慢性リンパ性白血病（CLL）と他疾患を併存する未治療患者に対して、オビヌツズマブ（GA101）＋クロラムブシル（いずれも国内未承認）の併用治療のほうが、リツキシマブ（商品名：リツキサン）＋クロラムブシルの併用治療に比べ、より効果的であることが示された。ドイツ・ケルン大学病院のValentin Goede氏らによる第3相無作為化オープンラベル試験の結果、報告された。先行研究において、同患者に対して抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブが全生存期間を延長することが示されていたが、今回の結果を踏まえて著者は、「同患者集団へのクロラムブシルとの併用効果は、リツキシマブよりもオビヌツズマブのほうが優れていた」と報告している。NEJM誌オンライン版2014年1月8日号掲載の報告。クロラムブシル単独と2つの抗CD20抗体併用を比較　研究グループは、リツキシマブに関する先行研究の結果を踏まえて、他疾患併存CLLの未治療患者について、クロラムブシルとの併用において、オビヌツズマブとリツキシマブそれぞれを用いた場合のベネフィットを調べる検討を行った。オビヌツズマブは2型糖鎖改変抗CD20モノクローナル抗体。　CLL未治療で、Cumulative Illness Rating Scale（CIRS；スコア範囲0～56、高値ほど健康状態不良）のスコアが6超、または推定クレアチニンクリアランス（CCr）30～69mL/分の781例を無作為に、クロラムブシル単独群、クロラムブシル＋オビヌツズマブ併用群、クロラムブシル＋リツキシマブ併用群の3群に割り付けた。　主要エンドポイントは、研究者評価による無増悪生存期間であった。単独よりも併用が優れ、リツキシマブ併用よりもオビヌツズマブ併用が優れる　被験者は、ベースライン時の年齢中央値73歳、CCr62mL/分、CIRSスコア8であった。　結果、オビヌツズマブ併用群、リツキシマブ併用群はクロラムブシル単独群と比較して、奏効率、無増悪生存期間ともに増大した。無増悪生存期間は、単独群11.1ヵ月に対してオビヌツズマブ併用群26.7ヵ月（単独群に対する進行または死亡ハザード比：0.18、95％信頼区間[CI]：0.13～0.24、p＜0.001）、リツキシマブ併用群16.3ヵ月（同：0.44、0.34～0.57、p＜0.001）であった。　全生存期間も併用群は単独群と比べて有意な延長がみられたが、単独群に対する死亡ハザード比は、オビヌツズマブ併用群0.41（95％CI：0.23～0.74、p＝0.002）、リツキシマブ併用群0.39（同：0.31～0.49、p＜0.001）であった。また、完全寛解（オビヌツズマブ併用群20.7％、リツキシマブ併用群7.0％）、分子生物学的寛解の割合も高率であった。　以上を踏まえて著者は、「他疾患併存CLL患者では、抗CD20抗体との併用療法がアウトカムを改善した。また同患者においては、オビヌツズマブのほうがリツキシマブよりも、クロラムブシルとの併用において優れていた」とまとめている。

米国テキサス州サン・アントニオにて第36回サン・アントニオ乳癌シンポジウム2013が開催された。ケアネットでは、幅広く、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネット会員の現役ドクターによるシンポジウム聴講レポートを企画した。乳がん診療に携わる医療者の先生方に、現在そして今後の乳癌診療トレンドを紹介する。レポーター2013年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムは、12月10日から14日の5日間で開催された。会期中気温は低く、外は寒かったが、会場内は例年より暖かく、比較的心地よく演題を聴くことができた。一般演題ではTumor infiltrating lymphocytes（TILs）に関するものが続けて3題あり、その重要性がアピールされていた。私が病理をみていた限りでは、臨床的にあまり有用なものであるとは考えていなかったが、将来的には治療方針の決定に関わってくるのかもしれない。また、アロマターゼ阻害剤について、ベースラインの症状とアドヒアランスの関係、ジェネリックとアドヒアランスの関係、エクササイズと関節痛への影響なども一般演題として採用されており、こういったことが非常に重要な課題として認識されているのだと感じられ、自身の診療を見直すきっかけになるものであった。アドヒアランスの低下は患者のQOLだけでなく、再発率の上昇や生存率の低下を招くため、内分泌療法開始前から注意を払う必要がある。今回は5日間を通してとても勉強になる演題が多かったように思う。その中で特に臨床的に重要だと思うものをピックアップした。レポート一覧

Ki67スコアの一致率を高めるための国際的な研究　ほか1題2012年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムでも報告された内容の続きであり、Ki67スコアの一致度を高めるための国際研究である。増殖マーカーはエストロゲン受容体陽性乳癌において予後因子と考えられている。Ki67は免疫染色にて、サブタイプ、予後、治療予測、術前化学療法の評価項目などで広く用いられている。EGAPP（Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention）ワーキンググループでは、分析的妥当性が臨床的有用性の側面から重要であることを述べており、ASCO（米国臨床腫瘍学会）は再現性の面からKi67を日常臨床として用いることを推奨していない。Ki67評価に関する推奨についてはDowsett M, et al.J Natl Cancer Inst.2011; 103: 1656-1664.に記載されている。中央で染色された乳癌100症例のTMA（tissue microarrays）連続切片でのローカルのスコア法（第1相）から学んだことは、観察者内の一致率は良好（級内相関係数、ICC=0.94、95％CI: 0.93～0.97）だが、観察者間の再現性は満足すべきものではなかった（ICC=0.71、95％CI: 0.47～0.78）。Ki67の相違は主にスコアリングの方法によるものであった。正式な測定法がより一致した結果をもたらした（Polley MY, et al. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 1677-1683.）。第2相（a）では、トレーニングにより再現性が改善するかどうか検討された。共通の可視化スコアリング法でKi67をスコアする者を訓練できるか、臨床研究のために共通のツールを開発できるかが課題である。まずガラス上のTMAスライドで標準的なスコアリングを行い、次にWebベースで補正を行った。補正は、webベースのTMAイメージ（9のトレーニングと9の試験）で、Ki67は中央で染色され、スコアの範囲を評価している。良好な内的一致性を示す実際的なスコアリング法、陽性と陰性の核を可視化したサンプルからなるシンプルな構成、2つの関連施設を含む世界から19施設で評価を一致させるためにあらかじめ確立された特定の基準が設けられた。補正結果：施設によって茶色（陽性と判断する濃さ）の閾値が異なっていた。そのため、さらに陽性/陰性を考えるための染色サンプルイメージを追加した。スコアを行う者は、ばらつきと異常値が、あらかじめ決められた基準を満たすまでトレーニングセット分析を繰り返した。その結果、新たな症例でのテストにより17のうち12の施設で一致基準を満たした。結論として、施設はトレーニング可能であり、webベースの補正ツールを用いることで成績は改善傾向を示した。第2相（b）では、補正され、トレーニングされ、標準的な公式の可視化測定法をもった観察者により、一貫性のあるKi67インデックスを提供することは可能かどうかが評価された。第1相で用いられた50例の中央で染色された1mm TMAブロックを用いて、同一標本から3切片作成し、カナダ、英国、欧州、日本の16施設において、最初にウェブイメージで補正を完了し、同様のスコアリング法をガラス上で適応し、キーボードで入力したカウントデータを収集した。500の細胞核をカウントするまでの時間は中央値5.6分であった。ICCの目標値は0.9で有意に0.7を超えることである。結果はICC 0.92（95％CI: 0.88～0.95）であり、第1相でICC 0.75であった7施設も第2相でICC 0.90と上昇していた。施設間での個々の症例でのKi67インデックス10～20％のばらつきも、第2相ではかなり一致していた。Ki67のよく知られたカットオフ値のためのカッパ値（一致性の指標、1に近いほど一致）は、たとえば14％のカットオフ値ではカッパ0.73と良好であるにもかかわらず、17％において、ある施設でhighと判定されたものが、別の施設ではlowと判定されることになっていた。結論として、webベースの補正システムは有用なツールである。Ki67のカウント法は実臨床に適用できそうであり、研究デザインにおいてICCが0.7より有意に高いことを目標としたが、実施は0.9以上であった。これらの結果は、中央で染色されたTMAを適用したものであり、針生検（第3相）、全切片、染色の多様性の追加でも同様の成績が得られるか、が挙げられ、このスコアリング法の臨床的な妥当性はまだ確定されていない。本邦では病理医が非常に不足している。そのため病理医にかかっている負担は大変なものであり、その上に繊細な測定が求められるKi67はさらに負担を上乗せすることになろう。このような研究によって、世界的に基準が統一され、良好な一致率がみられるようになることが理想だが、一般病理医のレベルにこれらが適応されたときどうなるか、非常に疑問ではある。以下、個人的意見ではあるが、Ki67については病理医が測定部位を選定し、訓練された細胞検査士がカウントするのがよいのではないかと考える次第である。なぜなら一般的傾向として、細胞検査士は医師より基準に忠実であり、また細胞や核をよく見慣れている。臨床細胞学会などが主導で測定訓練を行い、基準を満たしたものをKi67測定認定検査士とすれば、技師の雇用にもつながり、病理医の負担軽減にもなり、Ki67測定の質も上がり、乳腺医にとっても依頼しやすくなるであろう。Ki67の染色性に関して、本邦から以下の報告があったが大切な内容であると考えられるため紹介する。Pre-analytical setting is critical for an assessment of the Ki-67 labeling index for breast cancer -- Arima N, et al.本邦からの報告である。本研究では、一般にKi-67の染色に関して組織管理の重要性についての注意が不十分であることから、組織固定の影響について検討している。（1）固定のタイプ：665例の切除標本は10％中性緩衝ホルマリンまたは15％で固定。（2）固定時間：A：固定までの時間：数時間から一晩。B：固定時間B-1．短い固定時間：腫瘍の一部を3時間ホルマリン固定後パラフィンブロックへ。48時間の固定と比較B-2．長い固定時間：腫瘍の一部を長時間固定（3）外科的に切除された腫瘍のKi-67ラベリングインデックス値への影響A：固定の前に新鮮な腫瘍組織の中央をカットした時の影響B：136例のコア針生検と外科的切除標本の比較結果：Ki-67値は15％よりも10％ホルマリン固定で有意に高かった。固定までの時間が長いと徐々に値は低下した。不十分な固定は劇的な低下の原因となった。逆に過固定は徐々に低下する原因となった。固定の直前に腫瘍の中央に割を入れた場合、コントロールと比べて有意に値が高かった。コア針生検と外科的切除標本とで有意な差はなかった。本報告ではいくつかの例を供覧し、Ki-67の染色性はエストロゲン受容体やHER2タンパクよりもはるかに固定条件の影響を受けやすいことを示していた。まとめると、最も良くないのは固定不良であり、固定の直前に腫瘍に割を入れること、標本を長時間（たとえば半日）固定しないまま放置しないことが大切である。過固定も望ましくないが、48時間くらいでは大きな変化はないようである。しかし、1週間も固定しているとやや染色性が低下してくるので注意が必要である。ホルマリンは10％の濃度が望ましいようである。意外だったのはエストロゲン受容体やHER2タンパクの染色性はかなり安定していたことであった。Ki-67は染色も評価も繊細であることを臨床医、病理医ともに肝に命じる必要がある。少なくとも記載された数値を、臨床医が盲目的に信じ臨床適応することだけはしてはならない。

Surgical removal of primary tumor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: A randomized controlled trial -- Badwe R, et al. India転移性乳がんにおける原発巣切除の影響インドで行われた臨床試験である。従来より緩和のための外科治療としては潰瘍と出血のコントロールが挙げられる。動物実験では原発巣の切除は有害かもしれないというデータがある（Fisher B, et al. Cancer Res. 1989; 49: 1996-2001.）。一方で、最近の後ろ向きレビューでは、局所領域の治療が有効かもしれないことが示されている。本試験の目的は転移性乳癌において原発巣の切除が与える生存率への影響を評価することである。サンプルサイズはベースラインの中央生存期間が18ヵ月、生存期間の改善が6ヵ月とし、α=0.05、1-β=80％と仮定したとき、N=350が必要であると考えられた。転移性乳癌に対しアンスラサイクリン+/-タキサンを行ってCRまたはPRのとき無作為化割付を行い、局所領域治療を行う群と行わない群に割り付けた。無作為化は転移部位、転移個数、ホルモン受容体の有無で層別化した。350例のうち、手術群は173例で乳房部分切除術または乳房切除術を行い、卵巣切除を40例に行った。さらに放射線治療と内分泌療法を84例に行った。無手術群は177例で内分泌療法は96例に行い、卵巣切除は34例に行った。全生存率（中央観察期間の記載がないが5年は観察しているものと思われる）は、手術群（19.2％）、無手術群（20.5％）であり、有意差はなかった（p=0.79）。閉経状況、転移部位、ホルモン受容体の有無、HER2発現の有無でサブグループ解析を行ったが、いずれも差はみられなかった。遠隔転移の初回進行までの期間は手術群で有意に短かった（p=0.01）。以上から、局所領域治療は生存率への寄与はなく、転移性乳癌においてルーチンに行うことは控えるべきであり、局所コントロールと転移部の進行とのバランスの中で得失を考えながら行うべきと結んでいる。Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage 4 breast cancer; Turkish Study (Protocol MF07-01) -- Soran A, et al.新規ステージ4乳がんにおける局所療法の評価（早期観察）トルコの臨床試験である。新規のステージ4乳癌における外科治療に関する試験のメタ分析では、外科治療を行ったほうが生存率は良好であったが、外科治療を行わなかったほうで予後不良因子が多い傾向がみられている（Harris E, et al. Ann Surg Oncol 2013; 20: 2828-2834）。すなわち選択バイアスがあるということである。本試験（MF07-01）の試験デザインとしては、新規のステージ4乳癌を全身治療群と初回局所治療（乳房+/-腋窩）＋全身治療群に分け、プライマリーエンドポイントとして全生存期間、セカンダリーエンドポイントとして局所の無増悪生存期間、QOL、局所治療に伴う合併症を評価した。過去の後ろ向き研究から、3年生存率の違いが18％であることが想定され、脱落率は10％、α=0.05、β=0.9と仮定して、サンプルサイズは271例が必要であると考えられた。312例がリクルートされ、293例が適格であり、278例（局所治療群140例、全身治療のみ138例）が評価可能であった。局所治療は患者と医師の好み/癌の広がりによって乳房部分切除か乳房切除が選択され、腋窩リンパ節転移が臨床的/生検/センチネルリンパ節生検のいずれかで確認されたときには腋窩郭清が行われた。断端陰性であることが必要であり、乳房部分切除後は全乳房照射が行われ、乳房切除後は癌の進行度や施設の方針で照射が追加された。化学療法は、局所治療群ではその後に、全身治療群は割付後すぐに開始された。ホルモン受容体陽性のすべての患者は内分泌療法を受けた。C-erb-B2陽性（IHC3+ or FISH+）ではトラスツズマブが投与された。転移巣の局所治療（手術-放射線）は研究者の判断によって決められた。ビスフォスフォネートは治療する臨床医の判断によって使用された。全生存率は中央観察期間（局所治療群46ヵ月、全身治療群42ヵ月）において両群で有意差はなかった（HR=0.76、95％CI: 0.490～1.16、p=0.20）。ホルモン受容体別、HER2発現別、さらにトリプルネガティブに限ってみても差はなかった。年齢別、転移臓器1つのみ、骨転移のみに限っても差はなかったが、骨転移1ヵ所のみに限ると局所治療群のほうが有意に生存期間が長かった（p=0.02）。逆に多発肝転移/多発肺転移では局所治療群のほうが生存期間が短かい可能性がある。結論として、早期経過観察では全生存率に有意差はなく、さらに長期間の観察が必要である。サブグループの検討から、局所療法群は骨転移において生存期間が長い傾向かもしれない。とくに1つの骨転移でその傾向がより強い。55歳以下で生存期間を改善する可能性がある。進行の早いフェノタイプではベネフィットを得にくいようにみえる。多発肝転移/多発肺転移ではむしろ予後を有意に悪化させる可能性がある、ことが示唆された。TBCRC 013: A prospective analysis of the role of surgery in stage IV breast cancer -- King TA, et al.ステージ4乳がんにおける原発巣切除の役割（TBCRC 013）前向きの無作為化比較試験の結果が明らかになるまでの間、私たちはステージ4乳癌におけるマネージメントの前向きデータを集めることが求められた。TBCRC 013は、新規ステージ4乳癌の原発巣切除の役割を評価する多施設前向きレジストリー研究である。新規ステージ4乳癌をコホートA、原発巣術後3ヵ月以内に同定された転移性乳癌をコホートBとした。初回全身治療で効果があった場合には、外科治療について患者と話し合い決定され、無増悪生存期間、局所の緩和治療の必要性、生存期間が評価された。2009年7月から2012年4月までに14の施設から127例の患者がエントリーされた（コホートA：112例、コホートB：15例）。年齢中央値52歳、原発巣の腫瘍径中央値3.2cmであった。観察期間中央値は28ヵ月であった。多変量解析にて全生存期間は外科治療（p=0.01）、エストロゲン受容体陽性（p=0.01）、HER2陽性（p=0.01）で有意に予後良好であった。しかし、全身治療に反応した症例に限ると外科治療はもはや有意差はなかった。この結果は、初回またはセカンドライン以降の全身治療に反応せず、緩和的に外科治療を行った場合に予後改善効果がみられる、という解釈になると思われたのだが、その記載はなかった。いずれにしても症例数が少なく、外科治療の有効性を考えるには至らない研究であると考えられる。転移性乳癌における外科治療の役割については、以前にASCO 2012の報告で一度述べたが、それらはいずれも後ろ向きの研究結果である。今回のRCTの結果をみても、やはりやみくもに局所治療すべきはない。しかし、局所における癌の進行は患者のQOLを低下させるため、外科医と腫瘍内科がよく協議して、手術や放射線治療との組み合わせについて、そのタイミングを逸することなく、適応を考えていくべきであろう。本邦でも岡山大学の枝園忠彦先生が研究代表者として臨床試験（JCOG1017、PRIM-BC）が行われているので、それが完遂され、さらに有意義な結果が加わることを期待したい。

糖尿病や耐糖能障害例では運動療法が推奨されているが、本研究は「運動療法が心血管イベントを減少させる」というエビデンスを世界規模のコホート研究で実証した点で価値がある。　NAVIGATOR試験は、高リスクの耐糖能障害例において、1）インスリン分泌促進薬であるメチグリニド系血糖降下薬ナテグリニド と、2）ARBバルサンタン が各々心血管イベントを抑制するか否かを検討した2×2の介入試験であり、いずれの薬物も心血管合併症を抑制するという結果をもたらさなかった。　しかし本研究では、日常活動度と心血管イベントの発症との関連を観察するという検討も行っており、これはその成果である。ベースライン時と試験開始1年後の万歩計で運動度を評価し、その運動量と将来の心血管イベント発症率の関連を検討したサブ研究である。　万歩計での歩数が2,000歩上がるにつれて心血管合併症発症率は10％づつ減少し、1年の間に運動量が減少すると心血管イベントは増加、逆に運動量が増えるとイベントは減少するという負の相関を示した。　お互いの関連は肥満の有無、元来有している心血管疾患などで影響されるが、それらで補正したモデルでも、運動量とイベント発症の逆相関は変わらなかったという。万歩計データの欠損が非常に多いなどのリミテーションはあるものの、臨床的には意義のある研究と思われる。

　中等度～重度の閉塞性睡眠時無呼吸の治療法として、新たに開発された植込み型の上気道刺激デバイスが有用であることが、米国・ピッツバーグ大学医療センター・モンテフィオーリ病院のPatrick J. Strollo氏らが実施したSTAR試験で示された。閉塞性睡眠時無呼吸に対しては、持続的気道陽圧法（CPAP）が健康リスクを軽減することが確認されているが、治療へのアドヒアランスが十分でないと効果は低くなる。中等度以上の患者ではCPAPの施行が困難な場合が多い。NEJM誌2014年1月9日号掲載の報告。前向き単群コホート試験と無作為化対照比較試験で評価　STAR（Stimulation Therapy for Apnea Reduction）試験は、閉塞性睡眠時無呼吸に対する植込み型デバイスによる上気道刺激の臨床的な安全性と有効性を、プロスペクティブに評価する多施設共同単群コホート試験。対象は、CPAPの施行が困難な中等度～重度の閉塞性睡眠時無呼吸の患者であった。　デバイスは、神経刺激装置を手術的に右鎖骨下部に留置し、刺激リード線を介して舌下神経へ電気的刺激パルスを送り、睡眠中の換気努力と同期させるというもの。　主要評価項目は12ヵ月後の無呼吸・低呼吸指数（AHI）および酸素飽和度低下指数（ODI）とし、副次評価項目はエプワース眠気尺度（ESS）、睡眠の機能的転帰質問票（FOSQ）、睡眠時の酸素飽和度（SaO2）が90％未満の時間の割合とした。12ヵ月後の評価で有効と判定された患者が、治療継続群と治療中止群の無作為化対照比較試験に登録された。全評価項目が改善、治療中止により症状増悪　2010年11月10日～2013年3月23日までに126例が登録された。男性が83％、平均年齢が54.5歳、平均BMIは28.4であった。　12ヵ月後のAHIスコア中央値は9.0回/時であり、ベースラインの29.3回/時に比べ68％低下した（p＜0.001）。また、ODIスコア中央値は7.4回/時であり、ベースラインの25.4回/時に比し70％低下した（p＜0.001）。　FOSQスコア中央値はベースラインの14.6点から12ヵ月後には18.2点（p＜0.001）へ、ESSスコア中央値は11.0点から6.0点（p＜0.001）、睡眠時SaO2＜90％の時間の割合の中央値は5.4％から0.9％（p＝0.01）へと、いずれも有意に改善した。　無作為化試験には有効例46例が登録された。治療継続群に23例、治療中止群にも23例が割り付けられ、1週間後に評価が行われた。12ヵ月時（無作為化試験開始時）の平均AHIスコアおよび平均ODIスコアは両群で同等であった。　平均AHIスコアは、治療中止群では12ヵ月時の7.6回/時から1週間後には25.8回/時へ有意に上昇した（p＜0.001）のに対し、治療継続群は12ヵ月時が7.2回/時、1週間後も8.9回/時と有意な変化は認めなかった。平均ODIスコアも同様に、治療中止群では12ヵ月時の6.0回/時から1週間後には23.0回/時へ有意に増悪したのに対し、治療継続群は12ヵ月時が6.3回/時、1週間後も8.0回/時と良好な状態が維持されていた。　重篤なデバイス関連有害事象が2例に認められ、不快感を解消するために神経刺激装置の再留置を要した。植え込み術とは関連のない重篤な有害事象が33件認められた。植え込み術関連の非重篤な有害事象のほとんどが30日以内に起きており、挿管による咽頭痛、切開部疼痛、筋肉痛などの予期された術後イベントであった。手技に関連した重篤な有害事象は2％未満であった。　結果を踏まえて著者は、「植込み型上気道刺激デバイスは、中等度～重度の閉塞性睡眠時無呼吸患者の症状を客観的および主観的に有意に改善し、有害事象の発現は許容範囲であった」とまとめ、「CPAPの施行が困難な患者を未治療のまま放置すると心血管合併症や死亡のリスクが著明に増大するため、このようなデバイスの開発は重要と考えられる」としている。

　うつ病患者において、抗うつ薬単独療法で寛解が得られるのは約3分の1にすぎず、その他の抗うつ薬に変更した場合でも累積寛解率は50～55％にとどまる。このような背景から、治療抵抗性うつ病のマネジメントとして増強療法への関心が高まっている。米国・IMS HealthのRolin L. Wade氏らは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬/ 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SSRI/SNRI）に、第二世代非定型抗精神病薬（SGAs）またはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のアドヒアランス、ならびに医療コストについて比較検討した。その結果、L-メチルフォレートのほうがSGAと比べて、抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれ、うつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことが示されたことを報告した。Journal of managed care pharmacy誌2014年1月号の掲載報告。　本研究では、以下の2点について検討を行った。・SGAsまたはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のSSRI/SNRIのアドヒアランスについて。アドヒアランスは、Healthcare Effectiveness Data and Information Set（HEDIS）急性薬物マネジメント（AMM）の改訂アプリケーションにより評価。・2種類の増強療法について、うつ病に特化したコストおよび全医療コストを比較する。　2006年1月1日～2009年12月31日（index date）にうつ病と診断され、SSRI/SNRIが投与され、SGAまたはL-メチルフォレートのいずれか（augmentation date）を併用した患者をMarketScan databaseにより特定し、231日間追跡した。index date前90日に抗うつ薬またはSGAを服用した者、index date前6ヵ月にL-メチルフォレートを服用した者、index date時18歳未満、index date前12ヵ月に妊娠していた、または認知症、精神病に関連する精神障害、アルツハイマー病、パーキンソン病と診断された者は除外した。　最終的な試験コホートの選択に当たり、年齢、性別、併存症、index SSRI/SNRIおよび index SSRI/SNRI 用量を共変数とし、傾向スコアマッチング（非定型抗精神病薬とL-メチルフォレートの比率は3:1）を行った。抗うつ薬のアドヒアランスは、augmentation date以降から測定し、改訂HEDIS（mHEDIS）AMMアプリケーションの急性期、慢性期、6ヵ月治療期を含めた。保険利用とコストの状況については、増強療法開始後6ヵ月間評価し、うつ病に特化したコストと、全医療コストを算出した。SGAおよびL-メチルフォレートコホート間の比較は、バイナリ変数に関してはカイ二乗検定で、連続変数に関してはt検定で比較した。　主な結果は以下のとおり。・傾向スコアマッチング後、index date 12ヵ月以内のindex SSRI/SNRIにおいて、SGAによる増強療法が4,053例、L-メチルフォレートによる増強療法が1,351例に行われた。・比較グループは年齢、性別、併存症およびSSRI/SNRI の種類・用量において偏りがなくバランスがとれていた。・両群で効果増強が行われた主な抗うつ薬は、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン（国内未承認）であった。・index dateからaugmentation dateまでの平均日数（標準偏差：SD）は、SGAが73.5（96.7）日、L-メチルフォレートが105.9（108.7）日であった（p ＜0.001）。・増強療法に最も多く使用されたSGAsは、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドンであった。・L-メチルフォレートに関しては、主に7.5mg/日の用量が使用された。・mHEDIS AMM 急性期のアドヒアランスは、SGAコホートが68.7％、L-メチルフォレートコホートが78.7％であった（p＜0.001）。・増強療法後のmHEDIS継続期のアドヒアランスは、SGAコホートが50.3％、L-メチルフォレートコホートが62.1％であった（p ＜0.001）。・医療費（入院、救急、外来）はSGA群で有意に高かったが、合計処方数はL-メチルフォレート群で有意に高かった。・増強療法後6ヵ月間の平均（SD）コストは、SGA群が8,499（1万3,585）ドル、L-メチルフォレート群が7,371（1万2,404）ドルであった（p＝0.005）。・増強療法後6ヵ月間のうつ病関連コストは、SGA群が2,688（4,201）ドル、L-メチルフォレート群が1,613（2,315）ドルであった（p＜0.001）。・以上より、SGAまたはL-メチルフォレート併用による増強療法において、mHEDIS AMM急性期のSSRI/SNRIのアドヒアランスは69～79％、継続期では50～62％であった。・これらのスコアは、2012年に国のベンチマークとして示された改訂前HEDIS AMMの値を上回るものであった。・以上のように、L-メチルフォレートによる増強療法は、SGAによる増強療法と比較して抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれることが示された・さらに、L-メチルフォレート増強療法群はSGAによる増強量群に比べてうつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことも示された。関連医療ニュース 日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か

CareNet.comではうつ病特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方からうつ病診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、産業医科大学 杉田篤子先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。今回は、精神科に行きたがらない患者さんへの対応、最初の抗うつ薬が効果不十分な場合の対応、抗うつ薬の減量・中止のタイミング、抗うつ薬と睡眠薬との併用、認知行動療法の効果についての質問です。精神科に紹介しても行きたがらない患者さんに対して、どのように対応したらよいでしょうか？うつ病では、睡眠欲、食欲、性欲などといった人間が生きていくうえで基本となる本能が損なわれていることが多く、その結果、さまざまな身体症状が出現するため、うつ病患者が最も多く受診するのは、内科といわれています。さらに、身体疾患のある患者さんはうつ病を高率に合併しています。希死念慮や自殺企図のリスクが高いとき、精神病像を伴うとき、双極性障害が疑われるとき、慢性化しているとき、抗うつ薬の反応が通常と異なるとき、産後うつ病などの際は、精神科へ紹介するタイミングです1)。しかし、専門医を受診させようと、「身体的問題がないから精神科を受診しなさい」という説明をすると、患者さんが「かかりつけ医から見捨てられるのではないか」と不安になり、拒否することがあります。さらに、精神的な問題が生じているという病識がないこともしばしばありますし、精神科への偏見を持っている方もいます。したがって、紹介する際は、主治医と精神科が協力して心身両面を支えていくという姿勢を示し、「専門家の意見を聞いてみましょう」、「主治医として今後も関わっていきます」ということを丁寧に説明するとよいでしょう。また、うつ病患者では不眠が生じる頻度が高いため、「睡眠障害について詳しい先生に診てもらいましょう」というのも方策です。自殺の危険性があるなど緊急時は、家族にも状況を説明して、協力を得る必要があります。1)堀 輝ほか. Medical Practice. 2011;28:1720-1729.最初の抗うつ薬の効果が不十分な場合、増量、薬剤変更、併用のうち、いずれがよいのでしょうか？ また、併用療法について具体的に（相性のよい薬剤の組み合わせなど）お教えください。抗うつ薬を使用する際は、合理性のない抗うつ薬の多剤併用は行わず、第一選択薬を十分量・十分期間使用し、用量不足や観察期間不足による見かけの難治例をつくらないようにしなければなりません。抗うつ薬を低用量で使用して反応がない場合は、1）有害作用が臨床上問題にならない範囲で添付文書に従って十分量まで増量、2）十分量まで増やしてから4週間程度を目安に、ほとんど反応がない場合は薬物変更、3）一部の抑うつ症状に反応がみられるがそれ以上の改善がない場合（部分反応）は増強療法を行います。増強療法には、リチウムや甲状腺ホルモン、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン、非定型抗精神病薬が挙げられます（アリピプラゾールを除き、適応外）。原則は単剤ですが、場合によっては、例外的に、4）抗うつ薬の併用を考慮します。その場合は、ミルタザピンとSSRI/ SNRI1)、ミアンセリンとSSRI/ SNRI2)の併用がよいでしょう。1)Carpenter LL, et al. Biol Psychiatry. 2002;51:183-188.2)Maes M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:177-182.抗うつ薬の減量・中止のタイミングを教えてください。早期に抗うつ薬を減量・中止することは再燃の危険性を高めます。薬物療法に反応後4～5ヵ月以内に抗うつ薬を中止した場合の再燃率は50～70%で、同時期に抗うつ薬を継続した群では0～20%であったと報告されています1)。とくに、寛解後4ヵ月までは再燃の危険性が高く、副作用が管理できれば、寛解後6ヵ月以上は急性期と同用量でコンプライアンスを保つことが重要です2,3)。寛解後26週は抗うつ薬の再燃予防効果が立証されており4)、欧米のガイドラインでは、副作用の問題がなければ初発の寛解後4～9ヵ月、またはそれ以上の期間、急性期と同用量で維持すべきとしています5~7)。うつ病相を繰り返す患者さんは再発危険率が高いですが、これらの再発性うつ病の患者に対して抗うつ薬を1～3年、急性期と同用量で継続使用した場合の再発予防効果が立証されています8)。したがって、再発例では2年以上にわたる抗うつ薬の維持療法が強く勧められています7)。なお、漸減中に抑うつ症状が悪化した場合は、減薬前の量にいったん戻すとよいでしょう。1)Zajecka J, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:389-394.2)Peretti S, et al. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;403:17-25.3)Paykel ES, et al. J Affect Disord. 1988;14:83-95.4)Reimherr FW, et al. Am J Psychiatry. 1998;155:1247-1253.5)American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157:1-45.6)American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd ed. 2010. 7)Lam RW, et al. J Affect Disord. 2009;117(Suppl1):S26-43.8)Geddes JR, et al. Lancet. 2003;361:653-661.抗うつ薬と睡眠薬との併用について教えてください。不眠を有するうつ病患者の治療において、抗うつ薬の中で、アミトリプチリン、トラゾドン、ミアンセリン、ミルタザピンなどのような鎮静的な作用があり睡眠を改善させる薬剤は、抗うつ薬単剤で治療可能です。しかし、SSRIやSNRIなどのように鎮静作用が弱く、睡眠状態の悪化を招く可能性を有する抗うつ薬を使用する際は、睡眠薬を併用することになります。うつ病の不眠への効果がランダム化比較試験によって示されているのは、ゾルピデム1)とエスゾピクロン2)です。睡眠薬の使用時は、依存性、認知機能障害、閉塞性睡眠時無呼吸症状の悪化、奇異反応などの可能性がある点に留意し、漫然と長期間処方することは慎み、睡眠衛生的なアドバイスを積極的に行うべきです。とくに、不眠の改善のためには、朝は一定の時間に起床して外の光にあたることや飲酒を控えることなどは、睡眠薬を投与する前に指導したほうがよい事柄です。1)Asnis GM. J Clin Psychiatry. 1999;60:668-676.2)Fava M, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1052-1060.認知行動療法の効果について教えてください。認知行動療法は、人の感情や行動が、状況をどうとらえるか（認知の仕方）によって規定されるという理解のもとに、患者のうつ状態の発生や維持に関連している認知や行動を同定し、必要に応じた修正を行うことで気分を改善させる治療法です。認知行動療法は、うつ病に対して薬物療法と同等の効果を有し、とくに再発予防効果は、薬物療法に優るというエビデンスがあります1~6)。英国の診療ガイドラインでは、軽症～中等症のうつ病治療では薬物療法より優先して認知行動療法を実施することが推奨されています7)。また、薬物療法を行う場合に患者さんが精神科治療薬の服用を拒絶することがあり、薬物に対する認知に注意を払わなくてはなりませんが、認知行動療法を用いて薬物療法に対する非機能的認知を修正することにより、患者さんの服薬アドヒアランスを高める可能性もあり、薬物療法との併用の意義も大きいと考えられます8)。1)DeRubeis RJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:409-416.2)Miller IW, et al. Behav Ther. 1989;20:25-47.3)Stuart S, et al. Gen Hosp Psychiatry. 1997;19:42-50.4)Dobson KS, et al. J Consult Clin Psychol. 2008;76:468-477.5)Wampold BE, et al. J Affect Disord. 2002;68:159-165.6)Persons JB, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:283-290.7)National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression (amended): management of depression in primary and secondary care: NICE guidance. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.8)井上和臣. Pharma Med. 2002;20:41-45.※エキスパートに聞く！「うつ病診療」Q&A　Part2はこちら

　軽度～中等度のアルツハイマー病（AD）に対するビタミンE（α-トコフェロール）の投与は、身体機能の低下を遅延する効果があることが示された。米国・ミネアポリスVAヘルスケアシステムのMaurice W. Dysken氏らが、AD患者600例超を対象に行った、二重盲検プラセボ対照並行群間無作為化臨床試験「TEAM-AD VA共同無作為化試験」の結果、報告したもので、JAMA誌2014年1月1日号で発表した。なお、ビタミンE＋メマンチン投与およびメマンチン単独投与ではプラセボ群と比べて有意差はみられなかったという。これまでの研究で、中等度～重度ADに対するビタミンEの効果は示されていたが、軽度～中等度ADについては、その効果に関するエビデンスは限定的だった。被験者を4群に分け、平均2.27年追跡　研究グループは、2007年8月～2012年9月にかけて、軽度～中等度ADの患者613例を対象に試験を行った。被験者を、（1）α-トコフェロールを2,000 IU/日、（2）メマンチンを20mg/日、（3）（1）と（2）を併用、（4）プラセボをそれぞれ投与する4群に無作為化した。　主要アウトカムは、Alzheimer's Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living （ADCS-ADL） 評価尺度（0～78点）のベースライン時からの変化だった。副次アウトカムには、認知力、神経精神医学的評価、機能評価、介護者評価などを含んだ。　追跡期間の平均値は2.27年（標準偏差：1.22）で、追跡を完了したのは、ビタミンE群140例、メマンチン群142例、ビタミンE＋メマンチン群139例、プラセボ群140例だった。ビタミンE群、プラセボ群より年間19％の臨床的な進行遅延　追跡期間中のADCS-ADLスコアは、プラセボ群と比べてビタミンE群では、3.15低下（95％信頼区間[CI]：0.92～5.39、補正後p＝0.03）したが、メマンチン群では、1.98低下（同：－0.24～4.20、p＝0.40）にとどまった。　ビタミンE群のADCS-ADLスコアのベースライン時からの最小二乗平均差は－13.81であり、プラセボ群の－16.96に比べ有意に小さかった。この違いは、ビタミンE群ではプラセボ群に比べ、年間19％の臨床的進行の遅延、追跡期間では平均6.2ヵ月の遅延に相当した。　メマンチン群とビタミンE＋メマンチン群では、ADCS-ADLスコアの減少幅に有意差はなかった。　介護者が費やした時間も、ビタミンE群が最も増加しなかった。　一方、全死亡率と安全性の解析では、感染症または寄生虫感染の重症有害事象発生についてのみ、メマンチン群（23例・31イベント）、ビタミンE＋メマンチン群（31例・44イベント）が、プラセボ群（11例・13イベント）に比べ有意に高率であることが示された。　著者は、「軽度～中等度ADへのビタミンE投与は、機能低下を緩やかにし、介護者の負担を軽減するという点でベネフィットが認められることが示された」と結論している。

本論文では、米国の大手保険会社に加入している330万人のデータベースを用いて、1997年～2011年にビタミンB12欠乏症の診断を受けた2万5,956例をCase群、同疾患と診断されていない者から、性・年齢および人種をマッチさせた18万4,199例をControl群として、両群におけるプロトンポンプ阻害薬（PPI）とH2ブロッカー（H2RA）の処方状況を比較検討した。　その結果、2年以上PPIの処方を受けていた者はCase群3,120例（12.0％）・Control群1万3,210例（7.2％）であり、H2RAの処方はCase群1,087例（4.2％）・Control群5,897例（3.2％）であった。　この解析から、PPIまたはH2RAを2年以上内服すると、ビタミンB12欠乏症の発症リスクが、PPIで1.65倍（95％CI：1.58～1.73）、H2RAで1.25倍（同：1.17～1.34）に増大する可能性が示唆されている。　最近、海外から大規模データベースを用いたCase-Controlやコホート研究が盛んに報告されている。大規模データベースを用いた研究の利点はサンプルサイズが大きい点であるが、逆に個々の症例に関する詳細な情報が乏しいものも散見される。本研究でも、ビタミンB12に関する血液検査の頻度がControl群に比べてCase群で多いバイアスも否定できない。また、ビタミンB12の血中濃度に影響する多くの因子を含む多変量解析も必要であろう。　したがって、本研究結果の解釈は『胃酸分泌抑制薬を長期に用いる際にはビタミンB12の欠乏症に注意するように！』が妥当と思われる。日本でもNational Data Baseが待望されているが、今後大規模データベースを用いた臨床研究を行う際には、研究デザイン、対象の取り方、方法の精度および解析方法に、細心の注意が必要である。

　整形外科医が現在、臨床で使用可能な人工股関節のうち、24％は臨床的有用性についてエビデンスがないものであることが、英国・クイーン・エリザベス病院のF Kynaston-Pearson氏らによるシステマティックレビューの結果、判明した。一部のmetal-on-metal人工股関節で高頻度の再置換発生率がみられることから、インプラントの十分なエビデンスを求める声が高まっていることを受けて本検討は行われた。整形外科医が使用可能なインプラントは多数あるが、その使用を支持する臨床的有用性エビデンスを有するものが、どれくらいあるのかはこれまで不明であったという。BMJ誌オンライン版2013年12月19日号掲載の報告より。エビデンスがただちに入手できない人工股関節がどれくらいあるかをレビュー　本レビューでは、初回の人工股関節全置換術において、使用を支持するエビデンスがただちに入手できない人工関節が、どれくらい使用されているかを明らかにすることを目的とした。　まず、National Joint Registry of England and Wales（NJR）の第9年次報告を分析して、Orthopaedic Data Evaluation Panel評価で「非分類」「プレエントリー」であった人工関節で、2011年に人工股関節全置換術に用いられていたものを特定した。　次にそれらの人工股関節について、PubMed、Cochrane、Embase、OVID、Googleデータベースを用いてシステマティックレビューを行い分析した。文献は、人工股関節の名称を含むものだけを適格として組み込み、動物試験、非整形外科、非全置換術、および非デバイス関連試験は除外した。2011年の全置換術のうち7.8％がエビデンスなし　システマティックレビューの結果、英国の手術医が入手可能なすべての人工股関節置換インプラントのうち、24％（57/235）は臨床的有用性のエビデンスがないことが判明した。　また、2011年に行われた人工股関節全置換術13万6,593例のうち、1万617例（7.8％）が、臨床的有用性のエビデンスがないインプラントでの施術であった。内訳は、セメントステム157/3万4,655例（0.5％）、非セメントステム936/3万3,367例（2.8％）、セメントカップ1,732/2万24,349例（7.1％）、非セメントカップ7,577/4万4,222例（17.1％）であった。　著者は、「今回の検討で、整形外科医が入手可能な人工関節のうち、かなりのものがその使用を支持する臨床的有用性のエビデンスがないものであることが示された」とまとめ、「現状のデバイス供給システムには懸念を示さざるを得ず、新たな人工関節デバイスの導入プロセスの方法について、修正を要することは明らかである」と指摘している。

　小児呼吸器感染症の症状持続期間について、保護者に提示されているガイダンス内容と比べて、耳痛（7～8日）、感冒（15日）は長期であったことが、米国・ワシントン大学のMatthew Thompson氏らによるシステマティックレビューの結果、判明した。咽頭痛、急性咳嗽、細気管支炎、クループはガイダンス内容と一致していた。著者は、「今回の結果は、保護者および臨床医が呼吸器感染症を適切に見分けるのに有用である」として、新たなエビデンスに基づき現行ガイドラインを更新する必要があると提言している。BMJ誌オンライン版2013年12月24日号掲載の報告より。システマティックレビューで各症状の持続期間を評価　研究グループは、プライマリ・ケアおよび緊急治療部門を受診する、ありふれた小児呼吸器感染症の予想される症状持続期間を確定することを目的に、システマティックレビューを行った。検討したのは、耳痛、咽頭痛、咳（急性咳嗽、細気管支炎、クループなど）、感冒の症状についてであった。　PubMed、DARE、CINAHLを用いて2012年7月までの文献を検索した。プライマリ・ケアか緊急治療部門を受診した急性呼吸器感染症小児を対象とした無作為化対照試験もしくは観察試験で、高所得国で実施され、比較群に対照治療かプラセボあるいはOTC薬治療を設定していたものとした。試験の質の評価は、無作為化対照試験はCochraneバイアスリスクを用いて、観察試験はcritical appraisal skills programmeを用いて行った。　主要評価項目は、症状期間についての各試験データと、可能であればプールした1日平均頻度と95％信頼区間とし、また、各症状が小児の50％および90％で消失した時点までの日数を持続期間とした。耳痛、感冒についてガイダンスと大きな開き　検索した文献は2万2,182本で、そのうち適格基準を満たしたのは、無作為化対照試験23本、観察試験25本であった。解析に組み込んだ試験集団は、試験登録前の年齢、症状期間がさまざまであった。　各症状について解析した結果、小児の90％で症状が消失するまでの期間は、耳痛7～8日、咽頭痛2～7日、クループ2日、細気管支炎21日、急性咳嗽25日、感冒15日、非特異的呼吸器感染症状16日であった。　これらのうち、耳痛と感冒は、英国（NICE）および米国（CDC）で保護者に提示されているガイダンス内容と比べてかなり長期であった。たとえば、耳痛（90％で消失）は、NICEでは平均4日、CDCでは平均2～3日とされており、感冒（90％で消失）については、NICEは10～11日、CDCは14日未満とアドバイスしているという。一方で、一部にはガイダンス内容が過大であるものもあった（例：咽頭痛/扁桃炎をNICEは7日、CDCは14日）。　著者は、「症状持続期間の正確な推定が、適切な保護者の行動や抗菌薬使用に結びつけるうえで有用である」と述べ、新たなエビデンスに基づくガイドラインの更新の必要性を提言している。

　手湿疹のQOL改善や重症度軽減について、ニゲラ（日本では一般にクロタネソウで知られる）はベタメタゾン（商品名：リンデロンほか）と同等の効果を有する可能性が示唆された。イラン・Shahid Beheshti大学のM. Yousefi氏らが無作為化二重盲検比較臨床試験の結果、報告した。クロタネソウは昔から薬として使用され、さまざまな効用が調査されているが、手湿疹についてはまだ研究が進んでいないという。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌2013年12月号の掲載報告。　研究グループは、手湿疹を有する患者のQOLと重症度について、18～60歳の新規発症者を対象に、クロタネソウとベタメタゾン、ユーセリン（保湿クリーム）とを比較する無作為化二重盲検比較臨床試験を行った。被験者は無作為に3群に割り付けられ、それぞれ1日2回、割り付けられた試験薬を塗布するよう指示され、4週間の追跡を受けた。　主要アウトカムは、重症度とQOLの変化で、14日目と28日目に、Hand Eczema Severity index（HECSI）とDermatology Life Quality Index（DLQI）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は60例であった。3群（クロタネソウ、ベタメタゾン、ユーセリン）にそれぞれ20例ずつ割り付けられ、1回以上塗布を行ったのは、クロタネソウ群19例、ベタメタゾン群15例、ユーセリン群18例であった。・クロタネソウ群とベタメタゾン群は、ユーセリン群と比較して、有意に速やかな改善を示した（それぞれp＝0.003、p＝0.012）。・クロタネソウ群とベタメタゾン群では、ユーセリン群と比較して、DLQIスコアが有意に減少した（それぞれp＜0.0001、p＝0.007）。・クロタネソウ群とベタメタゾン群について、DLQIとHECSIの平均値は、いずれの評価時点においても有意差は検出されなかった（p＝0.38、p＝0.99）。

　非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、志賀毒素産生性大腸菌由来尿毒症症候群（Shiga toxin-producing E. coli hemolytic uremic syndrome：STEC-HUS）とADAMTS13 （a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs：member13)活性著減による血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP） 以外の血栓性微小血管障害（thrombotic microangiopathy：TMA）と定義される。　aHUSの主徴は、「微小血管症性溶血性貧血」、「血小板減少」、「急性腎障害（acute kidney injury：AKI）」の3つである。　近年、このaHUSの病因として補体制御機構の異常が注目されている。50-60%の症例でH因子をはじめとするさまざまな補体制御因子の遺伝子異常が報告され、目下aHUSにおける病態解析は急速に進んでいる。　aHUSは、発症早期にはSTEC-HUSやTTPとの鑑別が必ずしも容易ではなく、積極的な治療が遅れると腎不全に進行するリスクが高い症候群であることから、早期に診断し、機を逃すことなく適切な治療を実施することが重要である。　これらを背景に、日本腎臓学会・日本小児科学会は非典型溶血性尿毒症症候群診断基準作成委員会を発足し、徳島大学大学院　発生発達医学講座（小児医学）香美 祥二 委員長、東京女子医科大学 腎臓小児科 服部 元史 氏、東京大学大学院　腎臓内科学、内分泌病態学 南学 正臣 氏らによってわが国で初めてとなる「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」を公表した。　この診断基準の公表により、今後、日本におけるaHUS患者の早期診断・早期治療への道が開かれ、ひとりでも多くの患者さんの予後改善につながることが期待される。さらに、aHUS に対する治療のエビデンスを構築することにより、将来的に新しい治療ガイドラインの作成にも結び付くことが望まれる。「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」の詳細は下記のいずれかのURLより閲覧いただけます。日本腎臓学会日本小児科学会

　モース顕微鏡手術（MMS）の安全性について、米国内23施設・2万821例を検討した結果、有害イベント発生率は0.72％であり、重大有害イベント発生率は0.02％で非常に低く、死亡例はなく、「同手術は安全である」ことを米国・ノースウェスタン大学のMurad Alam氏らが報告した。これまでMMSにおいて注意すべきとされている合併症の大半は、散発的なものであり、単施設から報告されたもの、もしくは報告が1例のみであった。研究グループは多施設共同前向きコホート試験を行い、MMS関連の有害イベント発生率の定量化と安全性に関する検出に格差がないかを評価した。JAMA Dermatology誌2013年12月号の掲載報告。　本試験は、米国内でMMSを実施する外来センター（民間21、公的2）で行われ、被験者は、各センターで35週の間にMMSの施術を順次受けた連続患者2万821例であった。　主要評価項目は、手術時および術後の重大でない（minor）または重大な（serious）有害イベントとした。　主な結果は以下のとおり。・2万821例のうち、有害イベントは149例（0.72％）であった。重大例は4例（0.02％）、死亡例の報告はなかった。・有害イベントのうち頻度が高かったのは、感染症（61.1％）、裂開および部分的／完全壊死（20.1％）、出血／血腫（15.4％）であった。・出血、創傷癒合といった合併症発生の大半は、抗凝固治療を受けていた患者で起きていたが、MMS中の安全性は問題なく管理されていた。・MMS中の消毒薬、抗菌薬、無菌手袋の使用は、有害イベントリスクの減少とわずかだが関連していることが認められた。・以上のように、MMSは安全な手術であり、有害イベントの発生率は非常に低く、重大有害イベント発生率はきわめて低く、死亡例は検出されていなかった。頻度が高い合併症は感染症で、次いで創傷癒合と出血であった。出血と創傷癒合の問題は、先行する抗凝固療法と関連している頻度が高いが、MMS中は問題なく管理されていた。・一方で著者は「無菌手袋、消毒薬、抗菌薬を用いたことによりみられたリスク減少の効果は小さく、それが臨床的に重要かどうか、また大規模な実践がリスク減少をもたらす費用対効果があるかについても確信が持てない」と述べている。

　認知症患者は進行に伴い、意思疎通が難しくなる。このような問題を解決するため、神奈川県立保健福祉大学の友利 幸之介氏らは、作業療法に当たっての作業選択意思決定支援ソフト「ADOC（Aid for Decision-making in Occupation Choice;エードック）」の活用基準を確定するため検討を行った。検討の結果、ADOCは中等度認知症患者における大切な作業を把握するのに役立つ可能性があることが示された。Disability and Rehabilitation : Assistive Technology誌オンライン版2013年12月24日号の掲載報告。　ADOCは、友利氏らが開発したiPadアプリケーションで、画面上でカードゲームをするように、日常生活上の作業が描かれた95枚のイラストを使って、患者自身が思う大切な作業とそうでない作業に振り分けてもらうことで意思を示してもらうというものである。　検討は、日本国内5つの医療施設から116例の患者を登録して行われた。作業療法士が認知症患者に、ADOCを用いてインタビューを行い、患者が思う大切な作業を確定した。主要介護者により、最も大切な作業を確定してもらい、Mini-Mental State Examination（MMSE）を用いてカットオフ値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・受信者動作特性曲線（ROC）分析の結果、ADOCを用いて大切な作業を選択可能なカットオフ値は、MMSEスコア8であることが示された。・感度は91.0％、特異度は74.1％であり、曲線下面積（AUC）値は0.89であった。・ADOCは、中等度認知症患者の大切な作業を引き出すのに役立つ可能がある。・また、ADOCのリハビリテーション的意義として次のような点を列挙した。■認知症が進行するにつれて、活動に関するニーズや要求を表明することは困難になっていく可能性がある。■iPadアプリ「ADOC」は、体系的な目標設定プロセスを通じて意思決定の共有促進に有用であり、MMSEスコア8以上の人において最も大切な作業を選択することが可能である。■ADOCは、中等度認知症患者の最も大切な作業を引き出すのに役立つ可能がある。関連医療ニュース 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光 認知症患者へタブレットPC導入、その影響は？ てんかん治療で新たな展開、患者評価にクラウド活用

　小児の慢性片頭痛の治療として、認知行動療法（CBT）が有効であることが、米国・シンシナティ小児病院医療センターのScott W Powers氏らの検討で示された。小児の慢性片頭痛に関しては、現在、米国FDAによって承認された治療法がないため、実臨床ではエビデンスに基づかない種々の治療が行われているという。心理学的介入の中でも、対処技能の訓練に焦点を当てバイオフィードバック法に基づくリラクセーション訓練を導入したCBTは、これらの患者における慢性、再発性の疼痛の管理に有効であることを示唆するエビデンスが報告されていた。JAMA誌2013年12月25号掲載の報告。CBTの頭痛軽減効果を無作為化試験で評価　研究グループは、年齢10～17歳の慢性片頭痛患者に対するCBT＋アミトリプチリン（商品名：トリプタノールほか）と頭痛教育＋アミトリプチリンの有用性を比較する無作為化試験を行った。　診断は、専門医が「International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition（ICHD-II）」の判定基準を用いて行い、月（28日）に15日以上の頭痛が認められた場合に慢性片頭痛とされた。このうち、Pediatric Migraine Disability Assessment Score（PedMIDAS）が20点以上の患者を試験に組み入れた。PedMIDASは、小児の頭痛に起因する機能障害を0～240点（0～10点：ほとんどなし、11～30点：軽度、31～50点：中等度、51点以上：重度）で評価するもの。　CBT群、頭痛教育群ともに専門セラピストによる10回の研修が行われ、アミトリプチリン1mg/kg/日が20週投与された。フォローアップは3、6、9、12ヵ月後に実施された。　主要評価項目は20週後の頭痛の発現日数、副次評価項目はPedMIDASとした。また、臨床的有意性の評価として、12ヵ月後の頭痛発現日数がベースラインに比べ50％以上低下した患者の割合およびPedMIDASが20点未満の患者の割合について検討した。1年後に86％で頭痛の発現が50％以上低下　2006年10月～2012年9月までに135例が登録され、CBT群に64例、頭痛教育群には71例が割り付けられた。全体の平均年齢は14.4歳、女児が79％で、ベースライン時の平均頭痛発現頻度は21.3（SD 5.2）日/28日、PedMIDASは68.3（SD 31.9）点であった。129例（59例、70例）が20週のフォローアップを終了し、12ヵ月のフォローアップを完遂したのは124例（57例、67例）だった。　20週時の頭痛発現日数は、CBT群で11.5日減少したのに対し、頭痛教育群の低下日数は6.8日であり、有意な差が認められた（群間差：4.7日、95％信頼区間[CI]：1.7～7.7、p＝0.002）。PedMIDASは、CBT群で52.7点低下したが、頭痛教育群では38.6点の減少にとどまり、有意差が確認された（群間差：14.1点、95％CI：3.3～24.9、p＝0.01）。また、頭痛発現日数が50％以上低下した患者の割合は、CBT群が66％と、頭痛教育群の36％に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：3.5、95％CI：1.7～7.2、p＜0.001）。　12ヵ月時の頭痛発現日数50％以上低下例の割合は、CBT群が86％、頭痛教育群は69％であった（p＜0.001）。また、12ヵ月時に、PedMIDASが20点未満の患者の割合は、それぞれ88％、76％だった（p＜0.001）。　有害事象は、CBT群で90件、頭痛教育群では109件報告された。CBT群に比べ頭痛教育群では中枢神経系、呼吸器系の有害事象が多かった。中枢神経系有害事象には、片頭痛発作重積や片頭痛の増悪のほか、疲労や眠気、めまいなどアミトリプチリンによる既知のものが含まれ、呼吸器系有害事象としてはインフルエンザ感染、肺炎、季節性アレルギー、上気道感染症などがみられた。

これまで未破裂脳動静脈奇形の予防的切除や塞栓術の臨床的ベネフィットは明らかになっていなかった。未破裂脳動静脈奇形を対象とした多施設共同非盲検無作為化試験「ARUBA」では、内科的管理単独（神経学的症状に応じた投薬治療）と内科的管理＋介入療法（脳外科手術、塞栓術、定位放射線療法の単独または複合など）の死亡及び症候性脳卒中のリスクが比較された。　その結果、内科的管理単独のほうが、内科的管理＋介入療法よりも死亡及び脳卒中のリスク抑制に優れていることが明らかにされ、介入療法の限界が示された。　本試験は、両群の較差が持続するかどうかを確認するために、現在さらに5年間の追跡観察が行われている。内科的管理群の死亡または脳卒中のエンドポイント発生ハザード比は0.27と低値　ARUBA試験は、9ヵ国39施設で18歳以上の成人被験者を登録して行われた。被験者は無作為に、内科的管理＋介入療法、内科的管理単独に割り付けられ追跡を受けた。患者と治療医には治療割り付けが知らされた。主要アウトカムは、死亡あるいは症候性脳卒中発生の複合エンドポイントまでの時間とされ、intention to treat解析が行われた。　無作為化は2007年4月4日に開始されたが、2013年4月15日に、米国国立衛生研究所（NIH）国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）のデータ・安全モニタリングボードの勧告で、内科的管理群の優越性が明らかになったとの理由（log-rank検定のZ統計が4.10となり事前規定の中断限界値2.87を上回った）により中断された。同時点においてアウトカムデータが入手できたのは、223例（介入療法群114例、内科的管理群109例）で、平均追跡期間（±SD）は33.3±19.7ヵ月であった。主要エンドポイントの発生は、内科的管理群：11例（10.1％）に対し、介入療法群：35例（30.7％）だった。死亡または脳卒中のリスクは、介入療法群よりも内科的管理群で有意に抑制された（ハザード比：0.27、95％信頼区間[CI]：0.14～0.54、p＜0.0001）。有害事象については、内科的管理群に比較して介入療法群のほうで、脳卒中の全発生数が有意に多かったこと（45 vs 12、p＜0.0001）、脳卒中と関連しない神経障害が有意に多かったこと（14 vs 1、p＝0.0008）以外にはなかった。介入療法では更なるイノベーションが必須　未破裂脳動静脈奇形は、脳外科手術に血管内治療や定位放射線治療を組み合わせた複合的介入治療法の進展により、安全な予防的切除が可能な疾患であると認識されつつあったが、依然として内科的管理単独の治療成績に及ばないことが明らかにされ、介入療法では更なるイノベーションが必須となった。

　新規の持効性抗精神病薬であるパリペリドンパルミチン酸エステルは、4週間に1回投与を行う持効性注射製剤である。臨床応用にあたっては、安全に使用できるかがポイントとなる。米国のDong-Jing Fu氏らは、有害事象に対し感受性の高い発症初期の統合失調症患者におけるパリペリドンパルミチン酸エステルの有効性・忍容性を評価した。International clinical psychopharmacology誌2014年1月号の報告。　本研究は、13週間の多施設共同、二重盲検・ダブルダミーによる試験のサブ解析である。対象は5年以内に統合失調症の診断を受けた患者。パリペリドンパルミチン酸エステル群（PP群）161例、経口リスペリドン＋リスペリドン持効性注射剤群（RLAI群）173例に割り付けた。評価はベースラインおよび4、15、22、36、64、92日目に行った。　PP群：1日目にパリペリドンとして150mg当量、8日目に100mg当量を投与し、適宜投与量を調整した。　RLAI群：8日目より隔週でリスペリドン持効性注射剤を投与し、適宜投与量を調整した。経口リスペリドンは1～28日目まで併用した。　主な結果は以下のとおり。・投与初期（22日目）までの評価では、PP群とRLAI群の有害事象および有効性は同様であった（RLAI群ではリスペリドン持効性注射剤の薬理学的特性上、経口リスペリドン併用により対応）。・13週時点でのすべての有害事象発生率はPP群 54.7％、RLAI群 50.3%であった。錐体外路症状の発現率はPP群 11.2％、RLAI群 8.1％、プロラクチン関連の有害事象発生率はPP群 2.5％、RLAI群 2.3％であった。・試験終了時における平均体重変化、ほとんどの代謝パラメーター、有効性の平均値に有意な差は認められなかった。・パリペリドンパルミチン酸エステルの13週にわたる有効性および忍容性は、リスペリドン持効性注射剤と同様であった。関連医療ニュース どのタイミングで使用するのが効果的？統合失調症患者への持効性注射剤投与 統合失調症患者における持効性注射剤：80文献レビュー 持効性注射剤のメリットは？アドヒアランスだけではなかった

　2014年1月12日（日）、順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センターの坪内 暁子氏らが、科学教育の一環として「二次災害としての感染症」「日本ほか、東アジアで急増するエイズ」について講演する。本講演は、高校生などの若年層を対象にしているが、教員、その他の方々の聴講も歓迎している。【講演会の概要】■場所：法政大学市ヶ谷キャンパス外濠校舎　薩埵ホール（6、7階）■日時：2014年1月12日（日）10:00～12:20（開場9:30）　ポスター（PDF）●二次災害としての感染症　－知る！「体験」・「体感」する！「考え」る！－　坪内 暁子氏（順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センター 助教）　内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 先任准教授）14:00～17:20（開場　13:30）　ポスター（PDF）●日本ほか、東アジアで急増するエイズ－HIV/AIDSの世界の流行状況と問題点－　坪内 暁子氏●HIV Prevention Strategies among Blood Donors in the Kingdom of Swaziland　Hosea Sukati氏（スワジランド王国 衛生部国家輸血センター センター長）●Human Immunodeficiency Virus　－Related Opportunistic Parasitic Infections in Taiwan－　Chia-Kwung Fan氏（台湾 台北医学大学医学系 教授）●日本におけるHIV/AIDSの現状－誰もが知っておくべきこと－　内藤 俊夫氏■問い合わせ先　坪内 暁子　e-mail：akiko@juntendo.ac.jp　TEL：03-3813-3111　内線3294