1 疾患概要■ 定義エストロゲン合成酵素（アロマターゼ）の活性欠損・低下により、エストロゲン欠乏とアンドロゲン過剰とによる症状を呈する遺伝性疾患である。染色体核型が女性型の場合は、性分化疾患（46,XX DSD）に分類される。生理的にエストロゲン合成が亢進する妊娠中と思春期～性成熟期に症状が顕性化する。女性患者と男性患者とで表現型が異なる。■ 疫学10万人に1人以下のまれな疾患である。これまでに30家系50人を超える患者が報告されている。当初はヨーロッパとヨーロッパからアメリカ大陸への移民者の報告が多かったが、最近ではアジア（中国やインド）からの報告も増えている。わが国からの報告はこれまでのところ1例のみである。■ 病因アロマターゼは、アンドロゲンを基質としてエストロゲンを産生する酵素である。アロマターゼ活性欠損により、エストロゲンが産生されずアンドロゲンが蓄積する。その結果、女性でエストロゲンの欠乏と男性ホルモンの過剰による症状が生じる。これに対し、男性ではエストロゲン欠乏による症状のみが生じる。■ 症状1）胎児ヒト胎児副腎は大量の副腎性アンドロゲン（dehydroepiandrosterone）を産生し、これが胎盤（胎児に由来する）のアロマターゼによりエストロゲンに転換される。胎児がアロマターゼ欠損症の場合には、アンドロゲンが蓄積して母体と胎児に男性化が生じる。胎児が女性の場合は、外性器が男性化する。母体では、妊娠中に男性化症状が増悪し、分娩後に軽快する。残存するアロマターゼ活性が1％を越えると、母体に男性化はみられないとされる。2）女性エストロゲンによって生じる二次性徴（初経や乳腺発育・女性型の皮下脂肪など）は欠如する。しかし、活性低下が軽い変異を有する症例では、初経発来や規則月経を呈することがある。エストロゲン補充が行われていない女性では、リモデリングの亢進を示す骨粗鬆症が認められる。女児では、外性器の男性化（Prader 分類II～IV/IV）が全例に認められる。ゴナドトロピンが上昇する前思春期頃から、卵巣に多房性嚢胞（一部は出血性）をみることがある。活性低下の強い症例（truncated type）では索状性腺をみることがある。3）男性男性患者では、出生時に症状はない。思春期に生理的な身長急伸を欠如するとともに、その後の伸長停止（骨端閉鎖）も欠如するのが特徴である。本来伸長が停止する16歳頃を過ぎても身長が伸び続け、高身長（時に2mを超える）・骨粗鬆症となって20歳台後半で診断される例が多い。しばしば、外反膝・類宦官症体型が認められる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常を示すことも少なくない。また、巨精巣症・小精巣の報告もある。精子数減少を示唆する報告もあるが妊孕性の喪失はない。■ 分類初期の報告例は、アロマターゼ活性低下が高度でエストロゲンがほぼ欠損し、二次性徴を完全に欠如する症例（古典型）であった。その後、エストロゲン欠乏が軽度で、乳腺発育や月経発来といった二次性徴が部分的にみられる症例（非古典型）が報告された。遺伝子変異をtruncated variantsとnon-truncated variantとに分けて検討し、前者ではエストロゲン欠乏に関連する症状（原発性無月経や索状性腺）が強く、後者では症状が軽いとする報告もある。■ 予後本症の長期予後については不明であるが、これまでの情報を総合すると生命予後に直接影響を与えないと思われる。その一方で、エストロゲン低下に伴って生じる骨粗鬆症や脂質異常症などの代謝異常に対して、適切な管理を行い予防する必要がある。アロマターゼ活性低下の強い症例では、女性の妊孕能は低下する。活性低下の軽い症例の女性の妊孕性については不明である。男性患者では妊孕性の低下はみられない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床症状1）女性女性患者では、本症と診断されないまま無月経に対してエストロゲン投与が継続されていることがあり、その場合、臨床症状から本症を想定することは困難である。患児が本症に罹患している場合、妊娠中に母体の進行性男性化（活性低下の軽い例では欠如）と胎児外陰の男性化（全例にみられる）が診断の手掛かりになる。妊娠母体の男性化は、P450酸化還元酵素欠損症や妊娠黄体腫（母体卵巣）にもみられ鑑別が必要である。P450酸化還元酵素欠損症では、アロマターゼのほか複数のステロイド産生酵素の活性も低下し、性ステロイド以外のホルモンによる症状が出現する。2）男性妊娠母体の男性化症状とエストロゲン低値から胎児の罹患が疑われて、出生後早期に診断された男性患者も報告されているが、実際に出生時に診断される例は少ない。弟妹の女性発端者が手がかりとなって診断されることもある。思春期以降に身長の伸びが止まらず、高身長となって成人期に初めて診断されることが多い。思春期の身長急伸の欠如、成人期の骨端線閉鎖の欠如、高身長、骨粗鬆症が、本症を推定する手がかりとなる。肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、脂質異常症などの代謝異常の合併も診断の参考となる。■ ホルモン検査1）女性ゴナドトロピン値（FSH、LH）は成人に至るまで一貫して高値を示す。とくにFSH優位の高値を示すのが特徴である。一般に、出生後数週～6ヵ月頃にかけて、視床下部下垂体性腺系は生理的活性化（mini-puberty）を示し、ゴナドトロピンは一過性に上昇する。その後、視床下部下垂体性腺系は強く抑制される時期に入り、ゴナドトロピンは低値となる。前思春期に入ると抑制が徐々に解除され、ゴナドトロピンは上昇に転ずる。アロマターゼ欠損症のゴナドトロピンも同様の二相性変動を示すが、常に同年齢対照より高値を示す。アンドロゲン値も同年齢対照者より高く、同様の二相性の変動を示す。血中エストラジオールは一貫して同年齢対照より低値を示すが、基準域に近い値を示す症例もみられる。測定感度の問題もあり、エストラジオール単独での診断は難しい。FSH値の上昇は、エストロゲン欠乏や表現型の強さを反映し治療効果の指標になる可能性がある。2）男性FSHが高値を示す例は男性では60％で女性よりFSHの診断意義は低い。E2が測定感度以下となるのは男性患者の80％であり、除外診断には注意を要する。LHが高値を示す例は20％、Tが高値となるのは30％と少なく、除外診断には使いにくい。■ 遺伝子型本症の確定診断には、15q21.2にあるCYP19A1に活性喪失変異（loss-of-function mutation）を同定する。これまでに、1塩基置換によるミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライシング異常の他、1〜数塩基の欠失や挿入などさまざまな変異が報告されている。ヘテロは無症状で、ホモまたは複合ヘテロで症状が認められ、常染色体潜性（劣性）遺伝を示す。変異は酵素活性に関連するエクソン9に比較的多く認められるが、エクソン2を除きすべてのエクソンにほぼ均等に認められる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根本的な治療法はない。欠乏するエストロゲンによる諸症状・疾病の発生を予防するために長期のエストロゲン補充が行われる。■ 46,XX DSDほとんどが女性として育てられている。性自認は女性である。外陰形成術が施行される。性腺摘除が併施されることもある。二次性徴や骨量の獲得と維持を目的にエストロゲン（子宮を有する性成熟期女性ではプロゲスチンを併用）投与を行う。エストロゲン投与により、血清ゴナドトロピン値が正常化し、卵巣嚢胞は消失する。骨量も増加する。■ 46,XY最終身長の適正化と骨量増加・骨粗鬆症の予防を目的にエストロゲン投与を行う。思春期前からの治療では、少量のエストロゲン投与から開始し、漸増させて生理的時期での骨端閉鎖を促す。骨端閉鎖後は、経皮的にエストラジオール25μg/日を生涯にわたって投与する。思春期症例にエストロゲンを投与すると、身長の急伸、骨端閉鎖、骨量の増加といった生理的骨成長と同様の変化が認められる。成人では維持量の投与により、ゴナドトロピン値の正常化、脂質異常の改善、インスリン抵抗性の改善なども期待できる。4 今後の展望本症の発見は、骨におけるエストロゲンの生理的役割などの解明に大きく貢献した。エストロゲン補充により、症状の多くは軽減されるが、女性患者の妊孕性については回復が認められていない。本症の患者数は少なく、系統的な研究が困難である。5 主たる診療科内科、小児科、婦人科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター アンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症及びゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）アロマターゼ欠損症は、小児慢性特定疾病対策事業においてアンドロゲン過剰症（ゴナドトロピン依存性思春期早発症およびゴナドトロピン非依存性思春期早発症を除く）の原因疾患の1つに包含されている。（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Shozu M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:560-566.2）Singhania P, et al. Bone Reports. 2022;17:101642.3）Stumper NA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2023;41:1434-1442.4）Rochira V,et al. Nature Reviews Endocrinology 2009;5:559-568.公開履歴初回2023年8月29日

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。前回は、深部静脈血栓塞栓症に対する治療選択、がん関連血栓塞栓症のリスクとして注目すべき患者背景について解説を行いました。今回は同じ症例でのDVT治療継続における問題点を考えてみましょう。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大するアレクチニブと直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant：DOAC）の内服を継続したが、６ヵ月後に心膜播種・胸膜播種の出現と肝転移・縦隔リンパ節転移の増悪を認めた。ALK阻害薬の効果持続が短期間であったことから、がん治療について、ALK阻害薬から細胞傷害性抗がん薬への変更を提案したが本人が希望しなかった。よって、ALK阻害薬をアレクチニブからロルラチニブへ変更した。深部静脈血栓症（Venous Thromboembolism：VTE）に関しては悪化を認めなかったためDOACは変更せず内服を継続した。その後、肺がんの病勢は小康状態を保っていたが、１ヵ月後に胸部レントゲン写真で左下肺野にすりガラス陰影が出現し、造影CTを実施したところ新規に左下葉肺動脈のPEを認めた（図2）。（図2）PE発症時の画像所見画像を拡大する【問題】DOAC内服中にVTEが増悪した場合、どのような対応を行うか？1）Farge D, et al. Lancet Oncol. 2022;23:e334-e347.講師紹介

　白血球数が高いことが、悪玉コレステロール（LDL-C）が高いことの独立したリスク因子であることを示すデータが報告された。福岡大学医学部衛生・公衆衛生学教室の奥津翔太氏、有馬久富氏らの研究結果であり、詳細は「Scientific Reports」に5月22日掲載された。　高LDL-C血症は心血管疾患（CVD）の確立されたリスク因子であり、LDL-Cを下げることでCVDリスクが低下することも、確固たるエビデンスにより支持されている。LDL-C上昇につながる要因としては、加齢、肥満、運動不足、トランス脂肪酸の過剰摂取などが知られている。近年、これらに加えて白血球数が高いことも、LDL-C上昇と関連がある可能性が報告されているが、いまだ明確になっていない。奥津氏らは、一般住民の健診データを用いた縦断的研究により、この点について検討した。　解析には、長崎県壱岐市で行われたアテローム性動脈硬化症と慢性腎臓病に関する疫学調査（ISSA-CKD研究）のデータを用いた。2008～2017年の間に健診を2回以上受けていて、縦断的な解析が可能な30歳以上の人のうち、ベースライン時（初回の健診時）に高LDL-C血症でなく、白血球数などのデータ欠落のない3,312人を解析対象とした。なお、高LDL-C血症はLDL-C140mg/dL以上または脂質低下薬の処方で定義した。　平均4.6年の追跡で698人が高LDL-C血症を新たに発症。1,000人年当たりの罹患率は46.8だった。ベースラインの白血球数の四分位数で4群に分けると、第1四分位群は1,000人年当たり38.5、第2四分位群は47.7、第3四分位群は47.3、第4四分位群は52.4であり、白血球数が高いほど高LDL-C血症の罹患率が高いという有意な関連が認められた（傾向性P＝0.012)。　次に、解析結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、喫煙・飲酒・運動習慣、肥満、高血圧、糖尿病）の影響を調整後、第1四分位群を基準として他群の罹患率を比較。すると、第2四分位群は非有意ながら〔ハザード比（HR）1.24（95％信頼区間0.99～1.54）〕、第3四分位群〔HR1.29（同1.03～1.62）〕と第4四分位群〔HR1.39（同1.10～1.75）〕は有意にハイリスクであり、ベースラインの白血球数と高LDL-C血症罹患率との間に、粗解析と同様、有意な正の関連が認められた（傾向性P＝0.006）。　続いて、年齢（65歳未満/以上）、性別、肥満の有無、喫煙・運動習慣の有無、糖尿病の有無で層別化して解析。その結果、いずれについても交互作用は非有意であり、白血球数と高LDL-C血症罹患率との正の関連は、一貫したものだった。　以上より論文の結論は、「日本人の一般成人において、白血球数が高いことと高LDL-C血症リスクの高さとの関連が認められた」とまとめられている。著者らによると、白血球数と高LDL-C血症との関連を示すエビデンスはこれまで主としてアジア人を対象とする研究から示されてきていて、その理由として「食習慣の違いなどによって、アジア人は欧米人より総じて炎症レベルが低いことが関与している可能性がある」としている。ただし、この点の確認のために多くの人種/民族での同様の研究が必要とされ、また、白血球数が高いことを根拠とする治療介入の強化がCVD転帰の改善に結びつくのかという点も、今後の研究課題として挙げている。

　『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』が6月30日に発刊された。動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイドは2018年版から5年ぶりの改訂となり、塚本 和久氏（帝京大学大学院医学研究科長、内科学講座 教授）が改訂点や本書の新たな取り組みについて、日本動脈硬化学会主催のプレスセミナーで解説した。動脈硬化関連の各種ガイドライン・指針に準拠　動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイドは脂質異常症に特化し、非専門医が困ったときに参考となる情報をコンパクトに記載したものである。日本動脈硬化学会では『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022度版』をはじめ、『スタチン不耐に関する診療指針2018』『PCSK9阻害薬の継続使用に関する指針』などのさまざまなガイドラインや指針を発刊しており、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』はそれらの内容を網羅するかたちで作成されている。そのため、主な改訂点も『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022度版』に準じたものになっている。＜脂質異常症診療ガイド2023の主な改訂内容＞1．随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG、中性脂肪）基準値（175mg/dL以上）を設定。2．脂質管理目標値設定のための動脈硬化性疾患の絶対リスク評価手法として、冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞を合わせた動脈硬化性疾患をエンドポイントとした久山町研究のスコアを採用。3．糖尿病がある場合のLDLコレステロールの管理目標値について、合併症がある場合の1次予防は100mg/dL未満、2次予防は70mg/dL未満に設定。4．2次予防の対象疾患として冠動脈疾患に加えてアテローム血栓性脳梗塞も追加。5．薬物療法において、スタチン不耐と判断する際の注意点を記載。6．原発性脂質異常症の項を拡充。　上記の『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』改訂内容1について、塚本氏は「脂質異常症の診断基準は“動脈硬化発症リスクを判断するためのスクリーニング値であり、治療開始のための基準値ではない”ことは、ぜひ理解しておいていただきたい」と述べ、改訂内容5については「スタチンは費用対効果も高く不必要な中止を避けたい。また、スタチン不耐と判断される患者の半数以上がスタチン不耐ではないとの報告1）もある。それゆえ、ノセボ効果には注意し、患者の筋関連症状とスタチンとの関連性をしっかり確認してほしい」と強調した。脂質異常症診療ガイド改訂でQ＆Aを拡充　今回の動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド改訂では本文の内容の充実はもちろんのこと、Q＆Aを拡充し、項目数を47から61に増やしている。この中には、予防ガイドラインでは詳述されなかったポイントや比較的よく質問される疑問点、そして日本動脈硬化学会広報啓発委員会が会員ページに掲載している症例（日常臨床で診断・治療に難渋する症例）を参考に作成したケースを取り上げている。たとえば、上述の『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』改訂内容2に関連する質問が寄せられ、それに対する回答が記載されている。―――Q25久山町スコアでは40歳未満の方は対象にはなりませんが、多くの危険因子を持つ若年の脂質異常症患者さんにはどのように対応すればよいでしょうか？A久山町スコアのアプリでは、絶対リスクとともに相対リスクも表示される。久山町スコアは40歳以上を対象としたものなので正確とは言えないが、40歳未満の対象者であっても年齢以外の因子を入力後、年齢の項を40歳と入力すれば、同世代の危険因子のない方と比べての相対リスクがわかるので、患者指導に用いると良い。―――　このほかにもよく質問される疑問点として「Q21 吹田スコアで高リスクだった患者さんが久山町スコアでは中リスクとなりました。どのように対応すればよいでしょうか？」「Q22 管理目標値設定のフローチャートに記載されている『その他の脳梗塞』はどのような脳梗塞でしょうか？ 心原性脳梗塞やラクナ梗塞も含まれるのでしょうか？」などが寄せられている。また、広報啓発委員会作成の会員マイページに掲載されている症例を参考とした症例としては「Q55 LDL-C 260mg/dLでアキレス腱肥厚もあったので、FHと考えスタチンで治療を始めましたが、LDL-C値はほとんど下がりません。どのように対応すればよいでしょうか？」（シトステロール血症の鑑別が必要）のようなQ＆Aが作成されている。ぜひ『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』のQ＆Aをご一読いただきたい。遺伝子検査項目の増加、指定難病の診断に　2022年4月に原発性脂質異常症の遺伝子検査項目が5つに増えた（家族性高コレステロール血症、原発性高カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、家族性低βリポタンパク血症1［ホモ接合体］、タンジール病）。これを受けて、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』では低HDLコレステロール低値の際のフローチャートを追加し、解説疾患を増やすなど、原発性脂質異常症の項を拡充。遺伝子検査項目が増えるメリットには「指定難病の確定診断がつけば、患者の登録が進み、患者のbenefitにつながる」と述べた。脂質異常症診療ガイド2023にICT導入　今回の発刊に際し情報通信技術（ICT）を積極的に導入しており、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』を購入した方はデジタルブックでも閲覧できる。また、掲載されているQRコードを読み込むことで代表的な臨床比較試験、診療指針、専門医リストなどが確認できるため、web検索する手間が省ける仕組みになっている。　最後に同氏は「以上の改訂点を踏まえ、医師や管理栄養士、臨床検査技師などをはじめとする多くの医療者に活用していただきたい」とコメントした。

解説事例では脂質異常症に対して同月内2回の来院それぞれに処方を行ったイコサペント酸エチル（商品名：エパデールEM、以下同）カプセル2gが査定となりました。査定事由は、D事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの）でした。投与日数も当月内28日であり、病名なども添付文書に沿っています。査定の原因をつかむために調べてみました。カルテには、同月1回目の再診時に7日分処方、同月2回目の再診時に21日分処方の合計28日分が入力されていました。調べている途中で、エパデールEMは発売後1年経っていない新医薬品であり、2023年8月末までは、1回の処方に14日分限度の制限がかかっていることに気付きました。医師に尋ねると14日処方限度の新医薬品であることをご存知でした。1回目再診時に7日分を処方したのち、2回目に次回来院までに薬が不足しないよう、同月内1回処方当たりの投与日数内であれば認められるであろうと処方をされていました。現在のレセプトは、投与薬剤にも日付を紐付けて電子請求されます。そのデータを基にコンピュータ審査が行われます。表面上は算定要件を保っているようでも、日付ごとの審査が行われるために、事例のような査定が発生します。医師にはその仕組みを説明し、処方入力システムに処方制限が表示されるよう改修して査定対策としました。なお、年末年始などの長期休診の場合は、その日数を限度として1回当たりの処方日数を増やすことが可能です。ただし、総投与日数が30日を超えると認められないようですのでご留意ください。

スタチンの副作用Q78令和5年7月に、すべてのスタチン製剤の添付文書に重大な副作用として追記された疾患は？

　日常生活動作（ADL）を維持することは、アルツハイマー病（AD）患者およびその介護者にとって非常に重要な問題である。エーザイの赤田 圭史氏らは、日本人AD患者の診断時のADLレベルおよび長期（3年以内）治療中のADL低下と関連するリスク因子を明らかにするため、本検討を行った。その結果、低い体格指数（BMI）、脳卒中、骨折を伴う日本人AD患者では、ADL低下リスクが高いことから、これらリスク因子を有する患者では、ADLを維持するためのリハビリテーションなどの適切な介入が求められることを報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2023年6月30日号の報告。　日本の健康保険請求データベースより、AD患者の医療記録をレトロスペクティブに分析し、ADLレベルおよびADL低下と関連するリスク因子を特定した。ADLの評価には、バーゼルインデックス（BI）を用いた。ADL低下のリスク因子は、年齢とBIによる傾向スコアマッチングを用いて、ADL維持群と低下群を比較することにより、性別ごとに分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、日本人AD患者1万6,799例（診断時の平均年齢：83.6歳、女性の割合：61.5％）。・女性患者は、男性患者と比較し、高齢（84.6歳vs.81.9歳、p＜0.001）、低BI（46.8 vs.57.6、p＜0.001）、低BMI（21.0kg/m2 vs.21.7 kg/m2、p＜0.001）であった。・BI60以下の障害は、80歳以上で増加がみられ、女性のほうが有意に高かった。・入浴および身だしなみにおける障害が最も頻繁に認められた。・男性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、脳卒中、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、高脂血症との逆相関が認められた。・女性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、椎体骨折、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、腰痛との逆相関が認められた。

1日1回服用で脂質代謝を改善させる高脂血症薬「パルモディアXR錠0.2mg/同0.4mg」今回は、高脂血症治療薬「ペマフィブラート徐放錠（商品名：パルモディアXR錠0.2mg/同0.4mg、製造販売元：興和）を紹介します。本剤は、既存のパルモディア錠0.1mgの徐放性製剤で、1日1回の服用で血中の中性脂肪（TG）を低下させるとともにHDL-コレステロール（HDL-C）を増加させることが期待されています。＜効能・効果＞高脂血症（家族性を含む）の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得しました。なお、本剤はLDL-コレステロールのみが高い高脂血症に対する第一選択薬とすることはできません。＜用法・用量＞通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.2mgを1日1回経口投与します。TG高値の程度により、1回0.4mgを1日1回まで増量することができます。＜安全性＞承認時までの国内臨床試験において、臨床検査値異常を含む副作用は358例中33例（9.2％）に発現しました。0.5％以上に生じた副作用はALT上昇、CK上昇、筋肉痛、発疹でした。なお、重大な副作用として、横紋筋融解症（頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.中性脂肪を低下させ、善玉コレステロールを増やす薬です。2.本剤は砕いたり、すりつぶしたりせずに、かまずにそのまま服用してください。3.足のしびれ・痙攣、脱力感、覚えのない筋肉痛など、いつもと違う症状が現れたらすぐに連絡してください。4.禁煙・運動・食生活など、生活習慣の改善も併せて行いましょう。＜Shimo's eyes＞2017年7月に1日2回投与の即放性製剤のペマフィブラート錠（商品名：パルモディア錠0.1mg、以下「IR錠」）が承認され、2018年6月より販売されています。今回、新たな製剤として、1日1回投与の徐放性（Extended Release）製剤のXR錠が承認されました。服用回数が多いと服薬アドヒアランスが問題となることがありますが、本剤は1日1回の服薬で治療効果が得られるため、良好な服薬アドヒアランスと脂質コントロールが可能になると期待されています。本剤は、フィブラート系薬に分類される高脂血症治療薬で、核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体PPARαに選択的に結合し、脂質代謝遺伝子の発現を調節することで、血中のTGを低下させるとともにHDL-Cを増加させる作用を有します。本剤は肝代謝型薬剤であるため、腎機能が低下している患者にも使用しやすいという利点がありますが、一方で肝機能が低下している患者では注意が必要です。IR錠の第III相臨床試験であるフェノフィブラートとの比較検証試験において、TGのベースラインからの減少率は、フェノフィブラート群と比べ有意な差があったという結果が得られています1）。本剤はマルチプルユニット型の徐放性製剤ですので、砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が損なわれ、薬物動態が変わる恐れがあります。服薬指導では、そのまま服用するように説明しましょう。参考1）Ishibashi S, et al. J Clin Lipidol. 2018;12:173-184.

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本日のテーマは「オズウイルス感染症」です。皆さんはすでにオズウイルス感染症についてのニュースはご覧になったでしょうか。2023年6月23日、国立感染症研究所から日本初、いやむしろ世界初となるオズウイルス感染症の症例が報告されました。世界で初めて報告されたオズウイルス感染症例症例の概要は以下の通りです。2022年初夏、高血圧症・脂質異常症を基礎疾患に持ち、海外渡航歴のない茨城県在住の70代女性に倦怠感、食欲低下、嘔吐、関節痛が出現し、39℃の発熱が確認された。肺炎の疑いで抗菌薬を処方されて在宅で経過を観察していたが、症状が増悪し、体動困難となったため再度受診し、その後、紹介転院となった。身体所見上は右鼠径部に皮下出血がみられたが皮疹はなかった。血液検査では、血小板減少（6.6万/µL）、肝障害、腎障害、炎症反応高値（CRP22.82mg/dL）、CK高値（2,049U/L、CK-MB14IU/L）、LDH高値（671U/L）、フェリチン高値（10,729ng/mL）が認められた。入院時、右鼠径部に飽血に近い状態のマダニの咬着が確認されたため、マダニ媒介感染症が疑われたが、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）やリケッチア症は陰性であった。入院後、心筋炎によるものと考えられる房室ブロックが出現し、ペースメーカーが留置され、心筋炎が疑われた。入院20日目には意識障害が出現し、多発脳梗塞が確認されたため抗凝固療法を開始した。治療継続中の入院26日目、突如心室細動が生じて死亡し、病理解剖が行われた。キーワード的には、「マダニ刺咬後の発熱」「血小板減少」「肝障害」「腎障害」「CK上昇」「フェリチン高値」「心筋炎」「凝固障害」などでしょうか。マダニ媒介感染症は流行地域も重要ですので、「茨城県」というのも大事な情報です。とくに心筋炎については、他のマダニ媒介感染症でもあまり報告がなく、オズウイルス感染症に特徴的なのかもしれません。とはいえ、まだ世界で1例ですので、オズウイルス感染症の典型的な経過なのかもよくわかっていません。オズウイルス肉眼で確認この症例は、原因不明でありましたが、茨城県衛生研究所において実施した次世代シーケンサー（NGS）によるメタゲノム解析とMePIC v2.0を用いた検索で、血液、尿などの検体からオズウイルスの遺伝子断片が検出され、国立感染症研究所でウイルスが分離され、遺伝子の配列が解析された結果、オズウイルスであることが確認されました（図1）。図1　患者検体から分離されたオズウイルス粒子の電子顕微鏡写真画像を拡大する（出典：国立感染症研究所.IASR.「初めて診断されたオズウイルス感染症患者」）本症例で初めてオズウイルスがみつかったわけではなく、実は以前からオズウイルスの存在は知られていました。ヒトで世界初の感染例なのに、その前からウイルスの存在が知られており、本症例ではそのオズウイルスの遺伝子断片を検出するためのRT-PCR検査まで行われています。これはなぜかと言うと、マダニからオズウイルスからみつかっており、「いつかこのようなオズウイルスによるヒト感染例が現れるのではないか」と予想され検査体制も整えられていたためです。ぶっちゃけ、マダニ媒介感染症の世界では、SFTSがみつかって以降、ヒトでの感染例が出る前から、マダニが持っているウイルスを先回りして調べるというのがトレンドとなっており、このオズウイルスも2018年に愛媛県のタカサゴキララマダニというマダニからオズウイルスがみつかっていました1）（なお、このオズウイルスは現時点では日本以外の国ではみつかっていません）。オズウイルスの正体とは、バーボンとの関係はオズウイルス（通は「OZV」と呼ぶ）は、オルソミクソウイルス科トゴトウイルス属に属するウイルスです。オルソミクスウイルス科と言えばインフルエンザウイルスが有名ですね。オルソミクスウイルスは、（1）Influenzavirus A、（2）Influenzavirus B、（3）Influenzavirus C、（4）Thogotovirus（トゴトウイルス）、（5）Isavirus（アイサウイルス）の5つの属に分類されます。トゴトウイルス属には他にもトゴトウイルス、ドーリウイルスなどがあり、とくにオズウイルスはアメリカで報告されている「バーボンウイルス」に近縁のウイルスです。えっ…バーボンウイルスを知らないッ!?バーボンウイルス感染症は、2014年にカンザス州東部のバーボン郡の住民が感染したとして初めて報告され2）、その後ミズーリ州でも観察されている感染症です。お酒のバーボンとは関係ありません。このバーボンウイルスも致死率の高い感染症であり、その類縁ウイルスということでオズウイルスもヒトが感染すれば重症度は高いのではないかと予想されていました。ではわが国で今後もオズウイルス感染症の症例が報告される可能性はあるのでしょうか？次回、その可能性を解説します！1）Ejiri H, et al. Virus Res. 2018;249:57-65.2）Kosoy OI, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:760-764.

高齢者の脂質異常症Q77後期高齢者（75歳以上）の1次予防を目的とした高LDLコレステロール血症の治療は？

　重篤な精神疾患である統合失調症は、世界の障害の主な原因トップ10の1つであり、人口の約1％に影響を及ぼす。統合失調症に対する最良の治療選択肢として、抗精神病薬治療が挙げられるが、抗精神病薬治療では脂質異常症を含むメタボリックシンドロームリスクが増加する。実際に、統合失調症患者は、一般集団と比較し、メタボリックシンドロームリスクが高いといわれている。カナダ・マニトバ大学のPelumi Samuel Akinola氏らは、抗精神病薬誘発性メタボリックシンドロームの有病率、メカニズムおよび対処法について、まとめて報告した。Metabolic Syndrome and Related Disorders誌オンライン版2023年6月22日号の報告。　本研究は、ナラティブレビューとして実施した。PubMedを用いて電子データベースMedlineを検索し、抗精神病薬を使用した成人集団におけるメタボリックシンドロームの有病率および対処法を調査した研究を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬で治療されている患者におけるメタボリックシンドロームの有病率は、37～63％の範囲であった。・抗精神病薬の影響には、体重増加、腹囲の増加、脂質異常症、インスリン抵抗性2型糖尿病、高血圧などが含まれた。・メタボリックシンドローム発症を促進する薬剤として、クロザピン、オランザピンが報告されている。・メタボリックシンドローム患者では、代謝系副作用リスクの低い抗精神病薬（ルラシドン、lumateperone、ziprasidone、アリピプラゾールなど）を優先して用いる必要がある。・抗精神病薬誘発性メタボリックシンドロームに対する非薬物療法として、有酸素運動、食事カウンセリングが有効であることが確認されている。・このような患者の体重増加に対して有効性が確認された薬物療法は、ほとんどなかった。・抗精神病薬誘発性メタボリックシンドロームは、リスクを早期に認識し、注意深くモニタリングすることが求められる。・メタボリックシンドロームまたは関連症状に対する1次および2次予防は、抗精神病薬使用患者の死亡リスクの減少に役立つ可能性がある。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大する【問題1】DVTに対し、どのような治療が考えられるか？【問題2】筆者が本症例でがん関連血栓塞栓症のリスクとして注目した患者背景は何か？第24回（VTEの治療継続で生じた問題点とその対応）に続く。1）Dou F, et al. Thromb Res. 2020;186:36-41.2）Al-Samkari H, et al. J Thorac Oncol. 2020;15:1497-1506.3）Wang HY, et al. ESMO Open. 2022;7:100742.4）Qian X, et al. Front Oncol. 2021;11:680191.講師紹介

続発性脂質異常症Q76動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版から続発性脂質異常症に追記された原因は？

　厚生労働省は7月20日、HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬品（スタチン）、エンシトレルビルなどの添付文書について、使用上の注意改訂指示を発出した。HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬品　国内副作用症例において、スタチンと重症筋無力症との因果関係が否定できない症例が認められた。また、公表文献において、スタチンの再投与で重症筋無力症の症状が再発した症例、スタチンの中止で重症筋無力症の症状が消失した症例など、スタチンと重症筋無力症との因果関係が否定できない症例が報告されていることを踏まえ、改訂が適切と判断された。＜改訂点＞1.「特定の背景を有する患者に関する注意」（新記載要領）または「慎重投与」（旧記載要領）の項に「重症筋無力症又はその既往歴のある患者」を追記2.「重大な副作用」の項に「重症筋無力症」を追記＜該当医薬品＞（1）アトルバスタチンカルシウム水和物（商品名：リピトール錠 ほか）（2）シンバスタチン（リポバス錠 ほか）（3）ピタバスタチンカルシウム水和物（リバロ錠 ほか）（4）プラバスタチンナトリウム（メバロチン錠 ほか）（5）フルバスタチンナトリウム（ローコール錠 ほか）（6）ロスバスタチンカルシウム（クレストール錠 ほか）（7）アムロジピンベシル酸塩・アトルバスタチンカルシウム水和物（カデュエット配合錠1～4番 ほか）（8）エゼチミブ・アトルバスタチンカルシウム水和物（アトーゼット配合錠LD/HD ほか）（9）エゼチミブ・ロスバスタチンカルシウム（ロスーゼット配合錠LD/HD）（10）ピタバスタチンカルシウム水和物・エゼチミブ（リバゼブ配合錠LD/HD）エンシトレルビル フマル酸（ゾコーバ錠）　アナフィラキシー関連の国内症例として3例が報告されており、うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例は1例（死亡0例）であった。しかし、異物である本剤に対するアナフィラキシーの発現は潜在的リスクとして自明であり、緊急承認品目として遅滞ない安全対策措置が重要と、さらなる症例集積を待たずに改訂が判断された。＜改訂点＞「重大な副作用」の項に「アナフィラキシー」を追記　このほか、チルゼパチド（マンジャロ皮下注）の重大な副作用の項に「アナフィラキシー、血管性浮腫」が追加。ミノサイクリン（ミノマイシンカプセル ほか）の重大な副作用の項「全身性紅斑性狼瘡（SLE）様症状の増悪」を「ループス様症候群」へ変更し、長期投与例における当該事象の発現に関する注意喚起が追加された。

家族性高コレステロール血症（2）Q75小児の家族性高コレステロール血症（FH）において、2親等以内にFHや早発性冠動脈疾患の家族歴がなければ、診断基準は満たさない。◯か×か？

【7月14日　内臓脂肪の日】〔由来〕「内臓脂肪」の頭文字「な（7）い（1）し（4）」と読む語呂合わせから、内臓脂肪の蓄積が将来の健康リスクに繋がることへの啓発と健やかに過ごし、自分の健康を見つめ直す機会とすることを目的に株式会社ファンケルが制定。関連コンテンツ抗肥満薬「アライ」がダイレクトOTCとして薬局で購入可能に【早耳うさこの薬局がざわつくニュース】「つい食べてしまう」という患者さん【糖尿病外来NGワード】内臓脂肪指数は大腸がん発症の予測因子～日本人コホート全粒粉穀物がもたらす身体への効果／日本糖尿病学会2型DM発症リスク、肥満でなくても腹囲が影響／BMJ

　抗CGRPモノクローナル抗体は、片頭痛治療において顕著な有効性および忍容性が認められているが、高齢者に対する使用データについては、臨床試験では暗黙の年齢制限があり、リアルワールドのエビデンスも限られていることから、十分であるとは言えない。スペイン・バルセロナ大学のAlbert Munoz-Vendrell氏らは、65歳以上の片頭痛患者を対象に抗CGRPモノクローナル抗体であるエレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブの安全性および有効を評価するため、検討を行った。その結果、リアルワールドにおける65歳以上の片頭痛患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、安全かつ効果的な治療法であることを報告した。The Journal of Headache and Pain誌2023年6月2日号の報告。　本研究は、スペインの頭痛治療施設18施設からプロスペクティブにデータを収集し、レトロスペクティブに分析を実施した観察研究である。対象は、抗CGRPモノクローナル抗体による治療を開始した65歳以上の片頭痛患者。主要エンドポイントは、治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛に数の減少および副作用の発生とした。副次的エンドポイントは、頭痛の軽減、治療3ヵ月および6ヵ月後の薬剤投与頻度、治療反応率、患者報告による転帰の変化、治療中止理由とした。サブ分析として、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少と副作用発現率を薬剤間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は162例（年齢中央値：68歳、範囲：65～87歳、女性の割合：74.1％）であり、脂質異常症（42％）、高血圧症（40.3％）、糖尿病（8％）、心血管虚血性疾患（6.2％）などの既往歴が認められた。・治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛の数の減少は、10.1±7.3日であった。・副作用が認められた患者の割合は25.3％、いずれも軽症で、血圧上昇は2例のみであった。・患者報告では、頭痛および薬剤の投与頻度の有意な減少が報告され、転帰の改善が認められた。・1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少率別の患者割合は、以下のとおりであった。　●1ヵ月当たりの片頭痛日数30％以上減少：68％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数50％以上減少：57％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数75％以上減少：33％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数100％減少：9％・治療6ヵ月後の治療継続率は、72.8％であった。・片頭痛日数の減少は、各薬剤同様であったが、フレマネズマブの副作用発現率は低かった（7.7％）。

　小児期および思春期のうつ病患者は、若年性心血管疾患（CVD）リスクが上昇するといわれている。思春期うつ病患者において、CVDの重要なリスクファクターである脂質異常症の兆候が認められているかは、よくわかっていない。カナダ・Sick Kids Research InstituteのAnisa F. Khalfan氏らは、思春期うつ病患者における脂質異常症の有病率を調査した。その結果、思春期うつ病患者の脂質異常症レベルは、健康対照群と同レベルであった。うつ病の経過とともに出現する脂質異常症のタイミングや思春期うつ病患者のCVDリスク増加に関連するメカニズムを明らかにするためには、今後の研究において、うつ症状と脂質関連検査値の軌跡を調査することが求められる。Journal of Affective Disorders誌2023年10月号の報告。　精神科クリニック外来および地域社会より募集した若者を、診断後にうつ病群または健康対照群に分類した。HDLコレステロール（HDL-C）、LDLコレステロール（LDL-C）、トリグリセライド（TG）濃度などのCVDリスクファクターに関する情報を収集した。うつ病の重症度評価には、小児のうつ病スケールを用いた。うつ病群およびうつ病重症度と脂質濃度との関連を評価するため、重回帰分析を用いた。年齢、性別、標準化されたBMIでモデルの調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は243例（女性の割合：68％、平均年齢：15.04±1.81歳）。・うつ病群および健康対照群における脂質異常症（48％ vs.46％、p＞0.7）、高TG血症（34％ vs.30％、p＞0.7）のレベルは同程度であった。・未調整モデルでは、思春期うつ病患者におけるうつ病重症度と総コレステロール濃度の高さとの関連が認められた。・共変量で調整した後、うつ病重症度と高HDL-C、低TG/HDL-C比との関連が認められた。

家族性高コレステロール血症（1）Q74成人の家族性高コレステロール血症の診断基準において、アキレス腱肥厚はX線所見で何mmか？

　2型糖尿病を伴わない過体重または肥満の成人において、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチド50mgの68週間の1日1回経口投与は、平均15％の体重減少をもたらし、参加者の85％で臨床的に意義のある体重減少（5％以上）を達成し、安全性プロファイルは同薬2.4mgの皮下投与やGLP-1受容体作動薬クラス全体のデータとほぼ一致することが、デンマーク・コペンハーゲン大学のFilip K. Knop氏らが実施した「OASIS 1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年6月25日号に掲載された。9ヵ国50施設の無作為化プラセボ対照比較試験　OASIS 1試験は、日本を含む9ヵ国50施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2021年9月13日～11月22日の期間に参加者の登録が行われた（Novo Nordiskの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上（日本では20歳以上）、BMI値が30以上、またはBMI値27以上で少なくとも1つの体重関連の合併症または併存疾患（高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症、心血管疾患）を有し、2型糖尿病のない患者であった。　被験者は、生活様式への介入に加え、セマグルチド（3mgから開始し、16週で維持用量の50mgまで増量）またはプラセボを、68週間1日1回経口投与する群に無作為に割り付けられた。治療終了後は7週間のフォローアップが行われた。　複合主要エンドポイントは、68週時の体重の変化率と5％以上の体重減少の達成であった。3分の2で10％以上、半数で15％以上、3分の1で20％以上の減量　667例が登録され、セマグルチド群に334例、プラセボ群に333例が割り付けられた。全体の平均年齢は50（SD 13）歳で、485例（73％）が女性であった。平均体重は105.4kg、BMI値37.5、ウエスト周囲長113.6cmであり、494例（74％）が白人だった。　ベースラインから68週までの体重の平均変化率は、プラセボ群が－2.4％（平均変化値[SE]：0.5）であったのに対し、セマグルチド群は－15.1％（SE：0.5）と、減量効果が有意に優れた（推定治療群間差：－12.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－14.2～－11.3、p＜0.0001）。　また、68週時における5％以上の体重減少の達成割合は、セマグルチド群が85％（269/317例）、プラセボ群は26％（76/295例）であり、セマグルチド群で有意に優れた（オッズ比[OR]：12.6、95％CI：8.5～18.7、p＜0.0001）。　同様に、10％以上の体重減少はセマグルチド群が69％（220例）、プラセボ群は12％（35例）（OR：14.7、95％CI：9.6～22.6、p＜0.0001）、15％以上はそれぞれ54％（170例）、6％（17例）（17.9、10.4～30.7、p＜0.0001）、20％以上は34％（107例）、3％（8例）（18.5、8.8～38.9、p＜0.0001）で達成され、いずれもセマグルチド群で良好だった。　有害事象は、セマグルチド群が92％（307/334例）、プラセボ群は86％（285/333例）で発現した。重篤な有害事象は、それぞれ10％（32例）、9％（29例）で、試験薬の投与中止をもたらした有害事象は、6％（19例）、4％（12例）で報告された。消化器系の有害事象（ほとんどが軽度または中等度）は、80％（268例）、46％（154例）で認められた。　著者は、「セマグルチド50mgの経口投与により、多くの参加者で臨床的に意義のある体重減少が誘導され、これに伴い心代謝リスク因子が改善することが示された。したがって、セマグルチド50mgの経口投与は、肥満治療の有効な選択肢となる可能性がある」としている。