切除不能な転移のない肝細胞がん（HCC）患者において、肝動脈化学塞栓療法（TACE）とレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、TACE単独療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長した。全生存期間（OS）については、OS率の数値的な改善は示されたが、より長期の追跡調査が必要だとしている。近畿大学医学部の工藤 正俊氏らLEAP-012 investigatorsが、33の国または地域から137施設が参加した第III相無作為化二重盲検試験「LEAP-012試験」の初回中間解析の結果を報告した。TACEは切除不能な転移のないHCCの標準治療であるが、TACEとマルチキナーゼ阻害薬の併用を評価した以前の研究では、臨床結果に有意な改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2025年1月8日号掲載の報告。TACE＋レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法vs.TACE＋プラセボを比較　LEAP-012試験は、18歳以上、切除不能/転移のないHCCでTACEの適応となる腫瘍を有し、ECOG PSが0または1、Child-Pugh分類Aの患者を対象とした。　研究グループは適格患者を研究施設、α-フェトプロテイン値、ECOG PS、アルブミン-ビリルビン（ALBI）グレードおよび腫瘍量で層別化し、TACE＋レンバチニブ（体重60kg以上：12mg、体重60kg未満：8mg、1日1回経口投与）＋ペムブロリズマブ（400mgを6週ごとに静脈内投与、最長2年間）群、またはTACE＋プラセボ（経口および静脈内投与）群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（有意水準片側p＝0.025）、およびITT集団におけるOS（有意水準片側p＝0.0012）とした。安全性は、試験治療を少なくとも1回受けた全患者（as-treated集団）で評価した。PFS、併用群14.6ヵ月vs.プラセボ群10.0ヵ月　2020年5月22日～2023年1月11日の期間に、847例がスクリーニングされ、そのうち480例（57％）が無作為に割り付けられた（レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群237例、プラセボ群243例、ITT集団）。　年齢中央値は66歳（四分位範囲[IQR]：58～73）で、女性82例（17％）、男性398例（83％）、白人98例（20％）、アジア人347例（72％）、黒人/アフリカ系米国人4例（1％）、アメリカインディアン/アラスカ先住民5例（1％）であった。　データカットオフ時点（2024年1月30日、追跡期間中央値25.6ヵ月［IQR：19.5～32.4］）において、PFS中央値はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群14.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～16.7、イベント数132件［死亡20件、増悪112件］）、プラセボ群10.0ヵ月（8.1～12.2、154件［8件、146件］）、ハザード比（HR）は0.66（95％CI：0.51～0.84、片側p＝0.0002）であった。　データカットオフ時点で、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群の237例中69例（29％）、プラセボ群の243例中82例（34％）が死亡しており、24ヵ月OS率はレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群75％（95％CI：68～80）、プラセボ群69％（62～74）であった（HR：0.80、95％CI：0.57～1.11、片側p＝0.087）。　Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で169/237例（71％）、プラセボ群で76/241例（32％）に発現し、主な事象は高血圧（それぞれ57例［24％］、18例［7％］）および血小板数減少（27例［11％］、15例［6％］）であった。TRAEによる死亡は、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用群で4例（2％）（肝不全、消化管出血、筋炎、免疫性肝炎が各1例）、プラセボ群で1例（＜1％）（脳幹出血）が報告された。

　甲状腺機能低下症、慢性甲状腺炎（橋本病）、亜急性甲状腺炎と円形脱毛症（AA）の間には有意な関連性があることを示す研究結果が、「Skin Research & Technology」に9月27日掲載された。　Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College（中国）のYue Zhao氏らは、2標本のメンデルランダム化解析を用いた研究で、AAと甲状腺疾患の潜在的な因果関係を検証した。甲状腺機能低下症、橋本病、甲状腺機能亢進症、亜急性甲状腺炎、バセドウ病が曝露因子として選択され、AAが結果変数とされた。データはゲノムワイド関連解析（GWAS）から取得された。　解析の結果、甲状腺機能低下症（逆分散加重オッズ比1.40）、橋本病（同1.39）、亜急性甲状腺炎（同0.73）について、AAが統計的に有意な遺伝的予測を示すことが示された。多面性のエビデンスは見られなかった。関連の安定性と頑健性は、leave-one-outテストを使用して実証された。　著者らは、「私たちの研究結果は、甲状腺機能低下症、橋本病、亜急性甲状腺炎が、AAとの間に有意な関連性があることを示しており、内分泌の健康状態と皮膚病理の複雑な相互作用に関する新たな視点を示唆している。これらの発見は、甲状腺疾患とAAの発症機序との関係を示す新たなエビデンスを提供するだけでなく、特にAAの潜在的な治療法を探る上で、将来の研究に新たな方向性を示している」と述べている。

　2021年の世界での自閉スペクトラム症（以下、自閉症）の患者数は約6200万人に上ったことが、新たな研究で明らかにされた。米ワシントン大学健康指標評価研究所のDamian Santomauro氏らによるこの研究結果は、「The Lancet Psychiatry」に12月19日掲載された。　この研究は、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study；GBD）2021に基づき、自閉症の有病率と健康負担（障害調整生存年〔DALY〕）の最新の世界的な推定値を提示したもの。有病率の推定では、受動的な患者の発見に依存した研究を除外し、新たなシステマティックレビューに基づきデータを更新した。また、障害による重み付けの推定方法も修正された。最終的に、33カ国における自閉症の有病率に関する105件の研究データが統合された。　解析の結果、2021年には世界で約6180万人の人が自閉症であると推定された。これは、127人に1人が自閉症であることを意味するという。世界の年齢調整有病率（10万人当たり）は788.3人で、男性では1,064.7人、女性では508.1人と推定された。自閉症による健康負担は1150万DALYsと推定された。これは、10万人当たり147.6DALYs（年齢調整済）に相当する。地理的枠組み別に見ると、年齢調整済DALY率は、東南アジア・東アジア・オセアニアで10万人当たり126.5DALYsと最も低く、高所得地域で204.1DALYsと最も高かった。またDALY率は年齢とともに減少する傾向が見られ、5歳未満の子どもでは10万人当たり169.2DALYs、20歳未満では163.4DALYs、20歳以上では137.7DALYsと推定された。ただし、こうした健康負担は生涯を通じて認められた。さらに、20歳未満の若年者では、自閉症が非致死的な健康負担のトップ10にランクインすることも確認された。　研究グループは、「これらの数字は、人生の早い段階で自閉症を診断し、生涯を通じて役立つ治療を受けられるようにすることがいかに重要であるかを示している」と述べている。また、「自閉症の子どもや若者のニーズだけでなく、研究やサービス提供の対象として考慮されないことが多い成人のニーズにも対処することが不可欠だ」としている。　ただし、本研究で推定された自閉症の有病率は、米疾病対策センター（CDC）の推定（36人に1人）よりはるかに高い。この点について研究グループは、「この高い有病率は、臨床および教育記録の症例ノートのレビューにより個人が自閉症の診断基準を満たしている可能性が高いかどうかを判断したものであり、集団診断調査で行われるような自閉症の臨床的評価により判断されたものではない。そのため、自閉症の有病率は過大評価されている可能性がある」と述べている。　研究グループは、「世界的な自閉症の健康負担に対処するには、早期発見プログラムへのリソースを優先させる必要がある。特に、ケア、介護者のサポート、および自閉症者の生涯にわたり変化するニーズに合わせたサービスへのアクセスが限られている成人や低・中所得国の人を対象に、診断ツールを改善することが重要だ」とワシントン大学のニュースリリースで結論付けている。

　「Me Time（ミータイム；自分のための時間）」の過ごし方として、森の奥深くを1人でハイキングするのと喫茶店でカフェラテを飲みながら読書するのとでは、どちらの方がより回復効果が高いだろうか？　その答えは意外なことに、周囲に人がいる環境でコーヒーと良書を片手に自分自身と向き合うのがベストであることを示唆する研究結果が明らかになった。完全に1人きりになって過ごす張り詰めた体験は、社会的つながりをある程度維持した状態で過ごすMe Timeほど、その人のウェルビーイングに良い影響をもたらすわけではないことが示されたという。米オレゴン州立大学コミュニケーション学分野のMorgan Quinn Ross氏と米オハイオ州立大学コミュニケーション学分野のScott Campbell氏によるこの研究の詳細は、「PLOS One」に12月5日掲載された。　Ross氏はオレゴン州立大学のニュースリリースの中で、「完全に1人きりにはならない方が、エネルギーを回復し、他者とのつながりを維持しやすいことが分かった」と述べ、「ほぼいつでもクリック一つで社会とつながることができる今の世の中では、社会的相互作用とさまざまなタイプの孤独とのバランスの取り方を知っておく必要がある」と付け加えている。　Ross氏らはこの研究で、888人（平均年齢61.9歳、男性359人）を対象にメンタルヘルスや、1人きりになるときと他者と関わるときの嗜好について調査を行った。具体的には、その人のMe Timeが人やテクノロジーによって妨げられ、1人の時間がより社会的性質を帯びる条件を調べた。その結果、携帯電話でゲームをしたり、1人で映画を見に行ったりするような、完全に1人きりにはならない過ごし方は、砂漠での孤独なドライブや人里離れた山小屋での執筆活動よりも利点のあることが明らかになった。　Ross氏らは、「Communicate Bond Belongと呼ばれる一般的な理論では、Me Timeは一種のトレードオフであると考えられてきた」と述べている。すなわち、この理論によると、他者との関係性は社会的相互作用によって築かれるが、それには社会的エネルギー、つまりその人が社会的相互作用に使う能力が消耗される。反対に、1人きりで過ごすと社会的エネルギーは回復するが、その代償として関係性が失われる。　しかし、今回の研究ではそれほど単純ではないことが示された。Ross氏は、「われわれの研究では、1人きりでいることが、実は社会的相互作用と表裏の関係にあるわけではないことが示唆された」と話す。同氏は、「強い社会的相互作用は他者とのつながりをもたらすが、エネルギーを消耗する。一方、強い孤独はエネルギーと他者とのつながりの両方を失わせる。1人きりでいることは、社会的相互作用で使われるエネルギーを回復させる単純な方法として機能するわけではないようだ」との見方を示している。　興味深いことに、こうした結果は外交的な人と内向的な人の両方に当てはまることが分かったという。ただし、完全に1人きりになることがエネルギーの回復やつながりの維持に役立つと考える人にとっては、社会とのつながりにどれだけエネルギーを注いでいるかにかかわらず、完全な孤独が有益となる場合もある。　Ross氏は、「もしあなたが、孤独に対して肯定的な考えを持っている、つまり、孤独になることはエネルギー回復の手段であり、人々とはその後でもつながることができると分かっているのであれば、孤独を選択することは、おそらくあなたの心の状態を良くするだろう。しかし、人と話したくないという理由から社会的相互作用に対して否定的な考えを持ち、孤独になることを選ぶと、おそらく心の状態が悪化するだろう」と結論付けている。

五百六十三の段　3年ぶりのオンライン英会話ここのところ、異常な寒さが続いています。表示される摂氏○度というのはそんなに低くないのですが。天気予報には実際の気温のほかに体感温度も示されます。それによれば、体感気温は実際の気温よりもかなり低く出ていました。やっぱり！さて、私にとって永遠の課題である英語です。久しぶりにオンライン英会話をやってみようと思って調べたら、最後のレッスンが2022年1月。一応休会手続きはしていたものの、実に3年間もの空白が！やはり生身の人間相手に場数を踏むことも大切ですね。そう思って再開しました。時々やってくる外国人患者さんの外来診療を想定してのレッスンです。今回の講師は60代の女性。中島「そちらが患者役で私が医師役ということで、ロールプレイをしてくれませんか？」講師「お医者さんといっても専門がいろいろあるんでしょう？」中島「私は脳外科ですが、主訴は何でもいいですよ」講師「難しいなあ」中島「良かったらご自身の健康問題の相談に乗りましょうか」講師「私、悪いところがいっぱいあるから」ということで、始まったのが講師自身の糖尿病の相談でした。薬をもらって飲んでいるのだそうです。でも、ご自分のHbA1cの数値なんかはまったく知らないようでした。中島「検査をしたら必ずHbA1cの値をチェックしてください」講師「わかったわ」中島「糖尿病を放置したらどうなるかご存じですか？」講師「知らなーい」中島「失明したり腎臓を悪くしたりして透析になってしまいますよ」講師「そうなの！」中島「週2回とか3回とか病院に行くことになりますから」講師「そうなったら旅行に行けないじゃない！」もはや英語のレッスンというよりも健康相談ですね。講師「何か食べてはいけない物とか、注意することある？」中島「ジュースばっかり飲むとか、ドカ食いするとかはやめたほうがいいですね」講師「フィリピンは果物が美味しいのよ。だからついたくさん食べてしまうんだけど」中島「マンゴーでもバナナでも、1口ずつ味わって食べましょう」講師「わかったわ。ほかに何かある？」中島「夕食を摂ったあと、まだもう少し欲しいと思うことがありますよね」講師「あるある！」中島「そんな時は10分だけ待ちましょう。そうしたら食べること自体に興味がなくなりますから」講師「そうなの？」中島「満腹になっても、そのことを脳が感じ取るまで少し時間がかかるんですよ」これをどう英語で表現したものか？後でChatGPTに聞いてみました。There is a time gap between your stomach being full and feeling full.うまいなあ！というわけで、60代の講師の場合は多くの健康問題を抱えている分、若い講師よりも診察ロールプレイには向いていたというお話です。目標としては、1回のレッスンで新しい英語の知識を最低3つ得る、というところにしたいと思います。読者の皆さんの参考になれば幸いです。最後に1句厳寒の　英語の授業は　糖尿病

第106回　「2024年のOncology注目トピックス」（肺がん編）近年の肺がん薬物治療は、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に加え、抗体薬物複合体や二重特異性T細胞誘導抗体（BiTE抗体）をはじめとした二重特異性抗体などの新規薬剤の開発、さらにこれらを駆使した薬物治療の進歩は目覚ましく、より多くの肺がん患者が治癒/長期生存を目指せる時代となってきた。2024年は多くのpractice changingな臨床試験が学会/論文発表され、本邦における「肺癌診療ガイドライン2024年版」でも数多くの新規治療が推奨されている。本稿では、これらの中でも現在/将来の実臨床に直結し得る報告について整理し概説する。［目次］1.TNM分類の改訂2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）2-2.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）2-3.2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2-4.IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）3.切除不能III期NSCLC3-1.切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1.未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）4-2.オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1.未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）6-2.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1.限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）1.TNM分類の改訂肺がんのTNM分類は、国際対がん連合（UICC）/米国がん合同委員会（AJCC）によって7年おきに改訂されており、第8版は2017年から施行されていた。2023年の世界肺癌学会（WCLC）で第9版のTNM分類が発表され、2024年にJournal of Thoracic Oncology誌に報告されている（Rami-Porta R, et al. J Thorac Oncol. 2024;19:1007-1027. ）。本邦においても2024年12月末に「肺癌取扱い規約　第9版」が発刊となっており、2025年1月より発効されている。T/N/M各因子の主な変更点は以下のとおり。T因子変更なしN因子N2（同側縦隔かつ/または気管分岐下リンパ節への転移）がN2aとN2bに細分化N2a：単一のリンパ節stationへの転移、N2b：複数のリンパ節stationへの転移M因子M1c（胸腔外の1臓器または多臓器への多発遠隔転移）がM1c1とM1c2に細分化M1c1：胸腔外の1臓器への多発転移、M1c2：胸腔外の多臓器への多発転移これらの分類変更に伴い、病期分類も改訂（図1）がなされている。これにより、第8版と第9版でステージングが異なる可能性がある（図2）ため、注意されたい。図1　肺がんTNM分類の第9版のステージングの概要画像を拡大する（筆者作成）図2　肺がんTNM分類の第8版と第9版の相違点画像を拡大する（筆者作成）周術期治療のさまざまな治療開発が進む中で、第9版では、より切除可能性を意識した分類であると言える。ただし、欧州がん研究治療機構肺がんグループ（EORTC-LCG）によるIII期非小細胞肺がん（NSCLC）の切除可能性に関するサーベイ（図3）では、回答者によって切除可能性の考えが異なるサブセットもあり（例：multi-station N2（N2b）のIII期症例）、個々の症例ごとに多職種チーム（Multidisciplinary team）で協議することが求められる。図3　III期NSCLCにおけるTNMサブセットと切除可能性評価に関するサーベイ概要画像を拡大する（Houda I, et al. Lung Cancer. 2024;199:108061. より筆者作成）2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるKEYNOTE-671試験の中間解析（追跡期間中央値25.2ヵ月）において、無イベント生存期間（EFS）の有意な延長（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.001、中央値：未到達vs.17.0ヵ月）が認められたことが2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に同時報告された（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503. ）。この試験の主要評価項目はEFSと全生存期間（OS）のco-primaryとなっており、片側α=0.025をEFS、OS、病理学的著効（mPR）、病理学的完全奏効（pCR）に分割し、厳密に制御されたデザインである（EFS：α=0.01、OS：α=0.0148、mPR：α=0.0001、pCR：α=0.0001）。2024年にはLancet誌にフォローアップ期間を延長（追跡期間中央値36.6ヵ月）したアップデート報告がなされ（Spicer JD, et al. Lancet. 2024;404:1240-1252. ）、ペムブロリズマブ群におけるOSの有意な延長が示された（HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、中央値：未到達vs.52.4ヵ月、p＝0.00517）。なお、サブグループ解析では、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められている。また、治療関連有害事象は両群間で差は認められなかった（重篤な有害事象の頻度：17.7％ vs.14.3％）。また、2024年12月のESMO Immuno-Oncology Congress（ESMO-IO）で報告された4年フォローアップデータ（追跡期間中央値：41.1ヵ月）においても、OS延長の傾向は維持されている（HR：0.73、95％CI：0.58～0.92）。KEYNOTE-671試験の結果から、2023年10月に米国食品医薬品局（FDA）の承認が得られ、本邦では2024年8月に国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得している。「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、臨床病期II～IIIB期（第9版、N3を除く）に対して、術前にプラチナ製剤併用療法とペムブロリズマブを併用し、術後にペムブロリズマブの追加を行う治療が弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。2-2. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるニボルマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるCheckMate 77T試験の中間解析（追跡期間中央値25.4ヵ月）において、EFSの有意な延長（HR：0.58、97.36％CI：0.42～0.81、p＜0.001、中央値：未到達vs.18.4ヵ月）が認められたことが2023年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に2024年に報告された（Cascone T, et al. N Engl J Med. 2024;390:1756-1769. ）。副次評価項目であるpCR/mPR割合もニボルマブ群で向上が認められた（ニボルマブ群 vs.化学療法群：pCR 25.3％ vs.4.7％［オッズ比：6.64、95％CI：3.40～12.97］、mPR 35.4％ vs.12.1％［オッズ比：4.01、95％CI：2.48～6.49］）。前述のKEYNOTE-671試験と同様に、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められた。これらの試験結果から、2024年10月にFDAの承認が得られている（本邦では2025年1月時点で未承認）。2024年のESMOでは、追跡期間中央値33.3ヵ月のアップデート報告が発表（ESMO2024、LBA50）され、引き続きEFSのベネフィットが示されている（HR：0.59、95％CI：0.45～0.79、中央値：40.1ヵ月 vs.17.0ヵ月）。また、2024年のWCLCでは、ニボルマブの術後投与の必要性を検討するために術前投与（CheckMate 816試験）と、術前・術後投与（CheckMate 77T試験）を両試験の患者背景を傾向スコアによる重み付け解析で調整することにより比較した研究が報告された（WCLC 2024、PL02.08）。CheckMate 77T群の患者では1回以上の術後ニボルマブを投与された患者のみが対象となっており、術後ニボルマブ投与が何らかの理由で困難であった患者は潜在的に除外されている点（CheckMate 77T群で有利な患者選択になっている可能性）には注意が必要であるが、周術期ニボルマブは術前のみのニボルマブに対して手術時点からのEFSを改善し（重み付けありのHR：0.61、95％CI：0.39～0.97）、とくにPD-L1陰性例や、non-pCR例で術後ニボルマブ投与の意義がある可能性が示唆されている。2-3. 2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2025年1月現在、NSCLCに対するICIを用いた周術期治療として、本邦ではCheckMate 816レジメン（術前ニボルマブ）、KEYNOTE-671レジメン（周術期ペムブロリズマブ）、IMpower010レジメン（術後アテゾリズマブ）が選択可能である（図4）。術前治療を行うレジメンにおいても、CheckMate 816レジメンとKEYNOTE-671レジメンでは術後治療の有無のみだけでなく、プラチナ製剤の種類や術前治療のサイクル数など細かな違いがあり（表1）、国内の各施設において、内科・外科双方で周術期の治療戦略方針を議論しておく必要があるだろう。また、EGFR遺伝子変異陽性例やALK融合遺伝子陽性例でもICIを用いた周術期治療が有効かどうか、PD-L1発現や術後のpCR/mPRステータス別の治療戦略など争点は未だ多く残っており、さらなるエビデンスの蓄積が求められる。さらに、IIIA-N2期のNSCLCを切除可能として周術期治療を行うか、切除不能として化学放射線療法（CRT）を行うかの判断は非常に難しい。2013～14年の国内のIIIA-N2期のNSCLCに対する治療実態調査（Horinouchi H, et al. Lung Cancer. 2024;199:108027. ）では、周術期化学療法が行われたのは約25％であり、約59％はCRTが選択された。CRTが選択された患者で切除不能とされた主要な理由は、転移リンパ節数が多いことであり（71％）、周術期ICI戦略の登場によってこの勢力図が今後どのように変化していくか注視したい。図4　主要な周術期治療戦略の概略図画像を拡大する（筆者作成）表1　主要な術前ICIの臨床試験の患者背景の違い画像を拡大する（筆者作成）2-4. IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）完全切除後のALK融合遺伝子を有するIB～IIIA期（第7版）NSCLCに対して、術後補助療法としてアレクチニブ（1,200mg/日を2年間内服）とプラチナ併用療法を比較したALINA試験の結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276. ）。試験の注意点として、アレクチニブの用量が国内の進行期の承認用量（600mg/日）よりも多いことが挙げられる。主要評価項目である無病生存期間（DFS）は、II～IIIA期、IB～IIIA期の順に階層的に検証され、それぞれ有意な延長が示された（II～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001、IB～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。また、脳転移再発を含む中枢神経系イベントのDFSの延長も示されている（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。ALINA試験の結果から、2024年4月にFDA承認が得られ、本邦では2024年8月に国内適応追加承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ALK融合遺伝子陽性の術後病理病期II～IIIB期（第9版）完全切除例に対して、従来の術後補助療法（プラチナ併用療法）の代わりとしてアレクチニブによる治療を行うよう弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。今後は術後の時点でALK（およびEGFR）のステータスを確認することが求められる。3.切除不能III期NSCLC3-1. 切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）切除不能なEGFR遺伝子変異陽性III期NSCLCでCRT終了後に病勢進行のない患者に対するオシメルチニブ地固め療法の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるLAURA試験の主解析およびOSに関する第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Lu S, et al. N Engl J Med. 2024;391:585-597. ）。試験デザインでは、オシメルチニブを永続内服する必要があった点に留意が必要である。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はオシメルチニブ群で有意に延長し（HR：0.16、95％CI：0.10～0.24、p＜0.001、中央値：39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）、オシメルチニブ群で脳転移や肺転移などの遠隔転移再発が少ないことが示された（脳転移：8％ vs.29％、肺転移：6％ vs.29％）。OSは未成熟（成熟度20％）であり、プラセボ群では約8割が再発後にオシメルチニブの投与を受けており、今後のOSでも有意な延長が確認されるかどうかは長期フォローアップデータが待たれる。有害事象面では、放射線肺臓炎はオシメルチニブ群で数値的に多い（48％ vs.38％）ものの、ほとんどがGrade2以下であった。なお、本試験には日本人が30例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、日本人サブセットにおいてもLAURA試験の全体集団の結果と一致したことが報告されている。また、日本人では肺障害が懸念されるものの、Grade3以上の放射線肺臓炎の頻度はわずか（4％、30例中1例のみ）であった。LAURA試験の結果から、2024年9月にFDA承認されており、本邦では2025年1月時点で未承認であるが、2024年7月に国内承認申請済みであり、そう遠くない未来には本邦でも使用可能な戦略になることが期待される。4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1. 未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）未治療のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対する、アミバンタマブ（EGFRとMETの二重特異性抗体）とlazertinibの併用療法の有効性・安全性をオシメルチニブ単剤（およびlazertinib単剤）と比較した国際無作為化第III相試験であるMARIPOSA試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024;391:1486-1498. ）。アミバンタマブ＋lazertinib群でオシメルチニブ群と比較して有意なPFSの延長が示された（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001、中央値：23.7ヵ月vs.16.6ヵ月）。2024年のASCOでは高リスクの患者背景（肝転移、脳転移、TP53変異陽性など）を持つサブグループでもアミバンタマブ＋lazertinibのPFSベネフィットがあることが示され、論文化されている（Felip E, et al. Ann Oncol. 2024;35:805-816. ）。OSについては未だ未成熟ではあるものの、同年のWCLCでアップデート報告（追跡期間中央値：31.1ヵ月）（WCLC 2024、OA02.03）が発表され、アミバンタマブ＋lazertinib群のOS中央値は未到達、HRは0.77（95％CI：0.61～0.96、p＝0.019）とアミバンタマブ＋lazertinib群でこれまで絶対的な標準治療であったオシメルチニブ単剤療法を上回る可能性が示唆されている。2025年1月には、OSが統計学的有意かつ臨床的に意義のある延長を示したとのプレスリリースが出ており、2025年内の報告が期待される。もっとも、アミバンタマブを用いることで皮膚毒性や浮腫、インフュージョンリアクションや静脈血栓症など配慮すべき有害事象は増えるため、リスクベネフィットを踏まえた治療選択や、適切な毒性管理が求められる。この試験結果から、2024年8月にFDA承認が得られており、本邦では2024年4月に承認申請中である。4-2. オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）アミバンタマブを用いた治療戦略は既治療例でも検討されており、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋プラチナ併用療法±lazertinibの有効性・安全性を化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）と比較した無作為化オープンラベル第III相試験であるMARIPOSA-2試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にAnnals of Oncology誌に報告されている（Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35:77-90. ）。主要評価項目であるPFSは、アミバンタマブ＋化学療法およびアミバンタマブ＋化学療法＋lazertinibにより、化学療法のみと比較して有意に延長したことが示された（HRはそれぞれ0.48、0.44、共にp＜0.001、中央値はそれぞれ6.3、8.3、4.2ヵ月）。2024年のESMOでは第2回中間解析結果が発表され、追跡期間中央値18.1ヵ月時点におけるOS中央値は、統計学的な有意差は認めなかったものの、アミバンタマブ＋化学療法群で化学療法群よりも延長する傾向にあった（HR：0.73、95％CI：0.54～0.99、p＝0.039、中央値：17.7ヵ月vs.15.3ヵ月）。この試験結果から、2024年9月にFDAの承認（アミバンタマブ＋化学療法のみ）が得られており、本邦では2024年5月に承認申請中である。5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1. 未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）PS0～1の未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCを対象として、ロルラチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した国際共同非盲検ランダム化第III相試験であるCROWN試験において、ロルラチニブによって主要評価項目であるPFSの有意な延長が2020年に示されていた（HR：0.28、95％CI：0.19～0.41、p＜0.001、中央値：未到達vs.9.3ヵ月）（Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029. ）。2024年に報告された同試験の長期フォローアップ報告（観察期間中央値60.2ヵ月）でも、PFS中央値は未到達であった（Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024;42:3400-3409. ）。5年時点での中枢神経イベントフリー割合はロルラチニブでクリゾチニブよりも著明に高く（92％ vs.21％）、高い頭蓋内制御効果が確認された。一方、ロルラチニブによる認知機能障害や気分障害などの中枢神経関連有害事象（全Gradeで約40％）に対しては慎重なマネジメントが求められる。この試験結果から、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、2023年から推奨度が変更となり、PS0～1のALK融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、ロルラチニブ単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）。（※アレクチニブは推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：A、ブリグチニブは推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）ROS1融合遺伝子陽性のNSCLCを含む進行固形がん患者を対象に、ROS1-TKIであるレポトレクチニブの有効性と安全性を評価した第I/II相試験であるTRIDENT-1試験の結果は、2023年のWCLCで初回報告され（WCLC 2023、OA03.06）、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Drilon A, et al. N Engl J Med. 2024;390:118-131. ）。ROS1-TKI未治療例が71例、既治療例が56例登録され、レポトレクチニブ単剤治療（1日1回160mgを14日間内服後、1回160mgを1日2回内服）により、主要評価項目であるORRは未治療例で79％、既治療例で38％、PFS中央値は未治療例で35.7ヵ月、既治療例で9.0ヵ月であったと報告された。また、この薬剤は分子量が小さいことから、ATP結合部位へ正確かつ強力に結合することができ、クリゾチニブなど従来のROS1-TKIの耐性変異として問題となるG2032R変異を有する患者においても59％に奏効が認められた。ただし、主な治療関連有害事象として、めまい（58％）など中枢神経系の有害事象には注意が必要である（治療関連有害事象による中止は3％）。この試験の結果から、2024年6月にFDA承認が得られ、本邦では2024年9月に国内製造販売承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ROS1融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、レポトレクチニブを含むROS1-TKI単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）（※ROS1-TKIの薬剤の推奨度は同列）。6-2. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）2024年のASCOでは、新規ROS1チロシンキナーゼ阻害薬であるtaletrectinib単剤療法の有効性、安全性を検証した単群第II相のTRUST-I試験の結果が報告（ASCO 2024、#8520）され、Journal of Clinical Oncology誌に同時掲載されている（Li W, et al. J Clin Oncol. 2024;42:2660-2670. ）。ROS1-TKI未治療症例において奏効割合91％、頭蓋内奏効割合88％、PFS中央値23.5ヵ月と良好な成績を示した。クリゾチニブ既治療症例においても、奏効割合52％、頭蓋内奏効割合73％と良好な結果であった。主な有害事象はAST上昇（76％）や下痢（70％）であり、高い中枢神経移行性を持つ一方で、前述のレポトレクチニブと異なり中枢神経系の有害事象が比較的少ないことが特徴である。taletrectinibが神経栄養因子受容体（TRK）よりもROS1に対して酵素的選択性を示すことが起因していると考えられる。なお、TRUST-I試験は中国国内の単群試験であったが、国際共同単群第II相試験であるTRUST-II試験でも同様の結果が再現されたことが2024年のWCLCで報告されている（WCLC 2024、MA06.03）。これらの試験結果から、taletrectinibはFDAの優先審査対象となり現在審査中である。表2　主なROS1-TKIの治療成績、有害事象のまとめ画像を拡大する（筆者作成）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1. 限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）I～III期の切除不能LS-SCLCに対する同時CRT後に病勢進行のない患者に対するデュルバルマブ地固め療法（最大2年間）の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるADRIATIC試験の第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2024;391:1313-1327. ）（デュルバルマブ群の他、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群も存在するが、現時点で盲検化されている）。デュルバルマブ群はプラセボ群より有意にOS、PFS（co-primary endpoints）を延長した（OSのHR：0.73、98.321％CI：0.54～0.98、p＝0.01、中央値：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月、PFSのHR：0.76、97.195％CI：0.59～0.98、p＝0.02、中央値：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月）。肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群で38.2％、プラセボ群で30.2％（Grade3/4はそれぞれ3.1％、2.6％）に発現し、免疫関連有害事象は全Gradeでそれぞれ32.1％と10.2％であった（Grade3/4はそれぞれ5.3％、1.4％）。本試験では同時CRT時の放射線照射の回数は1日1回と1日2回のいずれも許容されていた。本試験では1日1回照射を受けた患者の方が多く（約7割）、国によっては放射線照射を外来で行うことが主流であることが一因と考えられる。2024年のESMOで照射回数によるサブグループ解析結果が報告されており（ESMO 2024、LBA81）、いずれの照射回数においてもデュルバルマブ群でOS、PFSを改善することが確認されているが、1日2回照射の方がデュルバルマブ群、プラセボ群双方においてOS、PFSの絶対値が長いことも示されている。また、本試験には日本人が50例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、同時CRT後のデュルバルマブ地固め療法は日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善が示されている。ADRIATIC試験の結果から、2024年12月にFDAで承認された。本邦では2025年1月時点で未承認であるが、LAURA試験レジメンと同時に国内承認申請済みであり、今後の承認が期待される。おわりに2024年に学会/論文発表された臨床試験のうち、国内ガイドラインで推奨された治療、および今後推奨が予想される治療を中心に解説した。2024年は切除可能な早期から進行期までさまざまな病期の肺がんにおける新知見が報告された印象的な1年であったと言える。本稿では詳しく取り上げなかったが、その他にも2024年に国内で新規承認されたレジメンは多く、表3にまとめた。2025年以降も肺がんの治療の進歩がさらに加速していくことを期待したい。表3　2024年に国内承認された、あるいは2025年内に承認が予想されるレジメン画像を拡大する（筆者作成）【2024年の学会レポート・速報】

レポーター紹介San Antonio Breast Cancer Symposium 2024が12月10〜13日の間、ハイブリッド開催されました。100ヵ国を超える国々から計1万1,000人以上の参加者があり、乳がん治療の最適化、予防・早期発見、薬剤開発、トランスレーショナルリサーチ、バイオロジー等多岐にわたる視点から多くの発表が行われました。今年は、今後の診療に影響を与える興味深い結果も多く報告されました。話題となったいくつかの演題をピックアップして今後の展望を考えてみたいと思います。全身治療EMBER3試験（ER+/HER2-進行乳がん）：NEJM掲載1）アロマターゼ阻害薬単剤またはCDK4/6阻害薬との併用による治療中もしくは治療後に病勢進行が認められたER+/HER2-進行乳がん患者において、経口SERDであるimlunestrant単剤治療およびアベマシクリブとの併用治療の有用性を検討したランダム化比較第III相試験です。対象患者874例が、imlunestrant群、標準内分泌療法群（エキセメスタンまたはフルベストラント）、imlunestrant＋アベマシクリブ群に、1対1対1の割合で無作為化されました。前治療として1/3が術後治療のみの治療歴、2/3が進行乳がんに対して1ライン治療後、55.5％に内臓転移があり、59.8％がCDK4/6阻害薬による治療歴を有していました。ESR1変異陽性患者は32～42％、PI3K経路変異は約40％にみられました。主要評価項目は、治験医師評価による無増悪生存期間（PFS）で、ESR1変異陽性患者および全集団においてimlunestrant群と標準内分泌療法群を比較し、また全集団においてimlunestrant＋アベマシクリブ群とimlunestrant群の比較が行われました。本試験の結果、ESR1変異陽性患者256例において、PFS中央値はimlunestrant群5.5ヵ月vs. 標準内分泌療法群3.8ヵ月、ハザード比（HR）：0.62（95％信頼区間[CI]：0.46～0.82、p＜0.001）とimlunestrant群で38％のPFS改善がみられました。全集団（Imlunestrant群と標準内分泌療法群の計661例）では、PFS中央値はimlunestrant群5.6ヵ月vs.標準内分泌療法群5.5ヵ月、HR：0.87（95％CI：0.72～1.04、p＝0.12）と統計学的有意差を認めませんでした。imlunestrant＋アベマシクリブ群とimlunestrant群の計426例におけるPFS中央値は、それぞれ9.4ヵ月vs.5.5ヵ月、HR：0.57（95％CI：0.44～0.73、p＜0.001）とimlunestrant＋アベマシクリブ群で43％のPFS改善を認めました。PFSのサブグループ解析の結果は、ESR1変異有無、PI3K経路変異有無、CDK4/6阻害薬による治療歴の有無にかかわらずimlunestrant＋アベマシクリブ群で良好でした。同じSERDでもフルベストラント（筋注）とimlunestrant（経口）でなぜ効果が違うのでしょうか？ ESR1変異細胞株を用いたin vitroの実験ではフルベストラントとimlunestrantの効果は変わらないことが知られています2）。この違いは投与経路によるbioavailabilityの差によるものと考えられており、臨床上効果の差はEMERALD試験、SERENA-2試験、aceIERA試験、ELAINE 1試験でも同様の傾向がみられます。本試験では2次治療でのimlunestrant±アベマシクリブの有効性を示したものですが、全生存期間（OS）の結果がimmatureであること、imlunestrant＋アベマシクリブ群の40％がCDK4/6阻害薬の初回投与であること等を考慮すると慎重な解釈が必要です。経口SERDへのスイッチのタイミング、CDK4/6阻害薬・PI3K経路阻害薬のシークエンス、ESR1/PIK3CA dual mutation carrierの治療戦略構築は今後の課題といえるでしょう。PATINA試験（HR+/HER2+転移乳がん）抗HER2療法（トラスツズマブ±ペルツズマブ）＋タキサンによる導入療法後に病勢進行がみられないHR+/HER2+転移乳がん患者における維持療法として抗HER2療法＋内分泌療法へのパルボシクリブ追加の有用性を検討したランダム化比較第III相試験です。本試験は、サイクリンD1-CDK4の活性化が抗HER2療法の耐性に関与しており、CDK4/6阻害薬と抗HER2療法の相乗効果が前臨床モデルで認められた3）という背景をもとにデザインされています。6～8サイクルの抗HER2療法（トラスツズマブ±ペルツズマブ）＋タキサン導入療法後に病勢進行がなかった対象患者518例が、トラスツズマブ±ペルツズマブ＋内分泌療法＋パルボシクリブ（パルボシクリブ追加群）とトラスツズマブ±ペルツズマブ＋内分泌療法（抗HER2療法＋内分泌療法群）に1対1に無作為化されました。患者特性として97％がペルツズマブを投与され、71％が周術期治療で抗HER2療法の治療歴を有し、導入療法の全奏効率（ORR）は69％でした。主要評価項目は治験医師評価によるPFSでした。本試験の結果、PFS中央値は、パルボシクリブ追加群44.3ヵ月vs.抗HER2療法＋内分泌療法群29.1ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.58～0.94、p＝0.0074）で、パルボシクリブ追加群における有意なPFS改善がみられました。PFSのサブグループ解析では、ペルツズマブ投与や周術期治療としての抗HER2療法歴の有無、導入療法への反応や内分泌療法の種類によらず、パルボシクリブ追加群で良好でした。本試験に日本は参加していませんが、導入療法後のPFSが15.2ヵ月延長した点において、世界的にはpractice changingである結果です。本試験で注目されたのは、まずコントロール群である抗HER2療法＋内分泌療法群のPFS中央値が29.1ヵ月とCLEOPATRA試験に比べ、非常に良好である点です（CLEOPATRA試験のPFS中央値18.7ヵ月）。本試験のデザインの特徴として導入療法後に病勢進行がない患者を組み入れ対象としており、この時点で早期PD症例（CLEOPATRA試験では20～25％が早期PD）が除外され、比較的予後良好症例に絞られています。また維持療法中の内分泌療法がCLEOPATRA試験では許容されておらず、本試験は対象をHR+/HER2+に絞り、内分泌療法が全例に行われた点も良好なPFSに寄与していると考えられます。またパルボシクリブ追加群ではPFS中央値が44.3ヵ月と大きく延長し、HR+/HER2+転移乳がんにおけるCDK4/6阻害薬追加の有用性が示されましたが、副次評価項目のOSはimmatureですので最終解析が待たれます。今後はHR+/HER2+転移乳がんで導入療法の化学療法を省略できるのか、導入療法がADC製剤となった場合の維持療法、その他の標的治療（PI3K阻害薬、SERDs、PARP阻害薬等）の併用等が議論の焦点となるでしょう。また、どのサブタイプにもいえることですが、治療レスポンスガイド、分子バイオマーカーによる症例選択により、治療の最適化を図るのは非常に重要なポイントとなります。ZEST試験（早期乳がん）トリプルネガティブ乳がん（TNBC）または腫瘍組織のBRCA病的バリアント（tBRCAm）を有するHR+/HER2-乳がん患者（StageI～III）を対象に標準治療終了後、血中循環腫瘍DNA（ctDNA）検査を2～3ヵ月ごとに行い、ctDNA陽性かつ画像的再発が検出されていない患者に対するPARP阻害薬ニラパリブの有効性を検討するランダム化比較第III相試験です。初めての血中の微小転移（MRD）を標的とした大規模第III相試験ということで注目を集めましたが、本試験は残念ながら無作為化に必要な十分な症例数が得られず早期終了しました。早期終了に至った経緯ですが、標準治療終了後、ctDNAサーベイランスに登録された症例1,901例のうち、147例（8％）がctDNA陽性となり、73例（ctDNA陽性症例の50％）が画像的再発を認め組み入れ対象外となりました。最終的にニラパリブ群およびプラセボ群への無作為化に進んだ症例は40例（2％）とごくわずかとなったためです。少数での解析にはなりますが、ctDNA陽性症例の中でTNBCが92％、tBRCAmを有するHR+/HER2-乳がんが8％、Stage IIIが54％でした。TNBCでctDNA陽性となった症例の約60％が標準治療終了後から6ヵ月以内にctDNA陽性となっており、かなり早い段階からMRDが検出されると同時に約半数に画像的再発を認めました。解釈には注意を要しますが、無再発生存期間（RFS）中央値は、ニラパリブ群11.4ヵ月vs.プラセボ群5.4ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.32～1.36）でした。本試験からはMRDに基づいた治療介入の有用性は示されませんでしたが、今後の試験デザインを組むうえで多くのヒントを残した試験といえます。今後は、よりハイリスク症例を組み入れる等の対象の選定、TNBCにおいてはより早期（術前化学療法直後）からのMRD評価、より感度の高いMRD検出法の確立等の課題が挙げられ、MRDを標的とした術後のより個別化された治療戦略構築が望まれます。局所治療INSEMA試験：NEJM掲載4）乳房温存療法を受ける予定の浸潤性乳がん患者で、腫瘍径≦5cmのcT1/2、かつ臨床的リンパ節転移陰性（cN0）の患者に対する、腋窩手術省略とセンチネルリンパ節生検の前向きランダム化比較試験（非劣性試験）です。対象患者5,154例が無作為化を受け、4,858例がper-protocol解析集団となりました。腋窩手術省略群とセンチネルリンパ節生検群に1対4で割り付けられました（腋窩手術省略群962例、センチネルリンパ節生検群3,896例）。主要評価項目は無浸潤疾患生存期間（iDFS）で腋窩手術省略群のセンチネルリンパ節生検群に対する非劣性マージンは、5年iDFS率が85％以上で、浸潤性疾患または死亡のHRの95％CIの上限が1.271未満と規定されました。患者特性は50歳未満の患者は10.8％と少なく、cT≦2cmの症例が90％、96％がGrade1/2、95％がHR+/HER2-乳がんでした。また、センチネルリンパ節生検群では3.4％に微小転移、11.3％に1～3個の転移、0.2％に4個以上の転移を認めました。本試験の結果、観察期間中央値73.6ヵ月、per-protocol集団における5年iDFS率は腋窩手術省略群91.9％ vs.センチネルリンパ節生検群91.7％、HR：0.91（95％CI：0.73～1.14）であり、腋窩手術省略群のセンチネルリンパ節生検群に対する非劣性が証明されました。主要評価項目のイベント（浸潤性疾患の発症または再発、あるいは死亡）は525例（10.8％）に発生しました。腋窩手術省略群とセンチネルリンパ節生検群の間で、遠隔転移再発率に差はなく（2.7％ vs.2.7％）、腋窩再発発生率は腋窩手術省略群で若干高いという結果でした（1.0％ vs.0.3％）。副次評価項目の5年OS率は腋窩手術省略群98.2％ vs.センチネルリンパ節生検群96.9％、HR：0.69（95％CI：0.46～1.02）と良好な結果でした。安全性については、腋窩手術省略群はセンチネルリンパ節生検群と比較して、リンパ浮腫の発現率が低く、上肢可動域が大きく、上肢や肩の動きに伴う痛みが少ないという結果でした。表：SOUND試験とINSEMA試験の比較画像を拡大する乳房温存療法におけるcN0症例の腋窩手術省略の可能性を検討したSOUND試験、INSEMA試験の結果から、閉経後（50歳以上）、cT≦2cm、HR+/HER2-、Grade1～2といった限られた対象で腋窩手術省略は検討可能であることが示唆されました。一方、閉経前、TNBC、HER2陽性乳がん、小葉がん、cT2 以上、Grade3については試験に組み入れられた症例数が少なくデータが不十分であること、腋窩のstagingが術後治療選択に関わることを踏まえるとセンチネルリンパ節生検を行うことが妥当であると考えられます。SUPREMO試験乳房全切除術を行った「中間リスク」浸潤性乳がん（pT1/2N1M0、pT3N0M0、pT2N0M0かつGrade3±リンパ管侵襲あり）の乳房全切除後放射線照射（PMRT、胸壁照射のみ）の有用性を検討する前向きランダム化比較試験です。EBCTCGのメタアナリシス（1964～1986）では腋窩リンパ節転移1～3個陽性でPMRTにより領域リンパ節再発率、乳がん死亡率を減少させることが報告されています6）。この解析はアロマターゼ阻害薬、抗HER2療法やタキサンが普及する前の解析であり、現在の周術期薬物療法の各再発率低減への寄与が高まる中、放射線療法の相対的な意義が低下している可能性があります。一方でPMRTを安全に省略できる条件については一定の見解はなく、今回のSUPREMO試験（2006～2013）は現代の周術期薬物療法が行われた浸潤性乳がんにおけるPMRTの有用性を改めて検証した試験となります。対象患者1,679例が胸壁照射なし群と胸壁照射あり群に、1対1の割合で無作為化されました。患者特性としてpN0が25％、腋窩リンパ節転移1個陽性が40％、腋窩リンパ節転移陽性症例には腋窩郭清（8個以上腋窩リンパ節を摘出）が行われました。本試験の結果、10年OS、無病生存期間（DFS）、MDFSに関してはPMRT（胸壁照射のみ）の有用性は認めませんでした。胸壁再発に関しては腋窩リンパ節転移1～3個陽性でPMRT（胸壁照射のみ）の有用性がわずかながら示されました（HR：0.30、95％CI：0.11～0.82、p＝0.01）。局所再発率に関しては腋窩リンパ節転移1～3個陽性でPMRT（胸壁照射のみ）の有用性がわずかながら示されました（HR：0.51、95％CI：0.27～0.96、p＝0.03）。本試験の結果からpT2N0M0かつGrade3±リンパ管侵襲ありの症例に対するPMRT（胸壁照射のみ）の有用性は10年の観察期間内では証明されませんでした。pT3N0M0症例は11例しか含まれておらずPMRT（胸壁照射のみ）の有用性については不明です。さらに腋窩リンパ節転移1～3個陽性症例でのPMRT（胸壁照射のみ）による絶対的リスク低減効果はわずかであり、多遺伝子解析を含めた腫瘍の生物学的リスク、リンパ節転移個数等を加味し、症例選択のうえPMRTの省略を検討できる可能性があります。また近年、腋窩リンパ節に対する縮小手術のデータが蓄積されてきているため、腋窩手術と放射線治療間でのバランスも検討が必要であり、過不足のない周術期治療戦略を練る必要があります。最後に本学会に参加して、多くの演者が“One size does not fits all.”とコメントしていたのが印象的です。早期乳がんに関しては局所療法のde-escalationが進む中、腫瘍のバイオロジー・リスクに応じた全身治療の最適化（de-escalation/escalation）が検討されており、治療選択肢も増えて混沌としてきています。転移・再発乳がんに関しては治療のラインに伴い経時的に変化しうる腫瘍の性質をいかに捉え、病勢をコントロールするかさまざまな薬剤の組み合わせ、シークエンスを含めたエビデンスの構築が必要です。安全に周術期治療、転移・再発治療の最適化を行うためにも、乳がんのバイオロジーの理解、多職種連携により包括的に患者の病態を捉え、治療を行っていく必要性があると考えられます。参考1）Jhaveri KL, et al. N Engl J Med. 2024 Dec 11. [Epub ahead of print]2）Bhagwat SV, et al. Cancer Res. 2024 Dec 9. [Epub ahead of print]3）Goel S, et al. Cancer Cell. 2016;29:255-269.4）Reimer T, et al. N Engl J Med. 2024 Dec 12. [Epub ahead of print]5）Gentilini OD, et al. JAMA Oncol. 2023 Nov 01;9:1557-1564.6）EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) . Lancet. 2014;383:2127-2135.

歴史的流行ご存じのとおり、今年のインフルエンザ感染者数は想像を超えるレベルに達しています。抗インフルエンザ薬が出荷調整を強いられています。2025年第1週になってようやく報告数が減りましたが、年末年始で正しい統計が取れているかどうかはよくわからないです1）。とりあえず、このままピークアウトしてくれると助かるところです。ただ、不気味なのは、数は多くないものの新型コロナウイルスが暗躍していることです。「当院かかりつけの患者さまで、39度の発熱で来られました」というコールを、この2週間で何度受けたことか。そんなとき、まず頭に浮かぶのはインフルエンザ。しかし、同時に新型コロナの検査もすると、意外にも新型コロナが陽性になることがあります。症状だけでは、もはや判別が難しいという現実を痛感しています。さらに、「左右両肺に肺炎があるので紹介させていただきます」といった紹介状を持って来院する患者さんも急増中です。胸部CTを撮影してみると、細気管支炎パターンが見られ、「これはマイコプラズマか？」と疑って迅速検査をしても陰性。代わりに肺炎球菌尿中抗原が陽性、さらに血液培養からも肺炎球菌が検出されるケースがありました。ダマシか！この年末年始の呼吸器臨床を端的に表すと、「肺炎大暴れ」です。インフルエンザも過去こんなに肺炎の頻度は高くなかったのに、感染中も感染後も肺炎を起こす事例が多いです。新型コロナも相変わらず器質化肺炎みたいなのをよく起こす。そして、そのほかの肺炎も多い。細菌性肺炎や膿胸も多い。もともと冬はこういった呼吸器感染症が多かったとは思います。だがしかし、いかんせん度が過ぎておる。ワシャこんな呼吸器臨床を約20年経験した記憶がないぞ。「感染症の波」は、いったい何が理由なのか？この異常事態の背景には、何があるのでしょうか。コロナ禍で国全体が感染対策に力を入れていた時期と比べると、確かに感染対策は甘めではあります。交絡要因が多いので、これによって感染症が増えているか判然としませんが、感染対策の緩和と感染症の流行には一定の相関がみられているのは確かです。長期間にわたってウイルス曝露が減り、免疫防御機能が低下するという「免疫負債説」を耳にしていましたが、新型コロナ流行から4年が経過し、むしろ「免疫窃盗」されているという考え方が主流でしょうか。感染症免疫は神々の住まう領域であり、言及するとフルボッコの懸念があるため、この議論はやめておきます。昨年のように二峰性の流行曲線になる可能性はありつつも、インフルエンザはさすがにピークアウトすると予想されます。しかし、新型コロナもマイコプラズマも含めて、呼吸器感染症に関してはまだ予断を許しません。今シーズンは新型コロナのワクチン接種率が低いことも懸念材料です。自己負担額が高いため、接種を見送る人が増えました。当院の職員も、接種率がかなり落ちました。いずれ混合ワクチンとなり、安価となればインフルエンザと同時に接種していく時代が来るかもしれません。ちなみに、年末年始に「中国でヒトメタニューモウイルスが流行している」という報道がありましたが、冬季に流行しやすいウイルスで、それほど肺炎合併例も多くなく、世界保健機関（WHO）も「異常な感染拡大はない、過度に恐れる必要はない」とコメントしています2）。参考文献・参考サイト1）厚生労働省：インフルエンザ・新型コロナウイルス感染症の定点当たり報告数の推移（2025年1月14日）2）WHO：Trends of acute respiratory infection, including human metapneumovirus, in the Northern Hemisphere（2025 Jan 25）

　肝動脈化学塞栓療法（TACE）対象の切除不能な肝細胞がん（HCC）患者において、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブの併用療法が新たな標準治療となりうることが、スペイン・Clinica Universidad de Navarra and CIBEREHDのBruno Sangro氏らEMERALD-1 Investigatorsによる国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「EMERALD-1試験」の結果で示された。TACEは20年以上前に標準治療として確立されたが、TACEに関するガイドラインの記載は世界各地域で異なり、病期や腫瘍の大きさ、肝機能、合併症などが異なる多様な患者がTACEを受けている。無増悪生存期間（PFS）中央値は依然として約7ヵ月であり、研究グループは、ベバシズマブ併用の有無を問わずデュルバルマブの併用によりPFSを改善可能か評価した。著者は「最終的な全生存期間（OS）の解析および患者報告のアウトカムなども含むさらなる解析は、塞栓術が可能なHCCにおける、デュルバルマブ＋ベバシズマブ＋TACEの潜在的な臨床ベネフィットを、さらに特徴付けるのに役立つだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2025年1月8日号掲載の報告。日本を含む18ヵ国157施設で試験、TACE単独療法と比較評価　EMERALD-1試験は、18歳以上のTACE対象の切除不能なHCCで、登録時ECOG PSが0または1、modified RECISTに基づく測定可能な肝内病変を少なくとも1つ有する患者を、日本を含む18ヵ国157施設（研究センター、総合および専門病院を含む）で登録して行われた。　適格患者を、TACEの手法、登録地域、門脈浸潤で層別化し、対話型音声応答またはweb応答システムを用いて、（1）TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群（4週ごとにデュルバルマブ1,500mg静脈内投与、その後3週ごとにデュルバルマブ1,120mg＋ベバシズマブ15mg/kgの静脈内投与）、（2）TACE＋デュルバルマブ併用療法群（ベバシズマブに代えてプラセボを投与）、（3）TACE単独療法群（デュルバルマブとベバシズマブに代えてそれぞれプラセボを投与）に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。被験者、治験担当医師、アウトカム評価者はデータ解析まで治療割り付けを盲検化された。　主要評価項目は、ITT集団（治療に割り付けられた全被験者）におけるTACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群とTACE単独療法群を比較評価したPFS（RECIST ver1.1に基づく盲検下独立中央判定［BICR］による）であった。副次評価項目は、TACE＋デュルバルマブ併用療法群とTACE単独療法群を比較評価したPFS（RECIST ver1.1に基づくBICRによる）およびOS、患者報告アウトカムの悪化などであった。　なお、被験者は、OSに関して引き続きフォローアップを受けており、OSと患者報告アウトカムについては後日公表される予定となっている。また安全性の評価は、治療に割り付けられ、試験治療（すなわちデュルバルマブ、ベバシズマブ、あるいはプラセボのいずれか）を受けた被験者を対象に解析された。TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群のPFSが改善　2018年11月30日～2021年7月19日に、887例がスクリーニングを受け、616例（ITT集団）がTACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群（204例）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群（207例）、TACE単独療法群（205例）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は65.0歳（四分位範囲：59.0～72.0）、135/616例（22％）が女性、481/616例（78％）が男性。アジア人375例（61％）、白人176例（29％）、アメリカインディアン/アラスカ先住民22例（4％）、黒人/アフリカ系米国人9例（1％）、ハワイ先住民/他の太平洋諸島住民1例（＜1％）、その他の人種33例（5％）であった。　データカットオフ時点（2023年9月11日、PFSに関する追跡期間中央値27.9ヵ月［95％信頼区間[CI]：27.4～30.4］）のPFSは、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群15.0ヵ月（95％CI：11.1～18.9）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群10.0ヵ月（9.0～12.7）、TACE単独療法群8.2ヵ月（6.9～11.1）であった。　TACE単独療法群と比較したPFSのハザード比は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群0.77（95％CI：0.61～0.98、両側のp＝0.032）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群0.94（0.75～1.19、両側のp＝0.64）であった。　最も多くみられた最大Grade3～4の有害事象は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群では高血圧（9/154例［6％］）、TACE＋デュルバルマブ併用療法群では貧血（10/232例［4％］）、TACE単独療法群は塞栓後症候群（8/200例［4％］）であった。死亡に至った治療関連有害事象は、TACE＋デュルバルマブ＋ベバシズマブ併用療法群では報告されなかったが、TACE＋デュルバルマブ併用療法群では3/232例（1％）（動脈出血、肝損傷、多臓器不全症候群の各1例）、TACE単独療法群では3/200例（2％）（食道静脈瘤出血、上部消化管出血、皮膚筋炎の各1例）の報告があった。

　高齢者における多疾患併存は腎機能低下と強く関連しており、慢性疾患の数が増えるほど腎機能の低下度も大きくなることが、新たな研究で明らかになった。研究論文の筆頭著者であるカロリンスカ研究所（スウェーデン）のGiorgi Beridze氏は、「われわれの研究結果は、高齢者の腎機能低下のリスクを評価する際に、慢性疾患の全体的な負担だけでなく、疾患間の複雑な相互作用も考慮した包括的な評価の重要性を強調するものだ」と述べている。この研究の詳細は、「Journal of the American Geriatrics Society（JAGS）」に12月17日掲載された。　この研究でBeridze氏らは、老化研究（Swedish National study on Aging and Care in Kungsholmen；SNAC-K）の一環として、スウェーデンの高齢者3,094人（平均年齢73.9歳）の健康状態を15年間にわたって追跡調査した。多疾患併存として慢性疾患の数を調査してそのパターンを特定し、経時的な推算糸球体濾過量（eGFR）の絶対的変化および相対的変化（ベースラインからの25％以上の低下）との関連を検討した。対象者の87％が多疾患併存に該当した。　解析の結果、慢性疾患の数とeGFRの絶対的な低下および相対的な低下との間には独立した容量依存関係が認められることが明らかになった。具体的には、慢性疾患が1つ増えるごとに、eGFRは年平均0.05mL/分/1.73m2低下し、ベースラインからeGFRが25％以上低下するリスクは23％増加すると推定された。　多疾患併存には、「非特異的な低負荷パターン」「非特異的な高負荷パターン」「認知機能障害や感覚障害を特徴とするパターン」「精神疾患や呼吸器疾患を特徴とするパターン」「心代謝性疾患を特徴とするパターン」の5つが特定された。「非特異的な低負荷パターン」を基準として、それぞれのパターンとeGFRとの関連を解析した結果、「非特異的な高負荷パターン」および「心代謝性疾患を特徴とするパターン」は、eGFRの絶対的および相対的な低下と有意に関連することが示された。具体的には、「非特異的な高負荷パターン」では、慢性疾患が1つ増えるごとにeGFRは年平均0.15mL/分/1.73m2低下し、ベースラインからeGFRが25％以上低下するリスクが45％増加すると推定された。また、「心代謝性疾患を特徴とするパターン」では、eGFRは年平均0.77mL/分/1.73m2低下し、25％以上低下するリスクは245％増加すると推定された。さらに、「認知機能障害や感覚障害を特徴とするパターン」では、eGFRが25％以上低下するリスクが53％増加することも推定された。　研究グループは、「高血圧や心疾患などの慢性疾患は糖尿病と関連しているため、あるいは臓器にダメージを与える炎症を引き起こすため、腎臓にダメージを与える可能性がある」との見方を示している。そして、「加齢に伴うこのような疾患パターンを追跡し、慢性疾患を管理することが、腎臓の健康を維持するのに役立つ可能性がある」と結論付けている。　Beridze氏は、「高齢者で、高リスクの多疾患併存パターンに該当する患者には、腎機能のモニタリングを強化し、健康的なライフスタイルを推進し、タイムリーな薬理学的介入を行うことで患者にベネフィットがもたらされる可能性がある」と話している。

Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 DiabetesBi Y, et al. N Engl J Med. 2024 Nov 16. [Epub ahead of print]＜BPROAD試験＞：2型糖尿病において、目標収縮期血圧を120mmHg未満にすることで心血管イベントリスクが低減2型糖尿病における至適な血圧目標値は、一般に130/80mmHg未満とされています。心血管疾患高リスクの２型糖尿病を有する中国人を対象とした本研究（RCT）では、収縮期血圧120mmHg未満を目標にすることにより、心血管イベントが統計学的に有意に低下することが示されました。Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA)Miyauchi K, et al. Circulation. 2024;150:425-434.＜RESPECT-EPA＞：EPAをスタチンに上乗せ投与しても心血管イベントリスクは低減しないEPA（eicosapentaenoic acid）は動脈硬化を抑制することが想定されています。しかしながら、ハイリスクの日本人冠動脈疾患患者にEPAをスタチンに上乗せ投与しても心血管イベントリスクは有意には低減しませんでした。一方、心房細動リスクが有意に上昇しました。Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin TreatmentWysham C, et al. N Engl J Med. 2024;391:2201-2211.＜QWINT-2＞：肥満2型糖尿病において、efsitoraの効果はデグルデクに非劣性大きな期待がかけられているweeklyタイプのインスリン・efsitora。肥満2型糖尿病患者において、efsitoraの効果と安全性はインスリン・デグルデクと比較し非劣性であることが示されました。低血糖や体重増加は両剤とも同等でした。Once-weekly insulin efsitora alfa versus once-daily insulin degludec in adults with type 1 diabetes (QWINT-5): a phase 3 randomised non-inferiority trialBergenstal RM, et al. Lancet. 2024;404:1132-1142.＜QWINT-5＞：1型糖尿病において、efsitoraの効果はデグルデクに非劣性1型糖尿病患者を対象としたRCTで、インスリン・デグルデクに対するインスリン・efsitoraによる血糖降下作用の非劣性が示されたものの、中等度～重度の低血糖リスクが有意に上昇しました。1型糖尿病におけるインスリン・イコデク（weekly製剤）投与に伴う低血糖リスクも同様であったことが報告されています（Russell-Jones D, et al. Lancet. 2023;402:1636-1647.）The Effect of Denosumab on Risk for Emergently Treated Hypocalcemia by Stage of Chronic Kidney Disease : A Target Trial EmulationBird ST, et al. Ann Intern Med. 2024 Nov 19. [Epub ahead of print]＜デノスマブによる低カルシウム血症＞：重症低カルシウム血症リスクはCKD病期と関連CKD進展に伴い、ビスフォスフォネートと比較しデノスマブで重症低カルシウム血症のリスクが高まることが示唆されました。デノスマブを投与する際には、デノタス®（カルシウム/天然型ビタミンD3/マグネシウム配合剤）の投与と血清カルシウム値のモニタリングが重要です。

　コーヒーの適度な摂取は、全死亡や心血管疾患などのリスク低下と関連することが報告されている。しかし、摂取のタイミングの影響は明らかになっていない。そこで、米国・テュレーン大学のXuan Wang氏らの研究グループは、コーヒーを摂取する時間帯（朝、終日）と全死亡および原因別死亡リスクとの関連を検討した。その結果、朝のコーヒー摂取が全死亡および心血管死のリスク低下と関連したが、終日にわたってコーヒーを摂取する場合はその関連はみられなかった。本研究結果は、European Heart Journal誌オンライン版2025年1月8日号で報告された。　本研究は、米国の国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）に参加した18歳以上の4万725例を対象とした。参加者の24時間食事記録に基づき、コーヒー摂取の有無やタイミングで、非摂取群、朝型群（主に午前中に摂取）、終日群（朝から夜まで摂取）の3群に分類した。さらに、朝型群と終日群は摂取量（1日当たり1杯以下、1杯超2杯以下、2杯超3杯以下、3杯超）でも分類した。　主な結果は以下のとおり。・非摂取群は1万9,593例、朝型群は1万4,643例、終日群は6,489例であった。・追跡期間（中央値9.8年）中に、全死亡が4,295例、心血管死が1,268例、がん死亡が934例に発生した。・多変量解析の結果、朝型群は非摂取群と比較して全死亡（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.74～0.95）および心血管死（同：0.69、0.55～0.87）のリスクが有意に低下した。終日群ではこれらのリスク低下は認められなかった。・がん死亡リスクについては、朝型群と終日群のいずれの群でもリスク低下は認められなかった。・朝型群ではコーヒー摂取量の増加に伴って全死亡、心血管死のリスクが低下したが（いずれもp for linearity＜0.001）、終日群ではコーヒー摂取量との関連はみられなかった。・非摂取群を対照した場合の朝型群、終日群のコーヒー摂取量別にみた全死亡のHR（95％CI）は以下のとおりであった。　【1杯以下】朝型群：0.85（0.71～1.01）　終日群：0.85（0.61～1.20）　【1杯超2杯以下】朝型群：0.84（0.73～0.96）　終日群：0.93（0.77～1.12）　【2杯超3杯以下】朝型群：0.71（0.60～0.86）　終日群：0.99（0.81～1.22）　【3杯超】朝型群：0.79（0.65～0.96）　終日群：0.85（0.71～1.02）　本研究結果について、著者らは「コーヒー摂取のタイミングは、コーヒー摂取量にかかわらず全死亡リスクや心血管死リスクと関連することが示された。とくに、朝にコーヒーを摂取することが、全死亡リスクの低下に強く関連していることが示唆される」とまとめた。

　病棟入院患者では、敗血症スクリーニングを行わない場合と比較して、quick Sequential Organ Failure Assessment（qSOFA）スコアを用いた電子的敗血症スクリーニングは、90日院内死亡率を有意に低下させ、昇圧薬治療や多剤耐性菌の発現を減少させることが、サウジアラビア・Ministry of National Guard-Health Affairs（MNG-HA）のYaseen M. Arabi氏らが実施した「SCREEN試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年12月10日号に掲載された。サウジアラビアのStepped Wedgeクラスター無作為化試験　SCREEN試験は、病棟入院患者における電子的敗血症スクリーニングによる死亡率の抑制効果の評価を目的とするStepped Wedgeクラスター無作為化試験であり、2019年10月～2021年7月にサウジアラビアの5つのMNG-HA病院で行われた（MNG-HAのKing Abdullah International Medical Research Centerによる助成を受けた）。　45の病棟（クラスター）を5病棟ずつ9つのシークエンスに無作為に割り付け、各シークエンスで介入を2ヵ月ずつずらして開始した。介入として、qSOFAの3つの構成要素（収縮期血圧≦100mmHg、呼吸数≧22回/分、グラスゴー昏睡尺度スコア＜15点）のうち2つ以上を満たした場合に、電子医療記録（EMR）にアラートを発生させた。ベースラインの2ヵ月は、全病棟で医師と看護師へのアラートを非公開モードとし、その後各シークエンスで2ヵ月ごとに順次、アラートを公開モードとした。　主要アウトカムは、90日時の院内死亡率とした。副次アウトカムには、緊急事態（コードブルー）の発動、昇圧薬治療、腎代替療法の導入、多剤耐性菌の発現、Clostridioides difficileの発生など11の項目が含まれた。スクリーニング群は乳酸値検査、静脈内輸液が多い　6万55例を登録した。2万9,442例がスクリーニング群、3万613例が非スクリーニング群であった。全体の年齢中央値は59歳（四分位範囲：39～68）、3万596例（51.0％）が男性だった。　アラートは、スクリーニング群で4,299例（14.6％）、非スクリーニング群で5,394例（17.6％）に発生した。非スクリーニング群に比べスクリーニング群は、アラートから12時間以内に血清乳酸値の検査（補正後相対リスク[aRR]：1.30、95％信頼区間[CI]：1.16～1.45）および静脈内輸液の指示（2.17、1.92～2.46）を受ける可能性が高かった。　90日院内死亡率は、スクリーニング群が3.2％、非スクリーニング群は3.1％であり、両群間に差はなかった（群間差：0.0％、95％CI：－0.2～0.3）が、介入時期、病棟のクラスター化、病院、COVID-19の感染状況で補正すると、90日院内死亡率はスクリーニング群で有意に低かった（aRR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＜0.001）。コードブルー、腎代替療法、C. difficile発生は増加　スクリーニング群では、昇圧薬治療（aRR：0.86、95％CI：0.78～0.94、p＝0.002）および新規の多剤耐性菌の発現（0.88、0.78～0.99、p＝0.03）が有意に低下したが、コードブルーの発動（1.24、1.02～1.50、p＝0.03）、腎代替療法の導入（1.20、1.11～1.31、p＜0.001）、C. difficileの新規発生（1.30、1.03～1.65、p＝0.03）が有意に増加した。　著者は、「アラートによって死亡リスクの高い患者が同定された」「死亡率の低下は感染の有無にかかわらず一貫して観察されたことから、スクリーニングの効果は敗血症患者に限定されないことが示唆された」「この試験のプロトコールでは、アラート後の看護師と医療チームとのコミュニケーションが義務付けられており、これによっておそらく治療の調整と早期発見が改善されたものと考えられる」としている。

　本研究は、人工呼吸器の離脱に最適な自発呼吸トライアル（SBT）の施行頻度とその手技の方法について検討された。人工呼吸管理されている患者の状態が改善し、人工呼吸器が必要とされた原因が解決したときにウィーニングが開始される。一般的には長期間人工呼吸器で管理された症例は慎重かつ徐々にウィーニングを行い、短期間であれば早期に離脱が可能である。本研究では患者が自発的に呼吸を開始し、人工呼吸器をトリガーできる能力があること、動脈血酸素分圧（PaO2）と吸入酸素濃度（FiO2）の比が200mmHg以上であること、呼吸数が35回/分以下、心拍数が140回/分以下であること、呼吸数と1回換気量の指標（Rapid Shallow Breathing Index：RSBI）が105回/分/L未満であること、人工呼吸器設定のPEEPが10cmH2O以下であることが挙げられている。　SBTスクリーニングの頻度が1日1回と頻回施行、PS SBTとTピースSBTで抜管成功までの期間が評価された。人工呼吸管理されている患者はウィーニングで人工呼吸器に依存する割合が減り、逆に呼吸仕事量が増大する。その増大した呼吸仕事量に耐えうるか、実際に抜管が可能かどうかを確認する手技がSBTである。一般的な感覚であるが、SBTは人工呼吸管理されている患者にとっても負担が掛かり、失敗した場合には十分に状態を立て直してから再度臨むべきと考える。本研究の結果からも頻回なスクリーニングは好ましくないのであろう。　PS＋PEEPによるSBTと、TピースによるSBTの手技の違いも検討されている。PS SBTであれば人工呼吸器で患者の呼吸状態が詳細にモニタリングできるため、呼吸回数や換気量の変化などで状態を把握できる。Tピースは簡便であるが、吹き流しのため呼吸状態の正確なモニタリングがなされない点に注意が必要となる。初回SBTから72時間後の人工呼吸器からの離脱率を検討した2019年のJAMA誌の報告では、PS SBTとTピースによるSBTの比較で抜管成功率は、PS SBT群が82.3％、TピースによるSBT群が74.0％でPS SBT群が有意に良好であった（Subira C, et al. JAMA. 2019;321:2175-2182.）。当院でも人工呼吸管理を行っている症例のSBTは1日1回、PS SBTに沿って抜管可能かを判断している。　この試験は北米の23施設のICUで行われたが、24時間以上の侵襲的人工呼吸管理や一定以下の酸素濃度などの厳しいエントリー基準があり、全体の90％程度が除外されている。研究結果からはSBTの施行頻度や手技方法から有意差は認められなかったが、本研究結果を実際の臨床に活かすことは、医療機関の規模や機材の差異、専門スタッフや看護体制の状況などに相当左右されるであろうと推察する。

皆さん、こんにちは。近畿大学皮膚科の大塚 篤司です。今回から始まる新企画では、日々の診療で直面するさまざまな問題に対処するための、実践的なプロンプト（AIに対して与える指示や質問）をご紹介していきます。ご自身の状況に合わせて、ぜひ修正・追記してお使いください。関連サイトChatGPTさて、Googleレビューに寄せられるクリニックや病院への心無い辛口コメントには、うんざりさせられることも多いのではないでしょうか。時には、モンスターペイシェントとも呼ぶべき方からの、一方的で非合理的な苦情に頭を悩ませている先生方も少なくないと思います。そのような無責任な書き込みに、一つひとつ丁寧に対応していくのは、正直言って煩わしい作業ですよね。しかし、ネガティブな口コミを放置すれば、クリニックの評判にも影響しかねません。かといって、感情的に反論をぶつけては、逆効果になってしまうでしょう。そこで、ChatGPTを活用して、適切な返答を考えてみるのはいかがでしょうか。たとえば、以下のようなプロンプトをChatGPTに与えてみてください。クリニックへのGoogleレビューに、以下のようなコメントが寄せられました。クリニックの責任者として、真摯な姿勢で患者さんの不満に対応し、理解と信頼を得られる丁寧で誠実な返答を作成してください。返答は、感謝の意、問題への謝罪、そして患者さんのご理解を求める要素を含めてください。コメント内容：「予約しているのに、1時間以上待たされた。時間管理ができていないのでは？」以下、ChatGPTの回答です。以下のような返答例はいかがでしょうか？このたびは、当クリニックをご利用いただきありがとうございます。また、予約をしていただいたにもかかわらず、長時間お待たせしてしまい、ご不便とご心配をお掛けしましたこと、心よりおわび申し上げます。私たちはすべての患者さまに質の高い診療を提供することを最優先とし、一人ひとりの症状や診療内容によって診察時間が延びることがあるため、待ち時間が長くなってしまう場合がございます。時間管理に関しては今後も改善を重ね、すべての患者さまにできるだけ迅速でストレスの少ない診療を提供できるよう努めてまいります。貴重なご意見を頂き感謝申し上げます。今後とも、当クリニックの診療の質向上のため、ご理解とご協力をお願い申し上げます。ほどよい感じの回答が返ってきました。ただ、もう少しこちらの事情を正しく伝えたい状況もあると思います。そういう場合は以下のプロンプトを試してみるといいでしょう。クリニックへのGoogleレビューに、以下のようなコメントが寄せられました。院長として、モンスターペイシェントのわがままな主張に、うんざりしながらも冷静に対応する返答を作成してください。コメント主が納得するかどうかは関係なく、良識のある患者さんがコメントに対する返答を読んで、良い病院だと思うことが重要です。クリニック側の立場をしっかりと主張しつつ、あまり感情的にならないよう、客観的な視点を忘れずに。コメント内容：「予約しているのに、1時間以上待たされた。時間管理ができていないのでは？」以下のような返答を検討してみてはいかがでしょうか？コメントを頂き、ありがとうございます。このたびは、ご予約いただいたにもかかわらず長時間お待たせしてしまい、大変申し訳ございませんでした。当院では、すべての患者さまに丁寧で適切な医療を提供することを第一に考えております。時に、予期せぬ緊急対応や個々の診療に必要な時間が重なり、予定よりも診療時間が長引いてしまうことがございます。スタッフ一同、皆さまにできる限りお待たせしないよう努力を重ねておりますが、とくに体調に関わる急患対応や医療上の複雑なケースには、より多くの時間を必要とする場合があります。患者さまにご不便をお掛けしたことは心からおわび申し上げますとともに、ご理解賜りますようお願い申し上げます。今後とも、迅速で質の高い医療を提供できるよう、改善を続けてまいります。貴重なご意見をありがとうございました。この返答では、遅延の理由を説明し、やむを得ない事情が起こることを強調しています。一方で、口コミの内容を全面的に否定するのではなく、迷惑を掛けたことは謝罪しつつ、医療機関としての立場も主張しているのがポイントです。モンスターペイシェントによる一方的な苦情への対処は、クリニックの先生方にとって大きなストレスになることでしょう。しかし、感情的になり過ぎず、冷静に対応することが大切です。ChatGPTを上手に活用して、すっきりとした返答を考えてみてはいかがでしょうか。また、プロンプトが完成してしまえば、Googleレビューに対する返答はスタッフに任せることも可能です（もちろん、こちらに非がある場合は真摯な対応が必要です）。今回ご紹介したプロンプトを参考に、ぜひ皆さまオリジナルの返答を作成してみてください。

睡眠薬は睡眠中の脳の洗浄を妨げるらしいアドレナリンの弟分の分子ノルアドレナリンの周期的放出と連動した血管収縮が、睡眠中の脳の老廃物を除去する脳脊髄液（CSF）流を生み出していることがマウスでの検討で示されました1～3）。また、定番の睡眠薬ゾルピデムは都合の悪いことに、ノルアドレナリンの周期的放出を抑制して脳のCSFの流れを妨げるようです。脳には体液を集めて移動させるリンパ管がありませんが、それに代わるグリンパティック系という仕組みを備えます。グリンパティック系は脳を浸すCSFを血管に沿った細道を伝わせることで、老廃物やその他の不要分子を洗い流します。グリンパティック系の流れは睡眠中に増えることが報告されています。グリンパティック系の発見を2012年に報告4）したロチェスター大学のMaiken Nedergaard氏らは、新たな研究で何が脳のCSFを流すのかをマウスを使って調べることにしました。血管を収縮させる神経伝達物質であるノルアドレナリンの量がマウスの脳で周期的に変動しており、およそ50秒ごとに最大になることが先立つ研究で知られています2）。Nedergaard氏らの新たな研究の結果、記憶や学習などの認知機能に不可欠な睡眠段階であるノンレム睡眠のときにノルアドレナリン量の増減に応じて脳の血管が伸縮して血液量が増減し、CSFが脳に入ったり出ていったりすることが示されました。そのようにしてノルアドレナリンの変動はノンレム睡眠時にポンプのようなグリンパティック系の働きを生み出します。覚醒しているときやレム睡眠時にはノルアドレナリンと血流量はあまり関連しませんでした。ノルアドレナリンがすべてではなくとも、グリンパティック系の流れの最も重要な原動力かもしれないとNedergaard氏は言っています2）。ヒトもマウスと同様に睡眠中にノルアドレナリンが周期的に放出されて血管が拍動するようであり、マウスと同様のポンプ機能がヒトの脳にもあるかもしれません。先立つ研究でゾルピデムは睡眠中の脳の活動や睡眠段階の長さを変えるらしいことが示されています。また、ゾルピデムに限らず睡眠薬はほぼどれもノルアドレナリンの生成を抑制します。そこで、Nedergaard氏らはマウス6匹にゾルピデムを投与してその影響を調べました3）。その結果、ゾルピデムを投与したマウスはプラセボ投与のマウスに比べて早く眠りについたものの、脳のCSFの流れが平均して30％ほど落ちていました。CSFの流れが滞ることは脳の洗浄が不調を来すことを意味しており、ノルアドレナリンを抑制する睡眠薬は脳が不要物を排出するのを妨げるかもしれません。今回の結果をもってゾルピデムの服用を止めるべきではありませんが、今ある睡眠薬が睡眠中の脳の毒素排出を実際に妨げるなら、そうしない新しい睡眠薬の開発が必要でしょう。さもなければ睡眠薬でむしろ睡眠が一層損なわれて脳が不調になってしまうかもしれません。別のチームが最近発表した研究で、睡眠中のマウスのノルアドレナリン量の周期的増減の幅が睡眠中の記憶増強に携わることも示されています5）。抗うつ薬のいくつかは睡眠薬とは反対に体内のノルアドレナリン量を上げる働きがあり、記憶に支障を来すかもしれません。睡眠中のノルアドレナリン量の波に影響しない薬の開発が必要だと研究者は言っています6）。参考1）Hauglund NL, et al. Cell. 2025 Jan 8. [Epub ahead of print] 2）Sleeping pills disrupt how the brain clears waste / NewScientist 3）Scientists uncover how the brain washes itself during sleep / Science4）Iliff JJ, et al. Sci Transl Med. 2012;4:147ra111.5）Kjaerby C, et al. Nat Neurosci. 2022;25:1059-1070.6）Stress transmitter wakes your brain more than 100 times a night – and it is perfectly normal / University of Copenhagen

　今シーズンはインフルエンザが猛威を振るっている。厚生労働省の1月9日の発表によると、インフルエンザの定点当たりの報告数は全国平均で1施設当たり64.39例（2024年第52週時点）で、同時期の報告数として過去10年で最多となった。　インフルエンザは小児に重篤な疾患を引き起こす可能性があり、とくに5歳未満の小児ではリスクが高い。米国疾病予防管理センター（CDC）のKelsey M. Sumner氏らは、2015～20年の5年間にわたり、急性呼吸器疾患（acute respiratory illness：ARI）で救急外来受診や入院治療を受けた生後6ヵ月～17歳を対象にインフルエンザワクチンの有効性を検証した。その結果、ワクチンはすべての重症度において一貫して、50％以上の有効性を示すことが明らかとなった。JAMA Network Open誌2024年12月27日号に掲載。　本研究は、検査陰性デザイン（test-negative design）の症例対照研究で、2015年11月6日～2020年4月8日に、New Vaccine Surveillance Networkに参加している米国8州の医療機関8施設のデータを使用し、急性呼吸器疾患（ARI）で入院や救急外来受診した生後6ヵ月～17歳を対象に実施された。対象者は、インフルエンザ検査陽性群とインフルエンザ検査陰性の対照群に分類された。また、ワクチン接種歴に基づいて分類され、ARIの重症度を基準に登録された。重症度は救急外来受診、非重篤な入院、重篤な入院（ICU入院や死亡を含む）の3段階とした。多変量ロジスティック回帰モデルを用いてワクチン接種オッズを比較してワクチン効果を推定し、ワクチン接種の有無による重症化リスクの低減効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ARIで治療を受けた小児1万5,728例（男児：55.4％、6ヵ月～8歳：1万3,450例［85.5％］、9～17歳：2,278例［14.5％］）のうち、2,710例（17.2％）がインフルエンザ検査陽性（症例群）、1万3,018例（82.8％）がインフルエンザ検査陰性（対照群）であった。・インフルエンザ陽性群のうち、1,676例（61.8％）が救急外来を受診し、896例（33.1％）が非重篤な入院、138例（5.1％）が重篤な入院であった。・全体の約半数（7,779例［49.5％］）がワクチン接種を受けていた。症例群の接種率は32.6％、対照群の接種率は53.0％であった。・推定ワクチン効果として、インフルエンザワクチンを少なくとも1回接種すると、インフルエンザ関連の救急外来受診または入院リスクが、接種しなかった場合と比較して推定55.7％（95％信頼区間[CI]：51.6～59.6）低下した。・推定ワクチン効果は、年少児（6ヵ月～8歳：58.1％［95％CI：53.7～62.1］）のほうが、年長児（9～17歳：42.6％［95％CI：29.2～53.5］）よりも高かった。・重症度別のワクチン効果は、救急外来受診では52.8％（95％CI：46.6～58.3）、非重篤な入院では52.3％（95％CI：44.8～58.8）、重篤な入院では50.4％（95％CI：29.7～65.3）で、いずれの重症度でも同様だった。　インフルエンザワクチンを少なくとも1回接種すると、インフルエンザに関連する小児救急外来受診または入院が50％強減少することが判明した。著者らは本結果について、小児がインフルエンザ関連の重篤な症状を予防するために、毎年のワクチン接種が重要であることを示唆している、とまとめている。

　トランスフェリン飽和度またはフェリチンが正常、あるいはこれら両方が正常のヘモクロマトーシス患者は、ほとんどのガイドラインでHFE遺伝子型の判定が推奨されていないという。デンマーク・コペンハーゲン大学のMathis Mottelson氏らが、HFE遺伝子C282Yホモ接合体を有するヘモクロマトーシス患者は糖尿病のリスクが増加しており、糖尿病でC282Yホモ接合体の非保有者と比較して、糖尿病でC282Yホモ接合体の保有者は死亡率が高く、この集団の死亡の3割近くは糖尿病に起因する可能性があることを示した。研究の成果は、BMJ誌2024年12月9日号で報告された。デンマークの3つの集団の前向きコホート研究　研究グループは、血漿中の鉄、トランスフェリン飽和度、フェリチン濃度が正常であっても、HFE遺伝子C282Yホモ接合体を保有するヘモクロマトーシス患者は、糖尿病、肝疾患、心疾患のリスクが高いか否かを検証し、これらの疾患を持つC282Yホモ接合体の非保有者と比較して、保有者は死亡率が高いか否かについて検討する目的で、前向きコホート研究を行った（Capital Region of Denmarkなどの助成を受けた）。　解析には、デンマークの3つのコホート研究（Copenhagen City Heart Study、Copenhagen General Population Study、Danish General Suburban Population Study）のデータを用いた。　HFE遺伝子のC282Y変異およびH63D変異の有無を評価した13万2,542例（このうち422例がC282Yホモ接合体）を対象とし、研究への登録から最長27年間、前向きに追跡した。トランスフェリン飽和度、フェリチンが正常でも糖尿病リスクが高い　C282Yホモ接合体の非保有者と比較した保有者の疾患別罹患率のハザード比（HR）は、糖尿病が1.72（95％信頼区間[CI]：1.24～2.39、p＝0.001）、肝疾患が2.22（1.40～3.54、p＜0.001）で、心疾患は1.01（0.78～1.31、p＝0.96）であった。　年齢層別の5年間の糖尿病絶対リスクは、C282Yホモ接合体を保有する女性で0.54～4.3％、非保有女性で0.37～3.0％、保有男性で0.86～6.8％、非保有男性で0.60～4.8％であった。　試験登録時に得られた1回の血液サンプルの鉄、トランスフェリン飽和度、フェリチン濃度の値に基づく解析では、C282Yホモ接合体を有する集団は、トランスフェリン飽和度が正常（HR：2.00、95％CI：1.04～3.84）、またはフェリチンが正常（3.76、1.41～10.05）であっても糖尿病のリスクが上昇しており、フェリチンとトランスフェリン飽和度の両方が正常（6.49、2.09～20.18）でも糖尿病リスクが高かった。糖尿病による死亡の人口寄与割合は27.3％　糖尿病でC282Yホモ接合体を保有する集団では、糖尿病で非保有の集団よりも全死因死亡のリスクが高かったが（HR：1.94、95％CI：1.19～3.18）、糖尿病のないC282Yホモ接合体保有集団では死亡率は増加しなかった。　C282Yホモ接合体を保有する集団の死亡のうち、特定の疾患を有する集団における超過死亡を除外した場合に理論的に予防が可能な死亡の割合（人口寄与割合）は、糖尿病で27.3％（95％CI：12.4～39.7）、肝疾患で14.4％（3.1～24.3）であった。　一方、糖尿病や肝疾患のリスクは、H63Dヘテロ接合体、H63Dホモ接合体、C282Yヘテロ接合体、C282Y/H63D複合ヘテロ接合体を保有する集団では増加しなかった。　著者は、「これらの結果は、将来の遺伝性ヘモクロマトーシスの診療ガイドラインでは、C282Yホモ接合体を保有する集団においては糖尿病の発見と治療を優先することが重要となる可能性を示すものである」としている。

　運動による脳の機能に対する急性効果は、従来考えられていたよりも長く続く可能性を示唆するデータが報告された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）のMikaela Bloomberg氏らの研究によるもので、詳細は「International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity」に12月10日掲載された。　これまでに、運動後の数分から数時間ほどの間、認知機能に対する急性効果が生じることが報告されてきている。しかし、その効果が運動を行った翌日まで持続するのか、また、睡眠不足などの影響はあるのかという点はよく分かっていない。Bloomberg氏らは、加速度計を用いて身体活動量や睡眠時間、睡眠の質を把握し、翌日の認知機能との関連性を検討した。　研究参加者は、認知機能障害や認知症の兆候のない50～83歳の成人76人で、8日間にわたり加速度計を装着して生活。注意力、記憶力、精神運動速度（思考・判断およびそれに基づく身体反応の速さ）などの認知機能を評価するためのテストが毎日実施された。加速度計のデータは、中～高強度身体活動（MVPA）、軽強度身体活動、座位行動、睡眠時間、レム睡眠（脳は覚醒状態に近く、体動はほとんどない睡眠）、徐波睡眠（深い睡眠である一方、体動が生じることもある睡眠）の時間の把握に用いられた。　解析の結果、前日のMVPAの時間が30分長いと、エピソード記憶（ある出来事とその時間や場所の記憶）のスコア（P＝0.03）と作業記憶（何かの作業をするための短期的な記憶）のスコアが（P＝0.01）有意に高いという関連が認められた。反対に、座位行動時間が30分長いと、作業記憶スコアが有意に低下していた（P＝0.03）。前夜の睡眠時間や睡眠の質を調整しても、これらの結果は変わらなかった。　他方、前日のMVPAの時間とは関係なく、前夜の睡眠時間が6時間以上の場合、6時間未満と比較してエピソード記憶のスコアが有意に高く（P＝0.008）、精神運動速度が有意に速い（P＝0.03）という関連が観察された。また、前夜のレム睡眠が30分長いごとに注意力スコアが有意に高く（P＝0.04）、徐波睡眠が30分長いごとにエピソード記憶スコアが高い（P＝0.008）という関連も認められた。　MVPAの具体的な運動としては、Bloomberg氏によると、「心拍数が上がるような運動のことであり、早歩き、ダンス、階段を上がることなど」であって、「計画的な運動である必要はない」という。そして同氏は、「われわれの研究は、このようなMVPAの認知機能に対する効果発現時間はこれまで考えられていたよりも長く、運動後の数時間だけでなく翌日まで続く可能性があることを示唆している」と述べている。　この関連のメカニズムについて論文には、「運動は脳への血流を増加させ、さまざまな認知機能をサポートする神経伝達物質の放出を刺激することで、脳を活性化させることが知られている。神経伝達物質に対する影響は運動後少なくとも数時間は持続することが報告されているが、運動に伴う他の影響は、より長期間持続するのではないか」という考察が加えられている。ただし、論文の上席著者であるUCLのAndrew Steptoe氏は、「本研究のみでは、運動による脳に対する急性効果が、脳の長期的な健康に寄与するかどうかは分からない。運動が認知機能の低下を遅らせ、認知症のリスクを抑制する可能性を示唆するエビデンスは少なくないが、いまだ議論の余地が残されている」と、慎重な姿勢を取っている。