第16回：パンデミック再び、ICUで苦悩するコロナ治療ご存じの通り、こちら米国ニューヨークは2020年4月に最もひどいパンデミックの中心地となりました。痛い目に逢った教訓から、人々はマスクを着け、ソーシャルディスタンスを保とうと努めていました。欧米においては、もともと日常的にマスクを着ける文化はないため、マスクを着けていること自体に抵抗があるようなのですが、第2波への恐れもあり、ニューヨークの人々は米国の他の州よりもマスクをきちんと着けていた印象です。ところが、9月下旬より学校が再開され、レストランも外ではなく店内での食事が許可されました。さらに、11月下旬のサンクスギビングの週で人々の動きが活発となり、12月上～中旬に新型コロナ第2波が急にやって来ました。人々の行動変化に加え、われわれの以前のデータが示す通り、寒さも関係していると見られます1)。私は、レジデントとしてさまざまな部署をローテートしている最中ですが、12月中旬よりICUに配属され、最前線でコロナ治療に当たりました。16床がほぼ満床、そのうち半分弱がコロナ患者で占められています。残念ながら亡くなる人も多いのですが、空いたベッドには容赦なくすぐに次の患者が入ってくるという状況です。また、医療崩壊が起きていたと見られるクイーンズ地区やブルックリン地区など、マンハッタンの外側の地域からも挿管された患者さんの転院搬送が多く、何とか捌いているという印象です。4月は当初の5倍までベッド数を増やしたICUですが、いまは2～3倍というところに抑えてられています。しかしながら通常のICUではないため、看護師の配置等はどうしても少なめになってしまうのが実情です。治療法は依然、第1波のころからほとんど進歩はなく、抗凝固療法、ステロイドをベースに人工呼吸器管理をするというものです。また、どれほど意味があるのかは不明ですが、酸素化が悪い場合は腹臥位にして無気肺の改善を図ります。やはり、ひとたび人工呼吸器に乗ってしまうと死亡率は非常に高く、われわれの施設のデータから報告されたICUでの死亡率は55%でした2）。サンクスギビングが感染契機となった人もおり、未然に防ぐこともできただけに、とても残念です。サンクスギビングが長らく文化として根付き、家族で集う大事な時だといっても、生命のリスクを追うほどものとは考えられません。抗凝固療法に関しては、Mount Sinai groupから出された観察研究のデータで肯定的な結果3)であったため、わたしの勤務病院でも使用していましたが、すべての人に経験的に使うというのは否定的になりつつあり4）、Dダイマーの数値を基に、経験的に調整している程度です。ステロイドもメタ解析で効果が期待されています5)が、もはや人工呼吸器が必要なほど肺が損傷すると、目に見えて効果を感じることができず6)、われわれのデータが示している通り、長期化すると真菌感染が全面に出てきています。参考1）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32762336/2）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32720702/3）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860872/4）https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-pulmonary-embolism5）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32876694/6）https://www.jstage.jst.go.jp/article/yoken/advpub/0/advpub_JJID.2020.884/_articleColumn画像を拡大する最前線でレジデントは働いているわけですが、2020年12月14日より、米国ではワクチンの使用が許可され、医療従事者を優先に投与が始まりました。私もICU勤務であることから、他の人より若干早い12月17日にPfizer/BioNTech社のワクチンを受け、今年1月8日に2回目を接種しました。とくにアレルギー等の副反応はなく、筋注なので上腕の筋肉痛が2～3日ありましたが、それもインフルエンザワクチンと同程度でした。

この連載の前号が公開された1月8日、東京都と隣接する神奈川県、千葉県、埼玉県の一都三県に新型インフルエンザ等特別措置法（特措法）に基づく緊急事態宣言が発出されたが、1月14日には感染者増加が伝えられる栃木県、愛知県、岐阜県、京都府、大阪府、兵庫県、福岡県へと宣言対象地域が拡大された。これにより該当地域では2月7日まで飲食店の営業時間短縮要請（以下、時短要請）を柱に、テレワークによる出勤者7割減、午後8時以降の外出自粛とする感染防止対策が実行に移された。2度目の緊急事態宣言発出後、私は夜8時過ぎの自分の最寄駅周辺を歩いてみた。実は1度目の緊急事態宣言時、8月3日からの東京都独自による飲食店への午後10時までの時短要請（当初8月31日までの予定だったが、9月15日まで延長）、11月28日からの東京都独自の2度目の午後10時までの時短要請（当初12月17日までの予定だったが、2021年1月11日まで延長）も同様に時短要請を超えた時間前後の町の様子を定点観測している。なお、「不要不急の外出自粛なのにけしからん」というご意見もあろうかとは思うが、こうした町の様子を確認することも私の仕事なのでご理解いただきたいと思う。まず1回目の緊急事態宣言時、私が最寄り駅から半径1km圏を地図上でプロットし、それを基に徒歩で確認（雑居ビルの場合は2、3階も実際に踏破。ただし、店で飲食はしない）した範囲では、営業を確認できたのは9軒だった。その内訳は居酒屋、カラオケバー、ガールズバーが各2軒、焼肉店、ショットバー、洋食店が各1軒である。東京都独自の1回目の時短でも緊急事態宣言時とまったく同じ9軒が営業を続け、東京都独自の2回目の時短要請時には居酒屋が1軒増えて計10軒となった。この1軒の増加の際は「さすがに自粛疲れなのだろう」と勝手に推測していた。このため1都3県の知事が国に緊急事態宣言の発出を要請した際にも、自宅最寄駅周辺の飲食店の営業状況は宣言が出ても変わらないか、下手をすると逆に増えてしまうのではないかとすら思っていた。さて実際、1月8日午後9時ごろに町を歩いた様子はどのようなものだったのか？カラオケバー1軒、ガールズバー2軒を除き、すべて店を閉めていた。うち居酒屋1軒は緊急事態宣言中の完全休業となった。そのうち1軒の居酒屋の店主は顔見知り程度ではあるのだが、たまたま街中で出くわした時に立ち話程度だったが、今回はなぜ時短要請に応じたのかとストレートに聞いてみた。その答えは次のようなものだった。「簡単に言えば1日6万円と言う協力金はある程度は魅力でしたね。そもそも1回目の緊急事態宣言以後、何度も時短要請があった影響で、時短要請がなくとも昔と比べて徐々に夜遅くの客足が減少していたのは事実。実際には東京都による2度目の時短要請時にはそれに応じた場合の協力金は時短時間分の売上をそこそこに補填できるレベルに近づいていました。でも仕入れ先のこともあるので続けていました。今回は協力金も高いうえに、連日1,000人超の感染者が報告されるとやっぱり営業していていいのかとなりました」さもありなんではあるのだが、いまひとつすっきりしない。これは何のエビデンスもない、四半世紀超の記者経験のカンなのだが、これまである意味意地を張って時短に従わずにやってきた割に答えがキレイすぎる感じがしてならないのだ。とはいえ、立ち話程度の時間しかなく、また突っ込んで聞けるほどの関係もないので、これ以上は聞くことはできなかった。そこで多少は話を聞ける飲食店経営者数人（地域は東京都以外の地方都市もあり）に電話やオンラインでこの件について意見を聞いてみた。ちなみに話を聞いたこれらの人はいずれも緊急事態宣言や自治体独自の要請による時短営業は守ってきている人たちである。時短に応じない判断をした飲食店経営者の心理については推測が中心となる。彼らがほぼ一様に示した反応はやはり今回の東京都の場合の協力金の高さである。また、初耳の話としては従業員対策という話があった。どういうことか。地方の政令指定都市で焼肉店を営むAさんが語ってくれた。「いまは飲食業界も人手不足。アルバイトを募集すれば応募はありますが、短期間で辞めてしまうなど継続的な働き手の確保が難しい。このような状況下で、従業員やアルバイトが『コロナが怖い』と逃げ出したならば、店を開けることすらままならなくなる。時短に応じれば、従業員やアルバイトも経営者が感染対策に配慮しているとも感じます。彼らに逃げられないためにも時短に応じる必要はあるわけです。実際にそうした話は聞きますよ」先日、大相撲の序二段力士・琴貫鐵（ことかんてつ）が新型コロナ感染が怖いため休場を申し出たものの、日本相撲協会側が認めなかったことで本人が引退を表明したと報じられたが、それとほぼ同様のものと言える。この琴貫鐵の一件については賛否両論あるようだが、人によって何が怖いかは異なるため、私個人は琴貫鐵に同情的な立場だ。さてこの数人に聞いた時に驚くほど一致した意見もあった。ただ、これはエビデンスもない各人の推測に過ぎない。ただ、その推測がこちらから誘導することもなく、話を聞いた全員から出てきたことには驚いた。それはただ単に「もうここまでくると心が折れちゃったんじゃないかな」というものだった。地方のある県庁所在地で居酒屋を営むBさんは次のように語る。「今回の新型コロナのニュースで感染経路について、ことあるごとに飲食店、飲食店って言われちゃうでしょう。とくに医療の最前線にいる専門家の人たちが『会食は控えて欲しい』って何度も繰り返し言いますよね。それは確かに医学的には、飲食店が感染のポータルではあるんでしょう。でもね、じゃあ私たちはウイルスばらまいているんですか？ 料理にウイルス振りかけて出しているわけでも、換気扇のそばにウイルスを設置して店内にばらまいているわけでもないですよ。むしろ毎回、客が退店したら、そのたびにテーブルや座席を消毒して最大限注意を払っていますよ。うちの店で感染が発生したら、それは客が店に持ち込んでいる可能性が高いとすらいえます。ですが今の国や自治体の発信、専門家のメッセージ、報道での伝えられ方を聞いていると、私たちはもはや社会の敵であるかのように聞こえてしまいます。そんな中で時短を要請されれば、半ばやけっぱちで『ああ、そうですか』と従ってしまいますね」Bさんは最近、テレビでコロナ関連ニュースを確認することは止め、新聞を読むようにしているという。それはテレビのニュースで発せられる「飲食店」というキーワードを耳にするのが苦痛でたまらないからだという。時短営業を強いられ業績が悪化する飲食店は紛れもないコロナ禍の被害者である。しかし、このコロナ禍を抑えるために私たちをはじめ多くの人が発している悪気はないメッセージにも彼らの多くが傷ついている。新年早々の1回目の本連載で、社会の分断を危惧する旨を執筆したが、この飲食店経営者の人たちとのやり取りでまだまだ自分が鈍感だったことに改めて気づかされている。

京都で2019年に起きた筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の嘱託殺人事件には医師が関与し、神奈川県相模原市で2016年に起きた障がい者施設殺傷事件では、元職員の被告が「（知的障がい者は）生きる意味がない」と述べ、社会に衝撃を与えた。難病患者や震災被災者への支援などを行っているNPO法人Smile and Hope（千葉県八千代市）はこのほど、「心のケアシンポジウム」を開き、重度障がいを抱えながら生きる意味について、改めて問い掛けた。同法人理事長の太田 守武氏は、訪問診療医として働いていたが、2011年にALSを発症。2014年に確定診断された。一時は死ぬことしか考えられなかったというが、周囲の人々に励まされ、同じように苦しむ人たちのために活動することを決意した。以後、無料健康相談や震災被災者支援、講演などの活動を展開。2017年からは、難病患者の心のケアを行うことを目的としたシンポジウムを開いている。第4回となる今回のテーマは、「今こそ生きる意味を問う」とした。医療関係者らの励ましで人工呼吸器に踏み切る国内におけるALS患者は約1万人で、人工呼吸器の装着率は2〜3割。延命できるとはいえ、声を失うことに加え、家族に迷惑を掛けるからという理由で装着しない患者もいるという。しかし太田氏は、パソコンで声を再現できるマイボイスを使い、「私は装着して良かった。人生を楽しんでいるから」と話す。そんな太田氏だが、生きる希望を持てたからと言って順風満帆だった訳ではなかった。死を考え続けた時期を“第1の壁”だとすれば、“第2の壁”は胃瘻造設時だったと振り返る。症状は足から始まり、ゆっくり進行したため油断があったという。マスク内部の人工呼吸器を使い、「まだ大丈夫」と思っていたが、呼吸機能が落ちた上、食事を摂るのも困難になり、体重が約10kgも落ちてしまった。胃瘻の手術自体は簡単と言われるが、呼吸機能が落ちる中での手術は「とても恐怖だった」という。結果的に手術は成功、胃瘻から栄養を摂れるようになり、体重も元に戻った。しかし、依然として呼吸機能は低下したまま。脈拍は1分間に130回以上が当たり前、時には160回を超えることもあり、太田氏は「遂に年貢の納め時が来た」と思ったという。この時期に“第3の壁”が立ちはだかった。呼吸苦はとても辛く、人工呼吸器を装着すれば楽になれることは、医師である自身が十分わかっていることであった。それでも「これ以上の苦しみを味わいたくない」とマイナス思考に陥り、手術を目前に翻意しかけたが、周囲の励ましで思い直し、手術を受けて人工呼吸器を装着。脈拍は1分間に70回程度にまで落ち着いた。「情動制止困難」が乗り越えるべき最大の壁に“第4の壁”は「とてつもなく大きかった」と太田氏。2018年、第2回心のケアシンポジウムの開催や東日本大震災の被災地支援の準備で忙しい日々が続く中、太田氏はNPOの仲間たちに強く当たるようになった。被災地支援の後に前述の手術を控え、声を失うことに対する恐怖心があった。感情のコントロールが利かない状態は術後も続き、怒りが募ればいつまでも収まらず、感動すれば涙が止まらない状態になった。この「情動制止困難」こそが、太田氏にとって乗り越えなければならない最大の壁だったという。さらに太田氏の場合、怒りで感情が高まると全身の痒みが生じ、症状がおさまるまで数時間掛かった。毎日この繰り返しで体力は奪われ、寝ているか痒みと格闘しているかだったという当時の日々を「まさに地獄だった」と振り返る。この状況を脱するために太田氏行ったのは、頭の中を空にして“無の境地”を目指す訓練だった。考える時は、家族や仲間との楽しい思い出を頭に浮かべ、怒りの感情を出さないように努めたという。患者になって“真の医師”に近付けた太田氏は「訪問診療医として何人ものALS患者を診療し、看取りもしてきたが、自分が発症してみて、何もわかっていなかったことに気付いた。いったんは死を望んだ自分が、再び生きる希望を持てたことで、真の医師に近付けた」と振り返る。そして、「4つの壁を乗り越えることができたのは、家族や仲間の支えがあったから。生きる意味は皆さんから教えていただいた。たとえ死を望んでいても人は変われる。ALSや重度障がいがあっても一緒に生きる意味を考えていくので、どうか相談してほしい」と訴えた。太田氏によると、医療福祉従事者であってもALS患者が在宅で暮らせることを知る人は多くない上、情動制止困難についてもほとんど知られていないのが実情だという。さらなる啓発と、行政の助成制度の充実を望みたい。

　本論評（臨床編）では3種類の遺伝子ワクチン（RNA、DNA）の特徴について考察する。（1）　RNAワクチンにあってPfizer/BioNTech社のBNT162b2に関しては初期試験が終了し（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）、第III相試験の中間解析の結果が正式論文として発表された（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）。それを受け、12月2日に英国、12月11日に米国においてBNT162b2の緊急使用が承認され、医療従事者、高齢者、施設入居者などを対象としてワクチン接種が開始されている。カナダ、バーレーン、サウジアラビアでは完全使用が認可された。12月18日、Pfizer社は本邦へのワクチン導入を目指し厚労省に製造承認を申請した。　BNT162b2は、S蛋白全長の遺伝子情報（塩基配列）を自己増殖性のAlphavirus遺伝子（1本鎖RNA）に組み込み、脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入し生体細胞に導入するもので、RNAワクチンの中で最も抗体産生効率が良いと考えられている（必要な1回ワクチン量は30μgと最も少ない）。本ワクチンの問題点の1つは、－70℃±10℃という非常な低温で保存しないとワクチンの安定性を維持できないことである。BNT162b2の第III相試験は16歳以上の若年者から高齢者までを対象として、米国、アルゼンチン、ブラジル、南アフリカ共和国、ドイツ、トルコの6ヵ国で施行され（4万3,548例、対照群：2万1,728例、ワクチン群：2万1,720例）、中間報告では、2回目のワクチン接種（1回目接種後21日目）後7日目以降の中間値で3.5ヵ月間におけるコロナ感染予防有効性を報告している。ワクチンの有効性は95％であり、人種/民族、性、年齢、併存症による影響を認めなかった（高齢者でも若年者と同等の有効性）。重症化した症例が10例存在したが、対照群で9例、ワクチン接種群で1例であり、ワクチンは重症化阻止効果を有することが示唆された。副作用/有害事象の内容・頻度は他のワクチン接種時にも認められる一般的なものであり、とくに問題となるものは存在しなかった。1回目のワクチン接種から2回目のワクチン接種までの間の感染予防有効性は52％であり、1回のワクチン接種のみでも有意な感染予防効果が得られることが判明した。本第III相試験では15歳以下の若年者/小児、妊婦、免疫不全を有する患者は治験から除外されており、これらの対象におけるワクチンの効果、あるいは、有害事象については今後の検討課題である。　ワクチンの有効性が最長でも2回目のワクチン接種後3.5ヵ月で判定されており、ワクチンを年間何回接種する必要があるかを決定するためには、もっと長期間にわたる液性/細胞性免疫の持続性に規定される有効性の観察が必要である。ワクチン接種後時間が経過すれば、ワクチン接種によって惹起された液性/細胞性免疫の賦活化は減弱し、それに伴い感染予防効果も低下するはずである。それ故、現時点で報告された感染予防有効性は、あくまでもBNT162b2ワクチンの最大効果を示す値と考えなければならない。　もう一点注意すべき事項は、ワクチン有効性の判定基準である。新規感染はコロナを疑わせる臨床症状の発現（有症状）に加え、呼吸器検体におけるPCR陽性をもって定義された。すなわち、無症候性症例は有効性の判定から除外されている。PCR陽性者のうち無症候性感染者（不顕性感染者）は約30％と報告されており（Lee S, et al. JAMA Intern Med. 2020 Aug 6. [Epub ahead of print]）、社会におけるウイルス播種を考えるとき、無症候性感染に対するワクチンの予防効果に関する検討が必要である。　Pfizer/BioNTech社は、S1-RBDに関する遺伝子情報を組み込んだRNAワクチン（BNT162b1）も同時に開発していた。しかしながら、S蛋白全長の遺伝子情報を組み込んだBNT162b2のほうがウイルスの自然構造により近いこと、今後S蛋白領域で間断なく発生する自然遺伝子変異（2.5塩基/1ヵ月、Meredith LW, et al. Lancet Infect Dis. 2020;20:1263-1272.）によるワクチン能力の低下を考慮すると、BNT162b2のほうがより優れていると結論された（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）。（2）　Moderna社のmRNA-1273は自己非増殖性のLNP封入RNAワクチンであり、S蛋白全長に対する遺伝子情報が導入されている（1回のワクチン量は100μgでBNT162b2投与量の3.3倍、2回目のワクチンは29日目に接種）。本ワクチンは－4℃（通常の冷凍庫）保存で1ヵ月間は安定だと報告されている。本ワクチンに対する高齢者を含む初期試験が終了し（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931. , Anderson EJ, et al. N Engl J Med. 2020;383:2427-2438.）、第III相試験（COVE試験）の中間解析の結果が、12月17日、米国FDAの審査書類の一環として発表された（FDA Briefing Document）。これらの書類を審査した結果、12月18日、米国FDAはmRNA-1273の緊急使用を承認した。本論評では米国FDAが発表したデータを基に考えていく。　治験対象者は18歳以上の3万418例で、25.3％は65歳以上の高齢者であった。妊婦は対象から除外された。感染予防有効性は、2回目ワクチン接種後14日目以降中間値で9週（2.3ヵ月）までの間で判定された。非高齢者（18歳以上～65歳未満）の感染予防有効性は95.6％、高齢者（65歳以上）のそれは86.4％であった（全年齢の平均：94.1％）。これらの値はPfizer/BioNTech社のBNT162b2と同等であり、性差、年齢、人種、併存症の有無に関係なく、ほぼ一定であった。また、重症化した症例は30例存在したが、すべてが対照群で発生し、ワクチン接種群では重症化症例を認めなかった。1回目のワクチン接種から14日以内（2回目のワクチン接種前）の感染予防有効性（ワクチン1回接種の効果）は50.8％であり、やはりBNT162b2と同等であった。副作用/有害事象に関しても、ワクチン接種時に認められる一般的なものが中心で特異的なものは認められなかった。ただ、ワクチン接種群にベル麻痺が1例発生し、米国FDAはワクチン接種と無関係だとは結論できないとしている。mRNA-1273の問題点は、BNT162b2で指摘した内容がそのまま当てはまる（治験対象から外れた17歳以下の症例、妊婦に対する有効性、ワクチン接種による液性/細胞性免疫の賦活化の持続時間とそれに規定される感染予防効果の持続時間、無症候性感染に対する予防効果など）。（3）　AstraZeneca社のChAdOx1は、S蛋白の全長に対する遺伝子情報を、チンパンジーアデノウイルス（Ad）をベクターとして宿主に導入した自己非増殖性DNAワクチンである。本ワクチンに関する初期試験は高齢者を対象としたものを含め終了し（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478. , Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）、第III相試験の中間解析結果も正式の論文として発表された（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）。本ワクチンに関する第III相試験は英国、ブラジル、南アフリカ共和国において施行されたものを総合的に評価したもので、対象は18歳以上の1万1,636例（対照群：ワクチン群＝1：1）であった。　本第III相試験はStudy designに種々の問題点が存在し、その結果の解釈には注意を要する。問題点として、（1）試験施行国での2回目のワクチン接種時期が、決められた1回目ワクチン接種後4週ではなく、それからかけ離れている症例が多数存在する。（2）1回目のワクチン量が国によって異なり、標準量（SD、5×1010 viral particles）の半量（LD、2.2×1010 viral particles）を接種した対象とSD量を接種した対象が混在している。（3）対照群に投与された偽ワクチンが、生食の場合とMeningococcal group A, C, W, Y conjugate vaccine（MenACWY）の場合が混在しており、偽ワクチンの差が感染予防有効性の最終結果をどのように修飾しているのかが判断できない。以上のような問題点を有する第III相試験ではあるが、ワクチンによる感染予防有効性を見てみると（2回目ワクチン接種後14日以上経過した時点での判断）、1回目LD量のワクチン接種、2回目SD量のワクチンを接種した群（LD/SD群）での感染予防有効性は最も高く90％であった。一方、SD/SD群の有効性は62％で、LD/SD群に比べ明らかに低い値を示した。　以上の結果は、ChAdOx1の場合、SD量を2回接種したとき（SD/SD群）には、“基礎編”で考察したように、1回目のSD量ワクチン接種後ベクターとして用いたチンパンジーAdに対する抗体が高度に形成され、その結果として2回目のSD量ワクチン接種時にAdの一部が破壊され遺伝子情報の宿主への導入量が減少、S蛋白関連の液性/細胞性免疫の賦活化が低めに維持された可能性を示唆する。一方、LD/SD群では、初回ワクチン量が低いためAdに対する抗体産生量も低く、2回目のSD量ワクチンに対する負の効果が弱められたのではないかと推察される。しかしながら、LD/SD群には65歳以上の高齢者が1例も含まれておらず、LD/SD投与の優越性が高齢者においても維持されているかどうかは不明である。　副作用/有害事象に関しては、ChAdOx1の治験中に横断性脊髄炎の発症が第I～III相試験を通して3例報告されている。うち1例は偽ワクチン接種後に発生していたことなどから、ChAdOx1接種とは無関係だと結論された。しかしながら、RNAワクチンでは横断性脊髄炎は報告されておらず、ChAdOx1接種後のみに2例の横断性脊髄炎が発生した事実は看過できない問題だと考えられる。ChAdOx1に限らず、RNAワクチンの報告も数ヵ月以内の短い経過観察におけるものであること、さらには、第III相試験でも数万人程度の接種人数であり、ワクチン接種が世界的規模で始まり億単位の人に接種された場合に、頻度の低い有害事象が出現する可能性があることを踏まえ、今後の確実な経過観察の継続が必要である。　AstraZeneca社のChAdOx1に関しては、以下の諸点について再考が必要と思われる。“基礎編”で考察したように、Adをベクターとするワクチンでは2回目のワクチン接種によって誘導されるブースター効果が弱く、単回ワクチン接種で2回接種の場合と遜色ない臨床的効果が得られる可能性がある。ワクチン接種に起因する副作用/有害事象の発現を考慮すると、単回接種の可能性を追求すべきかもしれない。第III相試験の結果からは、ChAdOx1に関する至適用量（LD量かSD量か）が決定されたとは言い難い。対照群に用いる偽ワクチンの固定化、2回目のワクチン接種時期を1回目ワクチン接種4週後に確実に固定したうえで、十分な人数の高齢者を治験対象に含め、LD/LD群（ワクチン半量2回接種）、LD/SD群、SD/SD群に関する新たな第III相試験を計画してもらいたい。これらの治験データが提出されない限り、ChAdOx1を臨床的に有効なワクチンとして受け入れることは難しい。ただ、本ワクチンは2～8℃（家庭用の冷蔵庫）の保存で少なくとも6ヵ月間は安定しており、利便性の面でBNT162b2、mRNA-1273より優れている。さらに、ChAdOx1のコストはBNT162b2、mRNA-1273に比べ安価だと報告されており（コーヒー1杯分の値段とのこと）、その意味でもChAdOx1の開発を成功させてもらいたいと念願するものである。　12月11日、AstraZeneca社は、ChAdOx1（チンパンジーAd）とロシア製Sputnik V（ヒトAd26でpriming、Ad5でboost）を組み合わせた臨床治験をロシアにおいて開始すると発表した。2種類のDNAワクチンを組み合わせることによって、新型コロナに対する感染予防効果を高めることができるかどうかの検証を目的とした治験である。

　評者自身がそうであったのだが、察するに多くの方々が果たしてこの論文のどこが新しくてJAMA誌に掲載されるに至ったのだろうかと、当初いぶかしく思われたのではないだろうか。FFRによって患者を選別することにより、虚血が証明された虚血例と虚血が証明されない非虚血例では血管インターベンション（PCI）の成績が異なり、虚血例では予後改善効果が期待できるのに対して、非虚血例ではそのような結果が期待できない。だから医学的側面からも、対費用効果の側面からもFFRを用いた患者の選別は有効であるということは、すでに結論の出た問題として扱われるべきだと考えられているからだ。この論文の新しい点は、こういう観点から一歩進んで、非虚血例に対してPCIを行うことは効果がないばかりではなく、有害であることを示唆したことにある。　わが国においても、米国におけるAUC（Appropriate Use Criteria）の導入を受け、2018年4月の診療報酬改定で安定狭心症に対する保険算定要件が変わった。従来は安定狭心症であっても一方向からの造影で75％以上の狭窄が認められれば算定されたものが、新たに機能的虚血診断が義務付けられた。この改定は、わが国において大きな意味を持っていた。海外では圧倒的に緊急PCIが多いのに対し、わが国では緊急PCIは15％程度で、85％が安定狭心症に対するものだったからだ。この改定によってそれまで3割程度にしか施行されていなかった虚血評価が急速に普及した。その結果わかってきたことは、一方向で90％に見える狭窄の場合でも機能的虚血評価では陰性を示す例もあれば、50％程度にしか見えなくとも陽性を示す例があるということで、PCIの適応の判断は“見た目”ではできないということだった。実際、日本心血管インターベンション治療学会が2012年から行ってきたCVIT-DEFER registryにおいて、血管造影上の狭窄の程度とFFR計測結果にはミスマッチがあることが明らかにされている。　この領域におけるランドマーク研究としてはDEFER研究、FAME研究、FAME2研究の3つが挙げられる。この論文評は総論ではないので、各研究の詳細について紹介することは控えるが、いずれの研究においても細目は異なるものの、FFR値が一定値以上を示す非虚血群とそれ以下の虚血群に割り付けがなされ、それぞれの群内でさらにPCIが行われた群と行われなかった群に分けられ、その予後が長期フォローされた。これら一連の研究によって、虚血群では心事故の発生頻度の低下が見られるのに対し、非虚血群では効果が見られないことが証明された。これらの結果から対費用効果についても論じられ、非虚血群に対してPCIを行うことは医学的に意味がないばかりでなく、医療経済的に不利益をもたらすことが示された。　こうした研究の背景には、多くの研究により、冠動脈バイパス術（CABG）が虚血性心疾患患者の予後改善をもたらすのに対し、PCIは急性心筋虚血例に対して施行されたものは予後の改善をもたらすものの、安定した虚血性心疾患の予後改善効果はCABGに劣るとする結果が提出され、これに対して反論を試みたいというアンジオグラファーたちの熱意があった。近年の考え方としては、機能的に虚血の存在がはっきり証明された症例において行われるPCIの予後改善効果はCABGに劣るものではないという考えが大勢を占めるに至っている。ただし、意地の悪い言い方をすれば、これは今まで必要のないPCIが多数行われてきたということも意味する。では、非虚血例に対して本来は必要がないPCIを施行するとどうなるのか。その視点で行われたのが本研究である。　これまでの研究では、非虚血例に対するPCIは予後改善をもたらさないという点にとどまっていた。本研究はそれから一歩進んで、非虚血例にたいするPCIは心事故の発生頻度を上げる、つまり、有害であるという結論を提出した。確かに“治療行為”というのは、見方を変えれば血管に傷を付ける行為でもある。であるとするならば、必要のない傷害は避けられるべきだという考え方には説得力がある。　はじめに述べたように、わが国においては安定狭心症に対するPCI施行例が圧倒的多数を占めている。本研究の提示した問題は、わが国においてこそ大いに研究されるべきテーマではないだろうか。予後改善というプラスの側面にばかり注目するのではなく、有害事象の発生というマイナスの側面に注目した研究が行われる必要があることを示したという点で、意義深い研究であったと評価できる。

まさに前代未聞というべき事態になっている。福井県のジェネリック医薬品企業・小林化工が出荷した抗真菌薬イトラコナゾールの一部ロットにベンゾジアゼピン系睡眠導入薬のリルマザホン（商品名：リスミーなど）の成分が混入。しかも混入量は1錠あたり最大で臨床使用量の2.5倍という高用量。この結果、12月23日時点で判明している健康被害は164件、このうち自動車などによる事故を起こした服用者は21人、緊急搬送・入院者（すでに退院した人も含む）は35人、さらに痛ましいことに70代女性が亡くなったことが報告されている（これ以外に1人の死亡が報告されているが、主治医が服用と死亡の間に因果関係が認められる可能性は低いとの見解を示している）。この事件では製造過程で目減りする成分を補充するため、医薬品製造販売承認書に記載のない中途での成分つぎ足しを実施していたことが発覚。現在までにつぎ足しの際に明らかに形状の違うイトラコナゾールとリルマザホンの容器を取り違え、そこで行われるはずのダブルチェックもなかったことが事件の原因と考えられている。また、一部では最終段階での品質管理で混入を疑わせるデータがありながら、そのチェックが不十分だったとも報じられている。この件についてSNSなどを概観した私見では、一般人と医療従事者ではやや受け止め方が違うと感じている。端的に言うならば一般人は医薬品そのものへの信頼性、医療従事者はジェネリック医薬品への信頼性をそれぞれ疑っているという印象だ。この違いは、一般向けの報道では今回の医薬品がジェネリック医薬品であることにあっさり言及する程度、中にはまったく触れていないことも少なくないためだろうと考えられる。一般向けに医療記事を書くことも多い私だが、事件発生以来、この件について書いて欲しいとのオーダーがあったら、書き方にかなり苦労するだろう思っている。なぜならこの件について平たく書こうとすればするほど、問題の製品がジェネリック医薬品であることに触れざるを得ず、どんなに気を付けて書いても読者の一部に「ジェネリック医薬品＝粗悪品」という感情を抱かせかねないからだ。そしてそのような誤解をさせることは私にとって本意ではない。多くの医療従事者がご存じの通り、国は医療費抑制策の一環としてジェネリック医薬品の使用促進策を推進し、2017年6月の閣議決定で政府目標として2020年9月までに数量ベースでの使用割合80％達成を掲げ、これに伴う診療報酬の改定措置を行ってきた。代表格は各保険薬局のジェネリック医薬品の数量ベース調剤割合に応じて調剤料の加算報酬がつく「後発医薬品調剤体制加算」の設置だ。これにより医師による変更不可の指示がない限り、調剤の段階でジェネリック医薬品の代替が行われるようになり、実際の2020年9月時点の使用割合は78.3％と目標には達しなかったものの、もはや目標達成目前である。ちなみにこの件について一部の医療従事者から「お金のために薬局が嬉々としてジェネリックに変更している」と批判的な物言いも耳にしたことがあるが、この変更にあたって薬局側では目を皿にして各ジェネリック医薬品企業の安定供給レベルや品質などを吟味していることが多く、この作業が決して楽なものではないことは承知しているつもりだ。しかし、今回の事件が深刻化すればするほど、ジェネリック医薬品に対する国民や医療従事者の信頼度は低下し、ひいては前述の使用割合の低下にもつながりかねない。それに伴ってもともとジェネリック医薬品に対して良い感情を持っていない医療従事者、とりわけ医師からジェネリック医薬品批判が出てくるであろうことは想像に難くない。というか、もうすでにそれは出ている。内科医で芸能人でもある、おおたわ史絵氏のブログを引用した東京スポーツ新聞の記事である。この記事、一見するともっとものように頭に入って来る。ただ、誤解を招きやすい点がいくつかある。まず、「不正」という言葉の使い方だ。おおたわ氏は、医薬品製造販売承認書にない製造プロセス、いわば製造途中での成分のつぎ足しを「不正」と言っているのだろうが、一般読者にとってこうした細かい話はさっと触れられただけでは意味がわかるようでわからないことが往々にしてある。場合によってはつぎ足し時に取り違えたる「過失」と思われる行為が「不正」のように読めてしまう。こうした読み解き（読み違え）は、とりわけ「製薬会社＝悪」「医師＝悪」のような陰謀論的な考え方をする人にはありがちだ。そのうえで、そうした誤解に基づくSNSでの発信や拡散が行われてしまう危険性がある。次に気になるのがジェネリック医薬品について、「1つの薬に対してジェネリックは5つも10も存在することがあります。そのどれを選ぶか？ 選択権は患者さんにはありません。実は我々医者にもありません。選択権を持っているのは薬局です。どこのメーカーのジェネリックを採用するかは薬局の裁量にかかっています」という記述である。一応、その後に薬局についてフォローしているものの、重ねて「医者も患者も選択権を持っていない」と強調しているため、まるで薬局に選択権があること自体やその選択内容が全体的に問題であるとの印象を与えてしまう。だが、それ以上にややミスリーディングではないかと感じてしまう点が、「ジェネリックと言う選択肢がこの国に現れてからずっと不安でした。多数の工場やメーカーが参入するほど、監視の目が行き届かなくなるからです」や「我々医師はみんないつかこんな事故、事件が起きると不安に思っていました」という、ある意味潜在的なジェネリック医薬品不信を述べている点である。同じような印象を持っている医師はほかにもいるだろうし、その感想を述べる自由はある。ただ、今回の事件は現時点では小林化工という一企業が有する構造的な問題として発生した、つまり小林化工特有の問題でたまたま事件が発生したのがジェネリック医薬品メーカーだったのか、ジェネリック医薬品メーカー全体が有する構造的な問題として発生したかはいまだ不明である。だが、この書き方はまさに私が懸念する「ジェネリック医薬品＝粗悪品」という印象を抱かせてしまう。こんなことがきっかけでジェネリック医薬品を服用している患者が不安を感じ、医療機関や薬局に薬剤変更を求めて駆けつける、あるいはジェネリック医薬品の使用に積極的な医師や薬剤師をむやみに批判するという混乱は避けなければならない。メディアの報道が時に物議を醸し、医療従事者から「だからメディアは…」とおしかりを受けることも少なくない。だが、それでもなお患者にとって医療従事者、とりわけ医師の発言はメディア以上に重大な影響を与える。それは時として警察官が持つ拳銃や手錠と同等の権威・脅威を与えるものなのである。

あらゆる飲み会が標的にされる2020年冬こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今回が本年最後の連載となりますが、皆さん、忘年会やっていますか？私も例年より回数がぐっと減って、記者仲間や昔の友人などと街で数回飲んだだけです。最近のマイブームは、飲み屋の口開け、17時くらいから飲むことです。お店もきれいですしお客さんも少ないので、感染予防にもつながります。もっとも最近は、17時に入っても、すでにお客さんが飲んでいる店も多く、一体口開けは何時なんだ、と思うことも度々ですが…。さて、菅 義偉首相が「Go To トラベル」一斉停止を決めた12月15日の夜に、大人数の会食に参加していたことが物議を醸しました。メンバーは自民党の二階 俊博幹事長、プロ野球ソフトバンクの王 貞治球団会長、俳優の杉 良太郎氏、タレントのみの もんた氏ら総勢8人、場所は銀座の高級焼肉店です。政府や新型コロナ対策分科会が、5人以上の会食や忘年会の自粛を求めている中、全員70歳以上（72歳の菅首相が一番若い）、しかもメンバー的にも不要不急の会食とみられ、まったく申し開きができない状況でした。　翌日、菅首相は珍しく「国民の誤解を招くという意味では真摯に反省している」と謝罪しました。しかし、私を含め、国民は別に何も“誤解”などしていないわけで、その弁明は相変わらずズレたものでした（謝罪した日の夜も日本料理店とフランス料理店をはしごしたとのことです）。菅首相が謝罪した12月16日の毎日新聞は、茨城県で起きた開業医主催の飲み会によるクラスター発生を報じています。時節柄、政治家の飲み会も問題ですが、医師も同様に問題視されるようです。クラスターの原因となった、となればなおさらです。医師で開業医なのに「自営業」と公表毎日新聞によれば、ことのあらましは以下のようなものです。茨城県が11月下旬に新型コロナウイルス感染症のクラスターと認定したつくば市内の会食に、医師が10人程度参加していたことが関係者への取材で判明。参加した医師のうち少なくとも4人が感染し、その結果7つの医療機関が11月末～12月上旬に休診や診療制限などの対応をとっていた、というのです。報道によれば、会食は土浦市内で診療所を開業する男性院長が主催、11月中旬につくば市の院長自宅で「ワイン会」と称して行われました。土浦市内の医師10人程度に、同市やつくば市の会社社長なども参加する、総勢37人の大パーティーだったとのことです。そして、参加者のうち30～60代の男女17人の感染が確認され、県がクラスターと認定しました。同紙が問題にしたのは、県はクラスターの発生を公表したものの、感染者に医師がいることを明らかにしなかった点です。県は17人を「会社員」「自営業」などと公表。このうち2人は「医療従事者」としていました。医療従事者として感染が発表された2人は土浦市内の男性医師と女性医師でした。さらに会食を開催した院長と石岡市内の男性医師も感染していたことが判明しましたが、県はこの2人の職業を「自営業」としていました。2人を自営業と公表したことについて県は、「本人が『自営業』と強く希望した」と説明しました。確かに「自営業」には違いないですが、普通、医療機関の経営者に使う言葉ではないですね。それこそ、国民の誤解を招きそうです。地域で感染が拡大している時期に大人数の医師が集まって飲み会を開いたことや、医師であるにもかかわらず自営業と公表させたことなどに批判が集まり、16日、感染から回復した主催者の院長は「心よりおわび申し上げます」と陳謝の談話を出すに至っています。また、茨城県の大井川 和彦知事は20日の臨時会見で、医師の職業を自営業にしたことについて「正確性を欠いた」と述べ、発表の仕方を見直す考えを示しています。つるんで飲むことが多い医師たち私も職業柄、医師と飲む機会が多くあります。個人的な印象ですが、医師、とくに開業医は地域の開業医仲間とつるんで飲むことが多いようです。それだけ、狭い世界に生きている、ということもありますが、医師の仲間同士で、それなりの高級店（接客する女性もそれなり）で飲むほうがいろいろな意味で安全、ということも言えると思います。昔、親しかった広島の開業医は、「流川で飲むときは決まった店にしか行かない。医者だとわかると近寄って来る人間がたくさんいるので、そういったリスクを避けるためでもある」と話していました。確かに当時連れて行ってもらった店はどこも有名店、高級店ばかりでした。今回のつくばのワイン会も、そうした意味合いから、地元の名士だけで飲むべく、自宅開催にしたのかもしれません（37人もお客さんを呼べる自宅、というのも驚きですが）。しかし、いかんせん時期が悪かったですね。なお、医師の飲み会によるクラスターは岩手県でも報告されています。読売新聞などの報道によると、12月7日、盛岡市内の飲食店で約20人の医師による飲み会が開かれ、参加した医師や、この飲食店に来ていた県職員らによるクラスターが発生しました。盛岡赤十字病院では、この会食に参加した40代の男性医師が診察した患者・元患者6人が感染したとのことです。恒例だから、という理由で例年通りの忘年会、新年会を開くと、そこにはクラスターという落とし穴があるかもしれません。いったん何かが起きれば医師はとくに世間から糾弾されてしまいます。年末年始、読者の皆さんもくれぐれも気をつけてください。

「Go To トラベル」、全国一斉停止へこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。私は今週末も自粛して、スポーツ観戦で過ごしました。楽しみにしていたのは、ゴルフの全米女子オープン、ではなく、アメリカンフットボールの大学日本一を決める甲子園ボウルです。12月13日に行われた甲子園ボウルは、関西学院大対日本大の対戦でした。ユニフォームの色から「青対赤」と呼ばれる伝統の一戦です。日大は2017年の悪質タックル問題で、18年度は公式戦出場停止、19年度は下位リーグ降格と厳しい状況が続きましたが、立命館大OBの橋詰 功監督の下、再び力を取り戻し、今年度1部リーグに復帰、甲子園ボウル出場を決めたのです。試合相手が悪質タックルを行った関学大であり、“被害者”であったクオーターバックの奥野 耕世選手も出場するということで、“因縁対決”と話題になりました。結果はランとパスを自在に使い分け6つのタッチダウンを奪った関学大が、42対24で日大を下しました。関学大の圧勝でしたが、あの日大が甲子園ボウルに戻ってきたことに感慨深いものがありました。日大フェニックスは1989年〜1991年、故・篠竹 幹夫監督の下、甲子園ボウルどころか、社会人チームと対戦し、日本一を決めるライスボウルで3連覇しています。フェニックス（不死鳥）のように、再び強い日大となって、社会人を倒す日がやってくることを願っています。さて、新型コロナウイルスの感染拡大が止まりません。政府はやっと重い腰を上げて、「Go To トラベル」を12月28日から全国一斉に一時停止することを決めました。すでに停止している北海道・札幌市と大阪市については延長、27日までは東京と愛知・名古屋市が新たに停止対象とされました。国の「経済優先」という強い意向はわかるのですが、そこにこだわるあまり、これまでなぜ「Go To トラベル」を継続したのか、一時停止の対象が一部の大都市だけだったのか、政府が国民に対して理論だった説明をしてこなかったことを、とてももどかしく感じます。それにしても、今から12日後の28日からの一斉停止で大丈夫なのでしょうか。とても心配です。「Go Toトラベル」利用者のほうが関連症状多い12月7日、「ＧｏＴｏトラベル」を利用した人は新型コロナへの感染リスクが高いとする調査結果を東京大学や大阪国際がんセンターなどの共同研究チームが発表、新聞やテレビなどの各メディアが報道し、話題となりました。しかし、こうした研究成果に対し、政府は正対した意見を言いません。印象的だったのは、閣僚たちの「査読前の論文ですので…」というちょっと“時代遅れ”のコメントです。この研究は、東京大学大学院医学系研究科の宮脇 敦士・助教、大阪国際がんセンターがん対策センター疫学統計部の田淵 貴大・副部長らによるもので、12月4日付でプレプリント・サーバー「medRxiv （メッドアーカイヴ）」に「査読前原稿」（This article is a preprint and has not been peer-reviewed）の記載とともに公開されました１）。その概要は以下のようなものです。同研究チームは、15〜79歳を対象とした大規模なインターネット調査を2020年8月末〜9月末に実施。2カ月以内の「Go Toトラベル」の利用経験と、過去1カ月以内の新型コロナを示唆する「発熱」「咽頭痛」「咳」「頭痛」「嗅覚/味覚異常」の経験の割合との関連性の調査を行いました。その結果、性別・年齢・社会経済状態・健康状態などの影響を統計的に取り除いた上での数字は、発熱：利用者4.8％ vs.非利用者3.7％、咽頭痛：20.0％ vs.11.3％、咳：19.2％ vs.11.2％、頭痛：29.4％ vs.25.5％、嗅覚/味覚異常：2.6％ vs.11.7％だった、とのことです。つまり、「Go Toトラベル」を利用したことがある人は、利用経験のない人に比べて、より多くの人が関連症状を認めていたことがわかったのです。研究チームは、「Go Toトラベル」の利用者は非利用者よりも新型コロナに感染するリスクが高いことを示す結果であり、「Go Toトラベル」が新型コロナ感染拡大に寄与している可能性があることが示唆された、としています。高齢者や基礎疾患のある人を外すのは有効ではない？さらに、「Go Toトラベル」利用者の有症率については、65歳以上の高齢者よりも65歳未満の非高齢者が顕著であったことや、基礎疾患の有無によって「Go Toトラベル」利用者の有症率は変わらないことも示唆されたとしています。こうした結果から、高齢者や基礎疾患のある人を「Go Toトラベル」の対象外とするこれまでの方法は、新型コロナの感染拡大防止にあまり有効ではない可能性がある、としています。なお、同研究は発症ではなく症状を聞いただけであることや、「Go Toトラベル」利用と症状の発生率との間の時系列的関係が不明であることなどから、研究として限界があることを踏まえつつも、「感染者数の抑制のためには、対象者の設定や利用のルールなどについて検討することが期待される」としています。「査読も終わっておらず評価のしようがない」この調査結果に対する関係閣僚たちのコメントを各紙の報道から拾ってみました。「エビデンスといえるものなのかどうなのか、ちょっと査読も終わっていないという話ですし。評価のしようがない」（田村 憲久厚生労働相）。「著者以外の専門家から科学的検討、査読を受ける前段階のもの。慎重な評価が必要」（西村 康稔経済再生担当相）「正式に査読前という話もありましたし。現時点では全くコメントする段階でない」（赤羽 一嘉国土交通相）。「著者自らも、研究方法の限界として、『Go Toトラベル』の利用が、直接的に新型コロナ症状の増加につながったという因果関係は断定できないと書いている。引き続き、専門家の意見を伺いながら事業を適切に運用していく」（加藤 勝信官房長官）。査読前、という点に“こだわる風”を装う閣僚が何人もいた点がとても興味深いです。査読前論文とは、そんなに価値が低いものなのでしょうか？拡大する「プレプリント・サーバー」論文が正式に公開されるまでには、査読と修正等を含め、長い時間と手間暇がかかります。そのため、査読の過程を経ないで素早く論文を公開できる「プレプリント・サーバー」という仕組みが、広がりを見せています。「medRxiv」もその１つです。プレプリント・サーバーは、1990年代から数学・物理学分野やIT分野を中心に利用され始めました。近年は、研究成果の共有といった意味合いから、生命科学や医学分野でも、研究者に広く使われるようになってきています。とくに、新型コロナウイルス感染症については、研究成果を論文発表まで読めないのでは、感染症対策を世界レベルで進めていく意味でもマイナスです。今回のコロナ禍で、医学分野のプレプリント・サーバー利用や注目度が今まで以上に進んだ、との見方もあります。ちなみに生命科学、医学分野では紹介した「medRxiv」（2019年開始）と「BioRxiv（バイオアーカイヴ）」（2013年開始）が代表的です。時代遅れでダサい対応もちろん査読前ですから、過誤や捏造が含まれている可能性はそれなりに高いと言えます。とは言え、「査読された論文だから大丈夫」とも言えない現実があります。世界的な研究者数の増大と論文数の増加で査読者の絶対数が不足しており、査読完了までの時間が非常に長くなっています。また、査読者による研究成果盗用などの不正、さらには権威ある論文誌の高額な掲載料などもかねてから問題視されています。そういったさまざまな理由から、多くの分野でプレプリント・サーバーの存在感が増してきているわけです。「査読前だから」という理由だけで「参考にならない」という考え方は、もはや古過ぎると言えるでしょう。これからは、いち早く発表された研究成果が、正しそうかどうかを自分たちで判断し、必要ならば参考にするという姿勢が、研究者のみならず、政策を担当する人間にも必要でしょう。「やるべきことをスピード感を持って、ちゅうちょなく実行に移す」（内閣発足1ヵ月後の菅総理の言葉）はずの政権が、単純に「査読前だから」を理由にしていたのは、ちょっと時代遅れでダサいですね。もっとも、12月11日のニコニコ生放送の番組「菅 義偉総理が国民の質問に答える生放送」の番組冒頭の菅総理の「みなさん、こんにちは。ガースーです」の挨拶も、相当時代遅れでダサかったと思いますが…。参考1）Association between Participation in Government Subsidy Program for Domestic Travel and Symptoms Indicative of COVID-19 Infection. medRxiv. December 05, 2020.

世の中は相変わらず新型コロナウイルス感染症に関する話題で持ちきりだが、先日ふと「もう2年が経ってしまったか」と思った事件がある。一時世間をにぎわした、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）・バルサルタン（商品名：ディオバン）の旧薬機法違反事件の検察による上告の件である。ここで改めて事件を振り返りたい。バルサルタンは日本国内だけで一時年間売上高1,000億円を超えたトップクラスの医薬品。そもそもARBを含む降圧薬は血圧を低下させることで脳心血管疾患の発症を予防することが服用目的だ。このため、降圧薬を擁する製薬各社はプロモーション活動を有利にするため、市販後に心血管疾患の発症予防効果を確認する大規模な臨床研究を行う。ご多分に漏れずバルサルタンでもそうした臨床研究が国内で複数行われ、いずれもバルサルタンでのポジティブな結果だったことから、製造販売するノバルティス社のプロモーション資材などで大々的に紹介された。ところが2012年に当時の京都大学医学部附属病院循環器内科助教の由井 芳樹氏がLancetなど複数の学術誌で、国内で行われたバルサルタンにポジティブな結果を示した臨床研究である、京都府立医科大学による「Kyoto Heart Study」、東京慈恵医科大学による「Jikei Heart Study」、千葉大学による「VART」の統計処理の不自然さを指摘したことをきっかけに問題が顕在化した。そしてこの件に加え、この3つの臨床研究の共同研究者として名を連ねていた大阪市立大学の研究者が実際にはノバルティス社の社員であることが発覚。前述の3研究以外にもこの社員が共同研究者として参加したことが判明した、バルサルタン関連の研究である滋賀医科大学の「SMART」、名古屋大学の「Nagoya Heart Study」にも不自然な点があることも分かった。各大学は調査委員会を設置し、データの人為的な操作がうかがわれる、あるいはデータ管理がずさんという調査結果が公表し、いずれの研究も既に論文は撤回されている。この件については厚生労働省も2013年に検討会を設置して関係者などをヒアリング。2014年1月にはバルサルタンに有利な形に研究データを操作して掲載に至った論文をプロモーションに用いた行為が薬事法（現・薬機法）第66条に基づく誇大記述・広告違反に該当するとしてノバルティス社を東京地検に刑事告発。この結果、同年6月に東京地検は大阪市立大学教官を名乗っていた前述のノバルティス社員を逮捕し、社員と同時に同法第90条に定める法人の監督責任に伴う両罰規定に基づき法人としてのノバルティス社も起訴した。一審で元社員、ノバルティス社はともに一貫して無罪を主張。2016年12月、検察側は元社員に懲役2年6ヵ月、ノバルティス社に罰金400万円を求刑したが、2017年3月16日の一審の判決公判で、東京地裁は両者に無罪の判決を言い渡し、これを不服とする検察側が控訴した。しかし、控訴審判決で、東京高裁は2018年11月19日、一審の無罪判決を支持し、検察側の控訴を棄却。これに対して東京高検は同年11月30日に最高裁に上告していた。それから何の判断も下らず2年が経過したのであるそもそもなぜこの事件では現時点まで無罪という判断が下っているのか？実は一審判決では、起訴事由となった研究論文作成の過程で元社員がバルサルタンに有利になるようなデータ改ざんを行っていたことは認定している。しかし、判決で裁判長は薬事法第66条で言及する「虚偽又は誇大な記事を広告し、記述し、又は流布」は、（1）医薬品の購入意欲を喚起・昂進するもの、（2）特定医薬品の商品名の明示、（3）一般人が認知できる状態、の3要件すべてを満たすものと指摘。この件はこのうちの（2）、（3）を満たすものの、（1）については一般的な査読のある学術誌に掲載された研究論文は、「購入意欲を喚起・昂進するもの」との要件を満たしているとは言い難いとして、第66条が規定する「広告」「記述」「流布」のいずれにも当たらず、違法とはならないとの判断だった。法的解釈、あるいは製薬業界内の論理で考えれば、この判決は妥当との判断もできるかもしれない。しかし、一般社会に向けて「保険薬のプロモーションに利用された論文に改ざんはあれども違法ではない」と言われても、にわかには納得しがたいはずだ。一審判決時、裁判長が無罪判決を言い渡した直後、法廷内は数秒間静まり返り、その後「フー」とも「ホー」とも判別できない微かな声が広がった様子をやはり法廷内にいた私は今でも覚えている。顔見知りの記者同士は互いに無言のまま目を大きくして顔を見合わせた。意外だという反応の表れだった。東京地検は即座に控訴するが、その理由の中でノバルティス社側には論文の執筆・投稿に明確な販促の意図があり、査読のある学術誌への掲載という外形的な事実のみで「広告」に当たらないとするのは事実誤認であると主張していた。これに対して控訴審判決では、学術論文は客観的に顧客誘引性を有しておらず、論文を宣伝に用いようとしていた被告らの行為も顧客誘引の準備行為と言えるものの直接的に顧客誘引の意図があったとは認められないとして控訴を棄却した。また、66条の規制に学術論文を認めた場合、論文内に不正確性などがあった場合は、その都度、故意の有無を問わねばならず、「学問の自由」への侵害ともなりかねないと指摘。虚偽の学術論文による宣伝行為に関しては「何らかの対応が必要だが、66条1項での対応は無理があり、新たな立法措置が必要」とした。簡単に言えば、「問題のある行為だが、今の法律では裁けない」ということだ。確かに控訴審の判断まで聞けば、ある意味無罪もやむなしなのかと個人的には思った。しかし、何ともモヤモヤした思いが残る。そして東京高検は上告に踏み切った。当時、東京高検周辺を取材した際に上告理由として浮上してきたのは、「経験則違反」と「著反正義」の2点である。経験則違反は判例などに照らして事実認定すべきものを怠った場合を指し、著反正義は控訴審判決を維持した場合に、著しく社会正義が損なわれるという考え方。東京高検が経験則違反に当たる事実認定をどの部分と考えているかは不明だ。控訴審での検察の主張と判決を照らし合わせると、論文の作成過程に関してノバルティス社が深く関与したにもかかわらず、判決ではあくまで広告の準備段階としてこの行為そのものに顧客誘引性は認定しなかったことを指すと思われる。著反正義はまさに地裁判決で認定された元社員によるデータ改ざんがありながら、罪には問えない点が該当するとみられる。さてそこで上告から2年経つわけだが、そもそも直近のデータでは刑事事件で上告されたケースの8割は上告棄却になり、2割弱は上告が取り下げられる。最高裁が下級審の原判決を破棄して判決を下す「破棄自判」、下級審での裁判のやり直しを命じる「破棄差戻・移送」は極めて稀である。しかも上告棄却の場合は約95％が上告から半年以内に行われる。もちろん今回のバルサルタン事件のように上告から2年以上音沙汰なしだったものが、最終的に上告棄却となったものもあるが、その確率は直近で0.4％。ちなみに最新データによると、上告事件で破棄自判となったものはそれまでに2年超、破棄差戻・移送では1年超が経過している。バルサルタン事件がいずれの判断になるかは分からない。だが、どうなろうとも現時点で極めて異例な事態となっているのだ。そして、もし原判決が覆ることになれば、おそらく「製薬企業の資金支援がある研究論文≒広告」という決着になるだろう。その場合、医療用医薬品情報提供ガイドラインの登場、コロナ禍によるリモートプロモーションの増加と同等あるいはそれ以上のインパクトを製薬業界に与えることは間違いないと思っている。

新型コロナの国内発生と流行、緊急事態宣言、東京五輪延期…本当にいろいろあった2020年―。今年を振り返ってみて思い浮かぶのは誰の顔でしょうか。ケアネットでは医師会員にアンケートを実施。535人の先生方にご協力いただき、選ばれた「今年の顔」は？今回は、医療人部門と政治家部門のTOP5をご紹介します！新型コロナのコメンテーター部門 、文化・芸能人部門 はこちら！医療人部門第1位　尾身 茂氏ダントツの得票数で第1位となったのは、新型コロナウイルス感染症対策専門家会議およびその後の分科会で、中心的役割を担っている尾身 茂先生。経験に裏付けされたリーダーシップはもちろん、記者会見などでは報道陣からの質問に根気強く答える姿も印象的でした。選んだ理由のコメント中には、「安定」や「信頼」という言葉が多く並びました。 「尾身 茂」氏を選んだ理由（コメント抜粋）指導者として信頼しています。（60代 産婦人科/大阪府）今年はこの人しかいないでしょう。（40代 内科/東京都）医療と政治の板挟みに苦悩しているところが印象に残った。（50代 精神科/神奈川県）第2位　忽那 賢志氏コメンテーター部門での1位に続き、医療人部門でも2位にランクイン。新型コロナの最前線で診療に当たる感染症専門医として、医師からの知名度と信頼度の高さが伺える結果となりました。国内での症例数があまり多くなかった段階から、エビデンスに自身の診療経験からの知見を織り交ぜ、わかりやすく解説されていた姿が印象に残った先生も多かったのではないでしょうか。 「忽那 賢志」氏を選んだ理由（コメント抜粋）臨床で活躍されており、経験、知識も豊富で、説明も論理的で分かりやすい。（40代 内科/埼玉県）最も信頼できるから。（40代 精神科/愛知県）さまざまなメディア、講演会などで見かける機会が多かったから。（20代 臨床研修医/滋賀県）第3位　岩田 健太郎氏ダイアモンドプリンセス号についてのYouTube動画の配信は、大きな反響を呼びました。選んだ理由についてのコメントでは、「世の中にインパクトを与えた」という声のほか、「良くも悪くも発信力があった」といった声も。現場の医療者が発信する情報として、その後も発信を継続的にチェックしていたという声もあがっています。 「岩田 健太郎」氏を選んだ理由（コメント抜粋）新型コロナウイルス感染症に関する行動および発言が際立っていた。（40代 精神科/北海道）現場の実態をわかっているから。（30代 糖尿病・代謝・内分泌内科/兵庫県）いい意味でも悪い意味でも印象に残ったから。（50代 神経内科/徳島県）第4位　西浦 博氏 「西浦 博」氏を選んだ理由（コメント抜粋）純粋に学問的見地からがんばっておられた。（40代 皮膚科/東京都）統計を介したモデルだが世間で議論するたたき台となった。（30代 膠原病・リウマチ科/北海道）コロナ対策で奮闘された。（20代 臨床研修医/東京都）第5位　山中 伸弥氏 「山中 伸弥」氏を選んだ理由（コメント抜粋）独自の視点で情報発信されているので。（50代　消化器内科/山口県）ツベルクリンの話に共感したから。（50代 産婦人科/愛媛県）政治家部門第1位　安倍 晋三氏憲政史上最長となる7年8ヵ月の長期政権を築き、今年9月に体調不良を理由に辞任した安倍 晋三前内閣総理大臣が第1位に。 アベノマスクや給付金支給などの施策を含め、先進諸国の中では結果的に感染者数を抑えたことを評価する声、体調を慮る声が多くみられました。持病とされる潰瘍性大腸炎に光を当てることにも貢献されたのではないでしょうか。 「安倍 晋三」氏を選んだ理由（コメント抜粋）日本で結果的に感染者を増やさなかったから。（30代 泌尿器科/福岡県　他多数）体調の悪い中リーダーとして可能なかぎりの仕事をされたと思います。（30代 耳鼻咽喉科/福岡県）在任時のさまざまな対策は今も続行されている。（50代 消化器外科/鹿児島県）第2位　吉村 洋文氏新型コロナウイルス感染拡大で各首長のリーダーシップが求められるなか、1975年生まれ45歳の大阪府知事はスピード感のある対応や発信力の高さで注目を集めました。ポピドンヨード入りのうがい薬を推奨した件では批判を浴びましたが、「何とか状況を改善しようと先頭に立って行動している」と評価する声が多く上がりました。 「吉村 洋文」氏を選んだ理由（コメント抜粋）誤った情報もあるが、責任ある立場でより良い方向を目指している姿勢が伝わるから。（30代 小児科/大阪府）第一波の時の対応の早さは今までの日本の政治家ではあまり見られなかったと思う。（40代 泌尿器科/兵庫県）フットワーク良く決断力がある。（40代 糖尿病・代謝・内分泌内科/京都府）第3位　菅 義偉氏第2次安倍政権が発足した2012年以降、長きにわたり官房長官を務めてきた菅氏が、安倍政権を引き継ぐ形で第99代内閣総理大臣に就任しました。突然の交代、そして新型コロナ感染症対応が求められる難しいタイミングでの就任となりましたが、官房長官としての第一波への対応経験に期待するコメントが多く寄せられました。 「菅 義偉」氏を選んだ理由（コメント抜粋）官房長官として初期対応から重責を担っていたから（20代 臨床研修医/滋賀県）安倍政権時代から比較的バランスのとれた政策、実行力が感じられた（40代 血液内科/宮城県）期待も込めて（40代 病理診断科/島根県）第4位　オードリー・タン（唐 鳳）氏 「オードリー・タン」氏を選んだ理由（コメント抜粋）封じ込めに成功した台湾のキーマンである。（40代 神経内科/茨城県）日本のITがいかに遅れているのかを気づかせてくれた。（30代 臨床研修医/福岡県）若くて頭も切れて素晴らしい。（40代 皮膚科/群馬県）第5位　蔡 英文氏 「蔡 英文」氏を選んだ理由（コメント抜粋）民主主義的な手法でコロナ収束に導いた。（30代 内科/広島県）初期のコロナ対策は見事。（30代 心療内科/東京都　他多数）★アンケート概要★アンケート名　:『2020年振り返り企画！さまざまな分野の「今年の人」を挙げてください』実施日　　　　:2020年11月12日～19日調査方法　　　:インターネット対象　　　　　:CareNet.com会員医師有効回答数　　:535件

　国立国際医療研究センターの研究チームが、COVID-19回復者を追跡調査し、後遺症に焦点を当てた論文が10月に発表された（新型コロナ後遺症、4ヵ月後も続く例や遅発性の脱毛例も／国際医療研究センター）。それによると、発症から120日超の時点でも依然続く呼吸苦や倦怠感、咳などを訴えたり、数ヵ月後になって脱毛を経験したりした人がいたことがわかった。国内においては、COVID-19感染者の増加数において3度目のピークを迎えているとみられる昨今。臨床では急性期への対応が間違いなく喫緊の課題だが、感染症専門医らが「きわめて特異的」と評するCOVID-19回復後に長く続く後遺症、いわゆる“Long-COVID”はどのようなものなのか。冒頭論文の責任筆者である森岡 慎一郎氏（国際感染症センター）に話を伺った。倦怠感、呼吸苦、脱毛…回復者外来での多種多様な訴えで新型コロナ後遺症の研究に着手　Long-COVIDという言葉は包括的な概念で、10月ごろに英国から出てきたと記憶している。世界的なトレンドとしては、7月あたりからCOVID-19の後遺症にフォーカスした研究が出始めていた。ただ、先駆けた1～2本目の研究論文では、発症から14日や21日、もしくは60日経過した時点におけるピンポイントの聞き取り調査だった。　一方、われわれの研究のきっかけは、回復者外来で罹患後かなり経過しても症状が続いているという訴えが少なくなかったこと。エボラやデング熱でも一部後遺症はあるが、COVID-19ではどうなのか、正確なデータを客観的に収集しようということになった。　インフルエンザならば、「2週間前は大変だった」という感じで、症状が出ている時期と回復後は大きく異なる。しかしCOVID-19の場合は、症状が長く後を引き、倦怠感や呼吸苦があって仕事に行けないなど日常生活に影響を及ぼす症状が多く、大きな社会的問題にもなりうるので、その点は懸念していた。その中でも、「髪が抜ける」という訴えで来院する患者さんが相当数確認されていた。患者さんの多くは、脱毛がCOVID-19罹患と関係があるとは思っていない様子だった。われわれ医療者側も、当初は脱毛とCOVID-19とがすぐには結び付かなかった。しかし、そういう人が増えてくるにつれて、COVID-19の晩期症状の1つとしてあり得るのではないかという考え方にシフトしていった。そこで、晩期症状としての脱毛を検証しようという方針になった。　新型コロナ後遺症の研究をまとめたのは8月上旬だったが、その時点ではまだCOVID-19の後遺症としての脱毛に焦点を当てた論文はなかった。ところが、査読結果が出た9月中旬時点では、すでに脱毛についてはかなり認知されていて、具体的にどういう症状なのか（円形脱毛症か、AGA型かなど）、どの程度なのかという点まで深堀りしなければ、論文として新規性がないと指摘された。7月下旬の時点ならば世界に先駆けていたのに、わずか1ヵ月半で当たり前になっている。これが世界のCOVID-19を巡る研究のスピードなのかと痛感した。　研究に着手する段階で、これまでのCOVID-19の診療経験から仮説を立ててカプランマイヤーを描き、共同研究者たちにもイメージを共有していたが、おおむね研究前に思い描いていた通りの結果が得られた。ただ、仮説と大きく異なるレベルではないが、研究対象者の24.1％、ほぼ4人に1人という割合で脱毛が見られたのは、個人的には予想以上の頻度であり、驚きであった。また、罹患後120日経っても嗅覚障害を訴える人が10％程度いたのも、長引く後遺症の1つとして注目すべき点である。　今回の新型コロナ後遺症の研究では、120日時点でひとまず調査を打ち切っている1）。そのため、インタビュー時にも継続していた症状が、その後どのくらいの期間続いたのかは不明である。もし、調査を継続していたらカプランマイヤーがどのようなカーブになったのか―。それについては、追加調査でより多くの患者さんの協力を得て、年明け（2021年）以降に開始する予定で、おおむね1年間の追跡期間で、新型コロナの後遺症がどれだけ続くかという観点でより深い調査を実施したいと考えている。「正しく知り、正しく恐れる」森岡医師が提言するLong-COVIDとの付き合い方　COVID-19を巡っては、人によってこれほど多様な症状や期間の後遺症が出てくるという意味で、非常に特異的である。私自身の実感としては、COVID-19は、まさに100年に一度現れるかどうかの社会を揺るがす感染症であり、恐らくほかの医療者たちにも共通した認識だと思う。SARSやMERSのようにほぼすべての感染者が発症する感染症であれば、封じ込めも可能であろう。だが、COVID-19は無症状であるケースも多く、水際で100％防ぎきれない。どれだけ症状を詳しく聞き、発熱に注意したとしても、ウイルス排泄は発症の2日前から始まり、0.8日前にはピークを迎えている。そういう意味で、COVID-19はきわめてたちが悪く、感染対策という点で対応しづらいウイルスであることを実感している。　開業医の先生方は今後、新型コロナの後遺症フォローという観点でいかに急性期病院と連携し、ケアを進めるかというフェーズが重要になってくると思われる。まずは患者さんの話をよく聞いていただき、そういう症状や後遺症もあるということを認めてあげるというのが大事なポイントになってくる。当初は、われわれも回復者外来で患者さんが訴える症状について、「気のせいではないか」という受け止めだった。具体的には、COVID-19回復後のうつ症状や記銘力低下、無気力などだが、さまざまな知見の蓄積により、徐々にそれらがLONG-COVID-19の概念として認知されつつある。　また、新型コロナに罹患した方は、経済的、社会的、家庭的にかなり追い込まれている。そこに加えて後遺症が重なると、最悪のケースとして自殺も懸念される。そうしたことも踏まえ、まずは「大変でしたね」と患者さんを受容することは非常に重要である。　メディアなどでは、元気だった人がCOVID-19感染や後遺症によって何もできなくなったという極端なケースが象徴的に報じられることがある。いたずらに恐怖を煽るようなニュース番組も散見されるので、実際に新型コロナに罹患したどのくらいの人が、どの程度、どんな後遺症がどのくらいの期間続くのかという客観的データを収集し、エビデンスに基づいた情報提供をすることがわれわれの使命だと思っている。医療者側も患者側も、「正しく知り、正しく恐れる」ことが非常に重要。患者さんがメディアの情報などに惑わされ過度に恐れている場合には、客観的なデータを示し、できる限り不安を取り除いていただきたい。

公電磁的記録不正作出・同供用の疑いで逮捕こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今週末はさすがに私も外出を自粛して、自宅で過ごしました。福岡国際マラソンをテレビで観戦、青山学院大学OBの吉田 祐也選手の独走優勝に感心したのですが、コロナの影響もあって海外招待選手はおらず、こぢんまりとした印象のレースでした。福岡国際マラソンと言えば、マラソンにおける名門レースです。有名なのは1987年の第41回大会。ソウル五輪の3つの代表のイスをかけた代表選考会でした。「福岡で一発勝負」が事前合意のはずでしたが、当時日本のエースだった瀬古 利彦選手が故障で突如欠場を発表。日本陸連などで瀬古救済案が検討される中、ライバルだった中山 竹通選手が瀬古選手に対し「這ってでも出てこい」という趣旨の発言をし、物議を醸しました。もう33年も前のレースですが、土砂降りの中の中山選手の激走を今でもよく覚えています。さて今回は麻酔科医逮捕のニュースです。三重大学医学部附属病院（三重県津市）で、実際には投与していない薬剤を投与したとする虚偽のデータを作成したとして、12月3日、麻酔科の元准教授の男（48）が公電磁的記録不正作出・同供用の疑いで津地方検察庁に逮捕されました。この事件、9月23日付の本連載、「第25回 三重大病院の不正請求、お騒がせ医局は再び崩壊か？」でも取り上げましたが、事件のあらましをおさらいします。改ざん約2,200症例、不正請求総額2,800万円9月8日、三重大医学部附属病院は同病院の医師が、実際には投与していない一部の薬剤を手術中に投与したかのように電子カルテを改ざんし、診療報酬を不正請求した事案が発覚した、と発表しました。各紙報道によれば、不正の存在を病院が認識したのは今年３月末。手術の際に心拍を安定させる「ランジオロール塩酸塩（商品名：オノアクト）」が電子カルテ上は投与されたことになっていましたが、実際は投与されていませんでした。9月11日に三重大は記者会見を開き、外部委員でつくる第三者委員会による調査結果の一部を明らかにしました。それによると、同病院の医師（臨床麻酔部准教授）が医療に関する記録を複数回にわたり改ざんし、実際には手術で投与されていない薬剤の費用が診療報酬として不正に請求されていた、とのことでした。改ざんされた疑いがある件数は症例数約2,200症例、不正が疑われる当該薬剤の請求総額は2,800万円超でした。現場で不正請求が最初に発覚したのは、2019年12月頃。同病院の医師が、薬剤の使用履歴に虚偽の入力がなされていることがあると疑ったことがきっかけです。この医師は、自身が担当した症例について手術直後の記録をプリントアウトして保管、数日後の記録と比較すると、ランジオロール塩酸塩の使用履歴が追加入力されている症例が複数あることが分かったのです。2020年3月に病院にこの医師はその旨を報告、第三者調査委員会の調査がスタートしました。その結果、当該薬剤を実際には手術中に投与していないにもかかわらず投与したような虚偽記載がなされ、診療報酬の不正請求が疑われる事案が多数あることが判明したのです。不正への関与を否定した元教授はすでに退職この事件、本連載の9月23日付記事でも書いたように、いくつもの謎があります。最大の謎は「動機」でしょう。准教授は第三者委員会に対し「この薬を積極的に使うよう部内に周知していた教授の方針に従うことで、よく思われたかった」と話したとのことです。それに対し、上司で薬剤の使用を勧めたとされる臨床麻酔部教授（54）は「自分の指導で薬剤がたくさん使われているとは分かっていたが、廃棄されていたとは知らなかった」と不正への関与を否定しています。三重大は、10月30日付で准教授を懲戒解雇としました。教授は、すでに退職届を出して受理されており、大学の処分は下されていません。12月4日付けの共同通信は、「上司だった元教授＝退職＝から任意で事情を聴いていたことが関係者への取材で分かった。元教授は改ざんへの関与を否定した」と報じるとともに、元准教授は第三者委員会に「『（カルテ改ざんが）刑事罰の対象になり得ると分かっていた』と話していた」としています。なお、この事件を巡っては、11月には津地検がオノアクトを製造・販売する小野薬品工業（大阪市）を関係先として家宅捜索しています。「電磁的記録不正作出及び供用罪」とはさて、元准教授が罪に問われることになる電磁的記録不正作出及び供用罪とは、他人の事務処理を誤らせる目的で、それに使う電磁的記録を不正につくったり供したりする罪で、刑法第161条の2に規定されています。診療報酬不正請求（詐欺罪）ではなく、電子カルテの改ざんが罪に問われたわけです。電磁的記録不正作出及び供用罪そのものは5年以下の懲役または50万円以下の罰金ですが、公務所（三重大も該当）又は公務員により作られるべき電磁的記録に係るときは、10年以下の懲役または100万円以下の罰金となっています。罰則自体はそれほど重いものとは言えません。しかし、今回の事件の場合、三重大病院において麻酔科医の大量退職を招き、地域医療や臨床研修を大きな混乱に陥れたという意味で、元准教授だけでなく、元教授の“罪”もとても重いと言えるのではないでしょうか。麻酔科医大量退職、研修プログラムも停止9月23日付の本連載では、この事件によって、三重大病院の麻酔科は、2005年に起こった麻酔医大量退職の時のように再び機能停止に陥る恐れがある、と書きましたが、それは現実のものとなりました。元准教授が逮捕される直前、11月26日付の朝日新聞は「三重大さらに麻酔科医4人が退職　地域医療に影響か」という見出しの記事で、「臨床麻酔部で、新たに医師4人が11月末までに退職することが25日わかった。9月上旬に診療報酬の不正請求が発覚し、懲戒解雇や退職ですでに同部の医師計8人がいなくなっており、地域医療への影響が懸念されている」と深刻な状況を報じています。同記事によれば、「19人いた臨床麻酔部の医師のうち6人が9月末に退職。10月末に教授が退職、准教授が懲戒解雇」ということなのでこれで8人減、その上でさらに4人が退職する、というのです。各紙報道等によれば、三重大病院では、麻酔科の崩壊によって、各種手術に影響が出ているだけでなく、麻酔の専門医を養成する研修プログラムも10月に一時停止に至っています。研修プログラムの責任者だった元教授や指導を担当していた元准教授がいなくなってしまったためです。プログラムに登録していた研修医の多くは、他病院のプログラムに移籍したとのことです。「桜を見る会」事件同様の後味の悪さ三重大病院の麻酔科医が大量退職したことに関し、三重県の医療保健部部長は12月2日の県議会本会議で「県全体の地域医療に関わる重要な課題だと認識し、大変憂慮している」と述べています。准教授の罪は確かに重大ですが、改ざんへの関与を否定し、とっとと退職届けを出して逃散した元教授に責任はないのでしょうか。大学病院の麻酔科崩壊を招くとともに、このコロナ禍の中、地域医療の混乱を増大させたというだけでも大きな問題です。元教授は三重大病院のホームページにかつて「国内トップランクの麻酔科医を輩出することを、本気で目指しています」と書いていました。元教授は三重の地を離れて、全く関係のない土地で、ペインクリニックの開業準備でもしているのかもしれません。上司が何の責任も取らず、自分だけのほほんと生きているとしたら…。この事件、元首相の「桜を見る会」事件と同様の後味の悪さを感じます。

「またか」と思わずため息が出てしまった。お茶が新型コロナウイルスに有効という、この記事のことだ。まあ、読めばすぐわかるが、試験管内、in vitroの話である。一応、発表した奈良県立医科大学側のリリースによると、3種類のお茶とコントロールの生理食塩水を、一定のウイルス感染価を有する新型コロナウイルス溶液と1:1で混合して静置し、1分後、10分後、30分後にそれぞれの溶液を培養細胞に接種してウイルス感染価を測定したというもの。確かにリリースを見ると、うち1種類のお茶では1分後の時点でウイルス感染価を計算すると99.625％も低下している。これ自体は事実なのだろう。だが、今発信すべき情報なのかという点では大いに疑問がある。こう書くと、「それはメディアが不勉強だから」と言われるのは分かっている。だが、もしそれを前提にするならば、不勉強な相手への発表なのだから、発信する側もそのやり方次第で責任を問われるべきものなのではないかと従来から考えている。実際、日常的に一般紙ではこの手のin vitroの研究やマウス、ラットレベルのin vivoの研究結果を、言い方は悪いが「誇大広告」のごとくに報じているのをよく見かける。これがどのような経緯で生み出されているかの構造は、実はかなり単純である。端的に言えば、ネタが欲しくて仕方がない記者と世間に少しでも成果をアピールしたい研究者・大学の利害が一致した結果だ。ただ、大手紙と地方紙、大都市圏と地方都市などの環境によって利害状況はやや異なる。大手紙の科学部記者などはin vitro、in vivoの研究に無条件に飛びつくことは少ない。だが、専門性のない社会部記者などは科学部記者よりも「読者にインパクトを与える見出しが立つようなネタかどうか？」に、より軸足が置かれる。また、大手紙地方支局や地方紙の場合、大手紙の科学部レベルの専門性がある記者がいないことも多いうえに、日常的に地元大学の研究者や広報部門と面識があれば、半分お付き合いも兼ねて大学発表の記事化に前向きになりがちである。ちなみにこの手の記事は一般的に年度末が近くなると増える傾向がある。新たな予算獲得や既に獲得した予算の成果を大学や研究者も外部にアピールしたいからだ。今回の記事に前述のような事情があるかどうかは定かではない。だが、この記事が出てきた背景により考えを巡らせるなら、さらに２つのファクターが考えられる。まず、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは既に1年近く社会機能をマヒさせ、決定打となる対処法は今のところない。ワクチンはようやくイギリスで緊急承認になったが、全世界に供給されるまでにはまだ時間を要する。感染時に使用できる承認薬は日本国内では抗ウイルス薬のレムデシビルと抗炎症薬のデキサメタゾンのみでいずれも「帯に短し、たすきに長し」である。結局のところAI実用化の現代なのに、今現在できる対策は3密回避、手洗い励行、屋内でのマスク着用という、まるでインテリジェントビルの中で暖を取るのに火打ち石で火を起こして焚火をしているかのごとくである（別に3密対策、手洗い励行、屋内でのマスク着用を馬鹿にしているわけではない）。記者とて医療者とて、この打つ手のなしの状況に何らかの光明を見いだしたい気持ちは同じだろう。そこに今回のお茶のニュースはピタッとはまってしまう。しかも、社会を混乱に陥れているCOVID-19に対抗する「武器」が誰もが身近で手にできるお茶なのだから、不特定多数に発信するメディアにとっても読者にとっても好都合である。やや余談になるが、がんの診療にかかわった経験がある医療従事者の方は、「がんに効く」とのキャッチフレーズにひかれて特定の食品や料理や健康食品にはまるがん患者に遭遇した経験があるだろう。実際、Amazonなどで一般向けのがんに関する書籍の売れ筋ランキングを見ると、上位にはかなりの頻度で「○○を食べたらがんが消えた」という類の本が登場する。特定の食品で発症したがんを治療できないことは医療従事者ならば誰もが承知のこと。しかし、がんに対する三大治療といわれる手術、放射線、抗がん剤はいずれも患者の手の届かないところにある。結局、今現状を何とかしたいと思うがん患者に手が届く対策が食事であり、そこに走ってしまうのはある意味やむを得ないこととも言える。つまり大学・研究者、メディア、一般人の鉄のトライアングルともいえる利害の一致が今回のお茶の記事を生み出していると言える。だが、この中で試験管内での現象がヒトの体内でどれだけ再現できるか、あるいはそれをヒトでより端的に効果を証明するための手法が何かを知っているのは誰だろう？ それは間違いなく大学・研究者であるはずだ。だからこそまだまだヒトでの効果を期待するのは程遠い今回のファクトを発表した大学・研究者には疑問どころか軽い怒りさえ覚える。ちなみに9月に柿渋が新型コロナウイルスに有効という情報が一部メディアで流れたことがあるが、これも今回のお茶と同じ奈良県立医科大学で研究者も同じである。ちなみに大学のHPにはその後、柿渋に関して共同研究先を募集する告知が行われている。はっきり言うが、要はメディアもその読者も大学や研究者のアピール、共同研究先開拓の片棒を担がされたに過ぎない。しかも今回のケースでは特定の施設・研究者が繰り返し行っている。この手の一瞬は夢を与える耳障りのいいと情報を連発し、いつの間にか雲散霧消で実用化せずということを繰り返すことは、医学に対する不信感も醸成しかねないと敢えて言っておきたい。

当院では手術に入らないとき、病棟での業務を行うことになります。病棟の回診と共に重大な業務となるのが、「サマリーの作成」です。先日は朝から夕方にかけて、患者12人分の退院サマリーを作成しました。ずっとドイツ語で文章を考えているので、最後の方はずっと頭痛がしていました。ドイツ語の名詞には、男性名詞・女性名詞・中性名詞（例：vater［父/男性名詞］、mutter［母/女性名詞］、kind［子供/中性名詞］）があって、それぞれに違った冠詞（der/die/dasなど）がつきます。さらにこれらが、それぞれ4種類の格変化をするし、中には語尾が変化する名詞なんかもあったりして、正式文書を書く際にはかなり頭を悩ませることになります。実際にふだんの会話の中では多少間違えても問題なく意味は通じるんですけどね～。文章にするとなると、きっちりしておかないと格好悪いです。ドイツ流の医療文書の作成法外国籍の医療者が多い当院では、正式な文書はすべて画像にある機械を使って、口述で作成します。この手前の機械に向かってレコーディングをして、元の親機（奥の機器）にはめ込むと、自動的にデータが専門部署に送られます。専門部署では1日中、担当のドイツ語ネイティブのスタッフが文書に打ち込んでくれます。細かい文法の誤りはもちろんのこと、ダサい言い回しをスマートなドイツ語へ意訳・変換してくれたりもします。初めの頃は全部の文章をドイツ語で書いてから読んでいたので、非常に時間がかかっていましたが、最近ではよく使う定型文をスマホのメモ帳に入れておいて、それらを組み合わせていく方法で、ググッと時間が短縮されるようになりました。ある症例のサマリーを作成してみた一番厄介な事例として「術後に一過性の心房細動を発症した患者が、アミオダロン投与して戻った症例」があります。退院時処方に抗凝固をどうするか、アミオダロンをいつまで投与するかは、術者やコンサルトしたときの循環器内科の先生の見解で複雑に変わってきます。「生体弁を使用した症例だから、3ヵ月はワルファリンを投与してください。それで、3ヵ月後までに不整脈の再発がなければ、アスピリンだけ継続して、再発があるようならばNOACに切り替えてください。アミオダロンは最初の１週間は600mg投与で、以降は200mgで。入院中からトータルで投与量が10gに達したら中止してもらって、再度心電図検査を行って、問題があれば循環器専門医に送って評価してもらってください」という文章を、短く切ってグダグダな文章を繋いで繋いで完成させたのですが…機械を通せばプロの文章作成係（“Schreiber”って呼ばれています）がスマートなドイツ語に仕上げてくれるという仕組みです。もちろん完成した文章は早速、スマホのメモに登録しておきました。外国人の医療者が多い病院なので、こういったネイティブのチェックが入るシステムで、上手く対応しています。

第3波とも言われる新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染者増加で、Go Toトラベルの札幌市、大阪市の除外、東京都では11月28日から3週間の酒類を提供する飲食店の営業時間短縮が決定した。今の局面を考えればやむなしというところだが、これに関連して最近時々報じられる、あるキーワードに強烈な違和感を覚えている。そのキーワードとは「マスク会食」である。提唱者は神奈川県知事の黒岩 祐治氏らしいが、菅 義偉首相もこれに便乗（？）して「静かなマスク会食」を呼びかけ、国が率先して宣伝までしている。そもそも今訴えるべきは、家族やごく親しい少人数の友人など、有体に言えば、万が一互いに感染して死の危険にさらされることがあっても恨みっこなしといえる関係がある者同士での最低限の会食以外は控えて欲しいということではないのか？ もっとも好意的に解釈するならば、年末年始にかけて飲食機会の増加が避けられないことを踏まえた苦肉の策なのかもしれない。しかし、かなり実効性に乏しいのは多くの人の目から見て明らかだろう。食事中に会話をする時だけマスクをして、食べる時は外してなどという面倒なことを誰がするだろうか？ 多少気を付けたとしても、飲酒で気分が高揚すれば、マスクはそっちのけの飛沫排出しまくりの会話になるのは目に見えている。それでも流行り言葉を使って「『静かなマスク会食』こそニューノーマルだ」としたり顔で言う御仁もいるかもしれない。だが、COVID-19パンデミック収束時、それまでニューノーマルと呼ばれた行動の中で真っ先にすたれるものは何か考えてみるといい。私ならば「マスク着用」を挙げる。同じような答えをする人は多いのではないだろうか？ その意味でマスク着用はニューノーマルというより「テンポラリーノーマル」なものと言える。そのうえで今現在の市中でのマスク使用実態を思い起こしてみよう。屋外で誰とも会話しないと考えられる局面ですらマスクを着用している人だらけ。ちょっとコンビニで買い物をするだけの人が店内で会話をするのはせいぜいレジ前ぐらいで、レジカウンター前にはシールドが設置され、店員、客ともに飛沫を吸い込む危険性はほどんどない。だが、その局面でも客も店員も多くはマスクをしている。スポーツジムで壁に向かって設置され、左右に仕切りがあるトレッドミル（ランニングマシン）で走るならば、多少呼吸が荒くなっても他人の飛沫を吸い込む可能性はかなり低いはずだが、ジム側はマスク着用を義務づけている。極端な言い方をすれば限りなく3密に近い電車内でも、会話をせずに咳エチケットを徹底するならマスクは着用しなくとも限りなく感染リスクは低いはずだ。店舗の入口の客に対する呼びかけポスターに「咳エチケットを守りましょう」と「マスクの着用をお願いします」の両方が記載されているものを時々見かけるが、そもそも「咳エチケット」はマスクを着用していない人が突発的な咳やくしゃみの飛沫を他人に吸い込ませないための対策であり、細かいことを言えばこの２つの対策を並立で表記するのは矛盾しているといえる。さらに「静かなマスク会食」を訴えている現内閣閣僚の記者会見開始時のマスク着脱の様子をよく見てみよう。マスクの紐の部分ではなく、マスク正面外側を素手でつまんで外しているのを見かけることは少なくない。しかし、この着脱方法は接触感染予防対策から考えれば完全NGだ。何が言いたいかというと、マスクに関してこれだけメリハリのない使用実態が蔓延している中で、「静かなマスク会食」なるものは極めてハードルが高い行動様式なのである。掛け算の九九すら満足に覚えていない人に微分・積分を計算させるがごときである。医療従事者でも「不適切なマスク着用」や「過剰なマスク着用」に対する懸念を発信している人は一部にはいる。そしてその他の医療従事者や官公庁関係者でも、こうした発信には内心頷いている人も少なくないだろう。だが、こと過剰なマスク着用、つまりマスクをつけなくても良い局面に関しては情報発信量に変化があったという印象はない。その理由は単純に「感染リスクが低い局面が分かっていても、リスクはゼロではないから、断言的な発言で揚げ足を取られたくない」あるいは「一般人にとって感染対策やった感が満載のマスク着用で細かいことを言っても耳を貸してもらえない」と思うからではないだろうか。その気持ちは分からないわけではない。しかし、無症候感染者が一定割合で存在し、かつ症状発現前に感染性のピークがあるCOVID-19に関して、完全な防御は困難である。また、昨今、開発中のワクチンに関しては肯定的なデータも報告も多いが、これとて効果持続期間などを考えたらさらに未知数である。いずれにせよこのウイルスの特性を考慮して限りなくゼロリスクを求めるとするならば、私たちはこの先、生涯にわたってマスク着用を続けなければならなくなる。そんなこんなを考えると、この「静かなマスク会食」というある種、馬鹿馬鹿しい提唱がなされている今こそ、どのような局面ではマスクを着用しなくていいのかという情報発信量も高めていくことが必要なのではないか、メリハリのあるマスクの使用方法を推進することこそが真のニューノーマルなのではないかと個人的には感じている。

第30回　再び複数形で祝福だ！高齢者を国の宝とするために日本で行われた素晴らしい臨床研究であるELDERCARE-AF試験の結果がNEJM誌に掲載されました（N Engl J Med 2020;383:1735-1745）。心房細動があるとはいえ、通常用量の抗凝固療法がためらわれるような、出血リスクが高い80歳以上の高齢日本人を対象とした試験です。低用量NOACによる抗凝固療法が、大出血を増やすことなく脳卒中/全身性塞栓症を抑制することを示しました。この研究の参加者の平均年齢は86.6歳で、過半数の54.6%が85歳超えでした。このような高齢者は、ランダマイズ研究の除外基準に該当するのが常でした。高齢者に適応可能なエビデンスが存在しない中で、現場の医師は高齢の心房細動患者への対応を迫られています。脳卒中の減少と出血増加のバランスにおいて、試験の結果を慎重に解釈する必要がありますが、高齢者を対象としたエビデンスが登場したことは高く評価されます。日本社会は、高齢化において世界のトップランナーです。65歳以上の高齢者が全人口に占める割合である高齢化率が、7％を超えると「高齢化社会」、14％を超えると「高齢社会」、21%を超えると「超高齢社会」とされます。日本は1970年に高齢化社会、1994年に高齢社会、2007年に超高齢社会へと突入しました。高齢化社会から高齢社会となるまでの期間は、ドイツは42年、フランスは114年を要したのに対し、日本はわずか24年で到達しています。今後も高齢化率は上昇し、2025年には約30％、2060年には約40％に達すると予測されます。ある日の小生の外来診察室の風景です。「昨日、誕生日だったんですね。おめでとうございます！」電子カルテの年齢欄に、87歳０ヵ月と表示された女性患者さんに誕生祝いの声がけをしたのです。電子カルテは、誕生日を迎えたばかりの方や、間もなく誕生日の方が簡単にわかるので便利です。「87歳にもなって、めでたくなんかないですよ。これ以上、年はとりたくない」患者さんは、一見ネガティブな返答をしますが満面の笑みです。「今日まで長生きできてよかったね。年をとれることは素晴らしいことですね。おめでとう」外来では、誕生日の患者さんに必ず祝意を伝えることにしています。誕生日を祝福する意味はなんでしょうか。その意味は、その方の存在を肯定することにあります。子供の誕生日に成長を祝うこととは、少し意味合いが違います。自己の存在を肯定されることは、人間にとって最も満足度の高いことで、その節目が誕生日です。高齢人口が急速に増加する中で、医療、福祉などをどのように運用していくかは喫緊の課題です。逃げることなく正確に現状を把握し、次の方策を練ることは大切です。その議論の過程で、負の側面を捉えて嘆いていてもはじまりません。歴史上に類を見ない超高齢化社会の日本を世界が注目しています。対応に過ちがあれば同じ轍を踏むことがないようにするためです。今、必要なのは高齢者の存在を肯定する前向き思考です。高齢者を国の宝として活用するのです。その具体的成功例が、このELDERCARE-AF試験ではないでしょうか。高齢者医療のエビデンスを創出し、世界に向けて発信していくことは、高齢化社会のトップランナーである日本であるからこそ可能であり、むしろ責務です。あらためて、ELDERCARE-AF試験に関与された皆様に敬意を表し、複数形で祝福させていただきます。Congratulations!

政府の規制改革推進会議によって、「薬局薬剤師の常駐廃止」が検討されています。きっかけは、2020年9月に発足した菅政権において「押印廃止」の議論が持ち上がったことで、印鑑問題だけにとどまらず、さまざまな事項のデジタル化へ派生しつつあります。そのうちの1つが「薬局の薬剤師の常駐廃止」です。「えっ！ 私たちいなくていいの？」とびっくりした人も多いのではないでしょうか。薬局の薬剤師の常駐廃止とはどういう意味で、どのようなスケジュールが想定されているのかまとめます。政府は行政手続きや民間で書面や対面での対応を義務付けている規制に関し、デジタル化で代替できるものから撤廃する検討に入った。工程表をつくり、第1段階　押印廃止第2段階　書面・対面の撤廃第3段階　常駐・専任義務の廃止第4段階　税・保険料払いのデジタル化――の4段階で順に取り組む。（2020年10月9日付　日本経済新聞WEB）この第2段階の「書面・対面の撤廃」にオンライン診療・服薬指導が含まれていて、第3段階の「常駐廃止」に薬局薬剤師が含まれています。第1段階の押印廃止は、全省庁を対象として準備が進められています。すでに行政サービスのほとんどで廃止のめどが立っているとの報道があり、なんと約1万5,000種類ある行政手続きにおける押印のうち、83の手続きを除いて廃止される方向です。行政に対するものだけではなく、患者さんや他施設とやり取りする文書も、その場で発行して渡したり押印した原本の郵送がなくなったりするなど、影響があるかもしれません。第2段階の書面・対面の撤廃には、これまで対面が義務付けられていた業務をオンラインで可能にするという規制緩和が盛り込まれています。この中には診療および服薬指導も含まれており、現状では特例的であったり諸条件が設けられていたりするオンライン診療・服薬指導、それに付随する電子処方箋などが推進されることになりそうです。第3段階の常駐廃止では、現在、薬局には薬剤師が常駐し、調剤した後に服薬指導をしなければなりませんが、昨年に成立した改正医薬品医療機器等法にはオンライン服薬指導の解禁も含まれており、さらに服薬指導のオンライン化が進むと考えられます。常駐廃止と聞くと、薬剤師不要論のようなネガティブな印象を受けるかもしれませんが、1人薬局が在宅訪問しやすくなったり、薬剤師のテレワークが可能になったり、良い面もあるかもしれません。なお、現在は労働安全衛生法などに基づいて、1,000人以上の従業員がいる企業では専属で産業医が常駐する必要がありますが、おそらく第2段階の対面せずに診察できる仕組みが整えば、スムーズに第3段階の産業医の常駐廃止に進むことが想像できます。第4段階の「税・保険料払いのデジタル化」については、税金や社会保険料支払いのキャッシュレス化を進めるとしており、すでに電子決済で支払いができる自治体もあります。これらの取り組みは2021年の通常国会において関連する法律の改正案を一括で提出する予定で、おおむね5年以内の完成を目指すとされています。処方箋に押印する調剤済みの薬剤師印や、疑義照会後の病院への変更内容の連絡、保険証の確認など、薬剤師の薬局業務にはさまざまなアナログな作業がありますので、それらにも多かれ少なかれ影響するでしょう。デジタル化には大変なこともあると思いますが、患者さんはわざわざ薬局に足を運ばなくても薬剤師のサポートを受けられるようになり、薬剤師の職能が発揮される場面が増えると期待したいと思います。

これほど世間にぬか喜びをもたらした新薬候補はほかにあるだろうか？ 米・バイオジェン社が今年7月に米食品医薬品局（FDA）へ承認申請し、現在、優先審査の指定を受けているアルツハイマー型認知症治療薬候補のアデュカヌマブのことだ。優先審査指定により、FDAは来年3月7日までに承認可否を判断する予定だが、これに向けて最重要関門であるFDA末梢・中枢神経系薬物諮問委員会が11月6日に開催された。しかし、そこでの委員の採決ではほとんどが試験結果に否定的な見解を示した。平成26年度厚生労働科学研究費「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」によると、2020年時点の認知症有病者数は602～631万人、65歳以上での有病率は17.2～18.0％である。同推計での2030年の有病者数は744～830万人、65歳以上での有病率は20.8～23.2％にまで達する。認知症の中でも患者数の約7割を占めるのはアルツハイマー型認知症であり、下衆な言い方をすれば、製薬企業にとって新薬開発に成功すればとてつもない「メガマーケット」になる。ところがアルツハイマー型認知症治療薬は、日本のエーザイが世に送り出した世界初の治療薬の塩酸ドネペジル（商品名：アリセプト）も含めて現時点では4成分しかなく、日本では2011年7月以降約10年も新薬は登場していない。これは海外でも同じだ。この不思議な空白期間の原因は、単純に製薬企業による新薬開発で失敗が続いてきたからである。そもそも既存のアルツハイマー型認知症治療薬は、いずれも神経伝達物質の分解酵素の働きを抑え、結果として脳内で減少しつつある神経伝達物質を増やして記憶障害などを改善する。しかし、周囲がアルツハイマー型認知症とわかるような高齢患者にこれらの薬を投与しても、効果を実感できるのは1年程度と言われる。最終的に神経細胞そのものが死滅してしまうためであり、いわば「電線（神経細胞）のないところに電気（神経伝達物質）は通らない」のだ。ならば電線（神経細胞）が破壊されるのを防げばよいことになる。その後の研究で、アルツハイマー型認知症患者の脳内では病状の進行とともにアミロイドβ（Aβ）やタウと呼ばれるタンパク質が異常蓄積していることが判明。これらが神経細胞を死滅させる原因と考えられた。ちなみにAβは、体内のあらゆる細胞にあるAβ前駆体タンパク質（APP）に酵素が働くことで作り出される。この結果、過去10年の新薬開発は、APPからAβを作り出す酵素βセクレターゼの働きを抑えるβセクレターゼ（BACE）阻害薬、脳内に沈着したAβを人工的な抗体で排除する抗Aβ抗体の２つのタイプが主流となった。冒頭で取り上げたアデュカヌマブは後者のタイプである。ところが2012年から2019年秋までにBACE阻害薬候補、抗Aβ抗体候補とも各3成分が相次いで有効性不十分で開発を中止。その中で次期新薬として最も有望視されていたのがアデュカヌマブだった。アデュカヌマブの初期の臨床試験では、投与患者の脳内を放射性診断薬を用いた画像診断で評価すると、アデュカヌマブ投与で脳内のAβ量は減少し、認知機能テストでも症状悪化が認められないことがわかった。この結果は科学誌「ネイチャー」に報告された。そもそも脳内Aβの定量化は、放射性診断薬の不安定さもあってかなり困難な作業であり、それを実現しただけでなく、その量の減少と定性指標を定量指標化したともいえる認知機能テスト結果との良好な相関を示せたのは当時アデュカヌマブぐらい。否が応でも期待は高まっていた。ところが2019年3月、バイオジェンは2つの第III相試験の無益性解析の結果、主要評価項目の達成は困難として開発中止を発表。バイオジェンとアデュカヌマブの共同開発・共同販促に合意していたエーザイの株価も一気に3割も下落した。競合他社の開発担当者ですら、この結果に「落胆のあまり言葉もでない」と吐露したほどだ。この時点で2020年代前半までのアルツハイマー型認知症の新薬登場は絶望視された。ところがそれから7ヵ月後の2019年10月、どんでん返しが起こる。バイオジェンが症例を追加して再解析を行った結果、中止した第III相試験のうちEMERGE試験では、アデュカヌマブの高用量投与群はプラセボ群に比べ、主要評価項目である臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SB）で有意に症状悪化を抑制したことがわかったのだ。もう一つの第III相試験であるENGAGE試験では主要評価項目のCDR-SBを達成しなかったものの、サブグループ解析でEMERGE試験を支持する結果が得られたとして、この2つの試験結果に、第Ib相試験のPRIME試験も加え、バイオジェンはFDAに承認申請を行った。しかし、冒頭で触れたように諮問委員会はアデュカヌマブにほぼ否定的な見解を示した。諮問委員会の審議内容に法的拘束力はなく、最終的にアデュカヌマブが承認される可能性も残っているが、アデュカヌマブの有効性を認めることに対する委員の判断は拮抗したものではなく、圧倒的な反対多数であり、現状での承認にはかなり暗雲が立ち込めている。もっとも私個人はアデュカヌマブの承認可否にかかわらず、アルツハイマー型認知症治療薬の研究開発の在り方そのものを見直すべき時期に来ているのではないかと思っている。まず、近年、失敗続きのアルツハイマー型認知症治療薬の標的としてAβは正しいのか、すなわちAβ原因説が正しいのかという問題はある。現時点ではアルツハイマー型認知症の進行とともに患者の脳内にAβの蓄積が進むため、「これが原因だろう」と推定されているに過ぎない。そして実は根本の原因は別にあり、Aβの蓄積は、アルツハイマー型認知症の進行で併発的に起こっている可能性も否定できないことは確かだ。ここではまずAβが原因の一つである前提で考えてみたい。その場合の第一の問題はこれまでの研究からAβの蓄積開始から本格的なアルツハイマー型認知症の発症までは約20年は要すると言われている点である。つまりAβを標的とした治療薬候補の場合、有効性を確認するためには1～2年程度の評価では不十分である可能性があるということである。第二の問題はアルツハイマー型認知症では、一定以上症状が進んでしまうと、既存薬やこれまで開発された新薬候補のいずれも効果を発揮せず、効果が得やすいのは軽症あるいはそれ以前の前駆期と呼ばれる自分自身はおろか周囲も認知症であると気づかない患者であるという点だ。当然そうした人は医療機関を受診するわけもなく、どこにどの程度いるかすらわからない。これらを総合すると、Aβを標的としたアルツハイマー型認知症の治療薬候補に関する臨床試験では、病識のない不特定多数から対象者を見つけ出し、なおかつその人に治療薬候補を投与して緩やかな症状の進行抑制を長期間観察しなければならないわけだ。ざっくり考えただけでも必要な症例数、観察期間は膨大である。しかも、アルツハイマー型認知症の場合、病状進行や症状改善に関して厳密な意味での定量評価指標は乏しい。つまり厳格に臨床試験を行おうとすればするほど、既存の枠組みを超え、製薬企業の開発費用は莫大なものになる。一方、Aβがアルツハイマー型認知症の原因ではないのなら、新たなターゲットを探索するということになる。ただ、高齢化進展と医学の進歩とともに、前述のAβ原因説に立脚した場合のように、端緒となる原因から発症までの期間が長く、それを早期に抑えるために事実上無症状のような対象を想定した薬剤開発を行なわなければならないという事例は今後十分に想定しうることである。つまるところ現在行われているAβを標的としたアルツハイマー型認知症治療薬候補の臨床試験を入口に、一製薬企業による臨床試験の範疇を超え、アカデミア・行政が連携した規模の大きい公的財政出動を加えた新薬開発の枠組みも検討すべき時期に差し掛かっていると言えるかもしれない。

数字にまつわる「野球」と「ワクチン」の話題こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今週は数字にまつわる2つの大きなニュースがありました。11月11日、米メジャーリーグは今シーズンのサイ・ヤング賞（最優秀投手賞）を発表しました。最終候補3人にナショナル・リーグではシカゴ・カブスのダルビッシュ 有投手が、アメリカン・リーグではミネソタ・ツインズの前田 健太投手が残っており、日本人初のサイ・ヤング賞投手が誕生するのではと期待されていました（最新号の「Sports Graphic Number」誌はダルビッシュ特集です）。ダルビッシュ投手は、ナ・リーグ最多の8勝をあげており、「ひょっとすると…」と早朝からMLBサイトの生配信を観ていました。しかし、フタを開けてみるとシンシナティ・レッズで最優秀防御率1.73のトレバー・バウアー投手が27人の1位票（受賞は記者投票制）で受賞し、ダルビッシュは2位でした。一方、ア・リーグは主要3部門（勝利数、奪三振、防御率）を独占したクリーブランド・インディアンスのビーバー投手が満票で受賞しました。近年のサイ・ヤング賞は、投手主要3部門のうち勝利数はあまり重視されない傾向にあるようです。勝利は投手の力というよりもチーム力に左右される、という考え方です。それに代わりWHIP（1イニングに許した走者の数）、WAR（代替選手に比べてシーズンでどれだけ勝利数を上積みできたか）、FIP（疑似防御率）といった新たな指標が注目を集めています。計算式が複雑なものもあり、いいことなのか悪いことなのかわかりませんが、野球も数字・数字というわけです。さて、もう1つ、今週の数字にまつわる大きな話題はコロナワクチンです。米・ファイザーと独・ビオンテックは11月9日、開発中のmRNAワクチン（BNT162b2）で90%の有効性が示された、と発表しました。このニュースは全世界を駆け巡り、世界各国の株価にまで影響を及ぼしました。さらに11月16日には米・モデルナも開発中のmRNAワクチン（mRNA-1273）の臨床試験の暫定結果を発表、こちらは94.5%の有効性とのことでした。「90％」の意味をきちんと解説しないマスコミファイザーとビオンテックの発表直後、私も全国紙からNHK・民放ニュースまでいろいろチェックしましたが、どこも「90%以上」の意味をきちんと解説してくれないので、困ってしまいました。記者が理解できていないのか、あるいは難しいからあえて説明しないのか、それすらもわかりません。挙句の果て「打った90％の人に効いた」というよくわからないコメントを出す人まで現れて、もはやカオスです。さて、ここで問題です。この「ワクチンの臨床試験で90%以上に効果がある」とはどういうことでしょうか？以下の選択肢から選んでください。1）ワクチンを打った90%以上の人が新型コロナウイルス感染症を発症しなかった2）ワクチンを打った 90％以上の人に中和抗体ができた3）ワクチンを打った人の群と打たなかった人の群を比べて、打った人の群の発症が90%以上低かった発症94例、90%を超える発症予防効果誰も教えてくれないので、私もあちこち調べて勉強しました。マスコミの報道を読んだ、あるいは見た一般の人（政治家含む）の多くは1）か2）だと思ったのではないでしょうか。正解は3）です。当初、正解が3であることをきちんと解説していたメディアは私が読んだ限り、「日経バイオテク」の11月11日付の記事だけでした。ファイザーの発表では、今回の第III相試験は4万3,998例の被験者を対象として、ワクチン接種群とプラセボ接種群に1対1で割り付けた、ランダム化観察者盲検試験です。複数国で4万3,538例が登録され、3万8,955例がワクチンの2回接種を行いました。その結果、2回目接種から7日目以降（「7日後」という報道もあるようですが「7日目以降」が正しいようです）に新型コロナウイルス感染症を発症したのが94例で、ワクチン接種群とプラセボ接種群を比較して90%を超える発症予防効果が得られた、とのことです。ファイザーとビオンテックが発表した数字はここまでで、ワクチン接種群とプラセボ接種群それぞれの発症数は公表されていません。このことも解説や解釈を難しくした原因なのかもしれません。有効性はどれくらい発症を減らしたかを見た数字一般的に、ワクチンの有効性はワクチン接種群とプラセボ（もしくは非接種）群を比較して、それぞれの群における発症数を比較して出します。仮に、ワクチン群1万人中発症10人、プラセボ群1万人中発症100人だとしたら、本来100人発症するところを90人減らして10人に抑えた、ということで、ワクチンの有効性は90%となります。この考え方を今回の臨床試験の3万8,955例に当てはめると、発症したのが計94例、有効性90%超ということですから、ワクチン群の発症は8例以下、プラセボ群は86例以上という計算になります（仮に8例と86例とするなら、有効性は単純計算では［（86-8）÷ 86 ］×100=90.7%になります（2群が1対1で割り付けられた前提）。ちなみに、モデルナのワクチンの場合は、3万例を超える臨床試験の対象者のうち、ワクチン群の発症は5例、プラセボ群は90例ということですから、有効性は単純計算では［（90-5）÷90］×100＝94.4%になります。まあ、投手の防御率［（自責点×9）÷投球回数］の計算くらいの易しさですね。ヒトでのチャレンジ試験のほうが簡単？今回のワクチンの臨床試験での「90％を超える」「94.5%」とは、概ね以上のような意味です。皆さん、理解していましたでしょうか？ファイザーとビオンテックの臨床試験は、参加者から感染者が164例発生した段階で最終解析を行う計画とのことで、あと70例の発症者が出るまで結論は出ません。各群の発症者がどれくらい出るのかはわからないので、90%以上という数字も大きく変わる可能性があります。モデルナも効果について「臨床試験が進むにつれて変わる可能性がある」としています。そもそも、感染症は感染しても発症しなかったりするケースがあるので、臨床試験が大変です。4万例近い被験者の臨床試験を組んで、わずか164例の発症者数で解析するというのはとても非効率に映ります。10月20日、英国政府はヒトでのチャレンジ試験（曝露試験）実施を支援するため、産官学が協力すると発表しました。チャレンジ試験とは、臨床試験の被験者にワクチンを接種したあと、新型コロナウイルスにあえて曝露させ、ワクチンの安全性や有効性を評価するというものです。こちらの方法であれば、少人数かつ効率的に結果を出せそうです。倫理的な問題も多々あるようですが、このヒトを対象としたin vivo試験の動きも注目しておきたいところです。

11月9日、日本中はおろか世界中を駆け巡ったニュースがある。そのニュースは米・ファイザー社と独・ビオンテック社が共同開発中の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン候補が、第III相試験のワクチン接種者で90％以上に効果があったというもの。各国の株式市場の平均株価まで上昇するほどのビッグニュースだったが、現時点での発表内容やこれまでCOVID-19について分かっていることなどを考え合わせると、希望を持つのはまだまだ早いと感じている。そもそも、今回ファイザー側から発表があったワクチン候補のプラセボ対照第III相試験は登録者が全世界で４万3,538人、うち３万8,955人が２回接種を受けている。参加者から感染者が164例発生した段階で最終解析を行う計画で、今回発表されたのは感染者が94例発生した時点の中間解析の結果である。米国本社のプレスリリースに記載されている範囲での中間解析結果は、ワクチン接種群で90％超の予防効果を示し、これは2回目接種から7日後で最初の接種から28日後の効果としている。また、安全性に関する深刻な問題はこれまで報告されていないとのこと。リリースに記載されている具体的な内容はこれだけである。失望・絶望に至るファクターはないものの、何とも言えないというのが正直な感想である。一方で、COVID-19に関してこれまで分かっていることは、ワクチンが開発されてもそれで一気にこの事態が改善されるとは言い切れないことばかりである。たとえば中国や欧米の報告では、COVID-19患者では感染・発症から2～3ヵ月後にIgGのレベルが低下し、感染時の症状が軽いほどこの傾向が顕著だと報告されている。実際、中国で感染者を追跡したデータでは、無症状だった感染者の4割で2～3ヵ月後にIgG抗体が陰性になってしまうことが報告されている。そして、この抗体価の低下による再感染と考えられる事例もすでに報告されている。最初に報告されたのは香港の事例で、1回目の感染は3月、その5ヵ月後に再感染してしまったというもの。このケースでは1回目と2回目の感染でのウイルス遺伝子は若干異なるものだったが、その相違は劇的なものではなかった。つまり再感染はウイルスのサブタイプなどによる感染性の強弱などが影響したというよりは感染者側の免疫低下が原因ではないかと推察されている。この再感染事例についてはBNO Newsというサイト内の特設ページ「COVID-19 reinfection tracker」で確認できる。11月12日時点では25人の再感染例が掲載されているが、いずれも再感染が確実に証明された事例のみであり、実際の再感染例はこれより多く存在すると思われる。そしてこの25人のうち、1回目と2回目の重症度が判明している21人の約半数である10人は2度目の感染のほうが重症化し、うち1人は死亡している。つまり「一旦感染して免疫ができれば2度目の感染を完全には防げなくとも重症化は避けられるかも？」という希望的観測すらまったく通用しないということだ。しかも、一般論から考えれば、ある病原体に対してワクチンでできる免疫は、自然感染でできた免疫よりは強くならないことは周知のこと。今回の発表によればファイザー・ビオンテックのワクチンは少なくとも1ヵ月程度は有効ということになるが、最大有効期間は現時点では不明である。結局のところ「ワクチン接種者で90％以上に効果」はまだまだ蜃気楼的なものとさえいえる。医療従事者の中にはこうしたことを十分理解している人は少なくないはずで、同時に今回の報道に「過剰に期待をあおっている」という見方もあるだろう。しかし、いま世界中がCOVID-19にワクチン開発を注視している中で、研究開発元である大手製薬企業が発表する以上、それを報じるなとメディアに求めるのも無理な話である。報じ方を工夫しろと言われても、リリースに記載された内容が上記のような極めて限定的なものであることを考えれば、工夫の余地すらもかなり限られる。そして敢えて私見を言わせてもらえば、接種から1ヵ月後の有効性を公表することに医学的にどれだけの意味があるのかも疑問である。その意味で今回のケースは、「報道する側よりも発信する企業側がどの時点でどのような内容を発表するか」を今一度吟味する必要性を示していると個人的には感じている。