本論は、心血管イベントハイリスク患者に対するアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）テルミサルタン（国内商品名：ミカルディス）の生命予後改善効果を検討する大規模臨床試験「ONTARGET」の結果。第57回米国心臓病学会（ACC）にて発表された同日（2008年3月31日）、NEJMオンライン版にて公表され、本誌では2008年4月10日号で掲載された。25,620例対象に単独、併用を比較　ONTARGET試験は、血管疾患患者およびハイリスクの糖尿病患者（ともに心不全なし）を対象に、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬ramipril単独投与、ARBテルミサルタン単独投与、および両剤併用療法を二重盲検無作為化にて比較。　世界40ヵ国730施設から登録された25,620例の対象は、3週間の試験導入期間後（単純盲検法にて）、ACE阻害薬単独投与群（ramipril 10mg/日、8,576例）、ARB単独投与群（テルミサルタン 80mg/日、8,542例）、両剤併用群（8,502例）に割り付けられた。主要評価項目は、心血管系に起因する死亡、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院。両剤併用は有害事象増加　結果、平均血圧はACE阻害薬群に比べて、ARB群は0.9/0.6mmHg、併用群は2.4/1.4mmHg上回って低下していた。　追跡間中央値56ヵ月時点で主要評価項目が観察されたのは、ACE阻害薬群は1,412例（16.5％）、ARB群は1,423例（16.7％）（相対リスク：1.01、95％信頼区間：0.94～1.09）。　ACE阻害薬群に比べてARB群は、咳嗽（1.1% 対 4.2%、P＜0.001）、血管性浮腫（0.1% 対 0.3%、P＝0.01）の発生率が低かったが、低血圧（2.7% 対 1.7%、P＜0.001）の発生率が高かった。失神は同等（0.2%）。　また併用療法群で主要評価項目が観察されたのは 1,386 例（16.3%、相対リスク：0.99、95%信頼区間：0.92～1.07）。ACE阻害薬群に比べてリスクが高かったのは、低血圧（4.8% 対 1.7%、P＜0.001）、失神（0.3% 対 0.2%、P＝0.03）、腎機能障害（13.5% 対 10.2%，P＜0.001）だった。　「血管疾患患者またはハイリスク糖尿病患者において、ARBはACE阻害薬と同等の有効性を有し、血管性浮腫がより少ないことと関連していた。両剤併用は有害事象の増加と関連し、さらなるベネフィットは得られなかった」と結論づけた。

成人の糖尿病患者では腎症抑制には血糖管理と並び降圧が非常に重要だが、未成年では血糖コントロールこそが最重要のようだ。また成人と異なり、腎機能障害を来しやすいのは女性だという。Addenbrooke’s Hospital（米国）のRakesh Amin氏らによる研究がBMJ誌HPで2008年3月18日付早期公開された（本誌収載2008年3月29日号）。500例超をおよそ10年間観察本検討はOxford regional prospective studyのデータを用いて行われた。本スタディは、16歳未満で1型糖尿病の診断から3ヵ月以内の患者を前向きに観察している。1986年から1997年の間に527例が登録され、2005年まで年1回の健診を受けながら、平均9.8年間追跡された。微量アルブミン尿の定義は尿中アルブミン/クレアチニン比で定義され、男児では3.5～35mg/mmoL、女児では4.0～47mg/mmoLとされた。その結果、135例（26%）で微量アルブミン尿が認められた。微量アルブミン尿が陽性となった平均年齢は16.1歳だった。糖尿病罹患期間別に見ると、糖尿病と診断されてから10年後で25.7%（95％信頼区間：21.3～30.1%）、19年後では50.7%（95%信頼区間：40.5～60.9%）が微量アルブミン尿陽性となっていた。微量アルブミン尿陽性となる危険因子として、「HbA1c高値」「女児」「拡張期血圧高値」「若年での糖尿病診断」が挙げられたが、多変量で補正後は「HbA1c高値」と「女性」のみが、微量アルブミン尿陽性の有意な危険因子だった。「HbA1cの1%上昇」により「陽性」のハザード比は1.39倍と有意に増加し（95%信頼区間：1.27～1.52）、「女性」では男性に比べ1.43倍に増加していた（95%信頼区間：1.02～2.06）。成人とは異なり「女性」で腎障害進展リスクが高くなっている点にAmin氏らは注意を呼びかけている。いつから治療を開始するか微量アルブミン尿陽性となった135例中17例（13%）では、顕性蛋白尿までの進展が観察された。危険因子としては「HbA1c高値」「持続性微量アルブミン尿」「間欠性微量アルブミン尿」「収縮期血圧高値」が挙ったが、多変量解析後も有意だったのは「HbA1c高値」（1.42）、「持続性微量アルブミン尿」（27.72）、「間欠性微量アルブミン尿」（8.76）の3つのみだった（カッコ内はハザード比）。本試験では、18歳以上で「高血圧」あるいは「持続性微量アルブミン尿」のいずれかを認めた場合、ACE阻害薬またはβ遮断薬で治療することになっており、20例が服薬を開始したが、7例（35%）が顕性蛋白尿に移行した。例数が少ないため確証とはならないが、より早期からの介入が有用である可能性が示されたと言えよう。成人糖尿病患者では、2型糖尿病を対象とした検討だが、早期のACE阻害薬服用開始により微量アルブミン尿出現が遅延するというBENEDICT研究が報告されている。（宇津貴史：医学レポーター）

　4日、先頃、発表されたONTARGET試験の発表を受けて、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社、アステラス製薬株式会社は、ARBテルミサルタン（販売名：ミカルディス）が心血管疾患のハイリスク患者に対して、既に心血管疾患の発症抑制効果が確立しているACE阻害薬ラミプリルと同等の効果を有することを発表し、同日、檜垣實男氏（愛媛大学大学院 病態情報内科学 教授）はその意義についてプレスセミナーにおいて講演した。ここではその内容を基にONTARGET試験に関していくつかの観点からレビューする。ONTARGET試験では心血管イベントハイリスク患者を対象にARB（ミカルディス、一般名：テルミサルタン）単独投与のACE阻害薬(一般名：ラミプリル)単独投与に対する非劣性と、テルミサルタンとACE阻害薬併用療法のACE阻害薬単独投与に対する優越性を検証された。その結果は3月31日、第57回米国心臓病学会(ACC)にて発表された。また、この内容はNew England Journal of Medicine誌4月10日号に発表される予定である(インターネット上には31日、掲載されている)。（1）ACE阻害薬とARBの併用療法はもはや有用でない　ONTARGET試験の中で、最も注目した結果は、ACE阻害薬とARBの併用療法が、ACE阻害薬単独投与に比べて優越性を示せなかったことである。ONTARGET試験では、1次評価項目として「心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院のいずれかの発現」と複合心血管イベントが設定されたが、その発現率は、ACE阻害薬単独投与群で16.5%、ACE阻害薬とARBの併用群で16.3%であった。1次評価項目における併用療法のACE阻害薬に対するハザード比は0.99(95%信頼区間：0.92-1.07)であり、ACE阻害薬にARBを併用しても有意な心血管系イベントの改善には至らなかったのだ。　そもそも、なぜ、この試験が行われたか。ACE阻害薬はアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を促進させる酵素ACEを阻害することによってアンジオテンシンIIの産生を抑制する。しかし、アンジオテンシンIIはキマーゼなどACE以外の酵素によっても産生され、完全にはレニン・アンジオテシン系（RAS）をブロックできない。ARBはアンジオテンシンII受容体を直接遮断する。したがってACE阻害薬とARBの併用によるRASのデュアルブロックによって、ACE阻害薬で証明されている数々の心血管疾患発症抑制効果がさらに増強されると期待されていた。　これまでにACE阻害薬とARBの併用療法の有用性を検証した臨床試験はONTARGET試験が初めてではない。大規模な試験としては、心筋梗塞後の左室収縮不全または心不全例に対してバルサルタン（販売名：ディオバン）とカプトプリル（カプトリル）の併用療法の有用性を検証したVALIANT試験と、慢性心不全例に対してカンデサルタン（販売名：ブロプレス）とACE阻害薬（どのACE阻害薬を選択するかは医師の判断：エナラプリル27%、リシノプリル19%、カプトプリル17%）の併用療法の有用性を検証したCHARM-Added試験がある。　これらの結果は対照的なものとなった。すなわち、VALIANT試験では併用療法がACE阻害薬単独投与に対して優越性を示せず、CHARM-Added試験では併用療法が単独療法に対して優越性を示したのである。　Yusuf氏らはONTARGET試験やVALIANT試験の対象は、他の薬剤によって治療が成功している集団であったため、ACE阻害薬とARBの最大投与量を用いたRASのデュアルブロックによる臨床ベネフィットはほとんど得られなかったのではないかと考察している。　また、安全性面に目を向けてみると、ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBの併用療法によって低血圧、失神、腎機能障害、高カリウム血症が有意に増加し、透析を必要とする腎不全も増加傾向にあった。これらを受け、檜垣氏は「ハイリスク例では副作用が増加するだけで、併用療法の有用性は心不全例を除いては期待できない」と述べた。　血圧値は141.8/82.1mmHgからACE阻害薬投与によって6.4/4.3mmHg降下し、ACE阻害薬とARBの併用療法によって9.8/6.3mmHg降下した。すなわち、その差は2.4/1.4mmHg。この血圧差からは4－5%のイベント抑制が期待できるとしているが、今回はそこまでの結果に至らなかった。テルミサルタンを併用しても血圧差が2.4/1.4mmHgであったこと、血圧差があったにも関わらず、一次評価項目で全く差がなかったのはなぜか、まだ疑問は残る。　一方、わが国で保存期腎不全例を対象にACE阻害薬（トランドラプリル）とARB（ロサルタン）の併用療法は、それぞれの単独療法に比べ腎不全への進行を抑制することができたことがCOOPERATE試験より証明されており、我々もLancet誌発表直後に著者の中尾尚之氏に独占インタビューした。心血管疾患発症抑制ではなく、腎疾患の進展抑制における併用療法の効果について期待できるかもしれない。　2007年6月に弊社が独自に調査した結果によると、高血圧症例を10例/月に診察している医師(n=503)がCa拮抗薬およびARBが投与されている例で降圧効果が不十分な場合、増量、切り換え、追加などの中から、ACE阻害薬を追加投与し、3剤併用を選択する割合は平均5.2%であった。まだ、臨床においてはARBとACE阻害薬の併用投与が行われている。今回のONTARGETの結果は、ハイリスク患者における心血管疾患発症抑制を目的としたACE阻害薬とARBの併用療法の臨床意義は期待できないことを証明したといえる。　次回は「ARB投与による冠動脈疾患発症抑制」についてレビューする。

無作為割り付けが適切になされていない、あるいは二重盲検ではない介入試験では、主観的評価項目に対する介入の効果が強調されていることが明らかになった。University of Bristol（英国）のLesley Wood氏らによる報告がBMJ誌HPで早期公開（2008年3月3日付、本誌3月15日号に収載）された。メタ解析の対象となった試験で検討検討の対象となったのは、予後に対する介入の影響を検討した1,346試験を対象としたメタ解析146件。「適切な無作為割り付けの有無」、「二重盲検化の有無」で試験を分け、介入に対する評価が異なるかを検討した。「適切な無作為割り付け」とは参加者や登録者が事前に割り付け群が分からぬよう行なわれる割り付け、「二重盲検化」とは完全な患者、治療者だけでなく、イベント判定者も治療内容を知り得ない状況とされた。　非無作為、非盲検化で増強するのは「主観的」評価項目への作用「無作為割り付けの適切さ」は804件の試験で検討された。その結果、無作為割り付けが「適切」だった272試験（34%）に比べ「不適切」な試験では介入の効果が相対的に17%、有意に大きかった（評価項目オッズ比：0.83、95%信頼区間：0.74～0.93）。しかし、評価項目を「主観的」、「客観的」に分けると、不適切な無作為割り付け」により介入の効果が有意に増大していたのは「主観的」評価項目だけだった（オッズ比：0.69、95%信頼区間：0.59～0.82。客観的評価項目オッズ比：0.91、95%信頼区間：0.80～1.03）。「二重盲検の有無」を評価できたのは746試験だった。二重盲検化されていた432試験（58%）に比べ、非二重盲検試験では介入の効果が相対的に７%増強されていたが、有意ではなかった。しかし「主観的」評価項目に限れば、非二重盲検試験では介入により有意にリスクは減少していた（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.61～0.93）。最後に、「適切な無作為割り付けの有無」「二重盲検化の有無」を変数として同じ回帰分析に入れてみた。その結果、総死亡、「客観的」評価項目に対してはいずれも有意な因子ではなかったが、「主観的」評価項目のリスクは「適切ではない無作為割り付け試験」（オッズ比：0.75、95%信頼区間：0.63～0.88）、「非二重盲検化試験」（同0.77、0.65～0.91）のいずれにおいても介入により有意に低下していた。　「客観的」評価項目の採用が重要二重盲検試験でも有害事象により患者の割り付け群が分かる場合は珍しくない。Wood氏らはそれを踏まえ、臨床試験では客観的な評価項目を必ず設ける必要があるとしている。最近増えている複合評価項目では、どれほど客観的な項目が含まれているか確認する必要があるということだろう。オープン試験でイベント判定だけを盲検化するPROBE法を用いた大規模臨床試験ではなおさらである。Wood氏らまた、メタ解析を行う場合、このようなバイアスにも留意して解析対象の試験を選択するよう呼びかけている。たとえば高血圧領域なら、1日3回服用のACE阻害薬の1日服用量を1回で服用させたCAPPP試験、また、長時間Ca拮抗薬の有用性を確認したとされるSyst-EUR研究（プラセボ群は追加薬のACE阻害薬、利尿薬もプラセボ）あたりは、特に薬剤間の比較を行うメタ解析からは除外を検討する余地はあるのではないだろうか。（宇津貴史：医学レポーター）

今夏の薬価追補収載に向けて承認された後発医薬品の中に、初成分の後発品が少なくとも16成分あることが分かった。カルシウム拮抗剤アムロジピン（先発医薬品＝「ノルバスク／アムロジン」）、抗アレルギー薬エバスチン（「エバステル」）、消炎鎮痛剤メロキシカム（「モービック」）、ＡＣＥ阻害薬イミダプリル塩酸塩（「タナトリル」）など、年間売上高が１００億円以上の成分も複数含まれている。

手術の際、出血抑制（組織の接着・閉鎖）に使用される線溶系抑制剤アプロチニンは近年、心臓手術に用いた際の腎毒性の有無が議論となっているが、「ACE阻害薬服用者にoff-pumpで手術を施行した場合にのみ、アプロチニンは術後腎障害リスクを増加させる」可能性を指摘する論文が、Lancet誌2008年2月9日号に掲載された。英国Bristol Royal InfirmaryのRonelle Mouton氏らによるレトロスペクティブ（振り返り）観察研究である。単一施設における成績のレトロスペクティブ解析解析対象となったのは、Bristol Royal Infirmaryにて2000年1月から2007年9月の間に心臓手術を受けた9,875例中、アプロチニン、またはトラネキサム酸を使用、あるいは線溶系抑制剤非使用で、かつACE阻害薬併用の有無と術前の腎機能が明らかだった9,106例。術後腎機能低下オッズ比（vs. 線溶系抑制剤非使用 ［対照］ 群）を、on-pump術群（5,434例）とoff-pump群（3,672例）別にアプロチニン群とトラネキサム酸群に分け、さらに術前ACE阻害薬服用歴の有無で2分して比較した。対照群とのマッチングにあたっては、propensityスコアを用いて予後因子の均一化を図った。術後「腎機能低下」は「血清クレアチニン2.26mg/dL（200μmol/L）以上」かつ「術前からの1.5倍以上増加」とした。もっともな主張と思われるが…結果は以下の通り──・術後腎機能低下は7%に認められ、そのうち20%で透析が必要となった。・腎機能低下オッズ比が対照群に比べて有意に増加していたのは「ACE阻害薬服用例に対するoff-pump手術＋アプロチニン」（オッズ比：2.87、95%信頼区間：1.25～6.58）のみだった。・残りの群も全て、対照群に比べ術後腎機能低下オッズ比は増加傾向を示したが（1.14～1.93）、いずれも有意ではなかった。以上よりMouton氏らは、「アプロチニン自体は心臓外科手術後の腎機能低下要因ではない可能性がある」と結論し、「ACE阻害薬服用例にoff-pump手術をする場合、アプロチニンの使用は避けるべきだ」と主張している。もっともな主張と思われるが、「off-pump手術をするならばACE阻害薬服用を、特に腎機能低下例では中止すべきだ」というのはいかがなものだろうか──。（宇津貴史：医学レポーター）

心血管系高リスクあるいは既往を認める糖尿病患者では、血圧に関わりなくACE阻害薬＋利尿薬を用いた降圧により血管系イベントが減少することが、 Lancet誌9月8日号に掲載されたADVANCE試験の結果より明らかになった。本研究は論文掲載に先立ち、欧州心臓病学会（ESC）において報告されている。高リスク糖尿病を対象、血圧は不問本試験の対象は55歳以上の2型糖尿病患者11,140例だが、心血管系イベント既往あるいは心血管系リスクを有する「心血管系高リスク」患者だった。心血管系リスクとされたのは「細小血管症」、「糖尿病性眼症」、「喫煙」、「脂質異常症」、「微量アルブミン尿」、「糖尿病歴10年以上」か「65歳以上」 ──である。試験参加に関し、血圧値は問われなかった。これら11,140例はACE阻害薬ペリンドプリルと利尿薬インダパミドの合剤を服用する「降圧薬群」（5,569例）と「プラセボ群」（5,571群）に無作為割り付けされ、二重盲検法で追跡された。試験開始時の背景因子は、平均年齢66歳、2型糖尿病発症平均年齢が58歳、32％に心血管系イベント既往を認めた。また降圧治療を受けていたのは69%、血圧平均値は145/81mmHgだった。1次評価項目は9％有意に減少4.3年間の平均追跡期間の血圧平均値は、「降圧薬群」で5.6/2.2mmHg有意に低かった。特に収縮期血圧は「降圧薬群」では試験開始6ヵ月後以降135mmHg前後が保たれていたのに対し、プラセボ群では常に140mmHg前後だった。その結果、1次評価項目である「大血管症（心血管系イベント）＋細小血管症」の発生率は「プラセボ群」16.8%に対し「降圧薬群」では15.5%で、相対的に9％の有意な減少となった（95%信頼区間：0－17%、p=0.041）。年齢、試験開始時高血圧の有無や血管症既往の有無などで分けて検討しても、「降圧薬群」で1次評価項目が増加傾向を示すサブグループはなかった。また1次評価項目を大血管症と細小血管症に分けて比較すると「降圧薬群」における減少は有意差ではなくなるが、「主要冠動脈イベント」と「その他の冠動脈イベント（血行再建術施行や無症候性心筋虚血、不安定狭心症による入院）」を併せた「全冠動脈イベント」のリスクは相対的に14%、「降圧薬群」で有意に低下していた。同様に、「微量アルブミン尿出現」も「降圧薬群」において相対的に21%、有意にリスクが低下していた。これらより報告者らは、「ペリンドプリルとインダパミド合剤は、血圧の高低にかかわらず2型糖尿病患者の大血管症＋細小血管症を減少させるだろう」と結論している。なお同号に掲載された「論評」ではUniversity of Texas（米国）のNorman M. Kaplan氏が、プラセボ群の83%が何らかの降圧薬（55%はペリンドプリル）を服用していたにもかかわらず5.6/2.2mmHgの血圧差があった点など、いくつか考慮すべきポイントを指摘している。（宇津貴史：医学レポーター）

65歳以上の高齢者を対象とした米国の医療保険メディケアは2006年1月から、それまで保険給付外だった外来患者の処方薬を給付対象とした。これはメディケア・パートDと呼ばれ、メディケア発足以来の大改革と言われているが、薬代を給付する民間保険会社と契約している患者ごとに処方薬リストが異なるため、少なからず混乱を招いている。　ハワイ大学医学部のチェン・ウエン・ツェン氏らは、カリフォルニア州とハワイ州をサンプルに、各保険会社の処方薬リストがどのような薬をカバーしているのかを調査した。その結果、各リスト間には多くの相違があり、開業医が処方薬を把握するのは容易でないことが明らかになった。JAMA誌2007年6月20日号に掲載。115処方薬リストから8療法の広適用薬を調査メディケア受給者が全米で最も多いカリフォルニア州（72の処方薬リストがある）と、受給者数が少ないハワイ州（43リスト）の2州で、処方頻度の高い治療薬それぞれにおいて、大多数のパートDで適用される広適用薬が少なくとも1つあり、それを医師が確認できるかどうかを調べた。両州のパートD処方薬リストの適用範囲を調べるため、2006年3月1日から4月15日にかけてメディケアのウェブサイトで、高血圧、高脂血症、うつ病治療で使われる8療法（〔1〕ACE阻害薬、〔2〕ARB、〔3〕β遮断薬、〔4〕カルシウムチャネル遮断薬、〔5〕ループ利尿薬、〔6〕SSRI、〔7〕スタチン、〔8〕チアジド利尿薬）を調査（保険の事前承認なし、患者負担≦$35、リスト収載率≧90%）。主要評価項目は、広適用薬を少なくとも1つ持つとした。ジェネリック73％、ブランド薬6％が広適用薬カリフォルニア州では、確認できた薬が75例で、それぞれの適用範囲は7%から100%まで幅があった。しかしこうした変動幅はあったが、8療法のうちARBを除く7療法には、少なくとも1つの広適用薬が含まれていた。そして34例の広適用薬（45%）のうち、2例以外はジェネリック医薬品だった。リスト収載率を≧95%、患者負担≦$15に制限しても、8療法中7つには最低1つの広適用薬が含まれていた。また全体として、73%のジェネリック薬と6%のブランド薬は広適用薬と言えた。この所見はハワイにおいても同様で、処方薬リストはかなり異なっていたが、ARBを使った療法以外は少ない患者負担分で1つ以上の広適用薬があった。ツェン氏らはこの結果を受け、「医師にとって容易ではないが、ジェネリック薬品のすべてが広適用薬ではないこと、また、ブランド薬の多くは広適用薬ではないことを認識し、処方を書く前にどの薬が広適用薬であり、どこまでが適用範囲かを確認する必要があるようだ」と述べている。（朝田哲明：医療ライター）