長時間労働は、心血管疾患リスクの増加と関連しているが高血圧との関係は不明である。J-ECOH（Japan Epidemiology Collaboration on Occupational Health）スタディグループの今井 鉄平氏らは、日本の大規模企業研究データを使用して、残業と高血圧の関係を横断研究により検討した。その結果、残業時間と高血圧は逆相関することが示唆された。Chronobiology International誌オンライン版2014年9月17日号に掲載。　参加者は、健康診断データと自己報告の残業データがある4社の労働者5万2,365人。収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、または降圧薬服用者（もしくはその両方）を高血圧と定義した。ロジスティック回帰分析を用いて、残業時間によるカテゴリ（月間45時間未満、45～79時間、80～99時間、100時間以上）別に高血圧のオッズ比（年齢・性別・会社・喫煙状態・BMIを調整）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・高血圧の有病率は残業時間の増加に伴って減少する傾向があった（残業時間の少ないカテゴリから順に17.5%、12.0%、11.1%、9.1％）。・年齢、性別、会社の調整オッズ比（95％信頼区間）は、それぞれ1.00（基準）、0.81（0.75～0.86）、0.73（0.62～0.86）、0.58（0.44～0.76）であった（線形傾向のp＜0.001）。・サブコホートにおいて、この逆相関は、他の潜在的な交絡因子を追加調整後も統計的に有意であった。

医療、医学の進歩によって、出産、分娩の安全性が高くなったにもかかわらず、米国・カナダでは、分娩後急性腎不全が増加している。カナダでは、1,000分娩あたり1.6の発生率（2003年）であったのが2.3（2007年）に、米国では、2.3（1998年）が4.5（2008年）に増加している。分娩後急性腎不全は、母親の約2.9%もの高い死亡率をもたらしており、先進国として異例の事態を呈している。　そこで著者らは、同時期に発生率が増加している分娩時異常出血による循環血液量減少、あるいは妊娠高血圧のいずれかが、この逆説的な分娩後急性腎不全の増加に寄与しているのではないかと仮説を立てて、今回の解析を行った。　このような仮説を着想するに至った背景には、周産期の高血圧性疾患の管理ガイドライン（カナダ）において、肺水腫予防のための水分制限、ならびに疼痛管理のための薬剤のコンビネーションが変更されたことがあり、hypovolemia, renal hypoperfusion, nephrotoxicityに由来する急性腎不全が増加した懸念があるためである1）。　ケベック州を除いた全カナダにわたるレジストリーを解析した結果は、分娩時異常出血は、分娩後急性腎不全の増加を説明するものではなかった。意外にも、その増加の原因は、分娩時高血圧、なかでも蛋白尿・子癇前症を伴った高血圧（いわゆる妊娠中毒症）にあった。　ガイドラインは、エビデンスによる最適な治療方針を提供している。分娩時高血圧に対しても、適切な降圧薬や、水分制限を推奨している。本研究の結果からは、こうしたガイドラインの推奨が、現実の分娩時高血圧の臓器保護に無力であったことを示している。　観察研究は、探索的に応用することで、疾病の予後改善につながる治療介入を仮説的に提示することも可能である。本邦でも、本研究のような精度の高い、大規模データベースを実用化することで、医療の標準化につながる重要な仮説提示がなされることが期待されている。

わが国の高血圧診療は、家庭血圧計で測定した血圧値をもとに降圧薬の増減を判断することが一般的になってきた。診察室血圧値は白衣現象や仮面高血圧を見逃し､適切な血圧管理ができないからである。　さらに、家庭血圧は外来血圧測定に比べて、季節による血圧変化やストレスによる血圧変化を的確にとらえるのに優れている。そして、患者自身が医師による診療に先んじて、自分の普段の血圧値を知ることの利点はきわめて大きい。　したがって、血圧自己管理と降圧薬の自己調整によって、これまでよりも、きめ細かな血圧調整が可能となる。本論文は、まさにそのことを実証してみせたという点で、エポックメイキングの研究成果となろう。　本試験のプロトコールは、高リスクの高血圧症例で、家庭血圧目標を120/75mmHgと設定して降圧薬をあらかじめ決められた3ステップ法で増減してもらう群と、従来のように診察室血圧で血圧管理する群にランダム化して1年間追跡、1年後の診察室血圧を比較するというものである。一次エンドポイントは､1年後の診察室での両群の血圧値の差である。　その結果、ベースラインから1年後への収縮期/拡張期血圧低下は、介入（自己調整群）群のほうが通常診療群よりも9.2/3.4mmHgも大きかったというものである。介入群での1年後の家庭血圧平均値も128.2/73.8mmHgであり、通常診療群の137.8/76.3mmHgより明らかに低い。当然、自己管理群のほうが有意に多くの降圧薬を服用していた（2.22剤vs 1.73剤）にもかかわらず、有害事象には差がなく、安全に自己管理ができていたという。　しかし、本試験は、血圧が極端に高い症例や、起立性低血圧、認知症のある症例、降圧薬を3剤以上処方されている症例は除外されていることに注意が必要である。また、糖尿病、慢性腎臓病、心疾患などを合併する高リスク群が対象でありながら、降圧によるこれら合併症の悪化など、個々の症例で管理すべきことには触れられていない。さらに、家庭血圧が途中で下がりすぎた場合の対処などにも触れられていない。現実には、家庭血圧が極端に下がってきた場合には降圧薬を減らすように指示することはよくあるが、その点についての解析は述べられていない。　しかし、家庭血圧計が普及した今、高血圧診療のあり方を見直す重要なエビデンスではある。

　心血管疾患高リスクの高血圧患者の血圧管理について、家庭血圧（自己モニタリング）と降圧薬の自己調整投与を組み合わせた管理は、外来受診時に血圧を測定し医師が投薬を調整する通常ケアによる管理と比較した結果、12ヵ月時点の収縮期血圧は前者のほうが低下したことが示された。英国・オックスフォード大学のRichard J. McManus氏らが行った無作為化試験TASMIN-SRの結果、報告された。これまでに同自己管理手法の有用性は報告されていたが、高リスク患者を対象としたデータは報告されていなかった。JAMA誌2014年8月27日号掲載の報告より。家庭血圧＋降圧薬自己調整vs. 通常ケア管理について無作為化試験　試験は2011年3月～2013年1月に非盲検にて、プライマリ・ケアを受けている英国内59施設、552例の患者を対象に行われた。被験者は35歳以上で、脳卒中、冠動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病の病歴があり、試験ベースライン時の血圧値が130/80mmHg以上であった。　介入群（276例）には、自己モニタリングと降圧薬自己調整投与を組み合わせた血圧管理を行い、試験期間中の目標血圧値は、外来受診時130/80mmHg、家庭血圧は120/75mmHgとした。対照群には、健康管理担当医（health care clinician）による定期的な血圧測定と必要に応じた降圧薬の調整という通常ケアを行った。　主要アウトカムは、12ヵ月時点の受診時の介入群と対照群の収縮期血圧値の差とした。12ヵ月時点の収縮期血圧、自己管理群のほうが9.2mmHg低い　主要アウトカムのデータは、450例（81％）について入手できた。　ベースライン時の平均血圧値は、介入群（220例）143.1/80.5mmHg、対照群（230例）143.6/79.5mmHgであった。12ヵ月時点では、それぞれ128.2/73.8mmHg、137.8/76.3mmHgであり、ベースライン時から低下した血圧値の両群差は、収縮期血圧が9.2mmHg（95％信頼区間[CI]：5.7～12.7mmHg）、拡張期血圧が3.4mmHg（95％CI：1.8～5.0mmHg）だった。　データを入手できなかった全被験者についての分析でも、同様の結果が得られた。すなわち、ベースライン時の平均血圧値は、介入群（276例）143.5/80.2mmHg、対照群（276例）144.2/79.9mmHg、12ヵ月時点ではそれぞれ128.6/73.6mmHg、138.2/76.4mmHgであり、両群差は収縮期血圧が8.8 mmHg（95％CI：4.9～12.7mmHg）、拡張期血圧が3.1mmHg（95％CI：0.7～5.5mmHg）だった。　すべてのサブグループ比較においても同様の結果が得られ、過剰な有害事象もみられなかった。

日本動脈硬化学会によるガイドラインでは、高脂血症の薬物治療開始基準を一律に決定するのではなく、性、年齢、血圧、糖尿病の有無など血管系リスク層別化を考慮した治療目標を設定すべきことが示されている。これは、これまでのメタ解析で、血管合併症のリスクの高い症例ほど薬物治療による絶対的リスク減少が大きいことが明らかになっているからである。　同じような考えが高血圧治療においてもいえることを実証したのが、このメタ解析である。　BPLTTCは、高血圧・高脂血症治療に関して、世界で最も信頼性の高いメタ解析を発表しているグループである。メタ解析で採用された臨床試験は、いずれも試験開始前に一次エンドポイント、二次エンドポイント、試験方法、症例数、解析方法など詳細に登録を行ったもののみを対象としており、そのエビデンスレベルは非常に高いことで知られている。　今回の報告は、高血圧治療効果についても、心血管合併症予防効果を絶対的リスク減少でみた場合、リスク因子を多く有している症例ほど有効性が大きいことを示している。　治療による有用性は相対的リスク減少で表される場合があるが、これはしばしば効果を誇大に表現することになる。たとえば、リスクの少ない症例100を対象とした場合、治療群の発症は1例、プラセボ群では2例とすると相対的リスク減少は50％（なんと半減！）になるが、絶対的リスク減少は100人中1例に過ぎない。NNT100、つまり100人治療してやっと1例の発症を予防できることになる。治療効果は絶対的リスク減少、あるいはNNT（Number Needed to Treat）で表すのが本当である。　本研究は11の臨床研究に参加した約5万2千例の対象症例を、プラセボ群のデータから予測された数式を用いて、11％未満の低リスク群、11～15％の軽度リスク群、15～21％の中等度リスク群、21％以上の高リスク群の4群に層別した。高リスク群は当然、喫煙率、心血管疾患既往、糖尿病、収縮期血圧のいずれもが他の群より高い。　その結果、5年間の心血管合併症発症は､相対的リスク減少でみた場合には4群間で差はなく、治療の有効性はどの群でも同じようにみえる。しかし、絶対的リスク減少でみると、高リスク群が最も高血圧治療薬による効果が大きく、ついで中等度、軽度、低リスクの順になっている。　この結果は、高血圧治療の開始基準あるいは降圧目標値の設定においても、血圧以外のリスク因子にも配慮した“トータルバスキュラーマネージメント”の考え方が重要であることを示している。当然ながら、高齢者はさまざまなリスク因子を併せもつ症例が多いことから、高リスク症例が多い。したがって、高齢者ほど厳格な高血圧治療が必要であることを意味しているのである。

　新規開発中のLCZ696は、ACE阻害薬エナラプリル（商品名：レニベースほか）よりも、駆出率低下の心不全を有する患者の死亡および入院リスクの抑制に優れることが示された。英国・グラスゴー大学のJohn J.V. McMurray氏らPARADIGM-HF研究グループが二重盲検無作為化試験の結果、報告した。LCZ696は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI：ネプリライシン阻害薬sacubitril[AHU377]とARBバルサルタンからなる）で、高血圧症および駆出率保持の心不全を有する患者を対象とした小規模試験において、ARB単剤よりも血行動態および神経ホルモンに関する効果が大きかったことが示されていた。NEJM誌オンライン版2014年8月30日号掲載の報告より。LCZ696 vs. エナラプリル　本検討では、駆出率が低下した心不全患者に対するLCZ696 vs. エナラプリルの有効性、安全性が比較された。先行研究では、これらの患者についてエナラプリルの改善効果が示されていた。　試験は、18歳以上、NYHA心機能分類II、III、IV、駆出率40％未満などを有する心不全患者を適格とし、推奨されている治療に加えて、LCZ696（1日2回200mg）またはエナラプリル（1日2回10mg）を受けるよう無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心血管系による死亡または心不全による入院の複合とした。同時に、試験は心血管系による死亡率の両群差が検出できるようデザインされていた。　2009年12月8日～2012年11月23日の間に、47ヵ国1,043施設から、LCZ696群に4,187例、エナラプリル群に4,212例の計8,442例が無作為に割り付けられた。被験者の平均年齢は両群とも63.8歳、女性の割合は21.0％と22.6％など特性バランスは取れていた。また大半の患者が慢性心不全の推奨治療薬を服用していた（例：ACE阻害薬服用78.0％と77.5％など）。　なお本試験は、LCZ696の圧倒的な有益性が認められたため、追跡期間中央値27ヵ月で事前規定に従い早期に中断された。死亡・心不全入院の複合、LCZ696群が有意に優れる　試験中断終了時点における主要アウトカムの発生は、LCZ696群914例（21.8％）、エナラプリル群1,117例（26.5％）で認められた。LCZ696群のハザード比（HR）は0.80、95％信頼区間[CI]は0.73～0.87であった（p＜0.001）。　全死因死亡は、LCZ696群711例（17.0％）、エナラプリル群835例（19.8％）であった（HR：0.84、95％CI：0.76～0.93、p＜0.001）。これらの患者のうち心血管系が原因の死亡は、それぞれ558例（13.3％）、693例（16.5％）だった（同：0.80、0.71～0.89、p＜0.001）。　また、エナラプリルと比較してLCZ696は、心不全による入院リスクを21％抑制し（p＜0.001）、心不全の症状および運動制限も緩和したことが認められた（p＝0.001）。　LCZ696群の患者のほうが、エナラプリル群の患者よりも降圧効果が大きく、血管浮腫は非重篤である割合が高く、また腎機能障害、高カリウム血症、咳の症状がみられる患者の割合が低かった。

　降圧薬治療による心血管リスクの相対的な抑制効果は、ベースラインの絶対リスクの高低にかかわらずほぼ一定だが、絶対リスクの低下の程度は、ベースラインの絶対リスクが高いほど大きくなることが、スウェーデン・ウプサラ大学のJohan Sundstrom氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）の検討で示された。この知見は、降圧薬治療は血圧の高い集団ではなく心血管リスクの高い集団をターゲットとすべきとの見解を支持するものだという。BPLTTCは本論文を、「リスクに基づくアプローチは、血圧に基づくアプローチよりも費用効果が優れるとともに、治療を要する患者数を減らし、薬剤費を抑制する一方で、脳卒中や心臓発作の回避数を増やす」と締めくくっている。Lancet誌2014年8月16日号掲載の報告。プラセボ群のデータでリスク予測式を開発　BPLTTCは、降圧薬治療で達成される相対的な心血管リスクの低下は、ベースラインの心血管リスクの程度が異なる集団間でほぼ同じであり、それゆえ絶対リスクの低下はベースラインの心血管リスクが高いサブグループのほうが大きいとの仮説を立て、これを検証する目的でメタ解析を行った。　解析には、降圧薬とプラセボ、あるいはより強力な降圧薬療法と弱い降圧薬療法の無作為化比較試験に参加した個々の患者データを用いた。主要評価項目は主要心血管イベント（脳卒中、心臓発作、心不全、心血管死）とした。　対象となった試験のプラセボ群のデータから開発されたリスク予測式を用いて、ベースラインの5年主要心血管リスクを、その程度によって4つのカテゴリーに分けた（＜11％、11～15％、15～21％、＞21％）。　11試験（26の治療群）に登録された6万7,475例が適格基準を満たした。このうち5万1,917例で、リスク予測式を用いてベースラインの心血管リスクの予測を行った。予測リスクが＜11％の群が2万5,480例、11～15％の群が1万2,544例、15～21％の群が8,287例、＞21％の群は5,606例で、全体の平均年齢は65.1歳、女性が44.5％を占めた。高リスク群ほど絶対リスク低下度が大きい、予測式は有用　ベースラインにおける全体の予測5年心血管イベントの絶対リスクの平均値は11.7％であり、各群の平均値は、＜11％群が6.0％、11～15％群が12.1％、15～21％群が17.7％、＞21％群は26.8％であった。プラセボ群の予測5年心血管リスクは11.5％であった。また、プラセボ群に比べ治療薬群は、平均血圧が5.4/3.1mmHg高かった。　フォローアップ期間中央値4.0年の時点で、4,167例（8％）が心血管イベントを発症した。5年間の降圧薬治療による心血管リスクの相対的な低下率は、ベースラインのリスクが低い群の順に18％、15％、13％、15％であり、群間に差はみられなかった（傾向性検定：p＝0.30）。　これに対し、5年間の降圧薬治療による1,000例当たりの心血管イベント予防数は、それぞれ14件、20件、24件、38件であり、絶対リスクはベースラインのリスクが高い群ほど大きく低下した（傾向性検定：p＝0.04）。　脳卒中、冠動脈心疾患、心不全、心血管死も、おおよそこれと同様のパターンを示したが、全死因死亡の絶対リスク低下はベースラインの高リスク群で大きいとはいえなかった。　著者は、「これらの結果は、すでに脂質異常症の治療で推奨されているように、降圧薬治療を決める際の情報として、ベースラインの心血管リスクの使用を支持するものであり、その手段として当リスク予測式は有用と考えられる」と指摘している。

　認知障害および認知症に対するイチョウ葉エキスの有益性および有害事象については、長年にわたって議論の的となっている。中国海洋大学のMeng-Shan Tan氏らは、認知障害および認知症に対しイチョウ葉エキス（EGb761）の有効性および有害性についてシステマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、同240mg/日の22～26週投与により、認知、機能、行動の低下および全般的な低下を、阻止あるいは遅らせうることが、とくに神経精神症状を伴う患者で示されたと報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2014年8月11日号の掲載報告。　2014年3月の時点でMEDLINE、EMBASE、Cochraneなどの関連データベースを、EGb761に関する無作為化試験（認知障害および認知症患者への治療として検討）を適格として検索し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした試験は、9件であった。試験期間は、22～26週間で、合計2,561例の患者が含まれていた。・メタ解析の結果、認知に関する変化スコアの加重平均差は、プラセボと比較してEGb761群で良好であった（－2.86、95％信頼区間[CI]：－3.18～－2.54）。・また、日常生活動作（ADL）に関する変化スコアの標準平均差も、同様にEGb761群で良好であった（－0.36、95％CI：－0.44～－0.28）。・Clinicians' Global Impression of Change（CGIC）尺度に関するプラセボとのPeto法オッズ比（OR）は、統計的に有意な差がみられた（OR 1.88、95％CI：1.54～2.29）。・これらすべての有益性は、主にEGb761用量が240mg/日で認められた。・神経精神症状を伴う患者のサブグループ解析では、全体グループと比べてEGb761の240mg/日投与は、認知機能、ADL、CGICおよび神経精神症状の改善が、統計的に優れていることが示された。・アルツハイマー型認知症群の解析では、全体グループと比べて主なアウトカムはほとんど同等で統計的な優越性はみられなかった。・安全性のデータから、EGb761の安全性について重大な懸念はないことが示された。関連医療ニュース 認知症にスタチンは有用か 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか 統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か  担当者へのご意見箱はこちら

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者への持続陽圧呼吸（CPAP）療法は、高血圧の発症予防や降圧に有効であるが、その効果はアドヒアランスに依存することも知られている1,2）。本論文は、アドヒアランスに優れた夜間酸素療法との無作為割り付け試験の報告である。　高血圧、糖尿病、冠動脈疾患を高率に合併した高リスク患者を対象に、OSA患者へのCPAP療法、酸素療法、睡眠衛生指導のみの3群に無作為に割り付けがなされ、介入前、12週後に24時間自由行動下血圧測定（ABPM）による24時間平均動脈圧が比較された。CPAPの使用時間は3.5±2.7時間であり、酸素療法の4.8±2.4時間より有意に短かったが、CPAP群の24時間平均動脈圧は酸素療法群、睡眠衛生指導群よりも有意に低下しており、後の2群には有意差がなかった。　夜間酸素療法は、中枢性睡眠時無呼吸（CSA）を合併した慢性心不全患者への治療選択の1つであることはわが国の循環器学会のガイドラインに示されているが、海外においては、CSAに対する夜間酸素療法に否定的な見解を示す医師が多い。そのような中で、上気道の狭窄・閉塞に起因するOSAに対して、無作為割り付け試験がなされたことは驚きであった。心血管疾患高リスク患者は、概して日中の眠気が少なく、CPAPアドヒアランスの低さが問題視されているのであろう。　酸素療法により低酸素血症の改善が得られたが、降圧効果を認めなかった理由として、CPAPと比較して胸腔内陰圧、高炭酸ガス血症、覚醒などに関連する交感神経活性亢進の抑制効果に劣ることが挙げられるが、簡易睡眠検査での評価であり、睡眠中の脳波記録やCO2モニターがなされていないので詳細は不明である。　近年注目されている血圧変動性に対する影響も、両治療で差がなかったかは知りたいところである。しかしながら、個人的には、CPAP治療拒否や継続不能なOSA患者に対しては、夜間酸素療法に期待するよりは、OSA患者（比較的重症例も含む）に対する無作為割り付け試験によって3）、アドヒアランスが良好な故にCPAPと同程度の降圧効果が示された口腔内装具による治療に期待したい。

　アルツハイマー病（AD）や血管性認知症（VaD）へのスタチン治療は、比較的未開拓の領域である。先行文献において、ADではβ-アミロイド（Aβ）が細胞外プラークとして沈着し、Aβ生成はコレステロールに依存することが確認されている。また、VaDの病因に高コレステロール血症が関与していることも知られている。そこで、英国・Belfast Health and Social Care TrustのBernadette McGuinness氏らは、認知症に対するスタチン治療の有益性について、システマティックレビューとメタ解析により検討を行った。Cochrane Database Systematic Review誌オンライン版2014年7月8日号の掲載報告。　研究グループは、スタチンがコレステロールを低下させることから、ADやVaDの治療において有効であることが期待できるとして、臨床的有効性および安全性を評価した。今回の検討では、ADおよびVaDの治療におけるスタチンの効果が、コレステロール値、ApoE遺伝子型、認知レベルに左右されるかどうかを評価した。2014年1月20日時点で、ALOIS、Cochrane Dementia and Cognitive Improvement GroupのSpecialized Register、Cochrane Library、MEDLINEなどを検索。認知症と診断された人に6ヵ月以上スタチンを投与していた二重盲検無作為化臨床比較試験を適格とした。2名の著者がそれぞれデータの抽出と評価を行い、研究グループは必要に応じてデータをプールしメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・検索で特定したのは、4試験（被験者1,154例、年齢50～90歳）であった。著者らは、全試験のバイアスリスクは低いと評価した。・全被験者が、標準的な診断基準によりADがほぼ確実もしく疑いがあった（possible/ probable AD）。また、これらは、ほとんどの被験者でコリンエステラーゼ阻害因子に基づき確認されていた。・全試験が、ADAS-Cogのベースライン時からの変化を主要アウトカムとしていた。プールデータ解析の結果、ADAS-Cogへのスタチンによる有意な有益性は認められなかった（平均差：－0.26、95％信頼区間[CI]：－1.05～0.52、p＝0.51）。・また、全試験で、MMSEのベースライン時からの変化が報告されていた。プールデータ解析の結果、MMSEへのスタチンによる有意な有益性はみられなかった（平均差：－0.32、95％CI：－0.71～0.06、p＝0.10）。・治療関連の有害事象は、3試験で報告されていた。プールデータ解析の結果、スタチンとプラセボで有意差はみられなかった（オッズ比：1.09、95％CI：0.58～2.06、p＝0.78）。・スタチンとプラセボとの間に、行動、全体的機能やADLに有意差はみられなかった。・VaDの治療におけるスタチンの役割について評価した試験は見つからなかった。関連医療ニュース スタチン使用で認知症入院リスク減少 アルツハイマーの予防にスタチン 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか

　米国・ブラウン大学のShaowei Wu氏らによる前向きコホート研究の結果、長期にわたる高血圧症は乾癬リスクを増大すること、またβ遮断薬の常用も乾癬リスクを増大する可能性があることを報告した。これまで高血圧症と乾癬の関連、および降圧薬、とくにβ遮断薬が乾癬発症に結び付くことは示唆されていたが、前向きデータを用いた検討は行われていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年7月2日号の掲載報告。　検討は、1996年6月1日～2008年6月1日に米国で行われた看護師健康調査に参加し、高血圧症と降圧薬に関する2年ごとの更新データが入手できた7万7,728例の女性を対象とした。　主要評価項目は、医師に診断された乾癬であった。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ106万6,339人年において、乾癬を発症したのは843例であった。・正常血圧被験者と比べて高血圧症6年以上の被験者は、乾癬を発症するリスクが高率であった（ハザード比[HR]：1.27、95％信頼区間[CI]：1.03～1.57）。・層別化解析において乾癬リスクは、正常血圧・降圧薬非服用の患者と比較して、降圧薬非服用・高血圧症被験者（HR：1.49、95％CI：1.15～1.92）、降圧薬服用・高血圧症被験者（同：1.31、1.10～1.55）で高率であった。・β遮断薬非服用被験者と比較して、同常用被験者の多変量HRは、常用期間1～2年では1.11（95％CI：0.82～1.51）、3～5年では1.06（同：0.79～1.40）、6年以上では1.39（同：1.11～1.73）であった（傾向のp＝0.009）。・その他の降圧薬使用と乾癬リスクとの関連は認められなかった。

Lawらは、2009年BMJ誌に、冠動脈疾患、脳卒中の発症の予防に対する異なるクラスの降圧薬の効果を定量的に決定するとともに、降圧薬治療の適切な対象を検討する目的で、5種類の主要降圧薬群（チアジド系薬剤、β遮断薬、ACE阻害薬、ARB、Ca拮抗薬）を対象にした、1966年～2007年の間の臨床試験、全147試験のメタ解析を行った結果を報告した1）。　そのなかで、コホートデータと短期間の介入研究のデータから、降圧薬の効果は、年齢、治療前血圧、降圧薬服薬数にかかわらず、降圧（収縮期、拡張期）の程度に依存していることを明らかにするとともに、3種類の降圧薬を各標準用量の半量で併用すれば、同じ対象集団にいずれかの降圧薬を単剤標準用量にて投与した場合に比べ、冠動脈疾患・脳卒中のリスクはより低下するだろうと予測している。著者らはこの結果から、個々に血圧を測定し適応患者のみを治療するのではなく、一定の年齢を超えたらすべての人を対象に血圧を下げることを提案している。　同時期のLancet誌には、固定用量配合剤（Polypill）を用いた、The Indian Polycap Study（TIPS）の結果が報告されている2）。TIPSの観察値は、Law and Waldらの理論値と、必ずしも一致していないが、両論文によって生活習慣病に対する“populational approach”による、心血管病リスク抑制の戦略の正当性が、一部証明されたといえる。　ニュージーランドで行われた、Selakらの研究は、Polypillをプライマリ・ケアの現場で行った最新の研究の結果を報告している3）。アドヒアランスの改善はもたらされているものの、リスク因子のコントロール、心血管イベントの抑制には差がない。Polypill群で、37%が投与を中断しており、副作用による中断が72％であった。　Polypillは、公衆衛生的な効果をもたらしても、個人衛生には直結しないことを、あらためて示唆している。当分の間は、生活習慣病に対する医師の個々の裁量は、尊重されるのだろうか。

日本の「高血圧治療ガイドライン2014」では中年層の降圧目標が根拠が乏しいまま緩和されたが、それを再び見直す必要を思わせる英国プライマリ・ケア医登録追跡研究データである。　本研究の大きな特徴は英国でのプライマリ・ケア医に登録された患者の長期追跡であり、一般住民での検診をベースとした追跡研究と大きく異なる。したがっていわゆる虚弱体質や慢性炎症性疾患を有する例は含まれておらず、またすでに心筋梗塞、脳梗塞などの既往例も除外されており、あくまでも心血管疾患を初発するまでの追跡である。　結果は血圧が高いことが30歳から90歳までのどの年齢層にとっても、心血管疾患の発症のリスクであり、血圧が心血管系の大きな負荷であることをあらためて示した。心血管イベントにとって最も負担が少ない血圧レベルは収縮期血圧90～114 / 拡張期血圧60～74mmHgであり、J曲線はみられないことを示したが、至適血圧が120mmHgであることを確認した成績といえよう。　とくに収縮期血圧上昇と関連が深いのは脳出血、くも膜下出血、安定狭心症、心筋梗塞であり、拡張期血圧上昇と関連が深いのは腹部大動脈瘤であったという。とくに大動脈瘤は拡張期高血圧、脈圧が小さいことと関連していたのは意外である。　30歳代での高血圧患者における生涯心血管発症リスクは63.3％、正常血圧では46.1％であり、この世代で高血圧を有することは心血管発症を5年早める、という結果である。生活習慣病に関心をもたない健康過信世代の高血圧リスクに対する注意喚起を促す貴重なエビデンスである。　英国の医療制度は、国民の99％以上がプライマリ・ケア医に登録されて、プライマリ・ケア医から基幹病院へ紹介された場合も電子カルテで厳格に追跡されている。　患者はどの医療機関も選ぶことができるというわが国の医療システムとは根本的な違いがあるものの本研究の結果は、高血圧を降圧不十分なまま放置した場合の長期的予後を示す有用なエビデンスといえる。　最近、単年度の検診、人間ドック受診者150万人のデータから血圧基準を147mmHgと誤解を招くような発表を行った、日本人間ドック学会データとは根本的に異なるものである。

　30歳以上（最高95歳）の血圧値と12の心血管疾患との関連を分析した結果、どの年齢でも強い相関性が認められ、現状の高血圧治療戦略では生涯負荷が大きいことが明らかにされた。英国・Farr Institute of Health Informatics ResearchのEleni Rapsomaniki氏らが、同国プライマリ・ケア登録患者から抽出した125万例のデータを分析して報告した。著者は「今回の結果は、新たな降圧治療戦略の必要性を強調するものであり、その評価のための無作為化試験をデザインする際の有用な情報になると思われる」とまとめている。本報告は、血圧と心血管疾患との関連に関する最新の集団比較研究である。Lancet誌2014年5月31日号掲載の報告より。プライマリ・ケア登録125万例のデータを用いて分析　調査対象とした12の心血管疾患は、安定・不安定狭心症、心筋梗塞、予測していなかった冠動脈疾患死、心不全、心停止/突然死、一過性脳虚血発作、詳細不明の脳梗塞と脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤）だった。　被験者データは、1997年1月～2010年3月にCALIBER（CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records）プログラムへと、225人のプライマリ・ケア医により登録された125万例分を用いた。被験者は30歳以上で、登録時は心血管疾患がなく、約5分の1（26万5,473例）が降圧治療を受けていた。　これらのデータについて、エンドポイントを12の心血管疾患の初発とし、臨床的に測定した血圧値と12の急性・慢性心血管疾患との関連を年齢特異的に比較検討した。また、生涯リスク（最高年齢95歳まで）と、その他リスク因子補正後の30歳、60歳、80歳時における心血管疾患発症の早まりを推算した。関連が低かったのは各年齢とも90～114/60～74mmHg、J曲線関連はみられず　追跡期間中央値5.2年の間に、8万3,098件の初発心血管疾患が記録されていた。　心血管疾患リスクが最も低かったのは、各年齢群とも、収縮期血圧値90～114mmHg、拡張期血圧60～74mmHgの人で、血圧低値群ではリスクが増大するというJ曲線関連のエビデンスはみられなかった。　また高血圧の影響は、心血管疾患エンドポイントでばらつきがあり、強く明白な影響が認められる一方で、まったく影響が認められない場合もあった。　収縮期血圧高値との関連が最も強かったのは、脳内出血（リスク比：1.44、95％信頼区間[CI]：1.32～1.58）、くも膜下出血（同：1.43、1.25～1.63）、安定狭心症（同：1.41、1.36～1.46）だった。逆に最も弱かったのは、腹部大動脈瘤（同：1.08、1.00～1.17）。　拡張期血圧と収縮期血圧の影響を比較した分析では、収縮期血圧上昇の影響が大きかったのは、安定狭心症、心筋梗塞、末梢動脈疾患だった。一方、拡張期血圧上昇の影響が大きかったのは腹部大動脈瘤であった。　脈圧の影響に関する分析では、腹部大動脈瘤だけが唯一、高値ほどアウトカムが良好となる逆相関がみられた（10mmHg上昇ごとのHR：0.91、95％CI：0.86～0.98）。なお脈圧の影響が最も強かったのは、末梢動脈疾患（HR：1.23、95％CI：1.20～1.27）だった。　高血圧症の人（血圧値140/90mmHg以上または降圧薬服用者）の30歳時における全心血管疾患発症の生涯リスクは63.3％（95％CI：62.9～63.8％）であるのに対して、正常血圧の人では46.1％（同：45.5～46.8％）だった。同年齢において高血圧は心血管疾患の発症を5.0年（95％CI：4.8～5.2年）早めることが示され、狭心症の発症が最も多かった（43％；安定狭心症22％、不安定狭心症21％）。　一方80歳時では、高血圧の影響による発症の早まりは1.6年（95％CI：1.5～1.7年）で、心不全、安定狭心症（それぞれ19％）が最も多かった。

　プライマリ・ケアにおける心血管疾患リスクの高い患者の治療について、推奨されている抗血小板薬、スタチン、降圧薬すべてを組み合わせた固定用量配合剤の利用は、アドヒアランスを改善したが、血圧やコレステロールなどリスク因子の改善はわずかで統計的有意差はみられなかったことが報告された。ニュージーランド・オークランド大学のVanessa Selak氏らによる非盲検無作為化試験IMPACTの結果で、配合剤に対する受容性は一般医（GP）、患者ともに高かったが、一方で投与の中断率が高かったことも報告されている。BMJ誌オンライン版2014年5月27日号掲載の報告より。一般医54人を介して患者513例を対象に、12ヵ月間の配合剤治療vs.通常ケア　IMPACT（IMProving Adherence using Combination Therapy）試験は2010年7月～2013年8月に、ニュージーランドのオークランドおよびワイカト地方の一般医54人と、その患者で抗血小板薬、スタチンおよび2種以上の降圧薬治療が推奨されていた心血管疾患リスクの高い（5年リスク15％以上）513例の成人（うち257例は先住民のマオリ）を対象に行われた。　患者は、通常ケアを継続する群と固定用量配合剤治療を受ける群に無作為に割り付けられ12ヵ月間追跡を受けた。配合剤は、アスピリン75mg＋シンバスタチン40mg＋リシノプリル10mgに、アテノロール50mgまたはヒドロクロロチアジド12.5mgのいずれかを組み合わせた2バージョンがあった。一般医が4種の推奨薬について処方を行い、市中の薬局で調剤が行われ患者に投与された。　主要アウトカムは、12ヵ月時点の患者自身の報告による配合剤治療のアドヒアランス、および血圧、LDL-C値のベースライン時からの平均変化値とした。配合剤群のアドヒアランスは有意に改善したが　12ヵ月の追跡期間を完了したのは、497例（97％）だった。　4種の推奨薬はすべて、通常ケア群よりも配合剤群でアドヒアランスが有意に高かった。アドヒアランス率は81％vs. 46％、相対リスクは1.75（95％信頼区間[CI]：1.52～2.03、p＜0.001）で、治療必要数（NNT）は2.9（同：2.3～3.7）だった。　12ヵ月時点の各推奨薬タイプ別アドヒアランスは両群ともに高率だったが、相対的には配合剤群が有意に高率であった。すなわち抗血小板薬は93％vs. 83％（p＜0.001）、スタチン94％vs. 89％（p＝0.06）、合剤降圧薬89％vs. 59％（p＜0.001）、あらゆる降圧薬96％vs. 91％（p＝0.02）であった。　これら自己報告のアドヒアランスに関する傾向は、調剤データと一致しており、4種の推奨薬すべての調剤率は、配合剤群79％、通常ケア群47％で、相対リスクは1.67（95％CI：1.44～1.93、p＜0.001）だった。　一方で12ヵ月間のリスク因子のコントロール改善については、両群間で統計的な有意差はみられなかった。配合剤群と通常ケア群を比較した変化の差は、収縮期血圧は－2.2mmHg（－4.5 vs.－2.3、95％CI：－5.6～1.2、p＝0.21）、拡張期血圧は－1.2mmHg（－2.1 vs.－0.9、同：－3.2～0.8、p＝0.22）、LDL-C値は－0.05mmol/L（－0.20 vs.－0.15、－0.17～0.08、p＝0.46）だった。　また、心血管イベントの発生数は、配合剤群16例vs. 通常ケア群18例（p＝0.73）、また重症有害事象の発生数は99例vs. 93例（p＝0.56）でいずれも発現頻度は同程度であった。　配合剤群患者の一般医の89％（227/256例）が試験後サーベイを受けた。固定用量配合剤治療戦略について聞いた結果、同治療開始については91％（206/227例）、血圧コントロールについては82％（180/220例）、コレステロールコントロールは78％（170/218例）、忍容性81％（181/223例）、ローカルガイドラインに従う処方については84％（185/219例）が、「満足」または「とても満足」と回答した。　一方、12ヵ月時点で患者に対して行った服用の簡便性に関する質問の結果（簡便、とても簡便との回答）は、固定用量配合剤群91％（224/246例）、通常ケア群86％（212/246例）で有意差がみられた（p＝0.09）。しかし、配合剤群では94例（37％）が投与を中断しており、その理由として最も多かったのは副作用（54/75例、72％）だった。　両群間では、12ヵ月時点でその他脂質の変化、EuroQol-5Dの差、アドヒアランスに対する障害の差についても有意な差はみられていない。

高血圧患者が妊娠した場合（慢性高血圧の妊婦）の周産期リスクには、妊娠高血圧症候群ガイドライン2009にも掲載されているように加重型妊娠高血圧腎症、常位胎盤早期剥離、small for gestational age、周産期乳児死亡率・早産率の増加が挙げられている。　今回、Bramhamらが発表したメタ解析においても、慢性高血圧の妊婦のリスクは、一般集団に比し、加重型妊娠高血圧腎症、帝王切開、早産、帝王切開、出生体重2,500g未満、NICU治療や周産期死亡が高率であることであり、今までの結果をほぼ追随する結果となっている。　一般的には、メタ解析のエビデンスレベルは高い。本試験も25の国から55の臨床研究を選び合計79.5万人を対象としたものであり、規模としては問題ない。しかし、55の臨床研究にはランダム化試験も含まれているが、集団研究、前向き・後向きコホート研究も多く含まれている。さらに、論文発表が1970年代から2010年代までと40年間にわたっており、このようなことも考慮に入れて結果を吟味しなければならない。　また、このメタ解析では、3,535の試験（スクリーニングした5,511の臨床試験から重複した試験を除く）から55試験を選択している。一定のルールに従って試験が選択されており、除外された試験には不備も多かったであろうが、解析に利用された試験は全体の1.6％に過ぎない。　今回のメタ解析の結果は、今までのエビデンスの補強といった側面が強く問題はないが、メタ解析で今までの方向性と異なる結果が出た場合は、熟考することが望まれる。　いずれにしても、慢性高血圧の妊婦のリスクは高く、重症高血圧合併妊娠では、降圧薬による血圧コントロールが必要であり、十分な説明と同意が重要である。さらに、妊娠の可能性のある高血圧患者の場合には、まず、二次性高血圧の除外と厳格な生活習慣修正による血圧コントロールの重要性を説明・指導することである。

　複数の心血管リスク因子が、認知症やアルツハイマー型認知症（AD）のリスクを増大することが知られるが、心臓疾患が及ぼす影響については不明なままであった。東フィンランド大学のMinna Rusanen氏らによる住民ベースのコホート研究の結果、高齢期の心臓疾患は、その後の認知症やADリスクを増大することが明らかにされた。結果を受けて著者は、「心臓疾患の予防と効果的な治療は、脳の健康や認知機能維持の観点からも重要であると考えられる」とまとめている。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2014年5月13日号の掲載報告。　研究グループは、認知症やADの長期リスクについて、中高年期の心房細動（AF）、心不全（HF）、冠動脈疾患（CAD）との関連を調べるため、住民ベースのコホート研究CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia）のデータを分析した。CAIDEには、4期（1972、1977、1982、1987年）にわたって無作為に選択された住民合計2,000例が参加。被験者は、25年超後の1998年と2005～2008年の2期に追跡調査を受けていた。　主な結果は以下のとおり。・研究参加者2,000例のうち1回以上の追跡調査を受けていたのは、1,510例（75.5％）であった。そのうち認知症との診断を受けていたのは、127例（8.4％）であった。・全因子補正後の分析の結果、高齢期のAFは、認知症（ハザード比[HR]：2.61、95％信頼区間[CI]：1.05～6.47、p＝0.039）、AD（同：2.54、1.04～6.16、p＝0.040）の独立リスク因子であった。・アポリポ蛋白E（APOE）ε4を有していない人では、同関連はより強かった。・高齢期HFについても同様にリスクを増大する傾向がみられた。CADではみられなかった。・中年期診断の心臓疾患は、その後の認知症やADリスク増大と関連していなかった。関連医療ニュース 高齢者への向精神薬投与、認知症発症リスクと強く関連 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか スタチン使用で認知症入院リスク減少

今、世界の先進国は高齢化とともに医療費の膨張に頭を悩ませている。そのような中で、米国では2003年のJNC7から11年ぶりに2014年版ガイドラインが発表された。その中では、JNC7に比べて慢性腎臓病や糖尿病を合併高血圧、そして高齢者高血圧などの降圧目標基準が大幅に緩和された。　この10年の間には、このような疾患に対してより厳格な降圧が必要であるという大規模臨床試験の結果が相次いで発表されている。にもかかわらず、降圧目標値が緩和されたのはいかにも不自然である。当面の薬にかかる医療費を抑制しようとする国、あるいは企業の思惑があるのかもしれない。　本論文は、米国内ガイドラインにおける降圧目標緩和によって降圧薬服用者は60歳未満では20.3％から19.2％に減り、60歳以上では68.9％から61.2％への減少が見込めるといった試算をしている。降圧薬服用者が減少する見込みというよりも、減少させたと解釈するほうがよいかもしれない。　この降圧目標値の緩和でどのくらいの経済効果が出るかといった露骨な計算はさすがにしていないが、この変更が吉とでるか、凶とでるかは10年後にならなければわからない。一度、脳卒中や心筋梗塞になれば血栓溶解療法やステント治療、血管内視鏡、補助心臓といった高度医療で膨大な医療費がかかることまでは、この論文は見通してはいない。あるいは今回の基準値緩和は、脳卒中や心筋梗塞患者が増えることで、経済的に潤う米国の先端医療機器メーカーにとっては歓迎すべき試算なのかもしれない。むしろ、そちらからの圧力であることも否定できない。　Evidence-based Medicineは、臨床試験によるエビデンス、医師の裁量権、患者の臨床的背景の三位一体といわれているが、高齢化社会の到来で経済的効率が入りこむことで、四位一体の時代になったことをうかがわせる論文である。

　持続勃起症（プリアピスム）は、性的刺激とは関係なく陰茎の勃起状態が、3時間以上続く状態であり、痛みを伴うことが多い。持続勃起症は泌尿器科的な緊急事態で重篤な合併症を引き起こす可能性がある。持続勃起症の発症の25～40％は薬物が原因で、抗うつ薬、降圧薬、抗凝固薬、交感神経α受容体遮断薬ほか精神を活性化する物質（アルコール、コカイン、大麻など）などが含まれるが、薬物関連の持続勃起症の約50％は抗精神病薬に起因するという。モロッコ・Ar-Razi大学精神科病院のJ. Doufik氏らは、抗精神病薬により誘発された持続勃起症とその対処について、症例報告を行った。Encephale誌オンライン版2014年4月4日号の掲載報告。持続勃起症の症例には現状ではアミスルプリドのような薬剤が適している　研究グループは、とくに非安定性の精神疾患患者において、臨床医はこのまれな副作用とその処置の困難さを認知しておくべきであるとして本症例報告を行った。　抗精神病薬により誘発された持続勃起症の症例とその対処の概要は以下のとおり。・患者は22歳、統合失調症と診断されたモロッコ人男性。精神疾患エピソードの治療のため、精神科病院に初めて入院していた。・患者は、当初15mg/日のハロペリドール投与を受けていた。7日後、持続勃起症を発症した。・患者はただちに泌尿器科に紹介され、海綿体の吸引と洗浄を行うことが提案されたが、患者が拒否したため、実行できなかった。しかしその後10時間後に勃起は自然に萎縮した。・ハロペリドールの投与は中断され、4日後患者はオランザピン10mg/日投与に切り替えられた。・10日後、患者は2度目の持続勃起症を呈した。そのため、オランザピンも投与が中断された。・緊急処置として、海綿体の吸引と洗浄を行われ、陰茎の部分的萎縮に至った。・2日後、治療が行われていないにもかかわらず、患者は再び持続勃起症を呈した。・陰茎の血行再建術が提案されたが、また患者が拒否したため施行には至らなかった。・最終的に、患者はアミスルプリド（国内未発売）400mg/日が投与され、良好なアウトカムを得た。・持続勃起症は、1ヵ月後に消失したが、海綿体の線維化と部分的な勃起不全が残った。　上記を踏まえた著者らの論点は次のとおり。・持続勃起症の発生に関する、抗精神病薬の正確な寄与機序はほとんどわかっていないが、多様な要因が関わっていると思われた。・仮説として最も言及されているのは神経筋の関与である。すなわち、抗精神病薬の作用として類似してみられる、海綿体のα-1アドレナリン様作用受容体の活性を阻害するというものである。・精神疾患患者における持続勃起症の発症、とくに代謝不全の時期における発症は、医療スタッフにとって数多くの難題をもたらすことになる。・第一に、持続勃起症の副作用について患者が認識していないこと、それにより重篤な結果を招く可能性があること。・第二に、抗精神病薬治療の投与量および投与期間と、1つの持続勃起症の発現との関連、およびそれ以上の発症との関連が判明していておらず、予測が難しいこと。・第三に、そのほかの抗精神病薬の選択と開始がチャレンジなことである。・文献では、多くの持続勃起症例が、従来および非定型の両者の抗精神病薬について報告されている。しかしながら、報告者の多くはこうした患者に与えられるべき選択肢については触れていなかった。・そうした中で現状では、α-アドレナリン作用性がないアミスルプリドのような薬剤が、こうした持続勃起症の症例に適しているようであった。・持続勃起症は、抗精神病薬治療においてまれではあるが重篤な有害事象である。・持続勃起症のリスクについて患者に知らせることは、症状の早期報告とともに、勃起不全の回避に役立つと思われた。・そのほかの抗精神病薬に切り替える場合は、α-1阻害性を持たないものが、通常は推奨される。

欧州、米国でも改訂が相次ぐ中、2014年4月1日、遂に日本の『高血圧治療ガイドライン2014（JSH2014）』が公表されました。今回のライブセミナーでは、作成委員長の島本和明先生が、改訂の重要なポイントをわかりやすく解説します。本動画は、4月8日に実施されたライブ講演会のアーカイブ配信です。ご期待ください。1.ガイドラインの作成方針2.家庭血圧評価と降圧目標3.第一選択薬と併用4.脳・心・腎合併高血圧5.糖尿病合併高血圧6.高齢者・女性の高血圧7.質疑応答(1)8.質疑応答(2)9.質疑応答(3)