TNT試験：局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）またはBRCA1/2乳がんにおけるカルボプラチンとドセタキセルの効果を比較する第III相試験トリプルネガティブ乳がんで、転移性または再発局所進行乳がんにおいて、カルボプラチン6AUCを3週毎6サイクルまたはドセタキセル100mg/m2を3週毎6サイクル行う群に分けて治療を行い、PDになったらクロスオーバーする試験である（図1）。主要評価項目は3または6サイクルでのORR（CRとPR）、副次評価項目はPFS、OS、クロスオーバー後のORR、毒性である。各群188例（計376例）であり、大半が転移性、術後補助療法としてタキサン使用が約30％、肝転移または肺転移が約50％、再発までの期間は中央値2.1年であった。除外基準は12ヵ月以内に術後補助療法としてタキサンを使用、プラチナ製剤の治療歴、転移性乳がんの治療に対するアンスラサイクリン以外の使用である。サブグループ解析としてあらかじめ、BRCA1/2変異、basal-likeサブグループ（PAM50とIHC）、HRDのバイオマーカーの状況による比較を予定した。BRCA1/2変異はICR Genetics社とMyriad社で測定したが差はなく、BRCA1変異31例、BRCA2変異12例（計43例）であった。PAM50は、50遺伝子の発現をRT-PCR法とマイクロアレイの技術を使って評価し、乳がんのサブタイプを分類するものであり、luminal typeにおける再発リスクを予測するツールでもあるが、210例でサブタイプの評価がなされた。IHCはCK5/6とEGFRを使って中央評価された。HRD（Homologous recombination deficiency）スコアは、Myriad社で開発されたアッセイによりLOHの数を測定し、相同組換えの欠損を客観的に示すものであり、これが高値であることは、BRCA変異と関連している。治療のコンプライアンスとして85％以上の投与量で完遂できた割合は、両群とも72～73％であった。毒性は嘔気、嘔吐がカルボプラチンで多かった以外は、すべてドセタキセル群で高頻度であった（血小板減少については記載なし）。グレード3〜4に関しても同様であった。ドセタキセル群は途中から予防的G-CSFを用いるようにプロトコールの改訂が行われている。ORRはカルボプラチン群で31.4％、ドセタキセル群で35.6％と有意差は認められなかった。クロスオーバー（N=182）後もそれぞれ、22.8％、25.6％と有意差はなかった。PFS、OSも差はみられなかった。BRCA1/2の状況別にみてみると、変異のあった43例では、ORRがそれぞれ、68.0％、33.3％であり、絶対差が34.7％（95%CI：6.3～63.1、p=0.03）と有意差がみられたのに対し、変異のない273例では有意差はなく、むしろドセタキセルのほうでレスポンスが高い結果であった（28.1%対36.6%）（図2）。PFSは、カルボプラチン群で、BRCA1/2変異あり6.8ヵ月（95%CI：4.4～8.1）、BRCA変異1/2なし3.1ヵ月（95%CI：2.4～4.2）と倍以上の差があったが、タキソテール使用ではBRCA1/2変異の有無で差がみられなかった（4.8対4.6ヵ月）（図3）。HRDスコアはBRCA変異がある場合に高値を示す傾向があったが、HDRスコアの高値/低値で分けても、カルボプラチンとドセタキセルでORRに差はみられなかった。PAM50でサブタイプを評価したとき、basal-likeではカルボプラチンとドセタキセルでORRに差がなかったが、non basal-likeではカルボプラチンで16.7%であったのに対し、ドセタキセルで73.7%と大きな差がみられた。しかしIHCでbasalの評価をした場合には有意差は認められなかった。BRCA1/2変異を有するトリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチンの効果は、過去の報告と合わせて見た場合ほぼ確定的と思われる。PrECOG 0105試験（第II相）ではカルボプラチンにゲムシタビンとイニパリブを加えた時のpCR率が、変異なしで33%、変異ありで47%、変異があるトリプルネガティブ乳がんで56％であった。ドイツのGeparSixto試験（第II相）の中で、トリプルネガティブ乳がんでアントラサイクリン/タキサンにカルボプラチンを上乗せしたpCR率は、乳がん・卵巣がん家族歴があったり、BRCA1/2変異があると、20％以上上昇することが示されていた（ASCO2014レポート：トリプルネガティブおよびBRCA変異とカルボプラチンの効果）。TBCRC009試験（第II相）では、転移性乳がんにおいてBRCA1/2変異がある場合のトリプルネガティブ乳がんでのプラチナ製剤の奏効率（PR+CR）が、BRCA1/2変異保有者で54.5%、非保有者で19.7%であった。今回の試験でもタキサンやゲムシタビン、PARP阻害剤を併用しなくても、BRCA1/2変異保有トリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチン単独の効果が非常に高かったことから、使用価値がある薬剤と考えられる。術前後での使用については、まだ予後への影響が明確ではないものの、BRCA変異保有者では十分考慮されるべき薬剤であろう。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する

　妊娠中に破傷風・弱毒化ジフテリア・無菌体百日咳3種混合ワクチン（Tdap）を接種しても、早産や在胎週数不当軽量児（SGA）、妊娠高血圧症の発生リスクは増大しないことが明らかにされた。一方で、絨毛羊膜炎リスクが、接種群で2割弱の増大が認められたという。米国・HealthPartners Institute for Education and ResearchのElyse O. Kharbanda氏らが、単胎生児を出産した12万超の女性について行った検討で明らかにした。米国では2011年、米国疾病管理予防センター（CDC）の予防接種の実施に関する諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices）が、Tdap未接種の妊婦に対し、妊娠20週以降の同接種を勧告している。JAMA誌2014年11月12日号掲載の報告より。単胎生児出産した試験対象のうちTdap接種をした21％について分析　検討は、後ろ向き観察研究にて行われ、単胎児を妊娠し、2010年1月1日～2012年11月15日の間に生児出産した女性12万3,494人を対象とした。カリフォルニア州の2つのワクチン接種に関するデータベースを基に、妊娠中のTdap接種と、妊娠中または出生後の有害アウトカムとの関連を分析した。　対象者のうち、Tdap接種を受けたのは2万6,229人（21％）、受けなかったのは9万7,265人だった。早産発生率は6～8％、SGAは8％と両群で同等　結果、妊娠中のTdap接種は有害な出生アウトカムとの関連は認められなかった。早産発生率は接種群で6.3％に対し非接種群では7.8％（補正後相対リスク：1.03、95％信頼区間：0.97～1.09）、SGA（在胎週数相当の10パーセンタイル未満）の発生率はそれぞれ8.4％と8.3％だった（同：1.00、同：0.96～1.06）。　妊娠20週までのTdap接種でも、妊娠高血圧症の発症リスクを増大しなかった（同：1.09、同：0.99～1.20）。一方で、絨毛羊膜炎については、接種群が6.1％に対し非接種群が5.5％と、接種群で2割弱の増大が認められた（同：1.19、同：1.13～1.26）。

Q15新規抗凝固薬が3種類もあるのですが、同じでしょうか？ 異なるならどのような考え方で臨めばよいのでしょうか？私は、「同じではない。異なる」と思っています。※当該質問は2014年8月にいただいたものです。現在の状況とは異なりますのでご了承ください。添付文書をみても大きく異なるARBなどのように「クラス」といわれる薬物があります。小さな違いはあるにせよ、大きな違いがないからそのように呼ばれるのでしょう。新規抗凝固薬は「NOAC」と呼ばれるので、あたかもクラスのようです。しかし、それぞれの添付文書をみてみましょう。禁忌も異なれば、用法用量も異なれば、用量選択も異なれば、慎重投与対象や薬物相互作用も異なっています。各新規抗凝固薬を用いた大規模臨床試験の結果も異質性があるのですが、そんなことを考えなくても添付文書がこれらの薬物は明らかに大きく異なることを教えてくれています。大規模臨床試験の結果をつぶさにみても迷路にはまる異なるのであれば、どれがベストの薬かと考えたくなり、臨床効果を検討した大規模臨床試験の成績をみて、対照薬であるワルファリン群との優越性や非劣性に注目したくなります。私もそのような時期がありましたが、結局迷路にはまるだけでした。ワルファリン群というのが曲者で、それぞれの試験で微妙に目標となるPT-INRが異なったり、コントロールの質が異なったり･･･。ワルファリン群というと1つの群のようですが実に種々雑多なものの寄せ集めです。寄せ集めを標準として、間接的にNOAC同士を比較してもナンセンスでしょう。そもそも、ベストなNOACというものはないのですから･･･。重要なのは「価値観」と「薬物の強み」それ以来開き直りました。患者が何を望んでいるか、自分が患者に何をしてあげたいかから出発することにしました。それが価値観です。患者によって異なるはずですが、NOACを用いる際の価値観は、「脳梗塞をできるだけ少なくしたい」、「大出血をできるだけ少なくしたい」、「薬物アドヒアランスをできるだけ上げたい」、「患者が支払う窓口コストをできるだけ下げたい」の4つぐらいでしょう。そして、この4つをすべて満たす薬物はないのですから、どれが最も重要かという点で、患者と医師が価値観の共有をすべきだと思います。患者が「先生にお任せします」という場合は、自分が最も重要だと思うところを伝え共有してもらうのです。価値観が決まれば薬の選択は容易もちろん、患者の背景因子（たとえば腎機能）によって、使える薬が限定されてしまう場合がありますが、そのときはそれを使うしかありません。しかし、そのような限定条件がないのであれば･･･、価値観が薬物を決定してくれると思います。「脳梗塞をできるだけ少なく･･･」ダビガトラン　150 mg 1日2回「大出血をできるだけ少なく･･･」腎機能低下例ではアピキサバン（用量は添付文書に沿う）腎機能良好例では　ダビガトラン　110 mg1日2回「服薬アドヒアランスをできるだけ高く･･･」リバーロキサバン（用量は添付文書に沿う）「窓口コストをできるだけ低く･･･」ワルファリン異論や反論はもちろんあるでしょう。あくまでも、私はこう考え、こうしているということを紹介しました。そして、このように考えるようになってから、患者の価値観は実に人によってさまざまであるということも知りました。

　ACE阻害薬またはARBのRA系阻害薬服用中の高齢患者では、経口ST合剤（トリメトプリム＋スルファメトキサゾール）は突然死のリスクを増大することが、カナダ・トロント大学のMichael Fralick氏らによる住民ベースのコホート内症例対照研究の結果、明らかにされた。著者らは、同リスクの増大は、ST合剤により誘発された高カリウム血症によるものと推測され、高カリウム血症リスクの重大性を認識していなかったことに起因する可能性を指摘した。所見を踏まえて著者は「ACE阻害薬やARB服用中の患者が抗菌薬投与を必要とする際、担当医師は、トリメトプリムを含有しない抗菌薬を選択するか、トリメトプリムベースの治療を続けるにしても用量や投与期間を制限するとともに血清カリウム値のモニタリングを密に行うべきである」と提言している。BMJ誌オンライン版2014年10月30日号掲載の報告より。66歳以上のACE阻害薬、ARB服用者の抗菌薬投与後突然死を調査　ACE阻害薬またはARB服用中のST合剤投与は、アモキシシリンが関連した高カリウム血症による入院リスクが7倍と増大することが知られていた。研究グループは、それらの知見を踏まえて突然死との関連を明らかにする検討を行った。　1994年4月1日～2012年1月1日に、カナダ・オンタリオ州の住民でACE阻害薬またはARB治療を受けている66歳以上の高齢者を対象に行われた。外来で、ST合剤、アモキシシリン（商品名：サワシリンほか）、シプロフロキサシン（同：シプロキサンほか）、ノルフロキサシン（同：バクシダールほか）、ニトロフラントイン（国内未発売）のうちいずれか1つの処方を受けており、その直後に死亡していた人を症例群とし、各症例について、年齢、性別、慢性腎臓病、糖尿病に関する適合を行った（最大4項目）。　主要評価項目は、突然死と各抗菌薬曝露との関連についてのオッズ比（OR）で、アモキシシリンを参照値とし、疾患リスク指数別の突然死予測で補正後に算出し評価した。ST合剤服用後の突然死リスク、最大値は14日時点で1.54倍　対象期間中に、3万9,879例の突然死が報告されており、そのうち、抗菌薬曝露後7日以内の突然死の発生は1,027例であった。　適合対照群3,733例との検討において、アモキシシリンと比べて、補正後ORが最大であったのは、ST合剤で1.38（95％信頼区間[CI]：1.09～1.76）であった。同投与によるリスクは14日時点が最も高く、補正後ORは1.54（同：1.29～1.84）。すなわち、ST合剤を1,000例処方するごとに、14日以内の突然死が3例発生することが示唆された。　次いでシプロフロキサシンの7日以内突然死の補正後ORも1.29（同：1.03～1.62）とリスク増大が示されたが、ノルフロキサシン（OR：0.74）、ニトロフラントイン（OR：0.64）ではリスクの増大は認められなかった。

　人工膝関節全置換術（TKA）後のリハビリにおける疼痛に対し、経皮的電気刺激（TENS）は有効なのか？米国・アイオワ大学のBarbara Rakel氏らは、評価者盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行い、鎮痛剤＋TENS併用のほうが術後運動時の疼痛が少ないことを明らかにした。ただし、その効果はプラセボでもみられ、6週間で消失したという。また、術後の不安あるいは疼痛に対する破局的思考が少ない患者で、より大きな効果が得られることも判明した。Pain誌オンライン版2014年9月27日号の掲載報告。　研究グループは、TKA後の疼痛、痛覚過敏ならびに機能に対するTENSの有効性を評価する目的で、初回片側TKAを受けた317例を対象に前向き無作為化試験を行った。　術後および手術から6週後に、割り付けを知らない評価者が疼痛、機能（関節可動域、歩行速度）および痛覚過敏（定量的感覚試験による）について測定。また、鎮痛薬の摂取量、不安、うつ、疼痛に対する破局的思考についても調査した。　主な結果は以下のとおり。・TENS群（1～2回/日、平均42mAを使用）は、標準治療群と比較して術後の膝伸展運動時（p＝0.019）ならびに速歩時（p＝0.006）の疼痛が少なかった。 ・TENS群とプラセボTENS群との間に、有意差は認められなかった。・不安ならびに疼痛に対する破局的思考のスコアが低いTENS群の患者は、同スコアが高い患者に比べ、6週後の関節可動域痛が大きく改善していた。・TENS群およびプラセボTENS群はいずれも、標準治療群より術後の機械刺激性痛覚過敏が少なかった（p＝0.03～0.01）。

ここ10年間にFDAより認可された新規の経口心不全治療薬はない（ivabradineも認可せず）。アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるLCZ696は駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者において、β遮断薬などの標準治療に上乗せして、ACE阻害薬エナラプリルよりも、死亡および入院リスクを20%有意に抑制した。　McMurray氏らのPARADIGM-HF研究グループは、47ヵ国1,043施設からの8,442例における二重盲検無作為化試験（第III相）の結果をNEJM誌に発表した。試験は、LCZ696の圧倒的な有益性により早期に中断された。　ACE阻害薬およびARBを中止し、run-in期間に忍容性を確認してLCZ696群200mg 2回/日（バルサルタン320mg/日に相当）かエナラプリル群10mg 2回/日にランダム化した。　LCZ696群で全死亡が16%、心血管系の死亡が20%減少した。また、エナラプリルと比較して心不全による入院リスクを21％抑制し、心不全の症状も緩和した。腎機能の低下や血清カリウム値の上昇はより少なく、症候性低血圧がより多かったが血管浮腫に差はなかった。LCZ696群で血圧は3.2mmHg多く低下したが心拍数に差はなかった。LCZ696群で尿中cGMP排泄が増加した（補遺）。　慢性心不全患者では、レニン・アンジオテンシン系（RAS）、交感神経系が活性化し悪循環が形成される。Na利尿ペプチド系（NPs）は、慢性心不全患者でむしろ活性化が不十分であり、NPsを分解するネプリライシンが亢進しているとされる。　ネプリライシンはNPs（とくにANPとCNP）、サブスタンスP、ブラジキニン、エンドセリン-1、アンジオテンシンI、アンジオテンシンII、アドレノメデュリンなどを分解する中性エンドペプチダーゼであり、その阻害薬はNPsやブラジキニンなどを活性化する。しかし、基質の特性からネプリライシン阻害薬にはRAS阻害薬を併用する必要がある。　Packer氏、McMurray氏らが2002年に報告したOVERTURE試験では、HFrEF患者にACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPを阻害するomapatrilatを用いたが、これは血管浮腫の副作用により開発が中止となった。　血管浮腫は主としてブラジキニンとサブスタンスPの過剰によるが、ブラジキニンはACE、ネプリライシン、アミノペプチダーゼPにより分解されるためomapatrilatで血管浮腫が増強したものと考えられる。これに対しLCZ696はACEやアミノペプチダーゼPを阻害しないためブラジキニンの過剰を来さない。また、本試験の結果は心不全におけるACE阻害薬の効果が“適度な”ブラジキニンの活性化で代用できる可能性を示唆している。　これまでLCZ696の高血圧症や駆出率保持の心不全（HFpEF）を有する患者を対象とした小規模試験（PARAMOUNT試験）において、ARB単剤よりも血行動態およびNT-proBNPに関する効果が大きいこと、1日2回投与が望ましいことが示唆されていた。また、run-in期間の設定、エントリー基準にBNPやNT-proBNPを用いる試験デザインもよい結果につながった可能性がある。　今話題のバルサルタンであること、症状の軽いNYHAのI、II度でより有効であること、血管浮腫の多いアジア人でどうか（高血圧患者では確認済み）、長期的に脳内アミロイドβペプチドに影響はないかなどの問題は残されているが、心不全治療においてLCZ696がACE阻害薬やARBに取って代わるかもしれないという本試験の結果の意義を毀損するものではないと考える。

　新規開発中のLCZ696は、ACE阻害薬エナラプリル（商品名：レニベースほか）よりも、駆出率低下の心不全を有する患者の死亡および入院リスクの抑制に優れることが示された。英国・グラスゴー大学のJohn J.V. McMurray氏らPARADIGM-HF研究グループが二重盲検無作為化試験の結果、報告した。LCZ696は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI：ネプリライシン阻害薬sacubitril[AHU377]とARBバルサルタンからなる）で、高血圧症および駆出率保持の心不全を有する患者を対象とした小規模試験において、ARB単剤よりも血行動態および神経ホルモンに関する効果が大きかったことが示されていた。NEJM誌オンライン版2014年8月30日号掲載の報告より。LCZ696 vs. エナラプリル　本検討では、駆出率が低下した心不全患者に対するLCZ696 vs. エナラプリルの有効性、安全性が比較された。先行研究では、これらの患者についてエナラプリルの改善効果が示されていた。　試験は、18歳以上、NYHA心機能分類II、III、IV、駆出率40％未満などを有する心不全患者を適格とし、推奨されている治療に加えて、LCZ696（1日2回200mg）またはエナラプリル（1日2回10mg）を受けるよう無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心血管系による死亡または心不全による入院の複合とした。同時に、試験は心血管系による死亡率の両群差が検出できるようデザインされていた。　2009年12月8日～2012年11月23日の間に、47ヵ国1,043施設から、LCZ696群に4,187例、エナラプリル群に4,212例の計8,442例が無作為に割り付けられた。被験者の平均年齢は両群とも63.8歳、女性の割合は21.0％と22.6％など特性バランスは取れていた。また大半の患者が慢性心不全の推奨治療薬を服用していた（例：ACE阻害薬服用78.0％と77.5％など）。　なお本試験は、LCZ696の圧倒的な有益性が認められたため、追跡期間中央値27ヵ月で事前規定に従い早期に中断された。死亡・心不全入院の複合、LCZ696群が有意に優れる　試験中断終了時点における主要アウトカムの発生は、LCZ696群914例（21.8％）、エナラプリル群1,117例（26.5％）で認められた。LCZ696群のハザード比（HR）は0.80、95％信頼区間[CI]は0.73～0.87であった（p＜0.001）。　全死因死亡は、LCZ696群711例（17.0％）、エナラプリル群835例（19.8％）であった（HR：0.84、95％CI：0.76～0.93、p＜0.001）。これらの患者のうち心血管系が原因の死亡は、それぞれ558例（13.3％）、693例（16.5％）だった（同：0.80、0.71～0.89、p＜0.001）。　また、エナラプリルと比較してLCZ696は、心不全による入院リスクを21％抑制し（p＜0.001）、心不全の症状および運動制限も緩和したことが認められた（p＝0.001）。　LCZ696群の患者のほうが、エナラプリル群の患者よりも降圧効果が大きく、血管浮腫は非重篤である割合が高く、また腎機能障害、高カリウム血症、咳の症状がみられる患者の割合が低かった。

慢性心不全患者では、代償機転としてレニン・アンジオテンシン（RA）系が活性化され血管収縮による後負荷や水分貯留による前負荷が増加している。一方で、Na利尿ペプチド、アドレノメジュリンなどのペプチドがネプリライシンにより分解され、その血管拡張作用が減弱し、後負荷増加となる。このような代償機転の持続が慢性心不全の悪化につながることから、RA系阻害に加え、ネプリライシン阻害が心不全の予後改善につながると期待された。　しかし、動物実験では有効性が示されたものの、臨床試験では、ネプリライシン阻害薬とACE阻害薬との併用で重篤な血管性浮腫が多発したため、開発が中止された。この欠点をなくした薬剤が、ARB（今、話題となっているバルサルタン）とネプリライシン阻害薬との合剤であるLCZ696であり、少数例の臨床試験ではあったが、高血圧と心不全の治療薬としての有効性が確認された。　今回の欧州心臓病学会で、このLCZ696とエナラプリルを、収縮機能の低下した慢性心不全患者を対象として予後改善効果を比較したPARADIGM-HFが発表された。　結果は驚くべきものであった。LCZ696が心不全による入院を有意に抑制しただけでなく、心血管死亡をも有意に減少させた。β遮断薬が90％以上、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬が50％以上という、標準治療が行われている対象で、基本薬であるACE阻害薬よりLCZ696が有意に死亡率を低下させたのである。副作用としても、LCZ696は血管性浮腫の発生もエナラプリルと同等で、血清K値の上昇、腎機能の悪化も少なかった。低血圧の頻度は多かったものの、中止に至る症例はエナラプリルと同等であった。これまで標準薬であったACE阻害薬は、過去になりつつあることを示したのである。　これまでの臨床試験の結果として確立した標準治療が行われるようになった時代に、多くの新薬での臨床試験が期待外れの結果であることから、これ以上の予後改善は困難と、医療関係者は無気力になりつつある。しかし、この試験は標準薬のパラダイムシフトを示しただけでなく、無気力になりつつあるわれわれに、予後改善に努めるべきであるという勇気を与えた試験でもあった。

　米国・ノースカロライナ大学のElyse C Dankosk氏らは、マウスにストレスを与えた場合の選択的セロトニン取り込み阻害薬（SSRI）の効果への影響を検討した。その結果、社会的孤立というストレスを受けているシングルマウスは、ペアで飼育されているマウスよりもSSRIの効果が弱いことなどを報告した。結果を踏まえて著者は、「うつおよび脅迫性障害の治療において、SSRIの効果は現状のストレッサーに依存することが示唆された」とまとめている。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年7月1日号の掲載報告。　セロトニン作動系の機能低下は、大うつ病性障害および強迫性障害としばしば関連する。これらの障害に対してはSSRIが一般に処方され、症状改善までに3～6週間の治療が必要となる。SSRIはセロトニントランスポーターを阻害することにより細胞外セロトニン濃度を増加させる。したがって、SSRIの有効性は持続的なセロトニン濃度増加に対する脳の適応反応に依存する傾向にある。SSRI治療に対する個体の反応性は、ストレスをはじめ、これら変化に影響を及ぼす因子によってさまざまである。社会的孤立は、慢性の軽度なストレスを誘発するうえで受動的かつ自然な方法であり、げっ歯類のうつモデルを作成しうる。　本研究は、1匹で飼育されているシングルマウスとペアで飼育しているマウスにおいて、SSRIのシタロプラム（国内未発売；CIT）による20日間の治療が、marble-burying behavior（敷き詰められたおがくずの上のビー玉を埋めて隠そうとする行動）、オープンフィールド行動およびセロトニンシグナルに、いかに影響を及ぼすかを比較検討した。セロトニン誘発電位の測定、放出率の比較、オーバーフロー、クリアランスの測定にin vivoボルタンメトリーを使用した。 　主な結果は以下のとおり。・ペアで飼育されているマウスは、CIT治療に対し有意な反応性を示し、marble-burying が減少し、電気刺激の頻度に対応するセロトニン放出を促進した。・これらCIT治療の効果は、シングルマウスでは弱かった。・ペアで飼育されているマウスでは、CIT治療がセロトニン放出を増強させたが、再取り込み率の有意な変化はみられなかった。関連医療ニュース 大うつ病性障害の若者へのSSRI、本当に投与すべきでないのか 抗うつ薬が奏効しないうつ病患者への抗精神病薬追加投与は本当に有効か 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学  担当者へのご意見箱はこちら

Lawらは、2009年BMJ誌に、冠動脈疾患、脳卒中の発症の予防に対する異なるクラスの降圧薬の効果を定量的に決定するとともに、降圧薬治療の適切な対象を検討する目的で、5種類の主要降圧薬群（チアジド系薬剤、β遮断薬、ACE阻害薬、ARB、Ca拮抗薬）を対象にした、1966年～2007年の間の臨床試験、全147試験のメタ解析を行った結果を報告した1）。　そのなかで、コホートデータと短期間の介入研究のデータから、降圧薬の効果は、年齢、治療前血圧、降圧薬服薬数にかかわらず、降圧（収縮期、拡張期）の程度に依存していることを明らかにするとともに、3種類の降圧薬を各標準用量の半量で併用すれば、同じ対象集団にいずれかの降圧薬を単剤標準用量にて投与した場合に比べ、冠動脈疾患・脳卒中のリスクはより低下するだろうと予測している。著者らはこの結果から、個々に血圧を測定し適応患者のみを治療するのではなく、一定の年齢を超えたらすべての人を対象に血圧を下げることを提案している。　同時期のLancet誌には、固定用量配合剤（Polypill）を用いた、The Indian Polycap Study（TIPS）の結果が報告されている2）。TIPSの観察値は、Law and Waldらの理論値と、必ずしも一致していないが、両論文によって生活習慣病に対する“populational approach”による、心血管病リスク抑制の戦略の正当性が、一部証明されたといえる。　ニュージーランドで行われた、Selakらの研究は、Polypillをプライマリ・ケアの現場で行った最新の研究の結果を報告している3）。アドヒアランスの改善はもたらされているものの、リスク因子のコントロール、心血管イベントの抑制には差がない。Polypill群で、37%が投与を中断しており、副作用による中断が72％であった。　Polypillは、公衆衛生的な効果をもたらしても、個人衛生には直結しないことを、あらためて示唆している。当分の間は、生活習慣病に対する医師の個々の裁量は、尊重されるのだろうか。

　膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性に対する、2つの手術法（仙棘靭帯固定術：SSLF、仙骨子宮靱帯挙上術：ULS）および周術期介入（骨盤底筋訓練、BPMT）の有効性、安全性を検討した結果、術後2年時点のアウトカムは、SSLFとULSのいずれも解剖学的、機能的アウトカム、または重大イベントのアウトカムについて有意な差は示されなかったことが明らかにされた。また、BPMTによるアウトカム改善効果（6ヵ月の排尿症状、2年時点の膣尖部脱アウトカム）も示されなかった。米国・クリーブランドクリニックのMatthew D. Barber氏らが無作為化試験の結果、報告した。米国では骨盤臓器脱（膣脱、子宮脱など）に対する手術が年間30万件以上行われており、SSLFとULSはいずれも米国では一般的に行われているが、有効性、安全性についての比較検討、および周術期介入によるアウトカム改善効果についても明らかではなかった。JAMA誌2014年3月12日号掲載の報告より。SSLFとULSのアウトカム比較、周術期BPMT介入についても検討　研究グループはは、膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性における、（1）SSLFとULSのアウトカム比較、（2）周術期BPMTと標準ケアのアウトカム比較を目的に、2008～2013年に米国9つの医療施設で治療を受けた374例の女性患者を対象に2×2要因無作為化試験を行った。　被験者は無作為に、SSLF（186例）またはULS（188例）を受ける群に、また、周術期BPMT（186例）または標準ケア（188例）を受ける群に割り付けられ各介入を受けた後、追跡を受けた。　手術成功についての主要アウトカムは、2年時点の解剖学的成功で（1）膣尖部が膣管内または外へ3分の1以上突出していないこと、（2）膣突出に伴う不快な症状がないこと、（3）再手術が行われていないことであった。また周術期介入の主要アウトカムは、6ヵ月時点の排尿症状スコア（Urinary Distress Inventory[UDI]、スコア0～300で高スコアほど悪い）および解剖学的成功だった。　2年時点の追跡率は84.5％であった。手術成功に有意差なし、BPMTによるアウトカム改善効果も有意差ない　結果、手術成功の割合は、ULS群59.2％（93/157例）vs. SSLF群60.5％（92/152例）で（補正前差：－1.3％、95％信頼区間[CI]：－12.2～9.6％）、有意差はみられなかった（オッズ比[OR]：0.9、95％CI：0.6～1.5）。　重大有害イベント発生率も、ULS群16.5％（31/188例）vs. SSLF群16.7％（31/186例）で（補正前差：－0.2％、95％CI：－7.7～7.4％）、有意差はみられなかった（OR：0.9、95％CI：0.5～1.6）。　周術期BPMTは6ヵ月時点の排尿症状スコアを改善しなかった（補正後介入差：－6.7、95％CI：－19.7～6.2）。24ヵ月時点の膣尖部脱スコアも改善しなかった（同：－8.0、－22.1～6.1）。また、24ヵ月時点の解剖学的成功も有意差はみられなかった。

　注意欠陥・多動性障害（ADHD）は、ドパミンおよびノルアドレナリン作動性神経伝達を介する前頭前皮質の変化に伴う神経発達障害である。神経ステロイド（アロプレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロンなど） は、さまざまな神経伝達物質の分泌を調節する。スペイン・Complejo Hospitalario GranadaのAntonio Molina-Carballo氏らは、小児ADHD患者を対象とし、神経ステロイドの濃度ならびにメチルフェニデート服薬による臨床症状への効果および神経ステロイド濃度への影響を検討した。その結果、ADHDのタイプにより神経ステロイドはそれぞれ異なったベースライン濃度を示し、メチルフェニデートに対して異なる反応を呈することを報告した。Psychopharmacology誌オンライン版2014年3月6日号の掲載報告。　本研究は、小児ADHDにおけるアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度と日内変動を明らかにするとともに、メチルフェニデート継続服薬による臨床症状への効果およびこれら2種類の神経ステロイドの濃度への影響を明らかにすることを目的とした。対象は、5～14歳の小児148例で、DSM-IV-TR分類でADHDと診断され、“attention deficit and hyperactivity scale”によるサブタイプと“Children's Depression Inventory”によるサブグループが明らかになっているADHD群（107例）と対照群（41例）であった。両群とも20時と9時に血液サンプルを採取し、ADHD群では治療開始4.61±2.29ヵ月後にも血液を採取しアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロン濃度を測定した。Stata 12.0を用いて年齢と性別で調整した因子分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・メチルフェニデートの投与により、うつ症状を伴わないinattentiveサブタイプのADHD患者においてアロプレグナノロン濃度が2倍に増加した（27.26 ± 12.90 vs. 12.67 ±6.22ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うADHDサブタイプではデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度が高く、メチルフェニデート投与後はわずかな増加を認めたが統計学的有意差はなかった （7.74 ± 11.46 vs. 6.18 ±5.99 ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うinattentiveサブタイプのADHD患者において、デヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度は低かったが、メチルフェニデート投与後にはさらに減少した。・ADHDサブタイプおよびサブグループによって、神経ステロイドはその種類によりベースライン濃度が異なり、メチルフェニデートに対して異なる反応を示す。これらの異なる反応性は、ADHDサブタイプや併存症の臨床マーカーになる可能性がある。関連医療ニュース ADHDに対するメチルフェニデートの評価は 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か

　スイス・バーゼル大学のJ. Spoendlin氏らは、カルシウム（Ca）拮抗薬、β遮断薬およびそのほかの降圧薬服用と酒さ発症との関連について調査を行った。その結果、Ca拮抗薬は酒さのリスクを増大するという一般的な概念を否定するデータが得られたこと、またβ遮断薬についてはわずかに酒さのリスクを低下し、その効果は紅斑毛細血管拡張性酒さの患者においてやや強い可能性があることを報告した。降圧薬と酒さのリスクについては、エビデンスが不足しているにもかかわらず、Ca拮抗薬の使用は酒さ患者を失望させるものとされる一方、β遮断薬は紅斑毛細血管拡張性酒さの適応外治療として推奨されている。British Journal of Dermatology誌オンライン版2014年1月16日号の掲載報告。　研究グループは、英国のGeneral Practice Research Databaseを活用して、1995～2009年に初発の酒さが記録されていた症例を対象に降圧薬と酒さ発症との適合症例対照研究を行った。　各症例と対照は、年齢、性別、かかりつけ医（GP）、インデックス日付前のデータベースにおける既往歴の年数で適合された。被験者を、多変量条件付きロジスティック回帰モデルにて、降圧薬服用の開始時期（あるいはインデックス日付より180日超前）および期間（処方回数）で層別化して評価した。　主な結果は以下のとおり。・症例5万3,927例と対照5万3,927例について評価した。・全層別群でのCa拮抗薬服用者について統一オッズ比（OR）を用いて評価した結果、処方回数40回以上のジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の現在服用者について、わずかであるがORの減少が認められた（OR：0.77、95％信頼区間[CI]：0.69～0.86）。・服用開始時期や期間にかかわらず、β遮断薬のアテノロール（商品名：テノーミンほか）、ビソプロロール（同：メインテートほか）も、わずかだが全層別群にわたってORを低下した。プロプラノロール（同：インデラルほか）のORは1.0であった。・ACE阻害薬やARBの酒さリスクとの関連はいずれも変わらなかった。・著者は、「われわれのデータは、Ca拮抗薬は酒さのリスクを増すという一般的な概念を否定するものであった。β遮断薬は酒さのリスクをわずかに減少した。その効果は、紅斑毛細血管拡張性酒さの患者においてやや強い可能性がある」とまとめている。

　最近の研究において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）には降圧効果だけでなく、認知症に対する薬効もあることが示唆されている。はたして、ARBに認知症予防効果を期待できるのか。台湾国立大学のWei-Che Chiu氏らはこの答えを明らかにすべく同国住民ベースのコホート研究を行った。その結果、ARBは、血管系リスクが高い人の認知症リスクを低減することが示唆された。また、累積投与量が高い患者ほど、認知症およびそのサブタイプ（アルツハイマー病等）に対して、より高い予防効果がみられたという。Journal of Hypertension誌オンライン版2014年1月8日号の掲載報告。　研究グループは、認知症およびそのサブタイプへのARBの効果を調べることを目的に、台湾国民健康保険の研究データベースを利用した住民ベースのコホート研究を行った。ペア適合したARB服用患者と非服用患者、合計2万4,531例について、1997～2009年に個別に追跡して認知症発症例を特定し、ARBと認知症、アルツハイマー病、血管性認知症の関連を分析した。評価は、Cox比例ハザート回帰分析にて、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出して行った。　主な結果は以下のとおり。・11年の追跡期間中に認知症の発症が特定されたのは、ARB服用群1,322例（5.4％）、非服用群2,181例（8.9％）であった。・認知症およびサブタイプ別にみたARB服用群の多変量補正ハザード比は、認知症0.54（95％CI：0.51～0.59）、アルツハイマー病0.53（同：0.43～0.64）、血管性認知症0.63（同：0.54～0.73）であった。・累積投与量については、1日量1,460以上の患者で、同値未満の患者と比べて、有意なリスク減少がみられた（ハザード比：0.37vs. 0.61、p＜0.05）。関連医療ニュース 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光 スタチン使用で認知症入院リスク減少 認知症に対するアロマテラピー、効果はあるか

糖尿病や耐糖能障害例では運動療法が推奨されているが、本研究は「運動療法が心血管イベントを減少させる」というエビデンスを世界規模のコホート研究で実証した点で価値がある。　NAVIGATOR試験は、高リスクの耐糖能障害例において、1）インスリン分泌促進薬であるメチグリニド系血糖降下薬ナテグリニド と、2）ARBバルサンタン が各々心血管イベントを抑制するか否かを検討した2×2の介入試験であり、いずれの薬物も心血管合併症を抑制するという結果をもたらさなかった。　しかし本研究では、日常活動度と心血管イベントの発症との関連を観察するという検討も行っており、これはその成果である。ベースライン時と試験開始1年後の万歩計で運動度を評価し、その運動量と将来の心血管イベント発症率の関連を検討したサブ研究である。　万歩計での歩数が2,000歩上がるにつれて心血管合併症発症率は10％づつ減少し、1年の間に運動量が減少すると心血管イベントは増加、逆に運動量が増えるとイベントは減少するという負の相関を示した。　お互いの関連は肥満の有無、元来有している心血管疾患などで影響されるが、それらで補正したモデルでも、運動量とイベント発症の逆相関は変わらなかったという。万歩計データの欠損が非常に多いなどのリミテーションはあるものの、臨床的には意義のある研究と思われる。

　超早産児（在胎期間29週未満）は、後期（29～34週）および満期で生まれた子供と比べて、アトピー性皮膚炎（AD）発症リスクが低いことが、フランス・ナント大学病院のS.Barbarot氏らによるコホート調査の結果、明らかになった。これまで、AD発症リスクが早産によって影響を受けるかどうかは不明であった。また、AD発症リスクについて、超早産児の大規模サンプルでの検討は行われたことがなかった。British Journal of Dermatology誌2013年12月号の掲載報告。　研究グループは、AD発症リスクの早産による影響を明らかにすることを目的に、2つの独立した住民ベースコホート（Epipageコホート、LIFTコホート）のデータを用いて、在胎期間とADとの関連を調べた。コホートの早産児は計2,329例で、そのうち479例が超早産児であった。　主な結果は以下のとおり。・より後期に生まれた子供と比べて、超早産児群におけるAD発症の割合は低かった。・Epipageコホート（2年アウトカム）でのAD発症率は、24～28週：13.3％、29～32週：17.6％、33～34週：21.8％（p＝0.02）であった。・LIFTコホート（5年アウトカム）でのAD発症率は、同11％、21.5％、19.6％であった（p＝0.11）。・交絡変数で補正後、在胎期間が短い（29週未満）こととAD発症率が低いことが、有意に関連していることが認められた。Epipageコホートにおける補正オッズ比（aOR）は0.57（95％信頼区間[CI]：0.37～0.87、p＝0.009）であり、LIFTコホートでは同0.41（同：0.18～0.90、p＝0.03）であった。

まず、在来の臨床研究では尿蛋白低減効果をエンドポイントとしたものが多いが、このメタ解析のエンドポイントをハードエンドポイントである血清クレアチニン濃度の倍化、末期腎不全、死亡としたことに意義がある。われわれの最終目標は腎障害進展抑制、生命予後改善だからである。　結果は、クレアチニンの倍化に関しては、ACE阻害薬でのみ有意な抑制効果が認められた。また、有意とはならなかったものの、ACE阻害薬が他剤、とりわけARBよりも数字的には良好であったとのことである。ACE阻害薬の糖尿病性腎症に対する効果を改めて示したことには、大きな価値がある。　しかし、本来であればACE阻害薬とARB間でのhead to headの臨床研究で、血圧値をマッチさせた成績が最も価値がある。そのような研究で大規模なものが極めて少ないため、メタ解析で評価するのはやむを得ないが、限界があることを留意した解釈が必要である。著者も述べているように、メタ解析では同じクラスの薬剤でも種類が違い、使用量の違いがある。従来の報告では、同じARBの中での薬剤間の差を報告したものが複数で認められる。また、降圧度や血圧値の差も検討されていない。どのような薬剤で降圧しようが、腎保護作用はまず血圧値に依存する。少なくともRA阻害薬による降圧度は、RA系阻害の程度を表すものであるから、それに差があるとすれば正当な評価はできにくくなる。　したがって、著者らも結論で述べているように、今回のメタ解析では糖尿病における腎障害進展抑制効果はACE阻害薬で明らかであった。また、ARBに関してはACE阻害薬に対する優位性は認められなかった、ということで理解できると考えられる。

　NEPHRON-Dは、ARB（ニューロタン）を1ヵ月以上服用している糖尿病腎症の症例を、ACE阻害薬（リシノプリル）併用群とプラセボ併用群にランダマイズして追跡したトライアルであるが、併用療法群に高度な高カリウム血症と急性腎障害という生命を脅かす重篤な有害事象が多くみられたため、試験開始から2.2年で安全性の観点から中止された。この結果は、これまでのレニン・アンジオテンシン系抑制薬（ACE阻害薬）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、直接的レニン阻害薬（DRI）の2剤併用は有害事象を増加させるという、これまでの臨床試験ONTARGET、ALTITUDEの結果を確認する結果となった。　理論的には、Volume depletionの状態ではレニン・アンジオテンシン（RA）系が賦活して糸球体輸出細動脈を収縮させ、近位尿細管からのナトリウム再吸収の亢進と、アルドステロン分泌促進によってこの血管内容量を維持しようとする代償機序が作動するが、RA系薬剤の併用によってその代償機構を阻害してしまうために、腎障害や高カリウム血症という臨床上重篤な有害事象をもたらすと考えられる。　2.2年の中止時点で、腎機能悪化と末期腎不全への進展が試験開始後24ヵ月時点では併用療法で良好であったが、48ヵ月後では両群で差がなくなっており、長期的にみて併用療法のメリットはなく、有害事象を増加させるというデメリットの方が大きい結果を示した。　この試験結果はACE阻害薬とARBの安易な併用による有害事象を避けるためにも、「糖尿病腎症に対するARBとACE阻害薬の併用は禁忌」として保険診療にも反映されるべきである。

　ACE阻害薬（ACEI）＋ARB併用療法は、蛋白尿がみられる糖尿病性腎症患者の末期腎不全（ESRD）への病態進行のリスクを低減しないことが、米国・ピッツバーグ大学のLinda F. Fried氏らが行ったVA NEPHRON-D試験で確認された。糖尿病性腎症はESRDの主要原因であり、蛋白尿がみられる糖尿病患者はESRDのリスクが高い。観察試験では、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の抑制により腎不全に起因する蛋白尿が低減し、腎機能が改善することが示されている。ACEIとARBの併用療法により蛋白尿が低下することが知られているが、腎不全の進行に及ぼす効果や安全性は確かめられていなかった。NEJM誌2013年11月14日号掲載の報告。併用によるRAS抑制の効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　VA NEPHRON-D試験は、蛋白尿を改善することで糖尿病性腎症の進行が抑制されるとの仮説の検証を目的に、ロサルタン（商品名：ニューロタンほか）＋リシノプリル（同：ゼストリルほか）併用療法と、標準的なロサルタン単独療法を比較する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、推算糸球体濾過量（eGFR）が30.0～89.9mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比が≧300の2型糖尿病患者であった。　ロサルタン100mg/日を30日以上投与されている患者を、リシノプリルまたはプラセボを追加投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。リシノプリルは、10mg/日を開始用量とし、有害事象やカリウム、クレアチニンの評価を行いながら2週ごとに20mg/日、40mg/日へと増量した。　主要評価項目はeGFRの低下（登録時≧60mL/分/1.73m2の患者は≧30mL/分/1.73m2の低下、＜60mL/分/1.73m2の患者は≧50％の低下）、ESRDの発症、死亡であり、副次評価項目はeGFRの低下またはESRDの発症とした。ONTARGET試験やALTITUDE試験の知見と一致　併用群で重篤な有害事象、高カリウム血症、急性腎障害（AKI）が増加したため、2012年10月、データ・安全性監視委員会の勧告により、本試験は早期中止となった。　本試験には、2008年7月～2012年9月までに、米国の32の退役軍人省医療センターから1,448例が登録され両群に724例ずつが割り付けられた。試験期間中に182例が死亡またはESRDを発症し（死亡は併用群63例、単独群60例）、143例が脱落した（治療中止66例、追跡不能39例、参加を取り止めた施設の患者26例、その他の理由12例）。追跡期間中央値は2.2年。　患者背景は、併用群が平均年齢64.5±7.9歳、男性98.8％、BMI 34.9±6.7、血圧136.9±16.5/72.5±10.6mmHg、T-C/LDL-C/HDL-C 157.9±43.6/81.6±32.4/37.7±11.0mg/dL、eGFR 53.6±15.5mL/分/1.73m2、尿中アルブミン/クレアチニン比中央値842であり、単独群はそれぞれ64.7±7.7歳、99.6％、34.3±6.9、137.0±16.0/72.8±9.9mmHg、159.0±40.5/84.3±35.0/38.7±11.3mg/dL、53.7±16.2mL/分/1.73m2、862であった。尿中アルブミン/クレアチニン比≧1,000の患者は併用群326例、単独群336例であった。　主要評価項目の発生率は、併用群が18.2％（132例）、単独群は21.0％（152例）であり、両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.70～1.12、p＝0.30）。　副次評価項の発生率は、併用群が10.6％（77例）、単独群は14.0％（101例）であり、併用群で良好な傾向を認めた（HR：0.78、95％CI: 0.58～1.05、p＝0.10）が、このベネフィットは経時的に減少した（非比例性検定：p＝0.02）。　ESRDの発症（3.7 vs 5.9％、HR：0.66、95％CI：0.41～1.07、p＝0.07）、死亡（8.7 vs 8.3％、1.04、0.73～1.49、p＝0.75）および心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全による入院）（18.5 vs 18.8％、0.97、0.76～1.23、p＝0.79）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　高カリウム血症の発症率は、併用群が100人年当たり6.3件であり、単独群の2.6件に比べ有意に多かった（p＜0.001）。AKIも、併用群が12.2件/100人年と、単独群の6.7件/100人年に比し有意に増加した（p＜0.001）。　著者は、「蛋白尿を伴う糖尿病性腎症に対するACEI＋ARB併用療法は、臨床的なベネフィットをもたらさず、有害事象を増加させた」とまとめ、「本試験の結果は、併用療法によるRAS抑制が心血管や腎のアウトカムに便益をもたらさず、有害事象を増加させたONTARGET試験やALTITUDE試験の知見と一致する」と指摘している。

これまでの多くの基礎研究の成果から、RA系阻害薬には、他のクラスの降圧薬にはないextraordinaryな効果があるとされてきた。　ARBを対象にしたKyoto Heart Studyや、Jikei Heart Studyなどの日本発臨床研究は、このような基礎研究の成果によって導かれたConceptを証明する、いわばProof Of Conceptとなる研究であり、その意味で画期的であったが、データ改ざんによる不正によって論文撤回という事態を招いてしまった。　臨床研究であっても、基礎研究であっても、『RA系阻害薬に降圧を超えた効果があるか？』というClinical Questionに対する答えが複数存在するわけではない。基礎研究であるならば、対象となる実験動物特有のヒトと異なる生物学的背景（マウスには、レニンが複数存在するものもあり、I型アンジオテンシン受容体は2種類あるなど、必ずしもヒトと同一のRA系ではない）であったり、人為的な実験条件による結果のバイアスがもたらした誤った結論である可能性も無視はできない。　EBMでは、エビデンスのピラミッドとして一次文献、二次文献に階層的な地位を与えている。ランダム化比較試験の結果はEBMの最も重要な一次文献であるが、一次文献を集めたメタ解析、システマチック・レビューの結果が、より上位のエビデンスと考えられている。　BPLTTC（Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration）は、WHOとISHという公的な団体が、降圧薬の薬効に関して、中立な立場から研究・解析を行ったメタ解析である1)。これまでに、ACE阻害薬とARBについて、虚血性心疾患をエンドポイントにして、降圧効果と心血管イベント抑制効果の違いを明らかにする成果を上げている2)。BPLTTCによる解析の精度を示すエピソードとして、ONTARGET研究の結果が両薬剤の回帰直線上にプロットされることがあげられ、BPLTTCによる解析がランダム化比較試験の結果を予測しうる精度をもっていると考えられる。　今回の研究は、BPLTTCグループのオーストラリア・シドニー大学のV Perkovic氏らによる、CKDに対する降圧薬の効果についてのメタ解析である。結果は、降圧による心血管イベント抑制効果を支持したが、降圧薬のクラスエフェクトは認められなかった。　CKD診療のミッションは、『心血管イベント抑制』と『腎保護』の両立にある。『腎保護』について、直近のVA NEPHRON-D研究の結果だけでなく、多くの研究がRA系阻害薬の限界を明らかにしている3)。降圧だけが治療の選択肢ではないが、『腎保護』に対する降圧の有効性について、BPLTTCによる質の高いメタ解析が待たれる。