ワクチン起因性免疫性血小板減少症/血栓症（またはワクチン起因性免疫性血栓性血小板減少症、VITT）は、血小板第4因子（PF4）を標的とする抗体と関連し、ヘパリン非依存性であり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンまたはアデノウイルス感染によって誘発される急性の血栓症を特徴とする。オーストラリア・Flinders UniversityのJing Jing Wang氏らの研究チームは、VITT様抗体と関連する慢性的な血栓形成促進性の病態を呈する患者5例（新規症例4例、インデックス症例1例）について解析し、新たな疾患概念として「VITT様血栓性モノクローナル免疫グロブリン血症（VITT-like monoclonal gammopathy of thrombotic significance：VITT-like MGTS）」を提唱するとともに、本症の治療では抗凝固療法だけでなく他の治療戦略が必要であることを示した。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2025年2月12日号に短報として掲載された。本研究は、カナダ保健研究機構（CIHR）などの助成を受けた。従来のVITTとは異なる病態の血栓症の病因か　対象となった5例すべてが慢性の抗凝固療法不応性血栓症を呈し、間欠性の血小板減少症を伴っていた。これらの患者はM蛋白の濃度が低く（中央値0.14g/dL）、各患者でM蛋白がVITT様抗体であることが確認された。　また、PF4上の抗体のクローン型プロファイルと結合エピトープは、ワクチン接種やウイルス感染後に発症する急性疾患で観察されるものとは異なっており、これは別個の免疫病因を反映した特徴であった。さらに、VITT様抗体は、一般的なヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の抗体とは異なり、ヘパリン非依存性に血小板を活性化することが示された。　VITT様MGTSという新たな疾患概念は、このような従来のVITTとは異なる病態を示す慢性的な抗PF4抗体による血栓症の病因として、ほとんどの抗PF4障害、および明確な原因のない異常や再発性の血栓症を説明可能であることが示唆された。抗PF4抗体、M蛋白が新たな治療標的となる可能性　新規の4例の中には、VITT様の特性を有する血小板活性化抗PF4抗体が検出されたため、MGTSを疑い、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬イブルチニブによる治療を行ったところ、血栓症が抑制された症例を認めた。　また、従来の抗凝固療法を含むさまざまな治療を行っても、血栓症と血小板減少症が再発したため、MGTSを疑ってボルテゾミブ＋シクロホスファミド＋ダラツムマブ療法を施行したところ、血小板数が正常化し、M蛋白および抗PF4抗体が検出されなくなり、血栓症が改善した症例もみられた。　著者は、「慢性血栓症患者の診断に抗PF4抗体およびM蛋白の検査を追加することで、VITT様MGTSの早期発見が可能になると考えられる」「既存のVITT治療に加え、経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）やイブルチニブ、ボルテゾミブ＋ダラツムマブなどを適用することで、より効果的な治療戦略を構築できるだろう」「これらの知見は、他の自己免疫性血小板減少症や血栓症における新たな治療標的としての抗PF4抗体およびM蛋白の役割を研究する基盤となる」としている。

　関節リウマチ（RA）発症リスクのある者は、特徴的な腸内細菌叢を有するという研究結果が「Annals of the Rheumatic Diseases」に11月8日掲載された。　RA患者やそのリスクを有する者は、健康な者と比べて異なる腸内細菌叢を有することが知られているが、RAに進行する患者の腸内細菌叢の詳細な状態は明らかになっていない。英リーズ大学のChristopher M. Rooney氏らは、RA発症リスクを有する者を対象に、RAを発症した者と発症しなかった者に分け、腸内細菌叢の構造や機能、経時的な変化を比較した。RA発症リスクを、抗環状シトルリン化ペプチド（CCP）抗体が陽性で、新たな筋骨格症状が存在し、かつ臨床的な滑膜炎がないものと定義し、このリスクを有する124人の被験者を特定した（うち30人がRAに進行）。また、19人には15カ月にわたり5つの時点で経時的なサンプリングを行った（うち5人がRAに進行）。　その結果、ベースライン時において、CCP陽性のRA発症リスクを有する者では、RAを発症しなかった者と比べてプレボテラセアエ属の占有率が有意に高いことが分かった。また、経時的サンプリングから、RAに進行した者では、発症10カ月前の時点で腸内細菌叢の多様性が減少して不安定な状態になっていることが明らかになった。一方、RA非発症者ではこのような現象は認められなかった。著者らによると、この結果はRA発症前の腸内細菌叢の変化は遅れて起こることを示唆しており、これにはプレボテラセアエ属が関与している可能性が考えられるという。さらに、RAの発症へ進んでいく過程での腸内細菌叢の構造変化は、アミノ酸代謝の増加と関連することも示された。　著者らは「RA発症リスクを有する者の腸内細菌叢は特徴的であり、その中にはプレボテラセアエ属が過剰になることが含まれる。このような腸内細菌叢の特徴は、従来から指摘されているRAのリスク因子と矛盾するものでなく、関連性も認められる」と述べている。なお、複数の著者が、あるバイオ医薬品企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

PCIの隆盛と適切性評価の流れ循環器領域のカテーテル治療といえば、PCI（経皮的冠動脈インターベンション）が代表です。急性心筋梗塞に代表される急性冠症候群（ACS）に対して、PCIが果たした役割は大きいものがあります。PCIが考案されるまでは、血行再建術はバイパス手術だけでした。1977年に初めてバルーン血管形成術が行われ半世紀が経過しました。デバイスの進歩、治療技術の確立により、本邦では年間に約25万件のPCIが行われるまで普及しました。とくに薬物溶出性ステントの登場から普及の過程は素晴らしいものでした。最新鋭の治療法とされたPCIも、安定狭心症への適応について厳密な評価が求められる時代がやってきました。その端緒となったのがCOURAGE試験1）です。その結果を踏まえて米国では2011年以降は、適切な適応（appropriate use）のもとでのPCI施行を遵守するために検証が行われるようになりました。さらに、ORBITA試験2）やISCHEMIA試験3）も、安定狭心症へのPCI適応を厳格化すべきという課題を投げかけました。それらの結果を受けて本邦でも、PCI治療の診療報酬算定要件に虚血の証明を行うことが2019年から必須となりました。スタチンなどの薬物療法の進歩により、動脈硬化性プラークの安定化や進行抑制が可能となり、内科的治療によるリスク管理が重視されるようになりました。FFR（冠血流予備量比）を用いた生理学的評価により、病変の機能的意義がより精密に判断できるようになり、肉眼的に狭窄があるだけでは必ずしもPCIを第1選択として施行すべきでないことがわかってきました。世界的には安定狭心症に対するPCI施行数が減少しています。しかし、日本ではこのトレンドが十分に反映されているとは言い難い面があります。依然としてPCI施行数の多さが、医師の技術力や病院の評価につながるような風潮すら存在しています。人間は本質的に保守的である童話作家の新美 南吉（1913～43）の、『おじいさんのランプ』という作品をご存じでしょうか。ネタバレ気味に紹介します。老人（巳之助）が孫（東一）に自身の人生と灯油ランプにまつわる物語を語って聞かせる構成です。東一がかくれんぼをしているときに、蔵の中でランプを見つけ、それをいじっていると、巳之助がやってきて、昔、彼がランプ屋だった頃の話を語りはじめます。当時、少年だったおじいさんは、町で初めてランプを知り、その明るさに感動します。自分の村も明るくしたいという思いから、普及を目指しランプ売りとなります。「畳の上に新聞をおいて読める」と宣伝しながら、文盲であることを恥じた彼は、字を習い書物を読むことを覚えます。時代が進んで、電気によって、ランプが駆逐されるという話に彼は慌てるのです。頑強に反対しましたが、村に電気を引くことが決定します。逆恨みして、電気の導入を決めた区長の家に放火しようとするのです。その時に手元にマッチがなく、不便な火打ち石を持ってきたせいで、火がつけられず、「いざというとき役に立たねえ」と火打ち石に悪態をつくのです。その瞬間、彼はランプが役立っていた時代も終わり電気の時代が来たことを悟り、放火を思いとどまります。家に引き返して、すべてのランプに火を灯して木にぶら下げると石を投げて壊し、泣きながらランプに別れを告げるのです。ランプ屋を廃業し、町に出て本屋を始めます。おじいさんは、東一に諭して結びます。「…それでも世の中が進歩して自分の商売が役に立たなくなったらすっぱりそいつを捨てて、昔にすがりついたり時代を恨んだりしてはいけないんだ」若い時には新進の気性に富んでいた人間も、保守的になることは避けられないのです。過去の栄光に囚われるのではなく、受け入れ難い時代の変化を受け入れ、捨て難い自らの立場や利権を捨てる覚悟決めた巳之助の姿に、潔さと真の強さを感じ、思わず涙します。このストーリーに心動かされるのは、子供よりも大人ではないでしょうか。医師が新しいエビデンスを受け入れ、それに基づいて診療スタイルを変えることは決して容易ではありません。単に技術的な問題ではなく、人間の本質的な特性としての保守性が関係するからです。まず、長年にわたりPCIが最善な治療法とされてきた歴史があります。医師が自らの成功体験を否定することは難しく、PCIで良好な結果を得た過去の経験があると、それを覆すようなエビデンスが出ても、受け入れにくい傾向があります。医療の現場は経済的な要因も絡みます。PCIは比較的高額な治療法であり、病院の収益にとって重要な位置を占めます。新しいエビデンスに基づいて治療方針を抑制的な方向に変換することが、経済的インセンティブと必ずしも一致しないこともあります。しかし、医療は科学的知見に基づくべきものです。変化を促すためには、第一に医師自身が最新のエビデンスを正しく理解し、それに基づいた診療を行う意識を持つことが不可欠です。インターベンション専門医としての葛藤と誓い私は循環器内科医としてPCIを専門とし、多くの患者を治療してきました。今回、この内容の文章を執筆することには葛藤がありました。PCIを盲目的に礼賛し、症例数が増えるような方向性の文章のほうが、短期的には有利な立場も否定はできません。しかし、本当に患者の利益を最優先に考えるなら、PCIの適応を厳格に判断し、不必要な治療を避ける姿勢が必要です。教授職として後進の医療者の育成に携わる立場としても、この視点を重視すべきだと考えます。医師としてのキャリア、患者の利益、経済的側面、倫理的判断の間で葛藤しながらも、「最も患者のためになる選択は何か」を問い続けることを誓います。参考1）Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-1516.2）Al-Lamee R, et al. Lancet. 2018;391:31-40.3）Maron DJ, et al. N Engl J Med. 2020;382:1395-1407.

本稿では「妊娠可能年齢の女性と妊婦を守るワクチン」について取り上げる。これらのワクチンは、女性だけが関与するものではなく、その家族を含め、「彼女たちの周りにいる、すべての人たち」にとって重要なワクチンである。なぜなら、妊婦は生ワクチンを接種することができない。そのため、生ワクチンで予防ができる感染症に対する免疫がない場合は、その周りの人たちが免疫を持つことで、妊婦を守る必要があるからである。そして、「胎児」もまた、母体とその周りの人によって守られる存在である。つまり、妊娠可能年齢の女性と妊婦を守るワクチンは、胎児を守るワクチンでもある。VPDs（Vaccine Preventable Diseases：ワクチンで予防ができる病気）は、禁忌がない限り、すべての人にとって接種が望ましいが、今回はとくに妊娠可能年齢の女性と母体を守るという視点で、VPDおよびワクチンについて述べる。今回は、ワクチンで予防できる疾患、生ワクチンの概要の前編に引き続き、不活化ワクチンなどの概要、接種スケジュール、接種で役立つポイントなどを説明する。ワクチンの概要（効果・副反応・不活化・定期または任意・接種方法）妊婦に生ワクチンの接種は禁忌である。そのため妊娠可能年齢の女性には、事前に計画的なワクチン接種が必要となる。しかし、妊娠は予期せず突然やってくることもある。そのため、日常診療やライフステージの変わり目などの機会を利用して、予防接種が必要なVPDについての確認が重要となる。そこで、以下にインフルエンザ、百日咳、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、RSウイルス（生ワクチン以外）の生ワクチン以外のワクチンの概要を述べる。これら生ワクチン以外のワクチン（不活化ワクチン、mRNAワクチンなど）は妊娠中に接種することができる。ただし、添付文書上、妊娠中の接種は有益性投与（予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種が認められていること）と記載されているワクチンもあり注意が必要である。いずれも妊娠中に接種することで、病原体に対する中和抗体が母体の胎盤を通じて胎児へ移行し、出生児を守る効果がある。つまり、妊婦のワクチン接種が母体と出生児の双方へ有益ということになる。（1）インフルエンザ妊婦はインフルエンザの重症化リスク群である。妊婦がインフルエンザに罹患すると、非妊婦に比し入院率が高く、自然流産や早産だけでなく、低出生体重児や胎児死亡の割合が増加する。そのため、インフルエンザ流行期に妊娠中の場合は、妊娠週数に限らず不活化ワクチンによるワクチン接種を推奨する1）。また、妊婦のインフルエンザワクチン接種により、出生児のインフルエンザ罹患率を低減させる効果があることがわかっている。生後6ヵ月未満はインフルエンザワクチンの接種対象外であるが、妊婦がワクチン接種することで、胎盤経由の移行抗体による免疫効果が証明されている1,2）。接種の時期はいつでも問題ないため、インフルエンザ流行期の妊婦には妊娠週数に限らず接種を推奨する。妊娠初期はワクチン接種の有無によらず、自然流産などが起きやすい時期のため、心配な方は妊娠14週以降の接種を検討することも可能である。流行時期や妊娠週数との兼ね合いもあるため、接種時期についてはかかりつけ医と相談することを推奨する。なお、チメロサール含有ワクチンで過去には自閉症との関連性が話題となったが、問題がないことがわかっており、胎児への影響はない2）。そのほか2024年に承認された生ワクチン（経鼻弱毒生インフルエンザワクチン：フルミスト点鼻薬）は妊婦には接種は禁忌である3）。また、経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは、飛沫または接触によりワクチンウイルスの水平伝播の可能性があるため、授乳婦には不活化インフルエンザHAワクチンの使用を推奨する4）。（2）百日咳ワクチン百日咳は、成人では致死的となることはまれだが、乳児（とくに生後6ヵ月未満の早期乳児）が感染した場合、呼吸不全を来し、時に命にかかわることがある。一方、百日咳含有ワクチンは生後2ヵ月からしか接種できないため、この間の乳児の感染を予防するために、米国を代表とする諸外国では、妊娠後期の妊婦に対して百日咳含有ワクチン（海外では三種混合ワクチンのTdap［ティーダップ］が代表的）の接種を推奨している5,6）。百日咳ワクチンを接種しても、その効果は数年で低下することから、アメリカ疾病予防管理センター（CDC）は2回目以降の妊娠でも、前回の接種時期にかかわらず妊娠する度に接種することを推奨している。百日咳は2018年から全数調査報告対象疾患となっている。百日咳感染者数は、コロナ禍前の2019年は約1万6千例ほどであったが、コロナ禍以降の2021～22年は、500～700例前後と減っていた。しかし、2023年は966例、2024年（第51週までの報告7））は3,869例と徐々に増加傾向を示している。また、感染者の約半数は、4回の百日咳含有ワクチンの接種歴があり、全感染者のうち6ヵ月～15歳未満の小児が62％を占めている8）。さらに、重症化リスクが高い6ヵ月未満の早期乳児患者（計20例）の感染源は、同胞が最も多く7例（35％）、次いで母親3例（15％）、父親2例（10％）であった9）。このように、百日咳は、小児の感染例が多く、かつ、ワクチン接種歴があっても感染する可能性があることから、感染源となりうる両親のみならず、その兄弟や同居の祖父母にも予防措置としてワクチン接種が検討される。わが国で、小児や成人に対して接種可能な百日咳含有ワクチンは、トリビック（沈降精製百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン）である。本ワクチンは、添付文書上、有益性投与である（妊婦に対しては、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種が認められている）10）が、上記の理由から、丁寧な説明と同意があれば、接種する意義はあるといえる。（3）RSウイルスワクチン2024年より使用可能となったRSウイルスワクチン（組み換えRSウイルスワクチン　商品名：アブリスボ筋注用）11）は、新生児を含む乳児におけるRSウイルス感染症予防を目的とした妊婦対象のワクチンである（同時期に承認販売開始となった高齢者対象のRSウイルスワクチン［同：アレックスビー筋注用］は、妊婦は対象外）。アブリスボを妊娠中に接種すると、母体からの移行抗体により、出生後の乳児のRSウイルスによる下気道感染を予防する。そのため接種時期は妊娠28～36週が最も効果が高いとされている12）（米国では妊娠32～36週）。また、本ワクチン接種後2週間以内に児が出生した場合は、抗体移行が不十分と考えられ、モノクローナル抗体製剤パリミズマブ（同：シナジス）とニルセビマブ（同：ベイフォータス）の接種の必要性を検討する必要があるため、妊婦へ接種した日時は母子手帳に明記することが大切である13）。乳児に対する重度RSウイルス関連下気道感染症の予防効果は、生後90日以内の乳児では81.8％、生後180日以内では69.4％の有効性が認められている14）。これまで、乳児のRSウイルス感染の予防には、重症化リスクの児が対象となるモノクローナル抗体製剤が利用されていたが、RSウイルス感染症による入院の約9割が、基礎疾患がない児という報告もあり15）、モノクローナル抗体製剤が対象外の児に対しても予防が可能となったという点において意義があるといえる。一方で、長期的な効果は不明であり、わが国で接種を受けた妊婦の安全性モニタリングが不可欠な点や、他のワクチンに比し高額であることから、十分な説明と同意の上での接種が重要である。（4）COVID-19ワクチンこれまでの国内外の多数の研究結果から、妊婦に対するCOVID-19ワクチン接種の安全性は問題ないことがわかっており16,17）、前述の3つの不活化ワクチンと同様に、妊婦に対する接種により胎盤を介した移行抗体により出生後の乳児が守られる。逆にCOVID-19に感染した乳児の多くは、ワクチン未接種の妊婦から産まれている17）。妊婦がCOVID-19に罹患した場合、先天性障害や新生児死亡のリスクが高いとする報告はないが、妊娠中後期の感染では早産リスクやNICU入室率が高い可能性が示唆されている17）。また、酸素需要を要する中等症～重症例の全例がワクチン未接種の妊婦であったというわが国の調査結果もある17）。妊婦のCOVID-19重症化に関連する因子として、妊娠後期、妊婦の年齢（35歳以上）、肥満（診断時点でのBMI30以上）、喫煙者、基礎疾患（高血圧、糖尿病、喘息など）のある者が挙げられており、これらのリスク因子を持つ場合は産科主治医との相談が望ましい。一方で、COVID-19ワクチンはパンデミックを脱したことや、インフルエンザウイルス感染症のように、定期的流行が見込まれることから、2024年度から第5類感染症に変更され、ワクチンも定期接種化された。よって、定期接種対象者である高齢者以外は、妊婦や、基礎疾患のある小児・成人に対しても1回1万5千円～2万円台の高額なワクチンとなった。接種意義に加え、妊婦の基礎疾患や背景情報などを踏まえた総合的・包括的な相談が望ましい。また、COVID-19ワクチンについては、いまだにフェイクニュースに惑わされることも多く、医療者が正確な情報源を提供することが肝要である。接種のスケジュール（小児/成人）妊婦と授乳婦に対するワクチン接種の可否について改めて復習する。ワクチン接種が禁忌となるのは、妊婦に対する生ワクチンのみ（例外あり）であり、それ以外のワクチン接種は、妊婦・授乳婦も含めて禁忌はない（表）。表　非妊婦/妊婦・授乳婦と不活化/生ワクチンの接種可否についてただし、ワクチンを含めた薬剤投与がなくても流産の自然発生率は約15％（母体の年齢上昇により発生率は増加）、先天異常は2～3％と推定されており、臨界期（主要臓器が形成される催奇形性の感受性が最も高い時期）である妊娠4～7週は催奇形性の高い時期である。たとえば、ワクチン接種が原因でなくても後から胎児や妊娠経過に問題があった場合、実際はそうでなくても、あのときのあのワクチンが原因だったかも、と疑われることがあり得る。原因かどうかの証明は非常に困難であるため、妊娠中の薬剤投与と同様に、医療従事者はそのワクチン接種の必要性や緊急性についてしっかり患者と話し、接種する時期や意義について理解してもらえるよう努力すべきである。※その他注意事項生ワクチンの接種後、1～2ヵ月の避妊を推奨する。その一方で、仮に生ワクチン接種後1～2ヵ月以内に妊娠が確認されても、胎児に健康問題が生じた事例はなく、中絶する必要はないことも併せて説明する。日常診療で役立つ接種ポイント1）妊娠可能年齢女性とその周囲の家族について妊孕性（妊娠する可能性）が高い年代は10～20代といわれているが、妊娠可能年齢とは、月経開始から閉経までの平均10代前半～50歳前後を指す。妊娠可能年齢の幅は非常に広いことを再認識することが大切である。また、妊婦や妊娠可能年齢の女性を守るためには、その周囲にいるパートナーや同居する家族のことも考慮する必要があり、その年齢層もまちまちである（同居する祖父母や親戚、兄弟など）。患者の家族構成や背景について、かかりつけ医として把握しておくことは、ワクチンプラクティスにおいて、非常に重要であることを強調したい。2）接種を推奨するタイミング筆者は下記のタイミングでルーチンワクチン（すべての人が免疫を持っておくと良いワクチン）について確認するようにしている。（1）何かしらのワクチン接種で受診時（とくに中高生のHPVワクチン、インフルエンザワクチンなど）（2）定期通院中の患者さんのヘルスメンテナンスとして（3）患者さんのライフステージが変わるタイミング（進学・就職/転職・結婚など）今後の課題・展望妊娠可能年齢の年代は受療行動が比較的低く、基礎疾患がない限りワクチン接種を推奨する機会が限られている。また、妊娠が成立すると、基礎疾患がない限り産科医のみのフォローとなるため、妊娠中に接種が推奨されるワクチンについての情報提供は産科医が頼りとなる。産科医や関連する医療従事者への啓発、学校などでの教育内容への組み込み、成人式などの節目のときに情報提供など、医療現場以外での啓発も重要であると考える。加えて、フェイクニュースやデマ情報が拡散されやすい世の中であり、妊婦や妊娠を考えている女性にとっても重大な誤解を招くリスクとなりうる。医療者が正しい情報源と情報を伝える重要性が高いため、信頼できる情報源の提示を心掛けたい。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）妊娠可能年齢の女性と妊婦のワクチン（こどもとおとなのワクチンサイト）妊娠に向けて知っておきたいワクチンのこと（日本産婦人科感染症学会）Pregnancy and Vaccination（CDC）参考文献・参考サイト1）Influenza in Pregnancy. Vol. 143, No.2, Nov 2023. ACOG2）産婦人科診療ガイドライン 産科編 2023. 日本産婦人科学会/日本産婦人科医会. 2023:59-62.3）経鼻弱毒生インフルエンザワクチン フルミスト点鼻液　添付文書4）経鼻弱毒生インフルエンザワクチンの使用に関する考え方. 日本小児科学会予防接種・感染症対策委員会（2024年9月2日）5）Tdap vaccine for pregnant women CDC 6）海外の妊婦への百日咳含有ワクチン接種に関する情報（IASR Vol.40 p14-15:2019年1月号）7）感染症発生動向調査（IDWR） 感染症週報 2024年第51週（12月16日～12月22日）：通巻第26巻第51号8）2023年第1週から第52週（*）までに 感染症サーベイランスシステムに報告された 百日咳患者のまとめ 国立感染症研究所 実地疫学研究センター 同感染症疫学センター 同細菌第二部 9）全数報告サーベイランスによる国内の百日咳報告患者の疫学（更新情報）2023年疫学週第1週～52週　2025年1月9日10）トリビック添付文書11）医薬品医療機器総合機構. アブリスボ筋注用添付文書（2025年1月9日アクセス）12）Kampmann B, et al. N Engl J Med. 2023;388:1451-1464.13）日本小児科学会予防接種・感染症対策委員会. 日本におけるニルセビマブの使用に関するコンセンサスガイドライン Q＆A（第2版）（2024年9月2日改訂）14）Kobayashi Y, et al. Pediatr Int. 2022;64:e14957.15）妊娠・授乳中の新型コロナウイルス感染症ワクチンの接種について 国立感染症成育医療センター16）COVID-19 Vaccination for Women Who Are Pregnant or Breastfeeding（CDC）17）山口ら. 日本におけるCOVID-19妊婦の現状～妊婦レジストリの解析結果（2023年1月17日付報告）講師紹介

低酸素の高地で過ごしているようにする薬がミトコンドリア病を治療酸素とヘモグロビンの親和性を高め、標高4,500mの高地で過ごしているかのようにする低分子薬HypoxyStatがマウスのミトコンドリア病を治療しました1,2）。酸素はヒトが生きていくのに不可欠で、200を超える生化学反応に携わります。しかし過剰な酸素は有害であり、ミトコンドリアの不調で生じるミトコンドリア病は酸素のそういった負の側面と関連します。ミトコンドリア病は全身の酸素消費を損なわせ、電子伝達系の複合体Iサブユニットを欠くNdufs4欠損マウスが示すように組織内の酸素を過剰にします。Ndufs4欠損マウスは小児ミトコンドリア病の中で最も一般的なリー症候群の病状を呈します。組織の酸素摂取が不得手で静脈酸素濃度の上昇を示すミトコンドリア病患者もNdufs4欠損マウスと同様の酸素過剰を示します。注目すべきことに、富士山より高い標高4,500mにいるときと同等の低酸素吸入を続けることでNdufs4欠損マウスの組織酸素過剰が減って寿命が延長し、病気が進行した時点での神経病変さえ回復させうることが示されています3）。また、ミトコンドリアのタンパク質フラタキシン欠損で生じるフリードライヒ運動失調症を模すマウスの運動障害が低酸素で緩和しています4）。酸素が少ない高地で人類が何世紀にもわたって住み続けていることから火を見るよりも明らかですが、ヒトが低酸素環境に容易に順応しうることが最近完了した第I相試験で確認されています5）。試験には健康な5人が参加し、動脈血酸素飽和度（SaO2）がおよそ85％になるまで徐々に低酸素環境に馴染んでもらうことが無理なく受け入れられました。リー症候群やフリードライヒ運動失調症のようなミトコンドリア病患者が高地に住まずとも、絶えず低酸素環境で過ごすことはやろうと思えばできなくもありません。たとえばアスリートが高地環境でのトレーニングを模すための低酸素構築システムが販売されています。しかし閉鎖空間で過ごさなければならず、生きづらさといったら半端ないでしょう。鼻カニューレやマスクを介して低酸素ガスを届ける携帯装置ならより自由に動けますが、動作不良で著しい低酸素になる恐れがあり、下手したら死んでしまうかもしれません。どうやら、ミトコンドリア病患者が常に低酸素の状態に居続けられるようにすることは今のところ大変な手間です。そこで米国・サンフランシスコのグラッドストーン研究所のチームは、体内組織を低酸素状態にするより安全で現実的な手段に取り組み、経口投与のHypoxyStatを生み出しました。HypoxyStatはヘモグロビンの酸素結合親和性を高め、S字型の酸素ヘモグロビン解離曲線（ODC）を左にずらして組織で酸素が解離し難くなるようにします。Ndufs4欠損マウスに明確な発病前からHypoxyStatを投与したところ、生存期間が3倍超も延び、体重が増え、体温も上がり、振る舞いや神経病変が改善しました。また、病気がだいぶ進行して広範囲に及ぶ神経病変、体温低下、行動異常が明確となる時点からの投与でも生存が有意に延長し、それら病変が緩和しました。HypoxyStatはミトコンドリア病のみならず低酸素環境が有益な脳や心血管の疾患の治療にも役立ちそうです。HypoxyStatを作ったチームの先立つ研究では、低酸素治療が有益かもしれない75を超える単一遺伝子起源疾患が見つかっています。低酸素順応は血糖値を下げるなどの全身代謝への効果があり、原因が生まれつき以外の代謝疾患にも有益かもしれません。高地に住むヒトに心血管疾患、肥満、糖尿病が少ないことは低酸素治療の有益さを物語っており、どうやら低酸素はまれな遺伝疾患から一般的な慢性疾患までを含む多種多様な疾患の治療法となりうるようです。さらには、ODCを左ではなく右にずらして組織に酸素がより届くようにするHypoxyStatとは真反対の作用の薬が今回の成果を手がかりにして生み出せるかもしれません2）。参考1）Blume SY, et al. Cell. 2025 Feb 12. [Epub ahead of print]2）Daily drug captures health benefits of high-altitude, low-oxygen living / Eurekalert 3）Ferrari M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:E4241-E4250. 4）Ast T, et al. Cell. 2019;177:1507-1521.5）Berra L, et al. Respir Care. 2024;69:1400-1408.

　年を重ね中高年になると、私たちの体型はどのように変化していくのであろう。この疑問に慶應義塾大学スポーツ医学研究センターの植村 直紀氏らの研究グループは、全国健康保険協会（協会けんぽ）の2015～20年度の加入者データから身長と体重、BMIの推移を解析した。その結果、男女ともにすべての年齢層でBMIが増加していたことが明らかになった。この結果は、International Journal of Obesity誌オンライン版2024年12月18日号に掲載された。　主な結果は以下のとおり。　研究グループは、2015～20年の協会けんぽの年次健康診断のデータを用い、35～69歳（1950～80年代生）の男性477万7,891人と女性337万8,003人を、性別と5年ごとの年齢区分に基づいて14のサブグループに層別化した。そして、線形混合効果モデルを用い、6時点（2015～20年）を独立変数とし、各アウトカムの値を推定した。・平均BMI変化はすべてのサブグループでプラスであり、BMIの増加傾向を示した（男性：0.02～0.14/年、女性：0.05～0.16/年）。・若いサブグループでは、変化は比較的大きく、体重の推移はBMIの推移を反映していた。・一方、高齢のサブグループでは体重の平均変化はマイナスだった（男性：－0.06kg/年、女性：－0.01kg/年）。・身長の減少はサブグループ全体で年齢とともに増加した（男性：－0.14～－0.03cm/年、女性：－0.18～－0.01cm/年）。　これらの結果から研究グループは、「日本人成人の全年齢群においてBMIは、男女とも年齢とともに増加する傾向があった。BMIの増加は、若年から中年にかけての体重増加に影響されているようであったが、高齢者では身長の減少がBMIの増加に影響していた」と結論付けている。

　第III相ShortHER試験の長期追跡データを用いて、HER2+の早期乳がん患者における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）と予後との関連性を評価した結果、TILが高値であるほど遠隔無病生存期間（DDFS）および全生存期間（OS）が良好で、TIL量が20％以上の場合はde-escalationの術後補助療法であっても過剰なリスクは認められなかったことを、イタリア・パドヴァ大学のMaria Vittoria Dieci氏らが明らかにした。JAMA Oncology誌オンライン版2025年2月13日号掲載の報告。　ShortHER試験は、2007年12月～2013年10月にHER2+の早期乳がん患者1,253例を登録し、術後化学療法と併用したトラスツズマブの9週間投与と1年間投与を比較したイタリアの多施設共同ランダム化非劣性試験。1年投与群に対する9週投与群の非劣性は認められなかったが、N0およびN1～3の集団では10年OS率が非常に類似していた。研究グループは、TILの予後因子としての可能性を探るため、追跡期間中央値9年のデータを2023年2月～2024年8月に解析し、TIL量（5％刻み）が予後に与える影響を評価した。評価項目はDDFSおよびOSで、Cox回帰モデルを使用してハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・全参加者1,253例のうち、評価可能なTILデータを有したのは866例（69％）であった。年齢中央値は56歳で、TIL量の中央値は5％（四分位範囲：1～15）であった。・TILデータがある集団における9週群vs.1年群のDDFSのHRは1.44（95％CI：0.98～2.10）、OSのHRは1.11（95％CI：0.71～1.76）であった。・TIL量が5％増加するごとにDDFSイベントリスクは13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.80～0.95、p＝0.001）、OSリスクは11％減少した（HR：0.89、95％CI：0.81～0.98、p＝0.01）。・TILが低値の集団よりも高値の集団のほうが10年DDFS率および10年OS率は良好で、TIL量が20％以上の集団では89.8％および91.3％、30％以上の集団では91.7％および93.3％、50％以上の集団では96.9％および98.1％であった。・10年DDFS率および10年OS率は、TIL量が20％未満の集団では1年群のほうが9週群よりも良好であったが、TIL量が20％以上の集団では9週群のほうが良好であった。

　認知症の行動・心理症状（BPSD）は、急性期病院における治療を複雑にする可能性があり、このようなケースにおけるBPSDに関するエビデンスは多様である。タイ・Prince of Songkla UniversityのKanthee Anantapong氏らは、急性期病院におけるBPSDの有病率を特定し、関連するリスク因子、治療法、アウトカムを評価した。Age and Ageing誌2025年1月6日号の報告。　2024年 3月5日までに公表された急性期病院入院中の認知症高齢者におけるBPSDの有病率に関する研究をCochrane Library、MEDLINE、PsycINFOより検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。研究のスクリーニング、選択、データ抽出には、独立した二重レビュープロセスを用いた。12項目のBPSDに関するデータは、Neuropsychiatric Inventory Questionnaire（NPI）およびアルツハイマー病行動病理学尺度（BEHAVE-AD）に基づき抽出した。リスク因子、治療、アウトカムをレビューした。メタ解析を用いて、結果を統合した。　主な結果は以下のとおり。・1万5,101件中30件（23研究）を分析に含めた。・ほとんどの研究の品質は、中程度（12件）〜低（17件）であった。・メタ解析では、急性期病院入院中の認知症高齢者における全体的なBPSDのプールされた有病率（BPSD症状が1つ以上）は60％（95％信頼区間：43〜78）であった（11研究）。・サブグループ解析では、評価ツールに基づくBPSDの有病率のばらつきが示唆された（BEHAVE-AD：85％、NPI：74％、その他：40％）。・一般的なBPSD症状として、攻撃性/興奮（39％）、睡眠障害（38％）、摂食障害（36％）、易怒性（32％）がみられた。・BPSDは、せん妄、痛み、不快な介入、向精神薬使用、介護者のストレスの増加との関連が認められた。・患者とスタッフのやり取りが不十分で、退院計画が断片化しているため、緊急入院や再入院の発生率が高かった。　著者らは「急性期病院でのBPSDマネジメントのためのカスタマイズされたアプローチの実施、スタッフトレーニングの強化、介護者とのコミュニケーション改善、統合された退院計画の策定が、現在の医療システムに求められる」と結論付けている。

　アリピプラゾール補助療法は、統合失調症の精神症状および代謝障害の改善に潜在的な影響を及ぼすことが現在の研究で示唆されている。しかし、これらの研究は不足しており、糖脂質代謝指標に関する詳細な分析が不十分である。中国・Yulin City Veterans' HospitalのTianbao Wei氏らは、アリピプラゾール補助療法が精神症状および糖脂質代謝に及ぼす影響を評価するため、ランダム化比較試験（RCT）のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Frontiers in Psychiatry誌2025年1月10日号の報告。　アリピプラゾール補助療法が糖脂質代謝および臨床症状に及ぼす影響を評価したRCTを、PubMed、EMBASE、Web of Science databasesよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール補助療法は、統合失調症患者の血糖値、トリグリセライド、総コレステロール、LDL値を低下させたが、HDL値への有意な影響は認められなかった。・アリピプラゾールの短期的（8週間以内）および投与量15mg超で、代謝パラメータの有意な改善が認められた。・アリピプラゾール補助療法は、臨床症状の悪化につながる可能性も否定できないため、使用に際しては注意が必要である。　著者らは「アリピプラゾール補助療法は精神症状および代謝パラメータの両方を改善する潜在的なベネフィットが認められた。とくに糖脂質代謝指標に関して、これらの結果を確固たるものにするためには、より包括的な研究が求められる」と結論付けている。

　激しい運動後の回復方法として冷水シャワーやアイスバスが流行しているが、実際に効果はあるのだろうか？　新たなエビデンスレビューで、その流行を裏付ける科学的根拠のあることが示された。南オーストラリア大学でヘルス・アンド・ヒューマンパフォーマンスを研究するTara Cain氏らによるレビューから、冷水浸漬（cold-water immersion）により、ストレスが軽減し、睡眠の質が改善し、QOLが向上する可能性のあることが示された。ただし、その効果は長続きしないことが多かったという。この研究の詳細は、「PLOS One」に1月29日掲載された。　冷水浸漬とは、10〜15℃の水に身体の一部または全体を浸すことである。Cain氏らは今回のレビューで、「冷水シャワーやアイスバスなどにより15℃以下の水に30秒以上、最低でも胸部まで浸す」という条件を満たした冷水浸漬に関する11件のランダム化比較試験のデータを統合して解析し、冷水浸漬が心理的・身体的・認知的側面に与える影響を評価した。これらの研究には、18歳以上の成人が合計3,177人参加していた。冷水浸漬の効果については、心理的側面として精神的ウェルビーイング、抑うつ、不安、気分、認知的側面として集中力、覚醒度、フォーカスする力、身体的側面として睡眠の質、ストレス、疲労感、活力、皮膚の健康、免疫機能、炎症を評価した。　メタアナリシスを行うのに十分なデータがそろっていたのは、炎症、ストレス、免疫機能についてのみであった。解析の結果、冷水浸漬は、直後および1時間後に炎症を有意に亢進させることが確認された。この現象について、論文の上席著者で南オーストラリア大学のBen Singh氏は、「冷水浸漬直後の炎症の亢進は、ストレス要因としての冷たさに対する身体反応だ。これは身体の適応や回復を助けるものであり、運動が筋肉を強化する前に筋肉にダメージを与えるのと似ている。そのため、短期的な効果しかなくてもアスリートが冷水浸漬を利用する理由となっている」と説明する。　ただし、このような炎症反応があることを考慮すると、心臓病や高血圧、糖尿病などの健康問題を抱えている人は、冷水浸漬を行う前に医師に相談した方が良い可能性がある。「基礎疾患を持つ人が冷水浸漬を行う場合、炎症が健康に悪影響を及ぼす可能性があるため、特に注意が必要だ」とSingh氏は言う。　一方、ストレスについては、冷水浸漬の12時間後に有意なストレス軽減が確認されたが、直後、1時間後、24時間後、48時間後では有意な変化は認められなかった。免疫機能については、冷水浸漬の直後でも1時間後でも、有意な変化は認められなかった。　アウトカムに関する報告が単一の研究に限られていたり、評価時点が研究間で大きく異なっていたりするなど、メタアナリシスには適さないアウトカムについては、ナラティブシンセシス（記述的統合）の手法を用いて検討した。その結果、ある研究において、1カ月間にわたり30秒、60秒、90秒のいずれかの時間で冷水シャワーを浴びた参加者ではQOLのスコアの中央値がわずかに高かったことが示された。しかし、Cain氏によると、「この効果も、3カ月後には消失していた」という。この研究では、冷水シャワーを習慣的に浴びた参加者で、対照群よりも病欠の頻度が29％低いことも示された。また、別の研究では、運動後の冷水浸漬で睡眠の質が改善する可能性が示唆されていた。ただ、「それらのデータは男性に限定されたものであったため、より範囲を広げて適用するには限界があった」とCain氏は付け加えている。　Cain氏は、「本研究では、冷水浸漬の効果が時間とともに変化することを確認した。例えば、冷水浸漬によってストレスレベルは低下し得るが、それが持続するのは冷水浸漬後12時間程度に過ぎない」と述べる。同氏は、「現時点で、冷水浸漬によって最大の効果を得られるのはどのような人なのか、あるいはその理想的なアプローチはどのようなものなのかを正確に示した質の高い研究が十分にあるとは言えない」と指摘し、「その効果の持続性と実際の適用について解明を進めるためには、より多様な集団を対象に長期的な研究を行う必要がある」と述べている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）やインフルエンザなどの感染症による入院は、心臓病リスクを高める可能性があるようだ。重度の感染症で入院した経験のある人が後年に心不全（HF）を発症するリスクは、入院歴がない人と比べて2倍以上高いことが新たな研究で示された。米国立衛生研究所（NIH）の資金提供を受けて米メイヨー・クリニックのRyan Demmer氏らが実施したこの研究の詳細は、「Journal of the American Heart Association」に1月30日掲載された。　この研究では、1987年から2018年まで最大31年間にわたる追跡調査を受けたARIC研究参加者のデータを分析して、感染症関連の入院（infection-related hospitalization；IRH）とHFとの関係を評価した。ARIC研究は、アテローム性動脈硬化リスクに関する集団ベースの前向き研究で、1987〜1989年に45〜64歳の成人を登録して開始された。本研究では、研究開始時にHFを有していた人などを除外した1万4,468人（試験開始時の平均年齢54歳、女性55％）が対象とされた。対象者は、2012年までは毎年、それ以降は2年に1回のペースで追跡調査を受けていた。左室駆出率（LVEF）が得られた患者については、LVEFが正常範囲（50％以上）に保たれたHF（HFpEF）患者と、LVEFが低下（50％未満）したHF（HFrEF）患者に2分して検討した。　追跡期間中（中央値27年）に、6,673人が1回以上のIRHを経験し、3,565人が新たにHFを発症していた。IRH歴を持たない人と比べて、IRH歴を持つ人のHF発症のハザード比（HR）は2.35（95％信頼区間2.19〜2.52）であった。この関係は、呼吸器感染症や泌尿器感染症、血流感染症など、感染症の種類に関わりなく認められた。さらに、HFのタイプが判明した7,669人を対象にした解析でも、IRHはHFrEFおよびHFpEFと有意な関連を示した（HFrEF：HR 1.77〔95％信頼区間1.35〜2.32〕、HFpEF：同2.97〔同2.36〜3.75〕）。　研究グループは、「本研究の対象者の半数近くがIRHを経験していた。このことは、感染症が米国人の心臓の健康に極めて大きな影響を与えていることを示唆している」と述べている。　Demmer氏は、「本研究は、重度の感染症とHFの因果関係を証明したわけではないが、人々は変わらず、重度の感染症を予防するための常識的な対策を取るべきことを示唆している」との見方を示す。同氏は、「特に、心臓病リスクが高く、重度の感染症を患っている人は、かかりつけ医に相談し、心臓の健康を守るための対策を講じるべきだ」と付け加えている。　一方、米国立心肺血液研究所（NHLBI）のSean Coady氏は、「これは、注目に値する知見だ。感染症罹患歴と心筋梗塞との関連についてのエビデンスは豊富にあるが、本研究は、心筋梗塞ではなくHFに焦点を当てている点が異なる。米国でのHF患者数は推定600万人に上るが、HFについての研究はあまり進んでいない」と話している。

　食習慣に伴う温室効果ガス排出量と死亡リスクとの関連が明らかになった。温室効果ガス排出量が多い食習慣の人だけでなく、排出量が少ない食習慣の人も死亡リスクが高い可能性があるという。早稲田大学スポーツ科学学術院の渡邉大輝氏、筑波大学医学医療系社会健康医学の村木功氏（研究時点の所属は大阪大学）らの研究によるもので、詳細は「Environmental Health Perspectives」に11月7日掲載された。　人類が生み出す温室効果ガスの21～37％は食事関連（食糧生産・流通・調理など）が占めるとされており、人々が地球の健康も考えた食事スタイルを選択することが重要となっている。これまでに欧米諸国からは、個人の食習慣に伴う温室効果ガス排出量（diet-related greenhouse gas emissions；dGHGE）が死亡リスクとJ字型またはU字型の関連があると報告されているが、アジア人でのデータはない。渡邉氏らは、1980年代後半にスタートした国内一般住民対象の多施設共同大規模コホート研究（JACC研究）のデータを用いて、日本人のdGHGEと死亡リスクとの関連を検討した。　JACC研究参加者のうち、食事調査のデータがあり、摂取エネルギー量が極端（500kcal/日未満または3,500kcal/日以上）でなく、研究参加時に心筋梗塞、脳卒中、がんの既往のなかった40～79歳の日本人5万8,031人を解析対象とした。この対象の主な特徴は、平均年齢が56.1±9.9歳、女性60.4％で、BMIは22.8±3.3であり、食事調査データから算出したdGHGE（CO2換算値）は、食品1kg、1日当たり1,522±133g-CO2eq/kg/日だった。dGHGEの19.4％は穀類、11.6％は魚類、10.5％は肉類で占めていた。　中央値19.3年（四分位範囲11.4～20.8）の追跡で、1万1,508人（19.8％）の死亡が記録されていた。dGHGEの五分位数で5群に分類し、交絡因子（年齢、性別、BMI、喫煙・飲酒・運動習慣、摂取エネルギー量、居住地域、教育歴、婚姻・就業状況、高血圧・糖尿病の既往、テレビ視聴時間、睡眠時間）を調整後に、第4五分位群を基準として死亡リスクを比較した。　その結果、全死亡（あらゆる原因による死亡）については、dGHGEが最も少ない第1五分位群（ハザード比〔HR〕1.11〔95％信頼区間1.05～1.18〕）、dGHGEが最も多い第5五分位群（HR1.09〔同1.03～1.17〕）において、有意なリスク上昇が認められた。また心血管死亡については、第1五分位群（HR1.23〔1.10～1.38〕）、第2五分位群（HR1.12〔1.00～1.25〕）、第5五分位群（HR1.22〔1.08～1.37〕）で、有意なリスク上昇が認められた。がん死亡や呼吸器疾患による死亡については、dGHGEとの関連が見られなかった。　次に、タンパク質源として1食分の赤肉を他のタンパク質食品に置き換えた場合のdGHGEと死亡リスクに与える影響を検討すると、dGHGEについては、卵（－367g-CO2eq/kg/日）や豆類（－347g-CO2eq/kg/日）をはじめ、魚類や鶏肉などに置き換えた場合にも有意に減少すると予測された。一方、死亡リスクについては、豆類に置き換えた場合にのみ、有意に低下すると考えられた（HR0.96〔0.93～0.99〕）。　これらの結果に基づき著者らは、「日本人のdGHGEと死亡リスクの間には、U字型の関連が認められる。この知見は、人々の健康と環境の改善を意図した持続可能な食糧政策の策定に役立つのではないか」と結論付けている。なお、論文の考察において、「dGHGEが高い場合の死亡リスク上昇には動物性食品の摂取量が多いこと、dGHGEが低い場合の死亡リスク上昇にはタンパク質の不足や栄養不良が関与していると考えられる」と述べられている。

　妊娠糖尿病患者が食事療法のみで血糖管理が困難になれば、インスリンを投与するのがゴールドスタンダードである。わが国では妊娠糖尿病に対するメトホルミン投与は禁忌であるが、米国での妊娠糖尿病患者の69％はメトホルミンまたはグリブリド（グリベンクラミドと同じ）が投与され1）、英国では薬物療法が必要となった妊娠糖尿病患者の59％にメトホルミンが投与されているとのデータがある2）。さらに英国のNICEガイドラインではメトホルミンが妊娠糖尿病に対する第一選択薬に推奨されている3）。　妊娠糖尿病に対するメトホルミンの有効性を検討した試験にMiG試験がある4）。同試験の主要評価項目は新生児複合アウトカムであり、メトホルミン群は必要であればインスリンが追加投与されている。Discussionに“a methodologic limitation”として記載されているが、試験デザインはインスリンのメトホルミンに対する優越性を検証する優越性試験であった。しかし、事後解析として実施された非劣性デザインを用いた解析において、メトホルミンのインスリンに対する非劣性が証明された。ちなみに同論文の付属論説では明確にnon-inferiority trialとしている。　本試験はMiG試験とは異なり、メトホルミン投与で血糖が管理できなかった際にインスリンではなくグリブリドを投与する群と、最初からインスリンを投与する群との比較である。また主要評価項目は、LGA（large for gestational age）の発生率である。さらに試験デザインはインスリン群に対するメトホルミン群の非劣性を検証する非劣性試験である。結果は絶対リスク差4.0％（95％信頼区間[CI]：－1.7～9.8、p＝0.09）であり、95％CIの上限が設定した非劣性マージンの8％を超えており、結論は「非劣性が証明されなかった」となった。　「非劣性が証明されなかった」試験の正しい解釈は、有効性に関して介入群は対照群と比較して「優越 superior」でも「同等 equivalent」でも「劣性 inferior」でもなく、統計学的に「判定不能」である。つまり本試験の結果からは、群間差について統計学的には何も言えないことになる。　近年、非劣性試験は多用される傾向にある。糖尿病領域でもほとんどのCVOTは非劣性試験であり、循環器領域でのワルファリンに対するDOACの有用性を検討した試験も同様である5）。冒頭に述べたように、妊娠糖尿病患者にメトホルミンの使用ができないわが国ではリスクとベネフィットを天秤に掛ける必要はないが、メトホルミンへの追加薬剤としてはインスリンが無難だろう。

　名古屋大学のTakumi Ebina氏らは、さまざまな第2世代抗精神病薬（SGA）のジストニアリスクを比較し、性別による影響および発生までの期間、その結果との関連を調査した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2025年1月21日号の報告。　2004年4月〜2023年11月の日本における医薬品副作用データベース（JADER）のデータを分析した。クロザピンを除く経口SGAに関連する症例を抽出した。オッズ比を用いてSGAと性別との関連を評価した。ジストニア発生までの期間中央値および四分位範囲（IQR）を分析した。ジストニア発生までの期間とアウトカム（回復、改善、未回復/残存）との関連性の評価には、ROC曲線分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・経口SGAに関連するジストニアの報告は9,837件抽出された。・ルラシドンは、他のSGA（リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン）よりもジストニアの報告割合が有意に高かった。・アリピプラゾールに関連するジストニアの報告割合は、パリペリドンおよびリスペリドンよりも低かったが、クエチアピンおよびオランザピンよりも高かった。・女性は、男性よりもジストニアの報告割合が有意に高かった。・経口SGA誘発性ジストニア症例148例における、発生までの期間中央値は125日（IQR：19.75〜453.25）。・アウトカム別の分析では、アウトカムが良好であった患者は、不良であった患者と比較し、ジストニア発生までの期間がより短かった。・ROC曲線分析では、アウトカムを鑑別するための閾値は91.5日、感度は71.7％、特異度は69.9％であることが示唆された。　著者らは「SGAによるジストニアのリスクは、SGA間および性別で異なる可能性があり、SGA誘発性ジストニアは、遅発的に発生するケースが多い」と結論付けている。

　日本臨床腫瘍学会は2025年2月13日にプレスセミナーを開催し、3月6～8日に神戸で開催される第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）の注目演題などを紹介した。今回の会長は徳島大学の高山 哲治氏が務め、「Precision Oncology Toward Practical Value for Patients」というテーマが設定された。　2019年にがん遺伝子パネル検査が保険収載となり今年で5年を迎える。検査数は毎年順調に増加しているものの、「検査を受けられるのは標準治療終了後、または終了見込み時に限られる」「保険適用となる薬剤が限られ、かつ承認外薬を使うのは煩雑」などの要因から、検査後に推奨された治療に到達する患者は10％程度に限られる現状がある。日本臨床腫瘍学会をはじめとしたがん関連学会は長くこの状況を問題とし、改善を図る活動を行ってきた。今回のテーマにもそうしたメッセージが込められている。　今年の演題数は計1,267題、うち509題は海外からのものだ。また12月中旬まで臨床試験の結果を待って最新の内容を盛り込む「Late Breaking Abstract」をはじめて採用し、約20題が採択された。以下、主な演題を紹介する。プレジデンシャルセッション・全16演題Presidential Session 1　呼吸器　血液3月6日（木）8：30～11：101）PS1-1　TTF-1陰性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対するカルボプラチン＋nab-パクリタキセル＋アテゾリズマブ併用療法の第II相試験：F1NE TUNE（LOGIK2102）2）PS1-2　完全切除後のALK遺伝子転座陽性非小細胞肺癌に対する術後Alectinibの第III相試験（ALINA試験）：日本人薬物動態、安全性解析3）PS1-3　Phase I/II study of tifcemalimab combined with toripalimab in patients with previously treated advanced lung cancer4）PS1-4　In-depth Responder Analysis of PhALLCON, a Phase 3 Trial of Ponatinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Ph+ ALLPresidential Session 2　泌尿器　頭頸部　TR・臨床薬理3月7日（金）15：00～17：405）PS2-1　未治療切除不能尿路上皮癌に対してエンホルツマブベドチン＋ペムブロリズマブ併用療法と化学療法を比較したEV-302試験：アジア人サブグループ解析6）PS2-2　Safety profile of belzutifan monotherapy in patients with renal cell carcinoma: A pooled analysis of 4 clinical trials7）PS2-3　LIBRETTO-531：RET遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌に対する一次治療としてのSelpercatinibの有効性・安全性・生存のアップデート8）PS2-4　血中遊離DNAによりHER2遺伝子増幅が認められた固形がんに対するトラスツズマブ デルクステカンの多施設共同臨床第II相試験（HERALD/EPOC1806試験） データ アップデートPresidential Session 3　消化管3月7日（金）8：20～11：009）PS3-1　RAS野生型大腸癌におけるmodified-FOLFOXIRI＋セツキシマブ療法の効果予測臨床因子：DEEPER試験（JACCRO CC-13）10）PS3-2　血中循環腫瘍DNA陽性の治癒切除後結腸・直腸がん患者を対象としたFTD/TPI療法とプラセボとを比較する無作為化二重盲検第III相試験（CIRCULATE-Japan ALTAIR/EPOC1905）11）PS3-3　再発高リスクStage II結腸癌に対するオキサリプラチン併用術後補助化学療法の至適投与期間に関する第III相試験：ACHIEVE-2試験12）PS3-4　進行食道がんに対するNivolumab＋Ipilimumab or 化学療法：CheckMate648における日本人サブグループの45ヶ月フォローアップPresidential Session 4　肝胆膵　希少がん　乳腺3月8日（土）8：30～11：1013）PS4-1　CRAFITYスコア2点の肝細胞癌に対する一次薬物療法：レンバチニブと免疫療法の治療効果の比較14）PS4-2　Final Results of TCOG T5217 Trial：SLOG vs Modified FOLFIRINOX as First-Line Treatment in Advanced Pancreatic Cancer15）PS4-3　消化管・膵原発の切除不能進行・再発神経内分泌腫瘍に対するエベロリムス単剤療法とエベロリムス＋ランレオチド併用療法のランダム化第III相試験：JCOG190116）PS4-4　脳転移を伴う又は伴わない治療歴のあるHER2陽性の進行/転移性乳癌患者を対象とするトラスツズマブ デルクステカンの試験結果（DESTINY-Breast12）会長企画・特別セッション特別講演がんの近赤外光線免疫療法（光免疫療法）The Era of Liquid Biopsy Biomarkers and Precision Medicine in Gastrointestinal Cancers特別企画腫瘍循環器学の重要性と実態：小室班研究を踏まえて会長企画シンポジウム全ゲノムシークエンスの臨床実装ゲノム医療で推奨された保険適応外薬をどのように使うか？激論！『条件付き承認制度』の活用はドラッグ・ロス対策に有用か!?ctDNAに基づくがん治療希少がんの遺伝性腫瘍がん遺伝子パネル検査は1次治療開始前に実施するべきか？大腸がんに対する新たな分子標的治療薬注目のシンポジウム　今回の学会テーマと深く関連するがん遺伝子パネル検査の課題と今後の方向性については上記シンポジウムで2つのテーマが設定されている。京都大学の武藤 学氏が関連する2つのセッションの概要を説明した。会長企画シンポジウム2：ゲノム医療で推奨された保険適用外薬をどのように使うか？3月6日（木）14：00～15：30　遺伝子変異に基づいて推奨された治療薬は日本の医療制度では保険適用外で使用困難な現状があり、治験や先進医療の活用が求められるものの、制度上の制約が多い。欧米では患者支援プログラム（PAP）やコンパッショネート・ユースの仕組みがある。東京科学大学の池田 貞勝氏が基調講演を行い、医師、患者代表、経済学者がそれぞれの立場から発表を行う。会長企画シンポジウム6：がん遺伝子パネル検査は1次治療開始前に実施するべきか？3月8日（土）14：00～15：30　日本において保険収載の遺伝子パネル検査は標準治療終了後に行うこととされているが、患者の状態が悪化し、推奨された治療を受けられないケースも多い。海外では1次治療前の検査が推奨されており、日本でも早期検査の意義が議論されている。早期のパネル検査の有効性を検討する臨床試験の結果を共有し、がん種別の検討や厚労省の見解を発表する。　さらに、昨年の学会で初めて行われたSNSを使った学会広報に関する活動に関する報告も引き続き行われる。これまでJSMOのSNSワーキンググループ（SNS-WG）は、昨年の学会において対象プログラムのスライド撮影およびSNS投稿解禁を実現し、今年の学会ではSNS投稿時の公式ハッシュタグを「#JSMO25」に統一することとした。これまで国内では「#JSMO2024」、海外では「#JSMO24」が多く使われ、SNS上で分断が起こっていたことに対処したものだ。委員会企画　禁煙推進セッション／SNSワーキンググループシンポジウム　オンコロジー領域におけるSNS利用3月6日（木）8：30～10：00　インターネット上の医療情報のファクトチェックをテーマとした論文を執筆した豊川市民病院の呉山 菜梨氏、SNSを使った医療コミュニケーション経験が豊富な帝京大学ちば総合医療センターの萩野 昇氏が講演を行い、SNS-WGメンバーの東海大学・扇屋 大輔氏が昨夏の「医学生・研修医のための腫瘍内科セミナー」においてWGが行った情報発信と成果について報告する。―――――――――――――――――――第22回日本臨床腫瘍学会 開催概要会期：2025年3月6日（木）〜8日（土）会場：神戸コンベンションセンター開催形式：現地（現地主体、一部ライブ配信＋オンデマンド配信）SNSハッシュタグ：#JSMO25学会サイト：https://site2.convention.co.jp/jsmo2025/―――――――――――――――――――

　術前化学療法（分子標的薬併用を含む）は早期乳がんに対する標準治療として確立している。HER2陽性乳がんやトリプルネガティブ乳がんでは、術前化学療法で病理学的完全奏効（pCR）が得られた場合は再発のリスクが下がることが知られているが、得られなかった場合（non-pCR）の再発リスクが高いことがunmet medical needsとして認識されてきた。そのため、non-pCRに対する術後治療に対するエビデンスがここ10年で蓄積し、また現在も開発されている。　トラスツズマブ併用術前化学療法を受けたHER2陽性早期乳がんで、手術病理でnon-pCRであった症例を対象としてT-DM1の有効性を示した試験がKATHERINE試験である。2019年にNEJM誌に報告され（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）、日本国内でも2020年に適応拡大されている。KATHERINE試験は、タキサンならびにトラスツズマブを含む術前化学療法を受け、乳房または腋窩リンパ節に浸潤がんが遺残していたHER2陽性乳がんに対し、術後治療として当時の標準療法であるトラスツズマブ単剤とT-DM1を比較した試験である。ホルモン受容体陽性の場合はホルモン療法が併用された。　今回、KATHERINE試験の長期フォローアップの結果がNEJM誌に発表された（Geyer CE Jr, et al. N Engl J Med. 2025;392:249-257.）。追跡期間中央値8.4年で、主要評価項目である無浸潤疾患生存（iDFS）はハザード比（HR）0.54（95％CI：0.44～0.66）とT-DM1群で有意に良好であった。イベントはT-DM1群で19.7％、トラスツズマブ群で32.2％に発生し、7年iDFS率はT-DM1群80.8％、トラスツズマブ群67.1％であった。副次評価項目の全生存（OS）のHRは0.66（95％CI：0.51～0.87、p＝0.003）とT-DM1群で統計学的有意に良好であった。　Non-pCRに対する術後T-DM1はすでに実臨床で用いられている確立した標準治療である。実臨床の根拠を強くする結果であるといえよう。KATHERINE試験の解釈で注意が必要なのは、本試験ではペルツズマブが使用されていないことである。HER2陽性早期乳がんにおけるペルツズマブは、pCRの改善を目的とした術前化学療法では標準的に併用され、また術後治療における標準治療ともなっている（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017;377:122-131.）。術後抗HER2療法を実施する場合は、トラスツズマブ単剤が選択されるケースは多くはない。転移乳がんにおけるT-DM1療法の効果は、ペルツズマブ治療歴があると弱まることが知られている（Dzimitrowicz H, et al. J Clin Oncol. 2016;34:3511-3517.、Noda-Narita S, et al. Breast Cancer. 2019;26:492-498.）。このことが術後治療におけるT-DM1の価値に直接影響するわけではないが、エビデンスの解釈の際には意識する必要がある。

心身の状態をチェックするさまざまな方法基本チェックリスト(厚生労働省) 8項目以上該当でフレイル 4～7該当でプレフレイルツムラ作成 「50歳からのフレイルアクション」発表会 秋下 雅弘先生講演資料より心身の状態をチェックするさまざまな方法フレイルの評価方法（J-CHS基準*一部改訂）3項目以上に該当： フレイル、 1～2項目に該当： プレフレイル、 該当なし: ロバスト（健常）（Satake S, et al. Geriatr Gerontol Int. 2020; 20(10): 992-993. ）ツムラ作成 「50歳からのフレイルアクション」発表会 秋下 雅弘先生講演資料よりより簡単にセルフチェックできる方法１つでも該当するとフレイルの可能性あり世界的にCHS基準（The Cardiovascular Health Study）が使われています。日本の医療機関ではこの基準を改変した「日本版CHS基準（J-CHS基準）」を用いてチェックが行われます。本サイトでは、J-CHS基準をもとに、より身近な事例へ一部表現を変更しております。（監修医師：秋下雅弘先生）ツムラ作成 「50歳からのフレイルアクション」発表会 秋下 雅弘先生講演資料よりペットボトルチェックフレイルの兆候が無いか、簡単にチェックできる方法の1つフレイルの１症状である筋力低下の目安として握力を ペットボトルのふたを開けるという動作 で確認できるチェック方法筋力低下をはかる一つの目安が握力といわれており、男性は28kg以下、女性は18kg以下（J-CHS基準よりだとフレイルの可能性があるといわれています。https://www.jstage.jst.go.jp/article/pttochigicon/26/0/26_051/_pdf/-char/ja）ツムラ作成 「50歳からのフレイルアクション」発表会秋下 雅弘先生講演資料より

　個々の患者データを用いたメタ解析の結果、急性虫垂炎に対する抗菌薬治療によって、最初の1年間で約3分の2の患者が虫垂切除を回避できたものの、虫垂結石を伴う場合は合併症のリスクが高まったことを、オランダ・アムステルダム大学のJochem C. G. Scheijmans氏らが明らかにした。Lancet Gastroenterology & Hepatology誌2025年3月号掲載の報告。　これまでのランダム化比較試験によって、合併症のない急性虫垂炎に対する抗菌薬は、虫垂切除術に代わる効果的で安全な治療とされている。しかし、これらの試験はそれぞれの包含基準が異なり、アウトカムや合併症の定義も異なっている。そこで研究グループは、個々の患者データのメタ解析を実施し、虫垂切除術と比較した抗菌薬治療の安全性と有効性を評価した。　PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsをデータベースの開設から2023年6月6日まで検索し、画像診断で急性虫垂炎が確認された成人（18歳以上）の治療として、虫垂切除術と抗菌薬治療を比較したランダム化比較試験を抽出した。合併症に関する1年間の追跡データがない試験は除外した。主要アウトカムは1年間の合併症発生率とし、重要な副次アウトカムは1年間の虫垂切除率であった。　主な結果は以下のとおり。・887件の論文がスクリーニングされ、8件が組み入れ対象となり、そのうち6件のランダム化比較試験の2,101例が解析対象となった。抗菌薬群は1,050例、虫垂切除術群は1,051例であった。・1年間の追跡期間で合併症が認められたのは、抗菌薬群57例（5.4％）、虫垂切除術群87例（8.3％）であった（オッズ比[OR]：0.49［95％信頼区間[CI]：0.20～1.20］、リスク差：－4.5％ポイント［95％CI：－11.6～2.6］）。・介入前の画像診断で虫垂結石を認めた集団では、抗菌薬群のほうが虫垂切除術群よりも合併症リスクが高かった（193例中29例［15.0％］vs.190例中12例［6.3％］、OR：2.82［95％CI：1.11～7.18］、リスク差：13.2％ポイント［95％CI：2.3～24.2］）。・抗菌薬群で虫垂切除術を受けたのは356例（33.9％）であった。・抗菌薬群の虫垂結石を認めた集団で虫垂切除術を受けたのは193例中94例（48.7％）と多かった一方、抗菌薬群の虫垂結石を認めなかった集団では857例中262例（30.6％）であった。　研究グループは、「これらのデータは、共同意思決定（Shared Decision Making）における重要な要素となるだろう」とまとめた。

　血管内血栓除去術（EVT）が可能であった主幹動脈閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中患者において、高気圧酸素治療（normobaric hyperoxia treatment）の追加は、EVT単独の場合と比較して90日時点の機能的アウトカムが優れ、安全性に関する懸念はみられなかった。中国・首都医科大学のWeili Li氏らOPENS-2 Investigatorsが多施設共同無作為化単盲検シャム対照比較試験の結果を報告した。EVTは急性期虚血性脳卒中の再開通率を改善するが、EVTを受けた患者の約半数は良好な機能的アウトカムを得られない。研究グループは、EVT＋高気圧酸素治療が、機能的アウトカムに及ぼす影響を評価した。Lancet誌2025年2月8日号掲載の報告。90日時点のmRS順序スコアを比較　研究グループは中国の総合脳卒中センター26施設において、発症後6時間以内のEVT治療が可能であった18～80歳の主幹動脈閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中患者を対象に試験を行った。　適格患者をEVT＋高気圧酸素治療を受ける群またはEVT＋シャム高気圧酸素治療を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けた。割り付けは、双方向Web応答システムを用いた最小化プロセスに基づき、各試験センターでの割り付けのバランスを全体的にとるとともに、年齢・性別・閉塞部位・静脈内血栓溶解薬の使用のベースラインカテゴリに応じた層別化も行った。被験者および評価者は、治療割り付けをマスクされた。　高気圧酸素治療では、100％酸素を非再呼吸マスク（non-rebreather mask）装着下で流量10L/分にて4時間投与、または挿管を要した患者には吸入酸素濃度（FiO2）1.0で投与した。シャム治療では、100％酸素を流量1L/分にて、またはFiO2 0.3で投与した。　主要アウトカムは、ITT集団（治療割り付けを受けた全患者を含む）で評価した90日時点の修正Rankinスケール（mRS）の順序スコアの比較とした。安全性は、あらゆる酸素療法を受けた全患者で評価した。mRSスコアの補正後共通オッズ比は1.65で有意に改善　2021年4月22日～2023年2月5日に、473例がスクリーニングを受け、282例（ITT集団）がEVT＋高気圧酸素治療群（140例）またはEVT＋シャム高気圧酸素治療群（142例）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は65歳（四分位範囲[IQR]：57～71）、75/282例（27％）が女性、207/282例（73％）が男性であり、282例（100％）全員が中国の漢民族であった。　90日時点で、mRSスコア中央値は、EVT＋高気圧酸素治療群が2（IQR：1～4）、EVT＋シャム高気圧酸素治療群は3（1～4）であった（補正後共通オッズ比：1.65［95％信頼区間[CI]：1.09～2.50］、p＝0.018）。　90日時点で、死亡は、EVT＋高気圧酸素治療群で14/140例（10％）、EVT＋シャム高気圧酸素治療群では17/142例（12％）報告された（補正後リスク差：－0.02［95％CI：－0.09～0.06］）。重篤な有害事象の発現は、それぞれ28/140例（20％）、33/142例（23％）であった（補正後リスク差：－0.03［95％CI：－0.12～0.07］）。

　活動性ループス腎炎の成人患者において、タイプIIのヒト化抗CD20モノクローナル抗体オビヌツズマブ＋標準治療は標準治療単独と比較して、完全腎反応をもたらすのに有効であることが、米国・Northwell HealthのRichard A. Furie氏らREGENCY Trial Investigatorsが行った第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果で示された。オビヌツズマブは、標準治療を受けているループス腎炎患者を対象とした第II相試験において、プラセボと比較して有意に良好な腎反応をもたらすことが示されていた。NEJM誌オンライン版2025年2月7日号掲載の報告。76週時点の完全腎反応を評価　試験は15ヵ国で行われ、生検で活動性ループス腎炎と診断された18～75歳の成人患者を、オビヌツズマブを2種類の投与スケジュール（1,000mgを1日目、2週目、24週目、26週目、50週目、52週目に投与もしくは50週目は投与しない）のいずれかで投与する群、もしくはプラセボを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。全患者は無作為化時にミコフェノール酸モフェチルと経口prednisoneによる標準治療を開始し、経口prednisoneは12週目までに7.5mg/日、24週目までに5mg/日を目標用量として投与した。　主要エンドポイントは76週時点の完全腎反応とし、尿蛋白/クレアチニン比＜0.5（尿蛋白、クレアチニンともmg単位で測定）、推算糸球体濾過量（eGFR）値がベースライン値の85％以上、および中間事象（レスキュー治療、治療失敗、死亡または早期の試験中止など）がないことと定義した。　76週時の重要な副次エンドポイントには、64～76週目のprednisone投与量が7.5mg/日以下で完全腎反応を得られていたこと、尿蛋白/クレアチニン比＜0.8で中間事象がないことなどが含まれた。完全腎反応はオビヌツズマブ群46.4％、プラセボ群33.1％で有意差　計271例が無作為化され、135例がオビヌツズマブ群（全投与スケジュール群）に、136例がプラセボ群に割り付けられた。ベースライン特性は両群でバランスが取れており、平均年齢（±標準偏差）はオビヌツズマブ群33.0±10.5歳、プラセボ群32.7±10.0歳、女性がそれぞれ114例（84.4％）および115例（84.6％）であった。また、ループス腎炎の初回診断時からの期間中央値は36.6ヵ月と34.3ヵ月、尿蛋白/クレアチニン比は3.14±2.99および3.53±2.76、eGFR値は102.8±29.3および101.9±32.2mL/分/1.73m2などであった。　76週時点で完全腎反応が認められた患者の割合は、オビヌツズマブ群46.4％、プラセボ群33.1％であった（補正後群間差：13.4％ポイント［95％信頼区間[CI]：2.0～24.8］、p＝0.02）。　64～76週目のprednisone投与量が7.5mg/日以下で76週時点に完全腎反応が認められた被験者は、オビヌツズマブ群がプラセボ群と比較して有意に多かった（42.7％vs.30.9％、補正後群間差：11.9％ポイント［95％CI：0.6～23.2］、p＝0.04）。また、尿蛋白/クレアチニン比＜0.8で中間事象がなく76週時点に完全腎反応が認められた被験者は、オビヌツズマブ群がプラセボ群と比較して有意に多かった（55.5％vs.41.9％、補正後群間差：13.7％ポイント［2.0～25.4］、p＝0.02）。　新たな安全性シグナルは確認されなかった。重篤な有害事象は、主として感染症およびCOVID-19関連イベントで、COVID-19関連肺炎はオビヌツズマブ群（7例）がプラセボ群（0例）と比較してより多く報告された。