎のコントロールを維持しており、EASIが7以下の患者は78.6～92.3％、そう痒NRSが4以下の患者は72.2～88.2％であった。・全患者の最大70.5％の投与間隔が延長し、ほとんどが300mgの3週ごとまたは4週ごと投与となっていた。・治療開始5年後、EASIスコア平均値は2.7（95％信頼区間[CI]：1.2～4.2）、そう痒NRS平均値は3.5（2.7～4.3）であった。・EASI、IGAについて、観察期間を通じて年齢群間に統計学的有意差がみられたが、その差（52週時点でEASIは0.3～1.6、IGAは0.12～0.26）は非常に小さかった。そう痒NRSについては、統計学的有意差はみられなかった。・TARC中央値は、1,751pg/mL（95％CI：1,614～1,900）から治療開始6ヵ月で390pg/mL（368～413）へ大幅に低下し、低値を維持した。・好酸球数中央値は16週まで一時的に上昇したが、その後は経時的に統計学的有意な低下がみられた。・合計306例（23.8％）がデュピルマブを中止し、中止までの期間中央値は54.0週（IQR：29.0～110.0）であった。多く報告された中止の理由は、有害事象98例（7.6％）、無効85例（6.6％）であった。41例（3.2％）がデュピルマブ投与を再開し、これらの患者の大半で奏効が認められた。

　統合失調症における薬物療法の継続率は、薬剤の種類や年齢、罹病期間などの患者関連因子により影響を受け、変動する。関西医科大学の嶽北 佳輝氏らは、特殊な製剤特性を有するアセナピン舌下錠における治療継続率の予測因子を明らかにするため、リアルワールドデータを用いた分析を行った。Annals of General Psychiatry誌2024年8月2日号の報告。　日本におけるアセナピンの市販後調査で収集した3,236件のリアルワールドデータを用いて、分析を行った。多変量ロジスティック回帰分析を用いて、主要アウトカムである薬物治療継続率に関連する患者関連因子を特定した後、さらに生存分析を用いて評価した。副次的アウトカムは、有害事象の発生とした。　主な結果は以下のとおり。・多変量ロジスティック回帰分析では、アセナピンの治療継続に対する有意な予測因子が特定された。・とくに、クロルプロマジン（CP）換算量が600mg/日超、罹病期間が25年以上であることなどが、患者関連因子に含まれた。・継続率は、全体で40.6％であったが、CP換算量が600mg/日超の場合は46.3％、罹病期間が25年以上の場合は47.9％であった。・注目すべきは、両方の因子を有する患者では、アセナピン継続率は52.5％と最も高かった。　著者らは「アセナピン舌下錠の治療継続を予測する患者関連因子は、他の抗精神病薬とは異なり、薬剤の特性により治療継続に関連する因子に違いがあることが示唆された。さまざまな抗精神病薬の治療継続に関連する予測因子を解明することは、統合失調症治療においてきわめて重要であり、患者個々の特性に合わせた治療介入の実現に役立つであろう」とまとめている。

　スタチン系薬剤が肝臓がんリスクを低下させることは過去の研究で判明しているが、新たな研究で、少なくとも1つの非スタチン系脂質低下薬にも肝臓がんリスクを低下させる効果がある可能性が示唆された。米国立がん研究所のKatherine McGlynn氏らによるこの研究結果は、「Cancer」に7月29日掲載された。　McGlynn氏らは、英国のClinical Practice Research Datalink（CPRD）から抽出した、原発性肝臓がん患者3,719人と、これと年齢、性別、診療歴、CPRD参加歴に加えて、糖尿病または慢性肝疾患の有無を一致させた対照1万4,876人を対象に、非スタチン系脂質低下薬と肝臓がんリスクとの関連を検討した。対象とした非スタチン系脂質低下薬は、コレステロール吸収抑制薬、胆汁酸再吸収抑制薬、フィブラート系薬、ナイアシン、オメガ3脂肪酸であった。　その結果、コレステロール吸収抑制薬の使用歴は肝臓がんリスクの低下と有意に関連することが示された（オッズ比0.69、95％信頼区間0.50〜0.96）。コレステロール吸収抑制薬の使用時期で分けて検討したところ、過去の使用者では有意なリスク低下が認められたが（同0.52、0.33〜0.83）、現在の使用者でのリスク低下は有意ではなかった（同0.92、0.59〜1.42）。2型糖尿病や慢性肝疾患の有無に基づく解析でも同様の結果が得られた（2型糖尿病：同0.46、0.22〜0.97、慢性肝疾患：同0.53、0.30〜0.96）。また、予期された通り、スタチン系薬剤の使用歴も肝臓がんリスクの有意な低下と関連していた（同0.65、0.58〜0.74）。　その一方で、胆汁酸再吸収抑制薬については、全体的な解析では肝臓がんリスクの増加との関連が認められたが（同5.31、3.534〜7.97）、2型糖尿病と慢性肝疾患の有無に基づく解析では一貫した結果が得られなかった。また、フィブラート系薬、ナイアシン、オメガ3脂肪酸と肝臓がんリスクとの間に有意な関連は認められなかった。　McGlynn氏は、「非スタチン系脂質低下薬が肝臓がんリスクに及ぼす影響を検討した研究はほとんどないため、本研究結果が他の集団においても再現されるのかを確かめる必要がある。もし他の研究でも確認されれば、われわれが得た知見は、肝臓がん予防に関する研究で役立つ可能性がある」と「Cancer」誌のニュースリリースで述べている。

肥満症治療薬セマグルチドでコロナ死亡が減少ノボ ノルディスク ファーマの肥満症治療薬のGLP-1受容体作動薬セマグルチド2.4mg皮下注（商品名：ウゴービ）と新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）による死亡率低下との関連が第III相SELECT試験の長期経過解析で示されました1）。SELECT試験の被験者の割り振りは、COVID-19流行開始前の2018年10月に始まって2021年3月まで続き、被験者の受診は2023年6月29日に完了しました。すなわち同試験の期間はCOVID-19流行の最悪期である2020年3月～2022年3月の約2年間をすっかり含みます。SELECT試験には、太っていて（BMIが27以上）心血管疾患の既往があるものの糖尿病ではない45歳以上の1万7,604例が参加しました。それら被験者の選択基準は図らずも後に判明するCOVID-19重症化リスクが高い集団の特徴とかぶるものでした。よってSELECT試験のデータは、COVID-19重症化リスクが高い人のSARS-CoV-2感染後の経過がセマグルチドでどう変わるかを調べるのに好都合です。そこでハーバード大学関連のブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者らはSELECT試験の被験者の半数の経過が3.3年間に達した時点までのデータを解析し、COVID-19の経過にセマグルチド投与がどう影響したかなどを検討しました。昨年の11月にNEJM誌にすでに報告されているとおり、心血管が原因の死亡率（心血管死亡率）はセマグルチド投与群のほうがプラセボ投与群に比べて低かったものの、p値は0.05を超える0.07で有意ではありませんでした2,3）。それゆえ他の副次転帰の検定はなされませんでしたが、あらゆる死亡の発生率（全死亡率）はセマグルチド投与群のほうが19％低く、そのハザード比0.81の95％信頼区間は有望なことに1未満に収まる0.71～0.93でした。そしてCOVID-19死亡率も全死亡率と同様にセマグルチド投与群のほうが低いことが今回の解析で示されました。セマグルチド投与患者はプラセボ群と同程度にSARS-CoV-2に感染しました。しかしSARS-CoV-2感染したセマグルチド投与患者のほうがSARS-CoV-2感染したプラセボ投与患者に比べてCOVID-19死亡をより免れており、その発生率はセマグルチド投与群のほうがプラセボ群より34％低くて済んでいました。また、SARS-CoV-2感染者の深刻なCOVID-19関連有害事象の発生率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低いことが示されました（それぞれ2.6％と3.1％、p＝0.04）。感染症による死亡率もセマグルチド投与群のほうがプラセボ群に比べて低くて済んでいました。それらの効果のメカニズムは不明です。体重の大幅な減少と重度のCOVID-19合併症が少なくて済むことの関連が肥満手術患者の観察試験で示されていることなどから察するに、セマグルチドの感染症死亡予防は体重減少のおかげらしいと著者は言っています1）。いずれにせよさらなる試験での検証が必要です。また、他の同種の薬の試験で新たな発見を得られそうです4）。参考1）Scirica BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2024 Aug 27. [Epub ahead of print] 2）Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.3）Novo Nordisk A/S: Semaglutide 2.4 mg （Wegovy） cardiovascular outcomes data presented at American Heart Association Scientific Sessions and simultaneously published in New England Journal of Medicine. 4）Brigham-led study finds weight loss drug semaglutide reduced COVID-19 related deaths during the pandemic / Eurekalert

　外科医にとっての登竜門とも言えるが、奥も深いとされるヘルニア手術。その診療指針である『鼠径部ヘルニア診療ガイドライン2024 第2版』が5月に発刊された。治療は外科手術が中心となるものの、鼠径部ヘルニアは日常診療で遭遇しやすい疾患の1つであるため、非専門医も治療動向については知っておきたい領域だろう。そこで今回、ガイドライン作成検討委員会委員長を務めた井谷 史嗣氏（広島市民病院 外科上席主任部長）にガイドライン（GL）の改訂点や非専門医も知っておきたい内容について話を聞いた。　本GLは、大腿ヘルニアを含む鼠径部ヘルニアと小児分野を広くカバーした初版（2015年版）の特徴を継承しつつ全面改訂されたもので、井谷氏は「Mindsの作成マニュアル基準に則りメタアナリシスを行いエビデンスレベルの高いものを作成した」と説明、本GLの特徴として以下の3つを挙げた。＜今回の主な改訂点＞（1）鼠径部切開法に関して、ヨーロッパヘルニア学会（EHS）のGLにまとめられていないMesh plug法やKugel法などにも言及（CQ7-1～3、p.30～35）（2）CQとしてはデータが不足するも、臨床上、重要な課題と考えられるものをコラムとして掲載（CQ1-1～2-1、p.16～18ほか）（3）初版では初回Lichtenstein法において軽量メッシュが推奨されていたが、今回はどちらか一方を強く推奨することはできないと記載（CQ12-1、p.45）成人鼠径ヘルニア発症における危険因子　鼠径部ヘルニアの発症因子について、本GLのClinical Question（CQ）1-1『成人鼠径ヘルニア発症における危険因子は何か？』（p.16）によると、明確なエビデンスはなく推奨の方向性やエビデンスの確実性は明示していないが、男性、高齢、白人、鼠径ヘルニアの家族歴が挙げられている。また、既往歴としてはヘルニアの病歴、食道裂孔ヘルニア、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、前立腺全摘除術、前立腺肥大症などの下部尿路機能障害、腹膜透析などが、生活歴としては、肉体労働の量、飲酒歴、喫煙歴が報告されている。　同様に成人大腿ヘルニア発症の危険因子について、教科書的には高齢でやせ型、多産の女性に多いと記されているが、指示する明確なエビデンスがないとしている（CQ2-1、p.18）。リスクと隣り合わせ、鼠径部ヘルニア術　鼠径部ヘルニアの治療は今も外科的手術が一般的であり、リスクが少ない患者であれば高齢者でも同意の下で実施する。一方、無症候性の場合には手術および経過観察の双方が許容される（CQ5-1、p.26）。鼠径部ヘルニアの発症ピークは小児あるいは70代以降であるが、「腹筋を使うようなスポーツをする人、仕事で重い荷物を扱う人では発症しやすく注意が必要。また、無症候であってもトイレの際に気張りにくい場合などには手術が考慮される」とコメントした。　鼠径部ヘルニア、大腿ヘルニア共に術式は鼠径部切開法か腹腔鏡手術を選択するが、現在の腹腔鏡手術の普及率は2021年のNational Clinical Database （NCD）1）よると6割に上る。それぞれの推奨度についてはCQ7-1～CQ9-1（p.30～40）を参照されたい。一方、鼠径部ヘルニア手術の課題として、同氏は「本治療は外科手術の基本であるものの、良性疾患であるがゆえに再発した際の言い訳がきかず、術後に神経損傷などによる慢性疼痛を発症した場合には医療訴訟にもなりかねない。現在は内視鏡手術が普及してきたので鼠径部解剖がよりわかりやすくなったが、単純ではないため手術は非常に奥が深いものと言える。にもかかわらず、急患が来院した場合にはヘルニア専門外の医師の対応も必要となる分野」と、専門を問わず知識を持っておく必要性について言及し、「若手・非専門医にも鼠径部ヘルニアに興味を持ってもらい、一定レベルに達する教育・指導を普及させていきたい。まずは外科医の皆さまには本GLのCQすべてに目を通してもらいたい」とコメントした。　現在、日本ヘルニア学会は鼠径部ヘルニア診療に関する研究、教育および診療の向上を目的として、鼠径部ヘルニア修得医認定制度の整備を進めており、本年は11月30日まで応募を受け付けている。脱腸ベルトは使っていい？その効果は？　鼠径部ヘルニアはちまたでは“脱腸”と表現され、新聞広告などで「脱腸ベルト（ヘルニアバンド）」なるものが販売されているため、これに関する問い合わせを受ける医師もいるのではないだろうか。GLではこれについて言及していないが、同氏は「治療目的としての効果は得られない。しかし、手術までの待機期間（1～2ヵ月）に痛みを軽減する目的での利用は問題ない」と述べ、「みやざき外科・ヘルニアクリニックの宮崎 恭介氏によると、自己判断で購入し長年使っている方がいるのが実情で、そのような方から問い合わせがあるという。脱腸ベルトを長年使用している方には圧迫による瘢痕組織ができるため、初発ヘルニアでも再発ヘルニアのような癒着があり、手術がしづらくなるため推奨はせず、 “脱腸ベルトを使ってもヘルニアは治りません。治すためには手術しかありません”と説明されている」とのコメントであった。　最後に同氏は「今後、本GLは英文化を検討しているが、内容は外科医を対象としたCQに偏っている。外科医以外の医師の参考にもなるような鼠径部ヘルニアの総論的な視点を含むCQも必要といった声が寄せられているので、これを今後の課題としていく」と締めくくった。

　中等度～高度な認知症に対し、ドネペジルとメマンチンの併用療法は、臨床的に広く用いられている。しかし、ドネペジルとメマンチン併用による長期安全性に関するデータは、不十分であり、報告にばらつきがある。中国・福建中医薬大学のYihan Yang氏らは、米国FDAの有害事象報告システム（FAERS）のデータを用いて、ドネペジルとメマンチンの併用による有害事象を分析し、併用療法の安全性モニタリングに関するエビデンスの作成を目指した。Frontiers in Pharmacology誌2024年7月17日号の報告。　2004～23年に報告されたドネペジルとメマンチンの併用に関連する有害事象をFAERSデータベースより抽出し、レトロスペクティブに分析した。併用療法と有害事象との関連性を評価するため、4つの不均衡分析法（報告オッズ比、比例報告比、BCPNN［Bayesian confidence propagation neural network］、MGPS［multi-item gamma Poisson shrinker］）を用いた。潜在的な安全性をさらに評価するため、性別による発生時期と発生率の違い、年齢による発生率の違いも分析した。　主な結果は以下のとおり。・ドネペジルとメマンチンの併用が原因である可能性が疑われた有害反応報告は2,400例で、女性が54.96％、65歳以上が79.08％であった。・めまいや心電図PR延長（ PR prolongation）などの一般的な有害事象を含む100例の有害事象を網羅した22の器官別分類が特定された。転倒、Pisa症候群、ミオクローヌスは添付文書に記載されていない有害事象であった。・有害事象は男性で88例、女性では100例の報告があり、眠気は男女共に一般的な有害事象で、とくに女性に多く認められ、男性ではPisa症候群が多かった。・年齢別では、18歳未満12例、18～65歳16例、66歳以上113例の有害事象を分析した。3群間で異なる有害事象が認められたが、嗜眠はすべての群に共通してみられた。・有害事象発生までの期間の中央値は、全例で19日であった。・男女共に、多くの有害事象はドネペジルとメマンチンの併用療法開始1ヵ月以内に発生しており、1年間の治療後も継続する有害事象もあった。　著者らは「ドネペジルとメマンチンの併用療法による潜在的および新規の有害事象が特定された。また、一部の有害事象は、年齢や性別による違いも確認された。本研究結果が、実臨床においてドネペジルとメマンチンの併用療法を行う際、より安全に使用するための一助となることが期待される」としている。

　免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬による治療歴のある進行淡明細胞型腎細胞がん患者の治療において、エベロリムスと比較して低酸素誘導因子2α阻害薬belzutifanは、無増悪生存率と客観的奏効率を有意に改善し、新たな安全性シグナルの発現はみられないことが、米国・ダナファーバーがん研究所のToni K. Choueiri氏らLITESPARK-005 Investigatorsが実施した「LITESPARK-005試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年8月22・29日号で報告された。世界147施設の無作為化実薬対照第III相試験　LITESPARK-005試験は、世界6地域（日本を含む）の147施設で実施した非盲検無作為化実薬対照第III相試験であり、2020年3月～2022年1月の期間に参加者の無作為化を行った（Merck Sharp and Dohmeの助成を受けた）。　年齢18歳以上、StageIVの淡明細胞型腎細胞がんと診断され、プログラム細胞死1（PD-1）阻害薬またはプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）阻害薬と、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体チロシンキナーゼ阻害薬（VEGFR-TKI）の逐次投与または同時併用投与を受けた後に、病勢が進行した患者を対象とした。　被験者を、belzutifan 120mgまたはエベロリムス10mgを1日1回、経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付け、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続投与した。　主要評価項目は、無増悪生存期間と全生存期間とした。主な副次評価項目は、客観的奏効（確定された完全奏効または部分奏効）であった。18ヵ月時の生存率に差はない　746例を登録し、374例をbelzutifan群（年齢中央値62.0歳、男性79.4％）、372例をエベロリムス群（63.0歳、76.3％）に割り付けた。全体の43.3％が2ライン、42.8％が3ラインの前治療を受けていた。　初回中間解析（追跡期間中央値18.4ヵ月）の時点で、無増悪生存期間中央値は両群とも5.6ヵ月であり、18ヵ月時に生存しているか、病勢が進行していない患者の割合は、エベロリムス群が8.3％であったのに対し、belzutifan群は24.0％と有意に優れた（両側p＝0.002［事前に規定された有意性の基準を満たす］）。　2回目の中間解析（追跡期間中央値25.7ヵ月）の時点における全生存期間中央値は、belzutifan群が21.4ヵ月、エベロリムス群は18.1ヵ月であり、18ヵ月時の生存率はそれぞれ55.2％および50.6％と両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.73～1.07、両側のp＝0.20［事前に規定された有意性の基準を満たさない］）。両群とも約6割でGrade3以上の有害事象が発現　客観的奏効率は、エベロリムス群が3.5％（95％CI：1.9～5.9）であったのに対し、belzutifan群は21.9％（17.8～26.5）と有意に優れた（p＜0.001［事前に規定された有意性の基準を満たす］）。　Grade3以上の有害事象は、belzutifan群の61.8％（Grade5は3.5％）、エベロリムス群の62.5％（5.3％）で発現した。投与中止の原因となった有害事象は、それぞれ5.9％および14.7％でみられた。　著者は、「本試験は、有効な治療メカニズムとして低酸素誘導因子2αの阻害を導入し、免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬の両方の治療を受けた進行腎細胞がん患者の治療選択肢として、belzutifanを確立した」としている。現在、belzutifanを含む併用療法と他の治療法を比較する研究が進行中だという。

　関節リウマチ（RA）患者において、検出可能なレベルの高感度心筋トロポニンT（hs-cTnT）は、主要心血管イベント（MACE）および全死亡のリスク上昇と関連するとするリサーチレターが、「The Journal of Rheumatology」に6月15日掲載された。　米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のBrittany N. Weber氏らは、RA患者331人を対象に、検出可能なhs-cTnTの臨床的に確立された閾値と、MACE（急性冠症候群、脳卒中、心血管死）および全死亡との長期的関連を検討した。　ベースラインの時点で、10年間のアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクの中央値は3.87％と推定された。解析の結果、検出可能なhs-cTnTを有した患者は117人（35.3％）であった（中央値8.98mg/dL）。10年間でMACEは16例（4.8％）、全死亡は50例（15.1％）確認された。検出可能なhs-cTnTと将来のMACEとの間には関連が認められた（ハザード比7.13）。この有意な関連は、ASCVDリスクとlog高感度CRP（hsCRP）による調整後（同4.29）、およびASCVDリスクとDisease Activity Score in 28 joints based on CRP（DAS28-CRP）スコアで調整後（同5.79）も持続した。検出可能なhs-cTnTと全死亡にも同様の関連が見られ（同7.2）、調整後もそれぞれ持続した（同4.18、4.74）。ASCVDリスクスコアは単独でMACEと有意に関連していた。　著者らは「今回の結果から、ASCVDリスクが全体的に低いと推定されるRA患者の心血管リスク評価を改善するマーカーとして、hs-cTnTが有用である可能性が示唆される」と述べている。　なお複数人の著者が、製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　経鼻カテーテルを用いてメトホルミンおよびブドウ糖を十二指腸へ投与するという検討の結果、ブドウ糖より先にメトホルミンを投与した方が、糖代謝に対してより良好な影響が生じることが明らかになった。アデレード大学（オーストラリア）のCong Xie氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetologia」に4月1日掲載された。　メトホルミンの血糖低下作用には複数のメカニズムが関与しているが、食後血糖上昇抑制作用に関しては、GLP-1の分泌刺激も関与していると考えられている。ただし現在のところ、メトホルミン投与のタイミングを変えることで、食後の糖代謝に及ぼす影響がどのように変化するかという点は、よく分かっていない。Xie氏らはこの点について、経鼻十二指腸カテーテルを用いてメトホルミンとブドウ糖の投与タイミングを30分ずつずらすというクロスオーバー試験により、血糖値およびGLP-1とインスリンの分泌量への影響の差異を検討した。　研究の対象はメトホルミン単剤で比較的良好な血糖コントロールを得られている2型糖尿病患者16人（平均年齢69.9±1.9歳、男性14人、BMI28.7±1.0、罹病期間10.4±2.6年、HbA1c6.6±0.1％）。ブドウ糖投与の60分前、30分前、0分前（同時）という3時点のいずれかに、メトホルミン1,000mgを含む50mLの生理食塩水（プラセボ条件では生理食塩水のみ）を、経鼻カテーテルを用いて十二指腸にボーラス投与し、ブドウ糖は0～60分に3kcal/分の速度で投与。ブドウ糖投与の60分前から投与120分後まで30分おきに、血糖値、GLP-1、インスリンを測定して推移を比較した。　なお、3時点での投与手技は全条件で毎回行い、実薬を投与する時点以外にはプラセボを投与した。これらは全て、二重盲検下で行われた。また、各条件の試行には7日以上のウォッシュアウト期間を設けた。　ブドウ糖投与後120分間での血糖上昇曲線下面積（AUC）は、メトホルミンを60分前（7,908±353mg/dL・分）および30分前（8,388±360mg/dL・分）に投与した2条件では、メトホルミンとブドウ糖を同時に投与した場合（9,306±405mg/dL・分）よりも有意に低値だった。GLP-1については、メトホルミンをブドウ糖投与の60分前または30分前に投与した場合のみ、プラセボ条件に比べて有意な上昇が認められた。インスリン分泌量は、プラセボ条件以外の3条件間に有意差がなく、メトホルミン投与によって同程度に上昇していた。ブドウ糖投与後のインスリン感受性（Matsuda index）は条件間に有意差がなかった。　これらの結果に基づき著者らは、「経カテーテル的にメトホルミンやブドウ糖を十二指腸に投与する場合、ブドウ糖投与に先立ってメトホルミンを投与した方が、血糖値の上昇幅が抑制され、またGLP-1分泌量が増加する」と総括している。　なお、一部の著者が製薬企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

米国でのCTO治療、腰痛防止の無重力防護服に驚き！マサチューセッツ総合病院（MGH）にはcomplex coronary service（複雑冠動脈治療サービス）という部門があり、CTO（chronic total occlusion：慢性完全閉塞）を治療するプログラムがあります。この部門は、全米のどこにでも設置されているわけではありません。一般的な冠動脈カテーテル治療では、ガイドワイヤーを通し、それに沿わせてバルーンやステントを運ぶのが基本ですが、CTOの場合、そのガイドワイヤーを通すのが困難です。そのため、血管が通らない場合には「retrograde approach（逆行性アプローチ）」といった巧みな技術が必要となります。この施術は日本のお家芸でもあります。たとえば、右冠動脈のCTOに対して、左前下行枝から側副血行路が発達している場合、そちら側からもガイドワイヤーを通して治療することがあります。日本ではこの方法がよく行われていますが、MGHでも同様の治療が行われていました。以前勤務していたニューヨークのモンテフィオーレでは、CTOの難しい治療はあまり行われておらず、米国ではCTO治療を実施しているところは少ないのではないかと思っていました。しかし、MGHにはCTO専門の医師がいて、その施術は日本のやり方に非常に近く、親近感を覚えました。CTOの治療は、4～5時間かけて血管をこじ開けるため、術者の被曝や放射線防護服による腰痛など、さまざまな弊害も伴います。その専門医が愛用している「Zero-Gravity」と呼ばれる防護服は、防護服が天井から吊るされていて、手を通すだけで装着できるという画期的なものでした。私自身は、CTOに関しては初級から中級レベルですので、「郷に行っては郷に従え」という気持ちで、米国でのさまざまな手法も参考にしています。次の所属先を探すためにも、さらに学びを深めておくと、良い武器になるかもしれません。ただし、CTO手技は一般的に難易度が高く、適切に行わないと合併症のリスクが高くなります。これを米国でのメインの強みとするのは、やや困難かもしれないと思う次第です。Column投稿した論文が掲載となりましたので紹介します。Kuno T, et al. Predictors of outcomes after PCI with incomplete revascularization: Impact of CTO and LAD vessel. Catheter Cardiovasc Interv. 2024 Jul 15. [Epub ahead of print]こちらは、日本未承認のranolazineという薬剤が、完全血行再建ができなかった患者さんに対して有効か調べたランダム化比較試験（RIVER PCI trial）1）のサブグループ研究です。CTOが残存した人のほうが、CTOがない人と比べて、心不全や心筋梗塞の発症率が高かったことが示されたました。この結果からCTOを治療すべきだと結論付けることはできませんが、RCTの詳細なデータを用いた研究になります。この論文は、ニューヨークでCardiovascular Research Foundation（CRF）に出入りしていた頃に構想して4年以上前に書き上げたものです。しかし、解析等の担当者が多忙であったため、投稿を開始したのは約1年前でした。JACCやCirculationの姉妹誌は難しく、最終的にはカテーテル系の学会誌に、ようやく今年7月に掲載されました。このプロジェクトは、Mount Sinai Heart Health SystemのGregg W. Stone先生に多大なご指導をいただき、時間はかかりましたが、詳細に添削していただく過程で大変勉強になりました。参考1）Weisz G, et al. Ranolazine in patients with incomplete revascularisation after percutaneous coronary intervention (RIVER-PCI): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016;387:136-145.