40年間にわたる地域への心血管疾患予防プログラムの継続的な介入により、継続しなかった地域と比較して、同期間の入院率および死亡率が低下したことが報告された。米国・フランクリン記念病院（メイン州）のN. Burgess Record氏らによる同州低所得地域フランクリン郡への介入継続観察研究の結果、示された。総合的な心血管リスク減少プログラムは、とくに地方の低所得地域では10年以上行われている例がほとんどなく、罹患率や死亡率へのリスク因子の改善効果が不明であった。今回の結果を踏まえて著者は、「同様のプログラム効果が他の米国地域（とくに過疎の地方で）、また世界的に普遍的に認められるのかについて、さらなる検討が必要だ」とまとめている。JAMA誌2015年1月13日号掲載の報告より。過疎の低所得地域への継続的なプログラム介入効果を観察研究　研究はメイン州フランクリン郡で1970年に開始され、同郡の住民2万2,444例を対象に40年間にわたる心血管疾患予防プログラムの効果を、他のメイン州15郡（以下、メイン州）の平均データと比較した。　ベースライン値は1960～1970年のデータから算出した。また、1970年時点の主な人口動態データは、平均人口密度がメイン州31.3人/m2、フランクリン郡11.7人/m2、住民年齢中央値は29.1歳と26.8歳、収入中央値は8,217ドルと7,993ドルで、住民の99％が白人であった。　プログラムは、健康システム（インフラ整備、医療アクセス、質）、リスク因子（高血圧、コレステロール、糖尿病）、健康行動（喫煙、食事、身体活動）をキーエレメントに、各項目をターゲットとしたものが複数の自治体および地方病院、医師の後援の下で順次、導入実施されていた。　主要評価項目は、中央値でみた人口動態状況、高血圧および脂質異常症の発見と治療およびコントロール状況、喫煙をやめた人の割合、所得中央値補正後の1994～2006年の入院率、所得および年齢補正後の1970～2010年の死亡率であった。健康指標は改善、入院率、死亡率は他の地域平均と比べ有意に低下　2010年時点で、平均人口密度はメイン州43.1人/m2、フランクリン郡18.1人/m2、住民年齢中央値は40.7歳と43.4歳、収入中央値は4万6,541ドルと3万9,628ドルであった。白人住民の割合は95.2％と97.2％であった。　結果、フランクリン郡では40年間で順次、心血管疾患リスク因子をターゲットとしたプログラムが導入されたことで、健康指標は改善されていた。高血圧がコントロールされていた人（プログラム導入1974年）は、1975年18.3％から1978年43.0％へと24.7％増大し、コレステロール上昇がコントロールされていた人（導入1986年）は、1986年0.4％から2010年は28.9％と28.5％増大していた。　禁煙率（1988年導入）は、48.5％（1994～95年）から69.5％（1996～2000年）に改善し、州平均（58％から61％に改善）の改善よりも有意に良好であった（観察値－期待値[O－E]：11.3％、95％信頼区間[CI]：5.5～17.7％、p＜0.001）。なお、2000年以降は、メイン州の禁煙率が上昇し両者間の差はなくなっている。　フランクリン郡1人当たりの入院件数は、1994～2006年の評価期間において期待値よりも少なかった（退院O－E：－17件/住民1,000人、95％CI：－20.1～－13.9、p＜0.001）。　補正後死亡率は、フランクリン郡は唯一同州で一貫して予測値よりも少なく、1970～1989年の死亡O－Eは－60.4件/10万（p＜0.001）、1990～2010年の同－41.6件/10万（p＝0.005）であった。

　アトピー性皮膚炎（AD）は全身性肥満と関連していることがこれまでに報告されているが、米国・ノースウェスタン大学のJonathan I. Silverberg氏らが行ったケースコントロール研究の結果、小児において中等度～重度のADは中心性肥満および収縮期血圧上昇と関連している可能性があることが明らかとなった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年12月23日号の掲載報告。　研究グループは、小児AD患者において中心性肥満および高血圧が増加しているかどうかを確認する目的で、2009年4月1日～2012年12月31日に米国の複数の施設において中等度～重度の小児AD患者132例（年齢4～17歳）および健康小児143例を登録し、解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・中等度～重度のADは、性・年齢別BMIの97パーセンタイル値以上（ロジスティック回帰分析でのオッズ比[OR]：2.64、95％信頼区間[CI]：1.15～6.06）、国際肥満タスクフォース（IOTF）の肥満カットオフ値（同：2.38、1.06～5.34）、腹囲85パーセンタイル値以上（3.92、1.50～10.26）、および胴囲/身長比0.5以上（2.22、1.10～4.50）との関連が認められた。・人口統計学、BMIパーセンタイル、腹囲パーセンタイル、およびプレドニゾンまたはシクロスポリンの使用歴で調整した多変量モデルにおいて、ADは性・年齢別血圧の高位パーセンタイルと関連した（収縮期血圧のOR：2.94、95％CI：1.04～8.36/拡張期血圧のOR：3.68、95％CI：1.19～11.37）。とくに収縮期圧は90パーセンタイル値以上との関連が認められた（OR：2.06、95％CI：1.09～3.90）。・ADは、ヒスパニック系/ラテン系アメリカ人（一般化線形モデル；β：0.23、95％CI：0.04～0.43）およびアジア人（同：0.16、0.03～0.30）において収縮期高血圧と関連していた。・重度～非常に重度のADは、収縮期血圧の90パーセンタイル値以上と関連していた（補正後OR：3.14、95％CI：1.13～8.70）。・ADは、高血圧症（補正後OR：1.88、95％CI：1.14～3.10）および2型糖尿病（同：1.64、1.02～2.68）の家族歴と関連していたが、肥満または脂質異常症の家族歴とは関連がなかった。

　脱毛症は、冠状動脈性心疾患のリスク上昇と関連し、脱毛症の重症度が高いほど、冠状動脈性心疾患のリスクも上昇する可能性があることが、オーストラリア・シドニー大学のNelson Trieu氏らによる研究で明らかになった。また、脱毛症は高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームのリスク上昇、血清総コレステロール値・トリグリセリド値の上昇とも関連が認められた。International journal of cardiology誌2014年10月20日号の報告。　脱毛症は、冠状動脈性心疾患リスクの上昇との関連が認められており、高インスリン血症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧といった循環器疾患のリスク因子でもある。本研究では、脱毛症患者における冠状動脈性心疾患リスクとリスク因子を定量的に評価するために、データベースで文献を検索し、メタ解析を行った。プールされたオッズ比と95％信頼区間は、ランダム効果モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・31試験、2万9,254人の脱毛症患者について解析した。・脱毛症は、下記のリスク上昇と関連が認められた。　冠状動脈性心疾患（オッズ比1.22、95％CI：1.07～1.39）　高インスリン血症（オッズ比1.97、95％CI：1.20～3.21）　インスリン抵抗性（オッズ比 4.88、 95％CI：2.05～11.64）　メタボリックシンドローム（オッズ比 4.49、95％CI：2.36～8.53）・脱毛症患者は、脱毛症でない患者と比べて下記の値が高かった。　血清コレステロール（オッズ比 1.60、95％CI：1.17～2.21）　血清トリグリセリド（オッズ比 2.07、95％CI：1.32～3.25）　収縮期血圧（オッズ比 1.73、95％CI：1.29～2.33）　拡張期血圧（オッズ比 1.59、95％CI：1.16～2.18）

　統合失調症患者は、心血管疾患の罹患率および死亡率が高いことが確認されている。しかしながら、これまでに、疾患早期におけるリスクの状態やその調整・媒介変数などについては明らかではなかった。米国・ジャッカー・ヒルサイド病院のChristoph U. Correll氏らが、Recovery After an Initial Schizophrenia Episode（RAISE）試験参加者のデータを分析し、初回エピソード統合失調症スペクトラム障害（FES）患者では、心代謝のリスク因子および異常が疾患早期に出現しており、基礎疾患、不健康なライフスタイル、および抗精神病薬治療などが相互に関連していると思われることが明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「疾患早期の介入による予防と、低リスクの薬物療法とルーチンの副作用モニタリング、および禁煙指導といった介入が疾患早期から必要である」とまとめている。JAMA Psychiatry誌2014年12月1日号の掲載報告。　本検討では、FESにおける心代謝リスクを評価し、罹患期間、抗精神病薬治療の期間と種類、性別、人種/民族との関連を、RAISE試験のベースラインデータを用いて調べた。同データは、34の地域にあるメンタルヘルスクリニックから2010年7月22日～2012年7月5日に収集された。ベースライン前の抗精神病薬治療は、コミュニティ担当医や患者（またはその両方）の意思に基づき行われた。主要評価項目は、身体組成、空腹時の脂質値、血糖値およびインスリンパラメータであった。　主な結果は以下のとおり。・被験者は15～40歳、研究で確認されたFES診断を受けており、抗精神病薬による治療開始6ヵ月未満であった。・404例のうち394例の心代謝データが得られた。平均年齢は23.6（SD 5.0）歳、生涯抗精神病薬服用の平均値は47.3（同46.1）日であり、48.3％が肥満または過体重、喫煙者は50.8％、脂質異常症56.5％、高血圧前症39.9％、高血圧10.0％、メタボリックシンドローム13.2％であった。一方で、発現頻度が低かったのは、糖尿病前症（グルコースベースでは4.0％、HbA1cベースでは15.4％）、糖尿病（それぞれ3.0％、2.9％）であった。・全罹病期間と有意な相関を示したのは、高値のBMI、体脂肪量、体脂肪率、腹囲であった（すべてp＜0.01）。高値の代謝変数とは関連していなかった（トリグリセライド（TG）/HDL-C比は除外、p＝0.04）・一方で、抗精神病薬治療期間と有意な相関を示したのは、高値の非HDL-C値、TG、TG/HDL-C比、低値のHDL-C値および収縮期血圧値であった（すべてp≦0.01）。・多変量解析において、オランザピンは、高値のTG、インスリン、インスリン抵抗性と有意に関連していた。一方で、クエチアピンは、高値のTG/HDL-C比と有意に関連していた（すべてp≦0.02）。関連医療ニュース 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 最新、抗精神病薬の体重増加リスクランキング 統合失調症患者の突然死、その主な原因は

　動脈硬化性大動脈弁狭窄症患者は、高齢化社会とともに年々増加しており、大きな社会問題になっている。進行すると突然死や難治性心不全の原因となるが、効果的な薬物療法はない。大動脈弁置換術が唯一有効な治療法であるが、人工心肺を用いた大手術であり、高齢者では危険性が高い。現在、より侵襲が少ない、経カテーテル大動脈弁留置術 （TAVI） が普及しつつあるが、高額であり、今後、その適応が問題になると思われる。疫学研究では、血管の動脈硬化症と同様に、高LDLコレステロール（LDL-C）血症との関連が示唆されている。脂質異常症に介入することで、大動脈弁狭窄症の発症、進行を抑えることができれば最善であるが、それを支持するエビデンスが存在しないのが現状である。　本研究では、Framingham Heart Study などの過去に行われた疫学研究で集められたサンプルの脂質、ならびに一塩基遺伝子多型（SNP）解析を基に、脂質関連の遺伝的リスク・スコア（GRS）と大動脈弁硬化との関連を調べた。LDL-C値ならびにLDL-CのGRSは、大動脈弁の石灰化や大動脈弁狭窄症と関連していた。一方、HDLコレステロール、中性脂肪値ならびにそれらのGRSとは関連がみられなかった。　過去に、中等度の大動脈弁狭窄症に対して、LDL-Cを低下させる介入試験がいくつも施行されたが、進行抑制に関してすべてネガティブであった。私見であるが、圧較差が25～64mmHg 程度に進行してしまったものは、すでに不可逆性の変化が大動脈弁に生じており、そこから慌てて脂質を低下させても、他の流体力学的要因によって弁の変性は一気に進行してしまうと思う。LDL-CのGRSを用いて、大動脈弁狭窄症の高リスク群を同定して、大動脈弁の圧較差が出現していない早期からLDLコレステロールを低下させることで、将来の大動脈弁狭窄症の発症を抑制できるかどうか、長期フォローする臨床研究が企画されることを期待する。

　アテローム性動脈硬化症のリスク因子を持つ日本人高齢者への、1日1回低用量アスピリン投与について、心血管イベントの一次予防効果は認められないことが示された。早稲田大学特命教授の池田康夫氏らが、約1万5,000例について行った非盲検無作為化比較試験「JPPP試験」の結果、明らかになった。試験は、追跡期間中央値約5年の時点で中止されている。JAMA誌2014年11月17日号掲載の報告。高血圧症、脂質異常症、糖尿病のある高齢者を対象に試験　研究グループは、アテローム性動脈硬化症のリスク因子を持つ日本人高齢者1万4,464例を対象に、低用量アスピリン1日1回投与と心血管イベントの一次予防効果について試験を行った。　被験者は、2005年3月～2007年6月にかけて国内1,007ヵ所の診療所において、動脈硬化性疾患歴はないが、高血圧症、脂質異常症、糖尿病のいずれかが認められた60～85歳の高齢者であった。追跡期間は最長6.5年。最終追跡調査は2012年5月だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方には常用の治療薬に加えアスピリン100mg/日を投与し、もう一方の群にはアスピリンを投与しなかった。心血管イベントリスクは低下せず、非致死心筋梗塞リスクは約半減　複合主要評価項目は、心血管死（心筋梗塞、脳卒中、その他の心血管疾患）、非致死的脳卒中（虚血性、出血性、その他脳血管イベントを含む）、非致死的心筋梗塞のいずれかであった。　試験は、追跡期間中央値5.02年（範囲：4.55～5.33年）の時点で、データモニタリング委員会の判断で早期中止となった。　アスピリン群、対照群ともに、試験期間中の致死的イベントの発生は56件だった。　5年累積主要評価イベント発生率は、アスピリン群が2.77％（95％信頼区間：2.40～3.20％）に対し、対照群は2.96％（同：2.58～3.40％）と、両群で同等だった（ハザード比：0.94、同：0.77～1.15、p＝0.54）。　低用量アスピリンは、非致死心筋梗塞（HR：0.53、同：0.31～0.91、p＝0.02）や一過性脳虚血発作（同：0.57、同：0.32～0.99、p＝0.04）の発生リスクを有意に減少した。しかし一方で、輸血または入院を要する頭蓋外出血リスクを有意に増大した（HR：1.85、同：1.22～2.81、p＝0.004）。

　先日、シカゴで行われたAHAにて日本発の大規模臨床試験がLate Clinical Braking Trialで取り上げられた。高血圧、脂質異常症、あるいは糖尿病を持つ65～85歳の高齢者1万4464人を対象に、平均5年間のアスピリンの1次予防効果を検討した試験であった。オープンラベル試験ではあったが、データ解析がブラインドで行われ、1次エンドポイントである心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の発症には差がなかったという結果であった。　ただ、TIAや非致死性心筋梗塞の発症はアスピリンで有意に抑えられていたことが反映されなかったのは、平均5年間でのイベント発症率が両群それぞれ2.77％（アスピリン群）、2.96％（非投与群）ときわめて低いという背景があったことが考えられる。わが国では高齢のハイリスク群であっても低イベントであることから、効果よりアスピリンに伴う出血のリスクがより増加することによるデメリットが反映された結果だったと考えられる。非致死的ではないが頭蓋内出血やくも膜下出血がアスピリン群で増加しており、さらに胃潰瘍、消化管出血の副作用も有意にアスピリン群で多かった。このことから、わが国ではハイリスクであっても1次予防のLDAのNet Clinical Benefitはないとしたことは大きな意義がある。　ただ、この試験の持つ意味は結果より1万4000人という対象を5年間Follow Upしたこと、さらにイベントをブラインドで評価したこと、さらに現在のわが国での正確なイベント発生率を明らかにしたことが意義ある論文として、JAMA誌に掲載されたことである。　ただ、Lost to Follow-Upが各群で10％以上認めたことは低いイベント発症率からすると結果に影響が出る可能性もあり、今後わが国の臨床試験で精度を高めるためのシステムの構築が必要と考えられる。いずれにしろ、本研究を達成されたグループ（Japan Primary Prevention Project：JPPP）に敬意を表するとともに、今後さらなる解析が行われてアスピリンの有効な集団が明らかにされることを期待するものである。

　日本の臨床試験の信頼性に関する議論が盛んである。今回発表されたJPPPは、世界に誇れるqualityの「医師主導型」、「仮説検証型」、「大規模臨床試験」である。　本試験では、アスピリンによる心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症予防効果を「60歳以上で動脈硬化病変のない高血圧、脂質異常症、糖尿病などのリスク因子を有する日本人」において検証した。仮説検証試験であっても、企業がアスピリンの認可承認、適応拡大などを目指した「企業主導治験」ではない。日本全国から1万4,658例もの症例が登録された。当初、日本人症例における心血管死亡/心筋梗塞/脳卒中の発症率を年間1.5～2%と予測して症例数を設計した。　本試験は厚生労働省のグラントにより施行された。米国で言えばNIH grantによる試験に相応する。　心筋梗塞発症の二次予防におけるアスピリンの有効性と安全性は、蓄積されたエビデンスにより世界的に明確化されている。一次予防における有効性と安全性のバランスについては、各種論文により異なる意見が発表されている。米国の医師が一次予防に使用するのであれば有用性が安全性を上回ることは事実かもしれないが、一般的な一次予防症例において出血合併症を超えるメリットがあるか否かは不明である。日本国内の症例においても、一次予防におけるアスピリンの有用性を明確に示すエビデンスは十分ではなかった。本研究は、世界においても不足しているアスピリンの一次予防効果を検証した論文として、欧州、米国でも注目された。　本研究の追跡期間は5年間と長い。毎年2%程度の症例追跡不能例がある。薬剤の認可承認を目指した企業主導治験では、あり得ない高水準である。　しかし、試験終了後に「莫大な利益を得る可能性がある企業」ではない、筆者のメンターとしての普通の医師の池田康夫先生が主導した試験である。本文に記載があるように、常識的な範囲では追跡不能例を減らす努力をしている。幸い、追跡不能例は、アスピリン群とコントロール群に均質に分布しているので、登録症例数が多く、観察期間が長いことで追跡不能の問題は常識の範囲ではカバーされている。　試験の結果は日常診療の感覚を支持している。日本から登録された症例の心血管死亡率は低い。心筋梗塞の発症リスクは脳卒中リスクよりも低い。心血管以外の死亡率（がん死であろう）が多い。アスピリンが有効であるとすれば、非致死性心筋梗塞の発症予防とTIAの予防であるが、いずれも二次エンドポイントなので、現時点では「日本の高齢者の一次予防ではアスピリンは有効性を示さなかった」との本論文の結論は、きわめて妥当である。　本論文の主著者の池田康夫先生は、筆者のメンターである。1990年代に筆者が米国で基礎研究に集中している時から「次の時代は臨床の科学が重要である」と言っておられた。単に言葉で指導するのみでなく、本論文では「臨床の科学が重要であること」、「日本において質の高い臨床科学論文作成が可能であること」を自らやってみせた。次は、指導を受けた筆者が「臨床の科学」に貢献して池田先生に褒めてもらわないとならない。本論文のデータベースから多数のサブ解析が生まれるであろう。本論文を超える「臨床の科学」のアチーブメントはきわめて困難である。筆者は、現役を退かれても次世代の若手が参考とすべき臨床論文を作成した池田康夫先生を師匠にもったことを誇りに思う。

　非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の治療において、オベチコール酸による組織所見の改善率はプラセボの約2倍に達するが、その効果はNASH診断例を減少させるには十分でないことが、米国セントルイス大学のBrent A Neuschwander-Tetri氏らNASH Clinical Research Networkが行ったFLINT試験で示された。ファルネソイドX受容体は肝臓の脂肪や線維化を抑制することが、脂肪性肝疾患の動物モデルで確認されている。胆汁酸誘導体で、ファルネソイドX受容体のリガンドである6-エチルケノデオキシコール酸（オベチコール酸）は、この受容体のアクチベータである可能性が示唆されている。Lancet誌オンライン版2014年11月7日号掲載の報告。72週投与の有効性を無作為化試験で評価　FLINT試験は、NASHに対するオベチコール酸の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、肝硬変がなく、肝生検で組織学的にNASHが確認され、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の活動性の3項目（脂肪化：0～3点、肝細胞風船様腫大：0～2点、肝葉炎症：0～3点）のスコアがいずれも1点以上で総スコアが4点以上の患者であった。　被験者は、オベチコール酸25mg/日を経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週の治療が行われた。主要評価項目は、線維化の増悪のない、NAFLD活動性スコアのベースラインから治療終了時までの2点以上の減少（組織学的改善）とし、中央判定が行われた。　2011年3月16日～2012年12月3日までに、米国の8施設に283例が登録され、オベチコール酸群に141例、プラセボ群には142例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はオベチコール酸群が52歳、プラセボ群は51歳、男性がそれぞれ30％、37％で、BMI値は35、34であり、脂質異常症が62％、61％、高血圧が62％、60％、糖尿病が53％、52％、脂肪性肝炎が81％、79％に認められ、総NAFLD活動性スコアは5.3点、5.1点であった。組織学的改善率：45 vs. 21％、NASH消散率：22 vs. 13％　治療終了時の肝生検が不適と判定された64例を除く219例（オベチコール酸群：110例、プラセボ群109例）がITT解析の対象となった。この中には、生検の適応と判定されたが施行されなかった19例（8例、11例）が非改善例として含まれた。　肝の組織学的改善率は、オベチコール酸群が45％（50/110例）であり、プラセボ群の21％（23/109例）に比べ有意に高かった（相対リスク[RR]：1.9、95％信頼区間[CI]：1.3～2.8、p＝0.0002）。　また、治療終了時に肝生検が行われた200例（102例、98例）では、線維化（35 vs. 19％、p＝0.004）、肝細胞風船様腫大（46 vs. 31％、p＝0.03）、脂肪化（61 vs. 38％、p＝0.001）、肝葉炎症（53 vs. 35％、p＝0.006）の改善率は、いずれもオベチコール酸群が有意に優れていた。　一方、NASH消散（治療終了時の肝生検で非NAFLDまたはNAFLDだが非NASH）と判定された患者の割合は、オベチコール酸群が22％（22/102例）、プラセボ群は13％（13/98例）であり、有意差はみられなかった（RR：1.5、95％CI：0.9～2.6、p＝0.08）。　オベチコール酸群の検査所見（プラセボ群との比較）として、ALT（p＜0.0001）、AST（p＝0.0001）、γ-GTP（p＜0.0001）、総ビリルビン（p＝0.002）が有意に低下し、ALP（p＜0.0001）が有意に上昇した。また、総コレステロール（p＝0.0009）、LDLコレステロール（p＜0.0001）が有意に上昇し、HDLコレステロール（p＝0.01）が有意に低下した。さらに、インスリン（p＝0.02）、HOMA-IR（p＝0.01）が有意に上昇し、体重（p＝0.008）が有意に減少した。　オベチコール酸群で、そう痒感の頻度が有意に高かった（23 vs. 6％、p＜0.0001）が、他の有害事象の発現状況は両群で類似しており、全般に軽度～中等度であった。　著者は、「線維化などNASHの主要所見の改善がみられたものの、NASH診断例数を減らすには十分ではなかった」とし、「NASHに対するオベチコール酸のベネフィットを確証し、ファルネソイドX受容体リガンドによって誘導される血中脂質の変化の臨床的関連を確定するには、さらに長期の試験を要する」としている。

　日本人の糖尿病患者は、男性よりも女性のほうが有害な心血管代謝プロファイルを示すことが、兵庫医科大学の若林 一郎氏による研究で明らかになった。日本の糖尿病女性は、男性よりも腹部肥満、高脈圧、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、メタボリックシンドロームの有病率が高いという。Journal of women's health誌オンライン版2014年11月14日号の報告。　糖尿病患者の心血管疾患リスクの性差に関する研究は、主に欧米で行われており、日本人を含むアジア人を対象とした報告は限られている。　そのため、本研究では、日本の地域住民の健康診断データベースから糖尿病患者1,707例を抽出して横断研究を行い、心血管代謝リスク因子を男女で比較した。男性1,138例、女性569例で男女比を2:1とし、年齢を一致させて検討を行った（男女とも53.8±7.4歳）。　主な結果は以下のとおり。・女性のウエスト・身長比は男性と比較し、有意に高かった。・BMIは男女で有意な差を認めなかった。・女性の拡張期血圧は、男性と比較し、有意に低かった。・女性の脈圧は、男性と比較し、有意に高かった。・収縮期血圧は、男女で有意な差を認めなかった。・女性のLDLコレステロールは、男性と比較し、有意に高かった。・女性のトリグリセリド（対数変換）は、男性と比較し、有意に低かった。・女性の脂肪蓄積量（対数変換）は、男性と比較し、有意に高かった。・女性の腹部肥満のオッズ比は2.00 であった（vs 男性、95％CI: 1.48～2.69）。・女性の高脈圧のオッズ比は1.48であった（vs 男性、95％CI: 1.15～1.91）。・女性の高LDLコレステロール血症のオッズ比は、1.48であった（vs 男性、95％CI: 1.13～1.92）。・女性の低HDLコレステロール血症のオッズ比は、1.77であった（vs 男性、95％ CI: 1.32～2.37）。・女性のメタボリックシンドローム（IDF基準）のオッズ比は、1.68であった（vs 男性、95％CI: 1.28～2.21）。

　LDLコレステロール（LDL-C）上昇の遺伝学的素因は、大動脈弁石灰化や大動脈弁狭窄症の発症と関連することが、スウェーデン・ルンド大学のJ Gustav Smith氏らCHARGEコンソーシアムの研究グループの検討で明らかとなった。この知見は、LDL-Cと大動脈弁疾患の因果関係を示すエビデンスだという。これまでに血漿LDL-C値と大動脈弁狭窄症の関連が観察研究で示されているが、弁疾患患者に対する脂質低下療法の無作為化試験では、疾患進行の抑制効果は確認されていない。JAMA誌2014年11月5日号（オンライン版2014年10月26日号）掲載の報告。4つのコホート試験で遺伝学的素因の関与を評価　CHARGEコンソーシアムは、欧米で進行中の長期的な大規模前向きコホート試験で、メンデル無作為化試験デザインが採用されている。今回の検討では、LDL-C、HDL-C、トリグリセライド（TG）と大動脈弁疾患の関連への遺伝学的素因の関与について解析が行われた。　対象は、CHARGEコンソーシアムに含まれる3つの地域住民ベースのコホート試験［フラミンガム心臓研究（FHS、米国、1971～2013年、1,295例）、Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis試験（MESA、米国、2000～2012年、2,527例）、Age Gene/Environment Study–Reykjavik試験（AGES-RS、アイスランド、2000～2012年、3,120例）］に参加した6,942例と、Malmo Diet and Cancer 試験（MDCS、スウェーデン、1991～2010年）の2万8,461例であった。　解析には、遺伝学的リスクスコア（GRS）が用いられた。GRSは血漿脂質値上昇の遺伝学的素因の指標で、ゲノムワイド関連解析で同定された一塩基多型（SNP）に基づく。CHARGEコホートのCT所見から大動脈弁石灰化を定量化し、MDCSコホートの追跡データから大動脈狭窄の評価を行った。HDL-C、TGのGRSとの関連はない　ベースライン時の4つのコホートの平均年齢は58～76歳、女性が47～60％で、全員が白人であった。　3つのCHARGEコホートにおける大動脈弁石灰化の発症率は32％（2,245例）であった。また、MDCSコホート（フォローアップ期間中央値16.1年）の473例が大動脈狭窄症を発症し（発症率：17/1,000人）、205例に大動脈弁置換術が行われた（施行率：7/1,000例）。　血漿LDL-C値は大動脈弁狭窄症と有意に関連した（ハザード比[HR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.04～1.57、p＝0.02）。四分位解析では、LDL-C値が最も低い群の大動脈弁狭窄症の発症率は1.3％、最も高い群は2.4％であった。HDL-CおよびTGには、大動脈弁狭窄症との間に関連はみられなかった。　LDL-CのGRSは、CHARGEコホートにおける大動脈弁石灰化の発症（GRSの増分のオッズ比[OR]：1.38、95％CI：1.09～1.74、p＝0.007）およびMDCSコホートにおける大動脈狭窄症の発症（2.78、1.22～6.37、p＝0.02）と有意な関連が認められた。HDL-CおよびTGのGRSには、石灰化、狭窄症との関連はなかった。　感度分析を行ったところ、LDL-CのGRSは大動脈弁石灰化（p＝0.03）および大動脈弁狭窄症（p＝0.009）との相関が維持されており、操作変数（instrumental variable）解析でもLDL-Cの上昇は大動脈弁狭窄症のリスクと有意な関連を示した（HR：1.51、95％CI：1.07～2.14、p＝0.02）。　著者は、「約7,000例の症状発症前の大動脈弁石灰化のデータと、2万8,000例以上を15年以上追跡した大動脈弁狭窄症のデータにより、GRSに基づく遺伝学的なLDL-Cの上昇が石灰化および狭窄症と関連することが示された」とまとめ、「早期のLDL-C低下療法による介入の、大動脈弁疾患の予防効果を検討する試験の実施が望まれる」と指摘している。

高血糖、高血圧、高コレステロール血症、喫煙のすべてに介入する多因子介入治療（multifactorial approach）が2型糖尿病治療において重要であることは論を俟たない1)。　しかし、この治療が成功するか否かは、患者自身が治療の意義を理解し、多くの治療介入に積極的に参加することに依存している。われわれ医療従事者が患者と向き合うのは診察室におけるごく短時間のみであり、その他の時間はすべて患者の自己管理下にある。この患者の自己管理能力を向上させることで治療を成功に導こうとする考えがエンパワーメント（適切な日本語訳がない）である。　ここでの自己管理能力とは、医療従事者の指示に従うだけではなく、医療従事者との対話を通じて、治療法そのものを自己決定する（shared decision making）ことをも含む広い概念である。本論文は治療意思決定支援ツール（decision aids）が、2型糖尿病患者のエンパワーメントに及ぼす影響を検討したものである。　方法はオランダ北部の18のプライマリケアクリニックに通院中の344例の2型糖尿病患者を通常診療群と治療意思決定支援ツール提供群に無作為に振り分け、1次エンドポイントとしては、治療ゴール達成への意思決定およびゴール達成に対する患者のエンパワーメントの程度をエンパワーメントスコアにより評価した。2次エンドポイントは経過を通じての高血糖、高血圧、高脂血症およびアルブミン尿に対する処方強化および禁煙とした。治療意思決定支援ツールは4つの領域（血糖、血圧、コレステロール、喫煙）から構成されており、それぞれHbA1c＜7.0%、収縮期血圧＜140mmHg、LDLコレステロール＜2.5mmol/L（100mg/dL）、禁煙がゴールに設定されていた。さらに個々の患者のリスクをUKPDS risk engine2)を用いて計算し、たとえば「あなたと同じ年齢、性別の2型糖尿病患者さん100人の中で、16人が今後5年間に心筋梗塞になり、84人は心筋梗塞になりません。しかし、現時点ではあなたが、そのどちらに属しているかはわれわれにはわかりません。」のような説明が提供された。　さらに、4つの領域のいずれがゴール未達成であるか、それに対する治療を受けることによるbenefit およびharm、さらに治療の有効性に関する不確実性についても説明された。探索的検討として、情報提供がパソコンの画面上で提供される群と印刷された紙媒体で提供される群、および詳細情報がすべて提供される群と簡略化された情報が提供される群が2x2要因デザインを用いて比較された。　結果は1次エンドポイントには両群に差を認めなかった。2次エンドポイントについても、紙媒体を用いた治療意思決定支援ツール提供群において高脂血症薬の投与が強化されたのみであった。これらの結果は、２型糖尿病患者に、通常の診療に加えて治療意思決定支援ツールを追加してもエンパワーメントには結びつかないこと示している。しかし、治療意思決定支援ツールによる介入を実際に受けたのが同ツール提供群の46％に過ぎず、結果の解釈には慎重を要する。　世界中で最も多数の患者からの相談を受けている医療従事者はGoogleである、と皮肉まじりにいわれるように医療においてインターネットは必要不可欠になりつつある。もし今回の検討で用いられた治療意思決定支援ツールが有効であったならば、インターネットを通じてすべての2型糖尿病患者に情報が提供され、われわれの日常診療も大きな影響を受けたかもしれない。その点で、今回の結果はわれわれの日常診療の継続に少しの安心感を与えるといえよう。　さらに、論文の主旨とは離れるが、欧米におけるエンパワーメントとわが国のそれとの違いが浮き彫りにされている点も注目してよい。わが国でのエンパワーメントは、「いかにして患者のやる気を引き出すか？」のように情緒的な点に比重が置かれており、具体的な治療目標（HbA1c＜7.0%のような数値目標）と、それを達成することによるアウトカム改善のエビデンスとを医療従事者と患者との間で共有したうえでのshared decision makingが行われているとはいい難い状況にある。エンパワーメントもEBMから無縁ではないことを再認識する必要があるだろう。

コレステロールが高いほど心臓病のリスクが高まります総コレステロール値と冠動脈疾患死亡の相対危険度（男女）NIPPON DATA 804相対危険度3210～159160～179180～199200～219220～239240 260(mg/dL)～259Okamura T et al. Atheroscierosis. 2007; 190: 216-223.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

中性脂肪が高いほど心臓病のリスクが高まりますTG（随時）と冠動脈疾患発症の相対危険度（男女）4相対危険度3210～8485～115116～164165(mg/dL)Iso H et al. Am J Epidemiol. 2001; 153: 490-499.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

過剰なコレステロールは血管壁の内側にたまり、血管壁が膨らみます血管内腔血管壁コレステロールCopyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

日本人のコレステロール値は、米国人と同レベルまで上昇しています日米の総コレステロール値の年次推移（mg/dL）230総コレステロール値女性（米国）220210男性（米国）200女性（日本）190男性（日本）18017019601970198019902000（年）米国：米国国民健康調査（NHES）/ 米国国民健康栄養調査（NHANES）より作成日本：冲中重雄 他： Jpn Circ J 29, 505-510, 1965 / 大島研三 他：動脈硬化 1：101-108, 1973厚生労働省：第3次/第4次/第5次循環器疾患基礎調査より作成Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

　ヘテロ型家族性高コレステロール血症（FH）の治療において、PCSK9阻害薬エボロクマブ（AMG 145）の追加により、LDLコレステロール（LDL-C）が迅速かつ大幅に低減することが、南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが行ったRUTHERFORD-2試験で示された。本症はLDL-Cの代謝に関与する主要蛋白をコードする遺伝子の変異に起因し、細胞内へのLDL-C取り込み低下、血漿LDL-C濃度上昇、若年性心血管疾患の発症を特徴とする。強化スタチン治療、エゼチミブ併用の有無にかかわらず、多くの患者がLDL-Cの推奨目標値に到達しないという。エボロクマブを含むPCSK9阻害薬の第I/II相試験では、既存のコレステロール低下薬との併用でさらに55～60％の低下効果が確認されていた。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。2種類の用量を4群の無作為化試験で評価　RUTHERFORD-2試験は、ヘテロ型FH患者に対するエボロクマブ治療のLDL-C低下効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18～80歳、Simon Broome基準で本症と診断され、4週以上のスタチン継続投与を受け、空腹時LDL-Cが2.6mmol/L（100mg/dL）以上の患者であった。エゼチミブ、レジン、スタノール、ナイアシンの併用が許容された。　被験者は、エボロクマブ140mgを2週ごとに皮下投与する群、同420mgを1ヵ月ごとに皮下投与する群、プラセボを2週ごとおよび1ヵ月ごとに皮下投与する群に、2対2対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　投与頻度が同じ治療群内（2つの2週投与群、2つの1ヵ月投与群）では、患者、試験関係者、担当医、試験資金を拠出したアムジェン社の担当者には治療割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は、LDL-Cのベースラインから12週までの変化率および10週と12週における平均値の変化率の複合エンドポイントとした。　2013年2月7日～12月19日までに、オーストラリア、アジア、ヨーロッパ、ニュージーランド、北米、南アフリカの39施設から331例が登録され、エボロクマブ140mg/2週群に111例、プラセボ/2週群に55例、420mg/月群に110例、プラセボ/月群には55例が割り付けられた。治療開始前に脱落した2例（2週投与群の1例ずつ）を除く329例が解析の対象となった。1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した患者が60％以上に　ベースラインの全体の平均年齢は51歳、女性が42％、白人が89％で、冠動脈疾患患者が31％含まれ、LDL-Cの平均値は4.0mmol/L（154mg/dL）であった。全例がスタチン治療を受け、そのうち強化スタチン治療が87％で実施され、エゼチミブの併用は62％で行われていた。　エボロクマブの両用量群ともに、12週時のLDL-Cがプラセボ群に比べ有意に低下した（2週投与群が59.2％の低下、1ヵ月投与群は61.3％の低下、いずれもp＜0.0001）。10週と12週時のLDL-Cの平均値にも、同様の有意な改善効果が認められた（それぞれ60.2％、65.6％の低下、いずれもp＜0.0001）。　2つの用量のエボロクマブ群はいずれも忍容性が良好で、有害事象の発現率はプラセボ群と同等であった。プラセボ群よりもエボロクマブ群で頻度の高い有害事象のうち、最も高頻度にみられたのは鼻咽頭炎（9％[19例]vs. 5％[5例]）であり、次いで筋肉関連有害事象（5％[10例]vs. 1％[1例]）であった。　著者は、「エボロクマブの低用量2週投与、高用量1ヵ月投与は、ともに良好な忍容性を示し、いずれも3ヵ月でプラセボに比べLDLコレステロールの約60％の低下をもたらした。また、低用量群の68％、高用量群の63％が1.8mmol/L（70mg/dL）未満を達成した」とまとめ、「これは、治療によってLDLコレステロールが健常者と同程度にまで改善したことを意味する。エボロクマブの効果は、本症の遺伝子変異とは関連しないことが示唆される」と指摘している。

　新規開発中のコレステロール低下薬エボロクマブ（AMG 145）について、ホモ接合型家族性高コレステロール血症でスタチン療法などの継続的な脂質低下療法を受けている患者に投与することで、LDLコレステロール（LDL-C）値が約3割低下することが示された。南アフリカ共和国・Witwatersrand大学のFrederick J Raal氏らが第III相無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。エボロクマブは、LDL-Cの能力を低下する前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）を阻害する。Lancet誌オンライン版2014年10月2日号掲載の報告。エボロクマブを4週間ごと12週投与　試験は、北米、欧州、中東、南アフリカの10ヵ国17ヵ所の医療機関を通じて行われ、12歳以上のホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者を対象とした。被験者は、スタチン療法（全患者が受けていた）などの脂質低下療法を4週間以上受けており、LDL吸着療法を受けていた患者は登録時に除外された。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、エボロクマブ 420mgまたはプラセボを、それぞれ4週間ごと12週にわたり皮下注で投与した。無作為化は、LDL-C値11mmol/L未満または以上で分類して行った。　主要エンドポイントは、12週時点におけるLDL-C値のベースラインからの変化だった。12週時点のLDL-C、エボロクマブ群でプラセボ群より30.9％減少　試験適格患者は50例、そのうち49例が試験を終了した（そのうちエボロクマブ群は33例）。　12週間時点のエボロクマブ群のLDL-C値は、プラセボ群に比べ30.9％減少した（95％信頼区間：－43.9～－18.0％、p＜0.0001）。　治療下で発生した有害事象は、プラセボ群10例（63％）、エボロクマブ群12例（36％）だった。また、重大有害事象の発生や抗エボロクマブ抗体の発現は認められなかった。

久山町研究とは、日本の全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布を示す福岡県糟屋郡久山町の住民を対象に1961年から実施されている脳卒中・心血管疾患などの発症を検討した疫学調査です。その一環として行われた脂肪酸解析で、EPA/AA比と心血管イベントリスクとの関連について、新たな知見が得られました。本コンテンツでは、主にその研究結果と、高純度EPA製剤を服用することの重要性について、動画で詳しく解説します。