横井 宏佳 氏小倉記念病院循環器内科はじめに糖尿病患者の心血管イベント（CV）予防とは、最終的には心筋梗塞、脳梗塞、下肢閉塞性動脈硬化症といったアテローム性動脈硬化症（ATS）の発症をいかに予防するか、ということになる。そのためには、糖尿病患者の動脈硬化の発生機序を理解して治療戦略を立てることが必要となる。糖尿病において見られるアテローム血栓性動脈硬化症の促進には慢性的高血糖、食後高血糖、脂質異常症、インスリン抵抗性を含むいくつかの代謝異常が関連しており、通常状態や血管再生の状態でのCVを起こすような脆弱性を与える。また、代謝異常に加えて、糖尿病は内皮細胞・平滑筋細胞・血小板といった複数の細胞の配列を変える。糖尿病が関連するATSのいくつかの特徴の記述があるにもかかわらず、ATS形成過程の始まりと進行の確定的なメカニズムはわからないままであるが、実臨床における治療戦略としてはATSに関わる複数の因子に対して薬物治療を行うことが必要になる。インスリン抵抗性脂質代謝異常、高血圧、肥満、インスリン抵抗性はすべて、メタボリックシンドロームのカギとなる特徴であり、引き続いて2型糖尿病に進行する危険性の高い患者の最初の測定可能な代謝異常でもある。インスリン抵抗性は、インスリンの作用に対する体の組織の感度が低下することであり、これは筋肉や脂肪でのグルコース処理や肝臓でのグルコース産出でのインスリン抑制に影響する。結果的に、より高濃度のインスリンが、末梢でのグルコース処理を刺激したり、2型糖尿病患者では糖尿病でない患者よりも肝臓でのグルコース産出を抑制したりするのに必要である。生物学的なレベルでは、インスリン抵抗性は凝固、炎症促進状態、内皮細胞機能障害、その他の病態の促進に関連している。インスリン抵抗性の患者では、内皮細胞依存性血管拡張は減少しており、機能障害の重症度はインスリン抵抗性の程度と相互に関係している。インスリン抵抗性状態での内皮細胞依存性血管拡張異常は、一酸化窒素（NO）の産生を減少させる細胞内シグナルの変化によって説明できる。つまり、インスリン抵抗性は、遊離脂肪酸値の上昇と関連しており、それがNO合成酵素の活性を減少させ、インスリン抵抗性状態においてNOの産生を減らす。臨床的には、インスリン抵抗性はCVリスクを増加させることに関連している。当院の2006年の急性心筋梗塞患者連続137例の検討では、本邦のメタボリックシンドロームの診断基準を満たす患者は49％を占めており、久山町研究の男性29％、女性21％よりも高率であった。この傾向は1990年前半に行われた米国の全国国民栄養調査の成績と同様であった。また、当院で施行した糖尿病と診断されていない患者への糖負荷試験と冠動脈CTの臨床研究でも、インスリン抵抗性と冠動脈CT上の不安定プラークの存在（代償性拡大、低CT値、限局性石灰化）との間に有意な相関を認めた。インスリン抵抗性を改善する薬物にはビグアナイド薬（BIG）とチアゾリジン薬（TZD）が存在するが、ATSの進展抑制の観点からはTZDがより効果的である。TZD（PPARγアゴニスト）は、血中インスリン濃度を高めることなく血糖を低下させる効果を有し、インスリン抵抗性改善作用はBIGよりも強力である。また、糖代謝のみならず、BIGにはないTG低下、HDL増加といった脂質改善作用、内皮機能改善による血圧降下作用、アディポネクチンを直接増加させる作用を有し、抗動脈硬化作用が期待される。さらに、造影剤使用時の乳酸アシドーシスのリスクはなく、PCIを施行する患者には安心して使用できる利点がある。このほかに、血管壁やマクロファージに直接作用して抗炎症、抗増殖、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（ PAI-1）減少作用を有することが知られている。この血管壁に対する直接作用はATS進展抑制作用が期待され、CVイベント抑制に繋がる可能性が示唆される。実際、臨床のエビデンスとしては、PROactive試験のサブ解析における心筋梗塞既往患者2,445例を抽出した検討で、ピオグリタゾン内服患者が非内服患者に比較して、心筋梗塞、急性冠症候群（ACS）などの不安定プラーク破裂により生じる心血管イベントは有意に低率であることが示されている。またPERISCOPE試験では、糖尿病を有する狭心症患者におけるIVUSを用いた検討において、SU剤に比較してピオグリタゾンは18か月間の冠動脈プラークの進行を抑制し、退縮の方向に転換させたことが明らかとなり、CV抑制の病態機序が明らかとなった。また、ロシグリタゾンではLDL上昇作用によりCVイベントを増加させるが、ピオグリタゾンのメタ解析ではCVイベントを有意に抑制することが報告されている。ピオグリタゾンは、腎臓におけるNa吸収促進による循環血液量の増大による浮腫、体重増加、心不全の悪化、骨折、膀胱癌などの副作用が指摘されているが、CVイベント発症時の致死率を考えるとrisk/benefitのバランスからは、高リスク糖尿病患者には血糖管理とは別に少なくとも15mgは投与することが望ましいと思われる。内皮細胞機能障害糖尿病血管疾患は内皮細胞機能障害によって特徴づけられ、それは、高血糖、遊離脂肪酸産生の増加、内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少、終末糖化産物（AGE）の形成、リポ蛋白質の変化、そして前述のインスリン抵抗性と関係する生物学的異常である。内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少は、後に内皮細胞依存性の血管拡張障害を伴うが、検出可能なATS形成が進行するよりもずっと前に糖尿病患者において観察される。NOは潜在的な血管拡張因子であり、内皮細胞が介在して制御する血管弛緩のメカニズムのカギとなる物質である。加えて、NOは血小板の活性を抑え、白血球が内皮細胞と接着したり血管壁に移動したりするのを減少することによって炎症を制限し、血管平滑筋細胞の増殖と移動を減らす。結果として、正常な場合、血管壁におけるNO代謝は、ATS形成阻害という保護効果を持つ。AGEの形成は、グルコースについているアミノ基の酸化の結果である。増大するAGE生成物によって誘発される追加の過程は、内皮下細胞の増殖、マトリックス発現、サイトカイン放出、マクロファージ活性化、接着分子の発現を含んでいる。慢性的高血糖、食後高血糖による酸化ストレスが、糖尿病合併症の病因として重要な役割を果たしているのだろうと推測されている。高血糖は、グルコース代謝を通して直接的にも、AGEの形成とAGE受容体の結合という間接的な形でも、ミトコンドリア中の活性酸素種の産生を誘発する。臨床的には内皮細胞機能障害がATSの進行を助長するのみならず、冠動脈プラーク破裂の外的要因である冠スパスムも助長することになる。急性心筋梗塞患者の20％は冠動脈に有意狭窄はなく、薬物負荷試験で冠スパスムが誘発される。高血圧患者に対して施行されたVALUE試験では、スパスムを予防できるカルシウム拮抗薬（CCB）が有意にアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）よりも心筋梗塞の発症を予防すること、またBPLTTCのメタ解析では、NO産生を促すACE阻害薬がARBよりも冠動脈疾患の発生が少ないことなどが明らかにされ、これらの結果は、心筋梗塞の発生に内皮細胞機能障害によるスパスムが関与していることを示唆している。従って糖尿病患者においては内皮細胞機能障害を念頭に、特にスパスムの多いわが国においては、降圧薬としてはHOPE試験でエビデンスのあるRA系阻害薬に追加してCCBの投与を考慮すべきではないかと思われる。また、グルコーススパイクが内皮細胞のアポトーシスを促進させることが知られている。自験例の検討でも、食後高血糖がPCI施行後のCVイベント発症を増加させることが判明しており、STOP-NIDDM試験、MeRIA-7試験のエビデンスと合わせて、内皮機能障害改善のためにα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の投与も考慮すべきであると思われる。血栓形成促進性状態糖尿病患者が凝固性亢進状態にあるという知見は、血栓形成イベントのリスク増加と凝固系検査値の異常が基となっている。ACS患者の血管内視鏡による検討では、プラーク潰瘍および冠内血栓は、糖尿病患者においてそうでない患者よりも頻繁に見られることが明らかにされている。同様に、血栓の発生率は、糖尿病患者から取った粥腫切除標本の方が、そうでない患者から取ったそれよりも高いこともわかった。糖尿病患者では、ずり応力（シェアストレス）に対して、血小板の作用と凝集が亢進し、血小板を刺激する。加えて、血小板表面上の糖タンパク質GP-Ib受容体やGPⅡb/Ⅲaの発現が増加するといわれている。その上、抗凝集作用を持つNOやプロスタサイクリンの内皮細胞からの産生が減少するのに加え、フィブリノゲン、組織因子、von Willebrand因子、血小板因子4、因子Ⅶなどの凝血原の値が増加し、プロテインC、抗トロンビンⅢなどの内因性抗凝血物質の濃度が低下することが報告されている。さらにPAI-1が内在性組織のプラスミノーゲンアクチベーター仲介性線溶を障害する。つまり、糖尿病は、内因性血小板作用亢進、血小板作用の内在性阻害機構の抑制、内在性線溶の障害による血液凝固の亢進によって特徴づけられる。臨床的には、CVイベント予防のために高リスク糖尿病患者へのアスピリン単剤投与がADAのガイドラインでも推奨されている。クロピドグレルの併用は、出血のリスクとのバランスの中で症例個々に検討していく必要があると思われる。GPⅡb/Ⅲa受容体拮抗薬は、糖尿病患者のPCIの予後を改善することが報告されているが、本邦では未承認である。炎症状態炎症は、急性CVイベントだけでなくATS形成の開始と進行にも関係がある。糖尿病を含むいくつかのCVリスクファクターは炎症状態の引き金となるだろう。白血球は一般的には炎症の主要なメディエーターと考えられているが、近年では、炎症における血小板がカギとなる役割を果たすことが報告されている。この病態と関連する代謝障害が血管炎症の引き金となるということはもっともなことだが、その逆もまた正しいのかもしれない。従って、C反応性タンパク質（CRP）が進行する2型糖尿病のリスクを非依存的に予測するものとして示されてきた。糖尿病や明らかな糖尿病が見られない状態でのインスリン抵抗性状態において上昇する炎症パラメーターには、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、循環性（可溶性）CD40リガンド（sCD40L）がある。さらに内皮細胞（E）-セレクチン、血管細胞接着分子1（VCAM-1）、細胞内接着分子1（ICAM-1）などの接着分子の発現が増加することもわかっている。血管炎症作用亢進状態での形態学的な基質は、ACS患者の粥腫切除標本の分析から得たものである。糖尿病患者の組織は、非糖尿病患者の組織と比較して、脂質優位の粥腫がより大部分を占めており、より明らかなマクロファージ浸潤が見られる。特に糖尿病患者においては、冠血管のATS形成過程を促進することでAGE受容体（RAGE）が炎症過程や内皮細胞作用に重要な役割を果たすかもしれない。近年では、ATS形成が見られる患者における炎症促進のカギとなるサイトカインであるCRPが、内皮細胞でのRAGE発現をアップレギュレートすることが報告されている。これらの知見は、炎症、内皮細胞機能障害、ATS形成における糖尿病の機構的な関連を強化している。臨床的にCVイベントの発生に炎症が関与しており、その介入治療としてスタチンが効果的であることがJUPITER試験より明らかとなった。CARDS試験ではストロングスタチンが糖尿病患者のCVイベント抑制に効果的であることが報告されたが、この効果はLDL低下作用とCRP低下作用の強力な群でより顕著であった。2010年、ADAでは糖尿病患者のLDL管理目標値は1次予防で100mg/dL、2次予防で70mg/dLとより厳格な脂質管理を求めているが、脂質改善のみならず、抗炎症効果を期待したものでもあると思われる。プラーク不安定性と血管修復障害ATS形成の促進に加えて、糖尿病ではプラーク不安定性も起きる。糖尿病患者での粥状動脈硬化症病変は、非糖尿病患者に比して、血管平滑筋細胞が少ないことが示されている。コラーゲン源として血管平滑筋細胞は粥腫を強化し、それを壊れにくくする。加えて、糖尿病の内皮細胞は、血管平滑筋細胞によるコラーゲンの新たな合成を減少させる過剰量のサイトカインを産生する。そして最後に、糖尿病はコラーゲンの分解につながるマトリックスのメタロプロテイナーゼの産生を高め、プラークの線維性キャップの機械的安定性を減少させる。つまり、糖尿病はATS病変の形成、プラーク不安定性、臨床的イベントによって血管平滑筋細胞の機能を変える。糖尿病患者では非糖尿病患者より、壊れやすい脂質優位のプラークの量が多いことが報告されてきた。その上、糖尿病患者では、血管修復に重要な制御因子であると考えられているヒト内皮前駆細胞の増殖、接着、血管構造への取り込みが障害されていることが近年の知見で示唆されている。前述の機能障害に加えて、年齢と性をマッチさせ調整した対照群と比較して、培養液中の糖尿病患者から取った内皮前駆細胞の数が減っていることがわかり、その減少は逆にHbA1c値と関係していた。別の調査では、末梢動脈疾患を持つ糖尿病患者では、内皮前駆細胞値が特に低いことが報告されており、この株化細胞の枯渇が、末梢血管の糖尿病合併症の病変形成に関わっているのではないかと推測されている。ピオグリタゾンは糖尿病患者の内皮前駆細胞を増加させることが知られている。まとめ以上のごとく、糖尿病患者のCVイベント予防のためにはHbA1cの管理に加えて、ATS発症に影響を及ぼす多様な因子に対して集学的アプローチが重要となる。Steno-2試験では糖尿病患者に対して血糖のみならず、脂質、高血圧管理を同時に厳格に行うことでCVイベントを抑制した。血糖管理に加えて、スタチン、アスピリン、RA系阻害薬、CCB、TZD、α-GIによる血管管理がCVイベント抑制に効果的であると思われる。また、今後EPA製剤による脂肪酸バランスの是正、DPP-4やGLP-1などのインクレチン製剤による心血管保護も、糖尿病患者のCVイベント抑制に寄与することが期待される。今後は、糖尿病患者ごとにCVイベントリスクを評価し、薬物介入のベネフィットとリスクとコストのバランスを考慮して最適な薬物治療を検討していくことが重要になると思われる。このような観点から、今後登場する各種合剤は、この治療戦略を実行する上で患者服薬コンプライアンスを高め、助けになると思われる。

　発症6時間以内の急性脳内出血患者に対して、1時間以内の収縮期血圧目標値＜140mmHgとした積極的降圧治療と、ガイドラインで推奨されている同＜180mmHgの場合を比較した、オーストラリア・シドニー大学のCraig S. Anderson氏らによるINTERACT2試験の結果が報告された。死亡および重度身体障害発生の主要転帰について、積極的降圧治療の有意な低下は示されなかったが、試験課程で脳卒中試験に認められたRankinスコアの順序尺度解析（ordinal analysis）では、機能的転帰の改善が示されたという。NEJM誌オンライン版2013年5月29日号掲載の報告より。目標＜140mmHgとガイドライン推奨＜180mmHgを比較　INTERACT2（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial 2）は、脳内出血患者への早期の積極的降圧治療の有効性と安全性を評価することを目的に、2008年10月～2012年8月に21ヵ国144病院から被験者を募り行われた国際多施設共同前向き無作為化非盲検試験だった。　被験者は、発症6時間以内の脳内出血患者は2,839例（平均年齢63.5歳、男性62.9％）で、無作為に、積極的降圧治療を受ける群（1時間以内の収縮期血圧目標値＜140mmHg、1,403例）またはガイドライン推奨治療（1時間以内の収縮期血圧目標値＜180mmHg、1,436例）に割り付けられた。使用する降圧治療は医師の選択にて行われた。　主要転帰は90日時点での、修正Rankinスケールのスコア3～6で定義される死亡（スコア6）または重大な身体障害（スコア5）とした。また、修正Rankinスコアの事前規定順序尺度解析も行い副次アウトカムとして評価した（スコア0～6の全7段階の身体的機能評価）。その他に重度有害事象イベントの発生率について両群間で比較した。順序解析で積極的降圧治療による機能的転帰の改善が示される　主要転帰の判定を受けたのは2,794例だった。＜140mmHg群での主要転帰発生は、719/1,382例（52.0％）、ガイドライン推奨治療群は785/1,412例（55.6％）で、＜140mmHg群のオッズ比は0.87（95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.06）で有意差はみられなかった。　一方で、順序解析の結果、修正Rankinスコアの低下は、＜140mmHg群が有意であった（より重大な障害に関するオッズ比：0.87、95％CI：0.77～1.00、p＝0.04）。　死亡率は、＜140mmHg群11.9％、ガイドライン推奨治療群12.0％だった（p＝0.96）。　また、非致死的重大有害事象の発生は、それぞれ23.3％、23.6％だった（p＝0.92）。　これらの結果から著者は、「積極的降圧治療は、主要転帰を有意に減少しなかった。修正Rankinスコアによる順序解析では、積極的降圧治療による機能的転帰の改善が示された」と結論している。

脳卒中既往歴のある症例の降圧目標値に関して、欧州のガイドラインは130/80mmHgとしている。これは、脳卒中再発予防におけるACE阻害薬ペリンドプリルの有用性を検討したPROGRESS試験の結果を参考にしている。一方、わが国のガイドライン2009年版では140/90mmHgとしているが、これに関しては反論も多い。脳卒中初発および再発の、最大のリスク因子は高血圧であることに議論の余地はなく、これまでの介入試験でも”The lower the better”を証明してきた。　本試験SPS3（Secondary Prevention of Small Subcortical Stroke）trialは、NIHの公的支援によっておこなわれた臨床試験である。約3,000人のラクナ梗塞患者を収縮期血圧130～149mmHg目標群と130mmHg未満を目標とする群にランダマイズして、平均3.7年間追跡された。全脳卒中、致死的脳卒中､心筋梗塞複合などにおいていずれも有意は差はみられなかったものの、厳格目標群の方が発症率が低い傾向が認められた。頭蓋内出血は厳格降圧群の方が有意に発症率が低いという結果だった。この結果は、従来の「脳卒中再発抑制のためには収縮期血圧130mmHg未満のより厳格な降圧が望ましい」というコンセンサスを支持する結果といえる。　本試験では、試験開始直後から両群間の血圧値に大きな差がみられ、その差が継続していることが大きな特徴である。3,000人規模の参加者にもかかわらず有意差がつかなかった最大の理由はやはり、イベント発症数が少なかったことによる。　医療現場では、再発予防のために抗血小板薬は必須となっており、また高脂血症があればスタチン薬を処方する時代になったため、脳卒中再発が発生しにくい状況にあることを反映しているともいえよう。

米国、日本などではカリウム摂取量が減少傾向にあることが指摘されている。一方、カリウムを摂取するとナトリウム排泄が促進され、血圧を下げる作用があることは、実験レベルではよく知られており、またそのことを証明した臨床研究も少なくない。本メタ解析では1,606人の参加者を含む22のランダム化比較試験と、約12万人を含む11のコホート研究のメタ解析である。解析対象が多いことで、成人と子ども、高血圧の有無など、さまざまなサブ解析も可能にしている。　結果として、食品であれ、サプリメントであれ、カリウム摂取は血圧を有意に下げるとともに、脳卒中を有意に抑制する効果が示されている。　血圧の下降度は、成人では収縮期血圧で平均3.49mmHgの有意な降圧をもたらし、子どもにおいても、有意ではないが減少傾向を示している。とくにカリウム摂取効果は高血圧患者で明らかであった。カリウム摂取量も1日90～120mmolでは収縮期血圧の下降度は平均7.16mmHgにも及んだという。カリウム摂取量と脳卒中発症との間には逆相関もみられ、改めてその重要性を示した点で本メタ解析の意義は大きい。　ただし、腎機能障害や心不全のある症例は除外されている点は注意を要する。

これまで心筋梗塞患者におけるβ遮断薬の投与はClass Iとされてきたが、すべての患者に投与することによる有用性は無いという報告がされるようになった。また、降圧薬としてのβ遮断薬も欧州のガイドラインからは除外された。さらに、β遮断薬間でも、心不全患者の予後改善効果に差があることがメタ解析から報告されている。 　このようにβ遮断薬をめぐる種々の問題があるなかで、非心臓手術患者周術期β遮断薬投与の有効性や安全性は、現在も結論が得られていない。メタ解析やコホート研究では、周術期のβ遮断薬の有効性を示した報告も数多くあるが、現行の非心臓手術周術期の評価と治療に関するAHA/ACC（米国心臓協会/米国心臓病学会）ガイドラインでは、すでに他の疾患のためにβ遮断薬が投与されている患者に限って、周術期も継続投与すべき、とされるにとどまっている。 　本研究では、米国の104の退役軍人医療センターで非心臓手術を受けた患者13万6,745例を対象に、β遮断薬の投与の有無でみた30日全死因死亡、副次的評価項目である心合併症（非致死的な心停止、Q波心筋梗塞）の発生率を調べ、後ろ向きにβ遮断薬の有効性について検討された。β遮断薬の投与は、改訂版心リスク指標（Revised Cardiac Risk Index：RCRI）のリスク因子（うっ血性心不全、心血管疾患、糖尿病、虚血性心疾患、高リスク手術、慢性腎臓病）数が増えるに従ってリスクを低下させることが示され、今後ランダム化試験が必要とされるものの、術前にRCRIを評価したうえでβ遮断薬の投与を考慮すべき、と本論文では結論付けられている。 　ただ、わが国では多くの施設で術前の心疾患のスクリーニングがなされ、かつ心機能を含めた評価のうえで手術が行われている。このようにRCRI以上のリスク評価のうえで手術が行われている現状を考慮すれば、β遮断薬投与の新たな必要性が問題となることは少ないであろう。ただ、β遮断薬の投与量や薬剤の選択を含め、β遮断薬の投与の是非を検討することは今後とも必要である。

食塩摂取と高血圧とは、いわば切っても切れない関係にある。　薬剤による降圧療法は日常的に行われているが、各国の高血圧診療ガイドラインでは、薬物療法に先行する生活習慣の改善(life style modification)、なかでも『減塩』の履行・遵守を強く勧めている。高血圧診療における、生活習慣の改善の代名詞が『減塩』であり、日本高血圧学会でも学会をあげて『減塩』に取り組んでいる。たとえば、例年開催される学会のランチは減塩弁当であり、また昨年初めて行われた減塩サミットの共催に名を連ねた。　本論文は、こうした『減塩』の価値を、改めて再確認する内容をSystematic Review・メタ解析の手法を用いて報告している。いまさらとも言われかねない『減塩』の価値を検討し、証明する試みがなされ、BMJに発表された背景には、2011年に相前後してJAMAに発表された2本の論文で、『減塩パラドックス』、すなわち過度の減塩が心血管イベントを増加させる可能性が報告されたことが強く影響している1), 2)。これらの論文では、減塩が心血管イベントの抑制につながらない根拠として、減塩によるレニン・アンジオテンシン系の活性化や、交感神経系の活性化、脂質異常の悪化の可能性があげられている。　これらの論文は、JAMAに掲載されると瞬く間に反論、疑義が寄せられ、議論の的となった3)～11)。反論の中核となった論点は、食塩摂取量の推定方法 (標準的な24時間蓄尿サンプルによる推定ではなく、single urine sampleによる推定に基づいている)、データ採集の方法（数年間の隔たりがあるコホートについて解析をしており、データ採集時期に重大な差がある）であり、誤った手法によって収集されたデータが、誤った結論を導いた可能性が指摘されている。　著者らは、改めて厳格な選定基準のもと選定した研究成果に対して、Systematic Review・メタ解析を行った。その結果は、従来通り『減塩』の有効性を支持するものであり、世界的・公衆衛生学的な取り組みの修正を迫るものではなかった。CKDの評価項目にも採用されているsingle urine sampleによる簡便な評価法は、疾病についての啓蒙や、さまざまなコストの軽減、データ収集の容易さをもたらすメリットがある。しかし、このような簡便さによって、科学的な評価に耐えるデータ収集が損なわれている可能性があることを見過ごしてはいけない。ポストホック解析や、観察研究による問題提起は重要であるが、科学に求められていることは、普遍的な真実の解明であることを忘れてはならないのではないか。参考文献1) Stolarz-Skrzypek K, et al. JAMA. 2011; 305: 1777-1785.2) O'Donnell MJ, et al. JAMA. 2011; 306: 2229-2238.3) Aleksandrova K, et al. JAMA. 2011; 306:1083.4) Bochud M, et al. JAMA. 2011; 306: 1084.5) Cook NR. JAMA. 2011; 306: 1085.6) de Abreu-Silva EO, et al. JAMA. 2011; 306: 1085-1086.7) He FJ, Appel LJ, et al. Kidney Int. 2011; 80: 696-698.8) Labarthe DR, et al. JAMA. 2011; 306: 1084-1085.9) Rebholz CM, et al. JAMA. 2011; 306: 1083-1084.10) Whelton PK. JAMA. 2011; 306: 2262-2264.11) Mann S. JAMA. 2012; 307: 1138-1139.

　抗精神病薬による薬剤誘発性の高プロラクチン血症は男女を問わず問題となる。ルーマニアのキャロル・ダビラ医科薬科大学のVictor Voicu氏らは、下垂体でのプロラクチン分泌制御のメカニズムや薬物療法の分析結果を報告した。Expert opinion on drug metabolism & toxicology誌オンライン版2013年4月21日号の報告。　本研究では、プロラクチン分泌を制御する主要なメカニズムについて、さまざまな神経伝達物質や薬物動態だけでなく、精神的または心的外傷後ストレスとの相互作用にも焦点を当て検討した。また、高プロラクチン血症に影響を及ぼす薬物療法の詳細な分析（薬物動態、薬理学的メカニズム）や長期投与の臨床的意義も検討した。　主な専門家からの意見は以下のとおり。・薬剤誘発性の高プロラクチン血症に対する、正確なモニタリングと評価を行うことが強く推奨される。・第一世代抗精神病薬、一部の第二世代抗精神病薬（アミスルプリド、リスペリドン、パリペリドン）、いくつかの抗うつ薬、降圧薬、抗パーキンソン薬は高プロラクチン血症を誘発する。・薬剤誘発性高プロラクチン血症は、ドパミンD2受容体に対する親和性、血液脳関門浸透性と相関しており、脳内のD2受容体占拠と関連する。・抗精神病薬誘発性の高プロラクチン血症を適切に管理するためには、薬物動態および薬理学的データから、アリピプラゾールのような高プロラクチン血症を起こしにくい薬剤への切り替えが推奨される。関連医療ニュース 抗精神病薬によるプロラクチン濃度上昇と関連する鉄欠乏状態 アリピプラゾールvsその他の非定型抗精神病薬：システマティックレビュー 統合失調症患者とタバコ、どのような影響を及ぼすのか？

　世界保健機構（WHO）のNancy J Aburto氏らは、減塩による降圧効果および心血管疾患との関連、さらに血中脂質、カテコールアミン、腎機能の変化にみられる有害反応の可能性について、システマティックレビューとメタ解析を行った。これらに関する過去のメタ解析は方法論の限界や検出力不足が指摘され、さらに一部の研究者から減塩は健康を害する可能性があるといった報告もあり、WHO栄養ガイドライン専門家アドバイザリーグループ栄養・健康サブグループが、減塩と非伝染性疾患との関連を明らかにすることを求められたことによる。BMJ誌オンライン版2013年4月3日号掲載の報告より。成人・小児を含む非急性疾患の無作為化試験または前向きコホート試験をメタ解析　研究グループは、成人・小児非急性疾患の無作為化試験または前向きコホート試験で、食塩摂取と血圧、腎機能、血中脂質値、カテコールアミン値との関連を評価している試験、さらに成人対象の非急性疾患で全死因死亡、心血管疾患、脳卒中、虚血性心疾患との関連を評価している試験を適格とし、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embaseなどをデータソースとして文献検索を行った。　その結果、14件のコホート試験と5件の無作為化対照試験（全死因死亡、心血管疾患、脳卒中、虚血性疾患について報告）、37件の無作為化対照試験（成人の血圧、腎機能、血中脂質、カテコールアミンの測定を報告）、9件の無作為化対照試験と1件のコホート試験（小児の血圧について報告）のデータを解析に組み込んだ。ナトリウム摂取量2g/日（食塩相当5g）未満群のほうが降圧効果は大きい　解析の結果、成人において減塩は、有意な降圧をもたらした。安静時収縮期血圧は－3.39mmHg［95％信頼区間（CI）：－4.31～－2.46］、同拡張期血圧は－1.54mmHg（同：－2.11～－0.98）低下した。また、ナトリウム摂取量2g/日（食塩相当5g）未満群は同2g/日以上群と比べて、収縮期血圧は－3.47mmHg（同：－6.18～－0.76）、拡張期血圧は－1.81mmHg（同：－3.08～－0.54）低かった。　一方で、減塩の血中脂質、カテコールアミン値、腎機能に対する有意な有害反応は認められなかった（p＞0.05）。　死亡率および罹病率への影響を評価するための無作為化試験は不十分であった。またコホート試験における評価で、減塩と全死因死亡、致死的・非致死的心血管疾患、虚血性心疾患発生について有意な関連は認められなかった（p＞0.05）。　その一方で食塩摂取量の増加と脳卒中リスク上昇との関連（リスク比：1.24、95％CI：1.08～1.43）、また脳卒中死（同：1.63、1.27～2.10）、虚血性心疾患死（同：1.32、1.13～1.53）との関連が認められた。　小児においても減塩と降圧の有意な関連が認められた。収縮期血圧は－0.84mmHg（95％CI：－1.43～－0.25）、拡張期血圧は－0.87mmHg（同：－1.60～－0.14）低下した。　著者は、「成人における減塩の降圧効果および脂質などへの有害反応はないということについて質の高いエビデンスが得られた。また小児においても減塩の降圧効果があるという中等度の質のエビデンスが得られた」と報告。「成人では減塩量が大きいほど脳卒中リスクや致死的虚血性疾患が低いことも認められた。これらのエビデンスは総合すると、大半の人が減塩によりベネフィットを得られることを示すものである」とまとめている。

　現在、多くの国で、食塩の1日摂取量は約9～12g/日から5～6g/日へという減塩の推進が行われている。そのような減塩の降圧効果のエビデンスも多く示されるようになり、より少ない食塩摂取（3g/日）は心血管疾患リスクの低下と関連するとの前向きコホート研究の結果も示されている。しかし最近のメタ解析報告で、減塩はホルモンや脂質には逆効果で降圧のベネフィットが軽減される可能性があり、正常血圧の一般集団における減塩効果は疑問とする報告がなされた。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のFeng J He氏らは、その解析には20g/日を4～5日間だけ1g/日とするといった最近の流れとは異なる多量・短期の減塩効果をみた試験が含まれているとして、少量・長期の減塩効果に的を絞ったメタ解析を行った。その結果、－4.4g/日、4週以上の減塩継続が、高血圧患者、正常血圧の人、また性別、人種を問わず、有意に大きな降圧効果をもたらし心血管疾患予防に結びつくことを報告した。BMJ誌オンライン版2013年4月3日号掲載の報告より。少量・長期の減塩効果に的を絞った34試験・3,230例についてメタ解析　He氏らは、減塩量が少量で試験期間が4週間以上であった無作為化試験を適格基準とし、Medline、Embase、Cochrane Hypertension Group Specialised Registerなどから該当文献を検索した。2人の独立レビュワーがデータ抽出を行い、ランダムエフェクトメタ解析、サブグループ解析、メタ回帰分析を行った。　解析には、34試験・3,230例が組み込まれた。試験期間中央値は4週間（範囲：4週～3年）、被験者の年齢中央値は50歳、24時間尿中Na量中央値160mmol、食塩摂取量中央値9.4g/日（範囲：7.3～11.7g/日）、血圧中央値141/86mmHgであった。　プール解析の結果、被験者の24時間尿中Na量の平均低下値は75mmol、食塩相当量で4.4g/日の減塩を行っており、この減塩に伴い血圧中央値は収縮期血圧が－4.18mmHg（95％信頼区間［CI］：－5.18～－3.18、I2＝75％）、拡張期血圧は－2.06mmHg（同：－2.67～－1.45、68％）低下していた。　メタ回帰分析では、年齢、人種、血圧状態（高血圧あるいは正常血圧）、24時間尿中Na量はすべて、収縮期血圧低下と有意に関連していた（試験間のバリアンス68％）。　また、24時間尿中Na量100mmol（食塩6g/日相当）の低下は、収縮期血圧5.8mmHg（95％CI：2.5～9.2、p＝0.001）の低下（年齢、人種、血圧状態で調整後）をもたらした（拡張期血圧、年齢、人種、血圧状態、24時間尿中Na量変化値で補正後の試験間のバリアンスは41％）。食塩1日摂取量5～6g/日の減塩推奨、将来的には3g/日を目標値に　高血圧患者についてのメタ解析では、収縮期血圧－5.39mmHg（95％CI：－6.62～－4.15、I2＝61％）、拡張期血圧－2.82mmHg（同：－3.54～－2.11、52％）の減塩効果が認められた。また正常血圧者のメタ解析でもそれぞれ－2.42mmHg（同：－3.56～－1.29、66％）、－1.00mmHg（同：－1.85～－0.15、66％）の減塩効果が認められた。人種や性別にみたサブグループ解析でも、収縮期血圧の有意な低下が認められた。　本解析ではホルモン、脂質への効果も検証された。その結果、血中レニン活性（変化値中央値：0.26ng/mL/時、95％CI：0.17～0.36、I2＝70％）、アルドステロン（同：73.20pmol/L、44.92～101.48、62％）、ノルアドレナリン（同：187pmol/L、39～336、5％）ではわずかだが減塩と各値上昇との関連が認められた。しかし、脂質とは有意な関連はみられなかった［総コレステロール（同：0.05mmol/L、－0.02～0.11、0％）、LDL-C（同：0.05mmol/L、－0.01～0.12、0％）、HDL-C（同：－0.02mmol/L、－0.06～0.01、16％）、トリグリセリド（同：0.04mmol/L、－0.02～0.09、0％）］。　解析の結果を踏まえて著者は、「本結果は、一般集団において減塩が降圧とそれによる心血管疾患発生の低下に結びつくことを支持するものである」と結論。「観察された24時間尿中Na量低下と収縮血圧値低下との関連は、減塩量が大きいほど収縮期血圧値の低下も大きくなることを示すものである」と述べた上で、「最近の潮流である食塩の1日摂取量約9～12g/日から5～6g/日へという減塩の推奨は血圧に大きな効果をもたらすと思われる。さらに3g/日への減塩がより大きな効果をもたらすと思われ、人々の食塩摂取量の長期の目標値とすべきである」とまとめている。

　カリウム摂取量を増やすことで成人高血圧患者の血圧が低下するとともに、血中脂質濃度やカテコラミン値、腎機能には有害な影響はないことを示す質の高いエビデンスが得られたとする研究結果を、世界保健機関（WHO）のNancy J Aburto氏らの研究グループが、BMJ誌オンライン版2013年4月5日号で報告した。脳卒中のリスクも24％低下したという。カリウム摂取量が少ないと血圧上昇、高血圧、脳卒中のリスクが増加し、多ければこれらの疾患は予防される可能性が指摘されている。一方、カリウム高摂取が血圧や心血管疾患に及ぼす良好な効果に関するデータにはばらつきがあり、血中脂質濃度、カテコラミン値、腎機能に及ぼす有害な作用のデータも十分ではない状況だ。カリウム摂取が健康に及ぼす影響をメタ解析で評価　研究グループは、カリウム摂取が健康に及ぼす影響に関する知見の不足を補うために、文献の系統的レビューとメタ解析を行った。　データベースと既報の総説の文献一覧に当たり、カリウム摂取が血圧、腎機能、血中脂質濃度、カテコラミン値、全死因死亡、心血管疾患、脳卒中、冠動脈心疾患に及ぼす影響を検討した無作為化対照比較試験およびコホート試験を選出した。　2名の研究者が別個に試験の評価を行い、患者背景および転帰のデータを抽出した。カリウム高摂取の影響を評価するために、逆分散法とランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った（平均差またはリスク比と、その95％信頼区間［CI］を算出）。非高血圧患者では降圧効果なし　血圧、血中脂質濃度、カテコラミン値、腎機能について検討した22件の無作為化対照比較試験（1,606例）および成人の全死因死亡、心血管疾患、脳卒中、冠動脈心疾患の検討を行った11件のコホート試験（12万7,038例）がメタ解析に含まれた。　カリウム摂取の増加により、成人の高血圧患者で血圧が3.49（95％CI：1.82～5.15）/1.96（同：0.86～3.06）mmHg低下したが、非高血圧患者ではこのような効果はみられなかった。　カリウム高摂取群（90～120mmol/日≒3,500～4,700mg/日）では収縮期血圧が7.16（95％CI：1.91～12.41）mmHg低下したが、用量反応は認めなかった。カリウム摂取の増加が、成人の腎機能、血中脂質濃度、カテコラミン値に有害な作用を及ぼすことはなかった。　カリウム摂取と脳卒中の発症リスクは有意な逆相関を示し、高摂取によりリスクが24％低下した（リスク比：0.76、95％CI：0.66～0.89）。心血管疾患（同：0.88、0.70～1.11）や冠動脈心疾患（同：0.96、0.78～1.19）との間には有意な関連はなかった。　小児では、3件の無作為化対照比較試験と1つのコホート試験において、カリウム摂取の増加により収縮期血圧が0.28（95％CI：－0.49～1.05）mmHg低下するが有意差はないことが示唆された。　著者は、「カリウム摂取量の増加により成人の高血圧患者の血圧が低下し、血中脂質濃度、カテコラミン値、腎機能には有害な作用はないことを示す質の高いエビデンスが得られた。また、カリウム高摂取により脳卒中のリスクが24％低下することを示す中等度の質のエビデンスも確認された」とまとめ、「これらの結果は、血圧上昇および脳卒中の予防、管理においては、カリウム摂取量を増やすことで、腎でのカリウム処理を損なわずにベネフィットがもたらされることを示唆する」と指摘している。

　心不全入院患者に対し、利尿薬やβ遮断薬などの標準的治療に加え、直接的レニン阻害薬の降圧薬アリスキレン（商品名：ラジレス）の投与を行っても、6ヵ月、12ヵ月後のアウトカム改善は認められなかったことが、米国・ノースウェスタン大学のMihai Gheorghiade氏らによるプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、報告された。研究グループは、先行研究における、心不全患者に対するアリスキレン投与は脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）を有意に低下し良好な血行動態をもたらすといった報告を踏まえて、アリスキレンの長期アウトカム改善の可能性に関する本検討を行った。JAMA誌2013年3月20日号掲載の報告より。世界316ヵ所で、心不全入院患者1,639例を無作為化　研究グループは2009年5月～2011年12月にかけて、南・北米、ヨーロッパ、アジアの316ヵ所の医療機関を通じ、心不全で入院した患者1,639例を対象に無作為化試験を行った。アリスキレンを、標準的な治療に加え投与した場合のアウトカムについて比較した。　被験者は18歳以上で、左室駆出率（LVEF）40％以下、BNP値400pg/mL以上、またはN末端プロBNP（NT-proBNP）値1,600pg/mL以上であった。また、水分過負荷の徴候や症状も認められた。　主要アウトカムは、6ヵ月後および12ヵ月後の心血管死または心不全による再入院とした。心血管死または心不全のイベント発生率、両群で同程度　被験者のうち最終的に分析対象に組み込まれたのは1,615例だった。平均年齢は65歳、平均LVEFは28％、平均推定糸球体濾過量（eGFR）は67mL/分/1.73m2だった。また被験者のうち41％が糖尿病を有していた。無作為化時点で利尿薬を服用していたのは95.9％、β遮断薬は82.5％、ACE阻害薬またはARBは84.2％、アルドステロン受容体拮抗薬は57.0％だった。　6ヵ月後の主要エンドポイント発生率は、アリスキレン群24.9％（心血管死：77例、心不全による再入院：153例）に対し、プラセボ群は26.5％（同：85例、同：166例）であり、両群で有意差はなかった（ハザード比：0.92、95％信頼区間：0.76～1.12、p=0.41）。　12ヵ月後の同イベント発生率についても、アリスキレン群35.0％に対しプラセボ群37.3％と、両群で有意差はなかった（同：0.93、0.79～1.09、p=0.36）。　なお、高カリウム血症、低血圧症、腎機能障害や腎不全の発症率は、いずれもアリスキレン群で高率だった。

今回も、4つの質問に回答します。「抗凝固薬服薬者が出血した時の対処法」「抗血小板薬と抗凝固薬の併用」「レートコントロールの具体的方法」「アブレーションの適応患者と予後」ワルファリンまたは新規抗凝固薬を服薬中に出血した場合、どのように対処すべきでしょうか？中和方法等を含めて教えてください。緊急の止血を要する場合の処置法は図5のとおりです。まずは、投与中止し、バイタルサインを見ながら止血と補液を行います。脳出血やくも膜下出血の場合には十分な降圧を行います。最近、Xa阻害剤の中和剤（PRT4445）が開発され、健常人を対象に臨床研究が始まることが報告されました。今後の結果が待たれます。ダビガトランは透析可能とされておりますが、臨床データは十分ではなく、また出血の起きているときに太い透析用のカテーテルを留置するのはあまり現実的ではないでしょう。図5．中等度～重度の出血（緊急の止血を要する場合）画像を拡大する虚血性心疾患既往例など抗血小板薬と抗凝固療法を併用する場合、どのような点に注意すべきでしょうか？抗血小板薬2剤＋抗凝固薬1剤という処方パターンなどは許されますでしょうか？大変悩ましい質問です。抗血小板薬と抗凝固療法の併用は、出血事故を増加させます。このため併用者が受診した時には、出血がなかったかどうかを毎回問診します。ヨーロッパ心臓病学会（ESC）の2010年ガイドラインには、虚血性心疾患で抗血小板薬と抗凝固療法を併用する場合の治療方針が掲載されております（表2）。その指針には、（1）HAS-BLED出血スコアを考慮し、次に（2）待機的に加療する狭心症か、あるいは緊急で治療を要する急性冠症候群か、そして（3）ステント性状がベアメタルか薬剤溶出性か、の3つのステップを踏んで薬剤の種類と投与期間を決定すると示されています。確かに合理的と思いますが、これには十分なエビデンスがないことより、今後の検証を待つべきでしょう。しかしながら、個人差があると思いますが、原則としてステント留置後1年が経過したらワルファリン単剤で様子を見たいと思います。ただし、新規抗凝固薬についての言及はありません。表2．心房細動＋ステント症例の抗血栓療法画像を拡大するレートコントロールを具体的にどのように行えばよろしいでしょうか？（薬剤の選択、β遮断薬の使い方、目指すべき脈拍数等）レートコントロールは洞調律の維持を切望しない、すなわち心房細動症状があまり強くない人に行うことが主です。しかしながら、リズムコントロール薬と併用することもありますし、反対にリズムコントロール薬よりもレートコントロール薬の方が有効である症例も経験します。まず、心機能別の薬剤使い分けを表示します（表3）。高齢者は薬物の代謝能力が落ちていることがありますので、投与前には肝・腎機能を調べるとともに、併用薬がないかどうかも確認します。まず表3に記載された薬剤は少量から使用すべきでしょう。たとえばジギタリスは常用量の半量から使用し、β遮断薬は（分割や粉砕などの手間がかかりますが）常用量の1/4 ～1/2量から開始します（最近は低用量製剤も使用可能です）。ベラパミルは朝と日中の2回のみ使用します。投与後は過度な徐脈になっていないかどうかを、自覚症状とホルター心電図で検討します。私は、夜間の最低脈拍数は40台まで、また、3秒までのポーズは良しとしております。動いたときに息切れがひどくなったと言われれば中止することもあります。喘息のある場合はジギタリスかＣａ拮抗薬がお勧めですが、ベータ１選択性の強いビソプロロールは投与可能とされます。目標心拍数についてはRACE II試験が参考になります（NEJM 2010）。この試験では、レートコントロールは厳密に行うべきか（安静時心拍数が80/分未満で、かつ日常活動時に110/分未満）、あるいは緩徐でよいか（安静時心拍数が110/分未満であれば良しとする）の2群に分けて3年間の予後を比べました。その結果、2群間に死亡や入院、およびペースメーカ植込みなどの複合エンドポイントに有意差はなかったことより、レートコントロールは緩めで良いと結論付けられました。その後のサブ解析（JACC　2011）、左房径や左室径のりモデリング（拡大）は、レートコントロールの程度で差はないことが報告されました。白衣高血圧と同様の現象で、診察時や心電図をとるときに緊張すると、心拍数はすぐに増加します。しかしながら、いつも頻脈が続く場合や、頻脈による症状が強い時には、何か疾患が隠れていることもありますので注意が必要です。たとえば、COPD、貧血、甲状腺機能亢進症、および、頻度は低いのですがWPW症候群に合併した心房細動（頻脈時にQRS幅が広い）のこともありますのでレートコントロールがうまくいかない場合には専門医を受診させるとよいでしょう。薬剤によるレートコントロールがうまくいかない場合には、房室結節をカテーテルアブレーションによって離断し、同時にペースメーカを植込むこともあります。表3．心機能別にみた薬剤の使い分け画像を拡大するアブレーションはどのような患者に適応されますか？また、長期予後はどうでしょうか？教えてください。機器の改良と経験の積み重ねによってアブレーションの成功率は高くなってきました。この結果、適応範囲は拡大し、治療のエビデンスレベルは向上しております。日本循環器学会のガイドラインでは年間50例以上の心房細動アブレーションを行っている施設に限ってはClass Iになりました。すなわち内服治療の段階を経ることなく、アブレーションを第一選択治療法として良いとしました。しかながら、心房細動そのものは緊急治療を要する致死性不整脈ではありません。このため、アブレーションの良い適応は心房細動が出ると動悸症状が強くてQOLが低下する患者さんでしょう。心房細動がでると心不全に進展する場合も適応です。最近は、マラソンブームをうけて一般ランナーやジムでトレーニングを続けるアスリートなどが心房細動を自覚して紹介来院される人が増えてきたように思います。心房細動がでるとパフォーマンスが落ちて気分が落ちるためにアブレーションを希望されるようです。現時点では、心房細動アブレーションに生命予後の改善や脳梗塞の予防効果があるかどうかのエビデンスがそろったわけではありません。図6のようにアブレーションを一回のみ施行した場合は5年間の追跡で約半数が再発します（左）。再発に気付いて追加アブレーションを行うことにより洞調律維持効果が上がります（右）。発生から1年以上持続した持続性心房細動や左房径が5cmを超えている場合は再発率が高いため、最初から複数回のアブレーションを行うことも説明します。また、合併症は０ではありません。危険性を十分説明し、患者さんが納得したところで施行すべきです。アブレーションが成功したと思ってもその後に無症候性の心房細動が発生していることも報告されておりますので、CHADS2スコアにしたがって抗凝固療法を継続することも必要でしょう。また、最近は図7のようにCHADS2スコアが心房細動アブレーションの効果を予測するとする報告がなされました。CHADS2スコアが1を超えると再発率が高く、追加アブレーションが必要とされるようです。図6．洞調律維持効果（中期）画像を拡大する図7．CHADS2スコアと洞調律維持効果（長期）画像を拡大する

本研究は左室収縮機能が保持された心不全患者を対象に、二重盲検法でスピロノラクトン25mgあるいは偽薬を各々約200例に対して１年間投与し、同薬の左室機能や形態、運動耐容能などに与える影響を検討した。その結果、同薬は左室拡張能指標、左室重量係数、NT-proBNP値を改善させることを明らかにした。しかし、運動耐容能やQOL指標には明らかな改善効果はみられなかったとしている。左室収縮機能保持心不全例の予後やQOLを改善させる治療法は確立されておらず、最近増えつつあるこのタイプの心不全に対する治療エビデンスを確立させることは喫緊の課題である。　本論文では、残念ながら生命予後や運動耐容能までの改善効果は見出すことはできなかった。とはいえ、投与法や対象群選定の工夫により、同薬の収縮機能保持心不全例に対しての臨床的有用性を期待させる結果である。しかし、注意しなければならないのは、対象例の9割以上が高血圧を合併しており、スピロノラクトン群は偽薬群に比較して収縮期血圧が最終的に約9mmHg低くなっている。この降圧効果の差をいかに解釈するかがポイントと考えられる。左室肥大を有する高血圧例では、いくつかの降圧薬により左室重量や左室拡張機能が改善することはすでに知られている。本論文では、その左室拡張機能改善と降圧効果は統計学的に処理しても独立したものとしているが、対照を偽薬ではなく同程度の降圧効果を有するものとした場合にも同様の効果が現れるものかを知りたいところである。

ASOによる間歇性跛行を有する症例に対して、ACE阻害薬ラミプリルの6ヵ月投与は、歩行距離、歩行時間、歩行スピードのいずれも改善し、疼痛の軽減させることでQOL改善をもたらしたという論文である。　しかも、これらの改善に対する血圧低下は収縮期/拡張期血圧各々3.1/4.3mmHgと比較的少なく、また高血圧の有無にかかわらずその改善度は同様であった。このことから著者らは、HOPE試験と同じようにACE阻害薬の「降圧を超えた」血管保護効果があったとしている。この程度の血圧低下を、“降圧”とみなすか“降圧以外”とみなすかは判定が難しいが、HOPE試験では診察室血圧の差は軽微であっても24時間血圧、とくに夜間血圧に大きな差がみとめられていた。　本研究では、921例リクルートされた症例から212例のみが登録されており、大多数が登録基準を満たさず脱落している。患者背景では、高血圧患者は50％前後にすぎず、糖尿病患者も25％しか含まれていない。すなわち、冠動脈疾患、腎疾患など他の心血管合併症を有する例やプラセボ治療に耐えることのできない症例はすべて除外されていることになる。　実臨床の世界では、ASO症例は他の心血管合併症を有していることが多く、本試験の結果が実臨床の世界で通用するか否かは不明である。もう一つ、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)でも同様な結果が得られるか否かについて著者らは言及していないが、ACE阻害薬のブラジキニンによる血管拡張効果をWIQスコアの改善と関連づけていることから、ARBでは同様の改善効果は期待できないであろう。　いずれにしても比較的軽症なASO症例では高血圧の有無にかかわらずACE阻害薬の処方が有用であることを示す一つのエビデンスではあろう。

　日本のチョコレートの年間消費量の2割程度がこの日に消費されるというバレンタインデー。近年、チョコレートが健康に良いことを裏付ける研究結果が発表されているため、バレンタインデーのこの機会に少しまとめてみた。研究者らは、チョコレートのカカオに多く含まれるフラバノールによる抗酸化、抗凝固、抗炎症作用などが心血管疾患に良い効果をもたらしているのではないかと考えているようだ。1. 毎日少量のダークチョコレート摂取で血圧が低下1)　ダークチョコレートによる降圧効果が小規模な無作為化比較試験により示された（2007年JAMA誌掲載）。この試験では高血圧前症または高血圧症（第I度）44例に、ダークチョコレートを毎日6.3g（30kcal）、もしくはホワイトチョコレートを摂取させた。その結果、18週間で、ダークチョコレート摂取群の収縮期血圧が平均2.9mmHg、拡張期血圧も1.9mmHg下がった（p＜0.001）。体重、血漿中の脂質、ブドウ糖、8-isoprostaneのレベルに変化はなかった。高血圧有病率は86％から68％まで減少した。一方、ホワイトチョコレート摂取群では血圧、血漿中マーカーとも変化は見られなかった。2. チョコレートの消費量が多い人ほど心血管疾患リスクが低い2)　チョコレート消費量と心血管疾患リスクに関するメタアナリシスの結果が2011年のBMJ誌に発表されている。この研究では2010年10月までに発表された文献のデータベースを検索し、選択基準を満たした7試験（11万4,009人）をメタアナリシスの対象としている。この解析の結果、チョコレートの消費量が最も多い群は最も少ない群に比べて、全心血管疾患リスクが37％低下（相対リスク：0.63、95％信頼区間：0.44～0.90）し、脳卒中リスクが29％低下した（同：0.71、0.52～0.98）。しかし、心不全の抑制効果はみられなかった（相対リスク：0.95、95％信頼区間：0.61～1.48）。3. チョコレートを多く食べる男性で脳卒中リスクが17％低下3)　スウェーデンのコホート研究によると、チョコレートの消費量が多い男性では脳卒中のリスクが17％低かったという（2012年Neurology誌掲載）。この研究では男性のチョコレート消費量と脳卒中リスクについて49～75歳のスウェーデン人男性3万7,103人を約10年間追跡した。その結果、チョコレートの消費量が最も多いグループ（中央値62.9g/週）は、最も少ないグループ（中央値0g/週）と比べて脳卒中のリスクが17％低下していた。　脳卒中既往例では再発率が19%低下　上記のスウェーデンのコホート研究を含む、5件の研究より脳卒中既往例に絞り込んだメタ解析を実施したところ、チョコレートの摂取量が最も多い被験者の脳卒中リスクはまったく食べない被験者より19%低かった。この解析結果より、著者はチョコレート摂取量50g/週につき脳卒中リスクが約14%低下したと試算している。4. チョコレート摂取頻度高いほどBMI低い4)　チョコレートを頻繁に摂取する人ほどBMIが低い傾向にあることが2012年のArch Intern Med誌に発表されている。研究者らは心血管疾患、糖尿病、高LDL-C血症の既往のない男女（20-85歳）を対象に、チョコレートの摂取頻度とBMIとの関連を検討。週当たりのチョコレート摂取回数とBMIなどのデータが得られた972例を解析対象とした。その結果、年齢・性調整後、チョコレート摂取頻度が高い者ほどBMIが低い傾向にあった。5. チョコレートを多く食べる男性で糖尿病リスクが35％低下5)　岐阜県高山市におけるコホート研究によると、チョコレートの摂取頻度が1週間に1回以上の男性は糖尿病発症リスクが35%低下していた（ハザード比0.65、95％信頼区間0.43～0.97）。女性では糖尿病発症リスクの有意な低下は認められなかった（同0.73、0.48～1.13）。この結果は2010年のBritish Journal of Nutrition誌に発表されている。[番外編] チョコレートをたくさん食べる国ほどノーベル賞の受賞者も多い？　米国コロンビア大学のMesserli氏は、日本を含む世界22ヵ国の国民1人当たりのチョコレート消費量と、人口1,000万人当たりのノーベル賞受賞者数の相関関係を解析し、その結果が2012年のNEJM誌に発表されている。この解析結果によると、チョコレートの消費量とノーベル賞受賞者の数の間には、有意で強力な線形相関が認められた（相関係数r＝0.791、p＜0.0001）。チョコレート摂取量とノーベル賞受賞者の数がいずれも最高だったのはスイス。日本はチョコレートの消費量、ノーベル賞の受賞者数のいずれも22ヵ国中、中国に続いて低かった。（Messerli FH. N Engl J Med. 2012; 367: 1562-1564.）関連記事毎日少量のチョコレート摂取で血圧が低下（ジャーナル四天王）チョコレート高摂取による心血管代謝障害の抑制効果が明らかに（ジャーナル四天王）脳卒中予防でチョコレート好きに朗報

薬剤による腎障害は、腎臓が多くの薬物の排泄臓器であることから、急性腎不全の重要な原因であり、臨床家は薬剤の使用にあたって、常に薬剤に起因する腎障害のリスクに配慮することが望まれている。数ある薬剤の中でも、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、その汎用性から、多くの使用機会があり、注意が必要とされる薬剤の一つである。とくに高齢者は複数の疾病を併存することが一般的であり、個々の疾病に沿ったガイドラン治療は、多くの場合、併用薬物によるリスクまでは十分に言及されていないのが現状である。　本論文は、およそ50万人のコホートを対象に、降圧薬、中でも降圧利尿薬、レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬と、NSAIDsの併用による腎障害の発症リスクを解析した論文である。急性腎障害の判定は、ICD-10の診断コードに基づいている。　CKD診療は、腎保護と心血管保護とを両立させることが大きな目標である。降圧薬は高血圧合併のCKD診療において重要な地位を占めているが、これまでの臨床研究からは、その期待に反する結果をもたらす実態が明らかになっている。とくにRA系阻害薬では、併用による有害作用が報告されている。たとえば、RA系阻害薬同士の併用は、ALTITUDE試験やONTARGET試験において、腎機能障害を増加させることが示唆されている。また、RA系阻害薬と降圧利尿薬との併用は、GUARD試験およびACCOMPLISH試験で、尿蛋白改善とeGFR低下という腎保護効果に乖離が認められ、腎イベントの増加をもたらした。本研究では、RA系阻害薬、降圧利尿薬およびNSAIDsの、三剤併用により30％の急性腎障害の増加が認められ、その発症の多くは30日以内であり、改めて降圧薬の腎障害リスクに警鐘を鳴らすものとなった。　多くの臨床研究は、結果をもたらすメカニズムを証明することはできない。この研究も例外ではないが、著者らは本論文中に、“Biological Mechanism”の一節を設けて、降圧利尿薬とNSAIDsの併用下では、腎血流の低下（体液量の減少）と輸入細動脈の収縮（プロスタサイクリンの合成抑制）が起り、angiotensin IIを介する輸出細動脈の収縮と、ナトリウム貯留によって糸球体濾過量が保たれていること、RA系阻害薬がこのようなangiotensin IIの生理的な機能を抑制することにより、有害作用をもたらすことに言及している。局所性RA系が、さまざまな臓器障害をもたらすとする仮説が提示され、これまでにしばしば、RA系抑制薬の “降圧を超えた臓器保護効果”が訴求されている。しかし、これまでの大規模臨床研究の結果は、必ずしもこのような作用の存在を支持している訳ではない。　今一度、生体の恒常性を維持する生理的システムとしてのRA系の役割に対する認識を新たにすることが、必要ではないか。

　利尿薬、ACE阻害薬あるいはARB、NSAIDsの組み合わせによる3剤併用制法は、急性腎不全リスクを増大することが、カナダ・Jewish General HospitalのFrancesco Lapi氏らによるコホート内症例対照研究の結果、報告された。リスクは、治療開始から30日間が最も強かったという。著者は、「降圧薬は心血管系にベネフィットをもたらすが、NSAIDsを同時併用する場合は十分に注意をしなければならない」と結論している。BMJ誌2013年1月12日号（オンライン版2012年12月18日号）掲載報告より。2剤併用とNSAIDsを追加した3剤併用療法の、急性腎不全リスク増大との関連を調査　研究グループは、降圧薬の利尿薬、ACE阻害薬あるいはARBの2剤併用療法に、NSAIDsを追加し3剤併用療法とした場合の、急性腎不全リスク増大との関連について調べた。　コホート内症例対照研究の手法を用いた後ろ向きコホート研究で、UK Clinical Practice Research DatalinkとHospital Episodes Statisticsデータベースから一般診療関連のデータを抽出して行われた。　主要評価項目は、直近の2剤または3剤併用療法との関連でみた急性腎不全の発生率［95％信頼区間（CI）］だった。3剤併用療法、開始後30日間の急性腎不全の補正後発生率比1.82　対象は、降圧薬を服用する48万7,372人であった。　平均追跡期間5.9年（SD 3.4）の間に、急性腎不全の発生が特定されたのは2,215件であった（発生率：7/1万人・年）。　全体として、利尿薬、ACE阻害薬、ARBのいずれかと、NSAIDsとの組み合わせによる2剤併用療法の利用者では、急性腎不全発生の増大はみられなかった。補正後発生率比は、利尿薬＋NSAIDsは1.02（95％CI：0.81～1.28）、ACE阻害薬またはARB＋NSAIDsは0.89（同：0.69～1.15）だった。　一方で、3剤併用療法の利用者では急性腎不全発生の増大がみられた。補正後発生率比は1.31（95％CI：1.12～1.53）だった。　また2次解析の結果、3剤併用療法で最も高率のリスクがみられたのは、使用開始後30日間だった。同期間の補正後発生率比は1.82（95％CI：1.35～2.46）だった（31～60日：1.63、61～90日：1.56、≧90日：1.01。またNSAIDs半減期別では、＜12時間：1.29、≧12時間：1.77）。

　アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の長期使用とがんとの関連については、ランダム化比較試験や観察研究のメタアナリシスで矛盾した結果が報じられており、物議を醸している。　カナダのLaurent Azoulay氏らは、ARBが4つのがん（肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん）全体のリスク増大に関連するかどうかを判断し、さらにそれぞれのがん種への影響を調べるため、United Kingdom General Practice Research Databaseにおいてコホート内症例対照解析を用いて後ろ向きコホート研究を行った。その結果、ARBの使用は4つのがん全体およびがん種ごとのいずれにおいても、リスクを増大させなかったと報告した。PLoS One 誌オンライン版2012年12月12日号に掲載。　本研究では、1995年（英国において最初のARBであるロサルタンの発売年）から2008年の間に降圧薬を処方された患者コホートを2010年12月31日まで追跡調査した。　症例は、追跡調査中に新たに肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がんと診断された患者とした。ARBの使用と利尿薬やβ遮断薬（両方またはどちらか）の使用とを比較して、条件付きロジスティック回帰分析を行い、がんの調整発生率比（RR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・コホートには116万5,781人の患者が含まれ、4万1,059人の患者が4つのがん種のうちの1つに診断されていた（554/100,000人年）。・ARBの使用とがんの増加率は、利尿薬やβ遮断薬（両方またはどちらか）の使用と比較し、4つのがん全体（RR：1.00、95％CI：0.96～1.03）、およびがん種ごとのどちらにおいても関連が認められなかった。・アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（RR：1.13、95％CI：1.06～1.20）とCa拮抗薬（RR：1.19、95％CI：1.12～1.27）の使用が、それぞれ肺がんの増加率と関連していた。　著者は、「ACE阻害薬とCa拮抗薬による肺がんの潜在的なリスクを評価するためにさらなる研究が必要」としている。

レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬としては、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）および直接的レニン阻害薬（アリスキレン）があるが、これまでONTARGET試験などで、ACE阻害薬とARBの併用は、ACE阻害薬単独に比べて心血管合併症予防効果が認められず、むしろ有害事象が増加するのみという結果が示されている。今回の結果も、RA系抑制薬同士の併用はメリットがなく、有害であることを明瞭に示した点で意義のある試験である。　このトライアルを企画した意図としては、本試験のプロトコールどおり、すでにACE阻害薬あるいはARBを服用している高血圧または高リスク症例に対して、アリスキレンを上乗せすることで、さらなるメリットが得られる可能性を期待していたと思われる。しかし、本試験の結果は直接的レニン阻害薬の存在意義そのものが危うくなる結果であり、期待は大きく崩れた。　対象例のうち、より高リスクの症例では、より多くの降圧薬に加えて抗血小板薬やスタチン薬が処方されている。しかも、対象症例の試験開始時点の収縮期血圧140mmHg以上は40.8％、拡張期血圧85mmHg以上は12.2％にすぎないということは、血圧管理もかなりなされていることになる。さらに、アリスキレン追加群の血圧下降度について、プラセボ群と比べて群間差が収縮期血圧1.3mmHg/拡張期血圧0.6mmHgということから、追加によってもさらなる降圧が見込めるわけではないことも示した。　むしろRA系同士の併用は、高カリウム血症という危険な有害事象を招く可能性があることを教えてくれた貴重なトライアルである。　やはり降圧薬併用の基本は、降圧機序の異なる薬剤同士を少量ずつ組み合わせことである。　今後、この試験の結果はガイドラインでもきちんと活かされ、かつ保険上でも併用禁忌として記載され広く臨床医に周知されるべきである。

　一般健康診断は新たな病気の発見数を増加したが、全体的にみても心血管系やがんについてみても、罹患率や死亡率は低下していないことが、デンマーク・ノルディックコクランセンターのLasse T Krogsboll氏らによる、無作為化試験対象のコクラン・システマティックレビューとメタ解析の結果、報告された。一般健診は、罹患率や死亡率を抑制するのに効果的であるとみなされ、リスク因子が抑制されるという共通認識の下および観察結果に基づいて世界各国でヘルスケアの基本として行われてきた。しかし、一方で罹患率と死亡率に関するベネフィットのエビデンスは不足していた。今回の解析でも、一般健診の重大有害転帰に関する影響については研究も報告もされておらずエビデンスは不明のままとなった。BMJ誌2012年11月24日号（オンライン版2012年11月20日号）掲載より。成人の健診受診者と非受診者を対象とした16の無作為化試験をレビュー　Krogsboll氏らは、成人の患者関連アウトカム（罹患率と死亡率）に重点を置いた一般健診のベネフィットあるいは害悪を定量化することを目的とした。死亡率は、ランダム効果メタ解析で結果を評価し、他のアウトカムはメタ解析ができないものは質的統合を図った。　解析対象は、疾患やリスク因子に関して偏りのない成人集団を対象とした健診受診者と非受診者を比較した無作為化比較試験とした。健康診断とは、複数臓器の複数疾患やリスク因子をターゲットとして行う一般集団スクリーニングと定義し、高齢者対象のものは除外した。　16試験が選択され、うち14試験から解析可能なアウトカムデータ（参加者18万2,880例）が得られた。効果を検証する大規模長期の研究が必要　全体死亡のデータは9試験から得られた（死亡1万1,940例）。リスク比は0.99（95%信頼区間0.95～1.03）だった。　心血管死亡については8試験から得られ（死亡4,567例）、リスク比は1.03（0.91～1.17）であった。またがん死亡については8試験から得られ（死亡3,663例）、リスク比は1.01（0.92～1.12）だった。これらの分析結果は、サブグループ解析と感受性解析でも変わらなかった。　すべての試験からデータを得られたわけではないが、一般健診について、罹患率、入院、障害、懸念、医師の診察を受けること、仕事を休むことへの有益な影響はみいだせなかった。　また1試験において、受診者群が非受診者群と比べて6年間で、新たな病気の発見が総数で20％多くなり、慢性症状の自己申告数も増加していたことが認められた。別の1試験では、高血圧と脂質異常症の有病率の増加が認められた。　降圧薬服用に関するデータが得られた4試験のうち2試験では、降圧薬の投与の増加がみられた。　さらに4試験中2試験で、一般健診についてわずかに効果はあると自己申告のデータが得られたが、回答にバイアスがかかっている可能性があった。　Krogsboll氏は、「本所見は、医師は健診受診や予防への取り組みを止めるべきであるということを意味しているわけではない。重要なのは、システマティックな健診が効果がなかった理由であり、今後、個々の健診内容（心血管リスク因子や慢性腎臓病のスクリーニングなど）を直接研究することが必要である。本研究では、リスク因子の変化は一般健診の評価の指標には適さないことも示唆された。大規模な長期の追跡研究は不経済かもしれないが、効果がなく有害な一般健診ほど高くはつかないので実施の必要がある」とまとめている。