うつ病および抗うつ薬の使用がそれぞれ乳がんのリスクを高めるという仮説2005年に発表した、片頭痛および緊張型頭痛の予防のためのSSRIに関するコクランレビューを、イタリア・Laboratory of Regulatory PoliciesのRita Banzi氏らはアップデートした。今回のレビューでは、SSRIやセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるベンラファキシン（国内未承認）を片頭痛の予防として用いることを支持するエビデンスは得られなかった。また、2～3ヵ月超の治療でSSRIやベンラファキシンがプラセボやアミトリプチリンより片頭痛の頻度、重症度および持続期間を減少させるというエビデンスも示されなかった。これらの結果を踏まえて著者は、「片頭痛の予防にSSRIやSNRIの使用は支持されない」とまとめている。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年4月1日号の掲載報告。　今回研究グループは、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）（2014年第10号）、MEDLINE（1946年～2014年11月）、EMBASE（1980年～2014年11月）、PsycINFO（1987年～2014年11月）を用い、18歳以上の片頭痛を有する男女を対象としたSSRI/SNRIとあらゆるタイプの介入との無作為化比較試験を検索するとともに、検索した論文の参照文献リストや進行中の臨床試験も調査した。2人の研究者が独立してデータ（片頭痛の頻度、インデックス、重症度、持続期間、対症療法あるいは鎮痛薬の使用、休業日数、QOL、気分の改善、費用対効果、有害事象）を抽出し、試験のバイアスリスクを評価した。なお、本レビューでの主要アウトカムは片頭痛の頻度とした。　結果は以下のとおり。・本レビューには、5種類のSSRIおよび1種類のSNRIを用いた11件（被験者合計585例）の試験が含まれた（プラセボ対照試験6件、SSRIまたはSNRIとアミトリプチリンとの比較試験4件、エスシタロプラムとベンラファキシンの比較試験1件）。・大半の試験は、方法論や報告（もしくはその両方）が不十分であった。すなわち、すべての試験が選択および報告バイアスのリスクがはっきりしておらず、また、追跡調査が3ヵ月を超える試験はまれであった。・大半の試験は十分な検出力もなく、片頭痛の頻度を主要評価項目としてSSRIまたはSNRIの効果を検討した試験は、ほとんどなかった。・プラセボ対照試験のうち2件の試験は、SSRIおよびSNRIとプラセボとの差についてエビデンスがないことを示唆する曖昧な報告であった。・アミトリプチリンとの比較試験のうち2件の研究では、SSRIやSNRIとアミトリプチリンとの間で片頭痛の頻度に差があるというエビデンスは見出されず（標準化平均差：0.04、95％信頼区間[CI]：－0.72～0.80、I2＝72％）、片頭痛の重症度や持続期間などの副次的評価項目にも差はなかった。・SSRIやSNRIは、三環系抗うつ薬よりも全般的に忍容性が良好であった。しかし、有害事象または他の理由のために試験を中止した患者数に差はなかった（1件の研究で、オッズ比[OR]：0.39、95％CI：0.10～1.50、およびOR：0.42、95％CI：0.13～1.34）。・SSRIまたはSNRIと抗うつ薬以外の薬物治療（たとえば抗てんかん薬や降圧薬）とを比較した研究はなかった。関連医療ニュース 片頭痛の予防に抗てんかん薬、どの程度有用か なぜSSRIの投与量は増えてしまうのか SSRI中止は離脱症状に注意を  担当者へのご意見箱はこちら

プレゼント応募はこちら抽選の申し込みをする応募受付期間を終了いたしました。抽選で100名様に『脳・心・腎血管疾患クリニカル・トライアル Annual Overview 2015』を進呈！応募期間：　2015年4月24日～2015年5月25日　正午まで当選の通知方法 ：　プレゼントの発送をもって、当選のお知らせとさせていただきますプレゼント発送予定日 ：　2015年6月上旬ごろ予定　 3月4月に最も読まれたCLEAR！ジャーナル四天王　TOP51位）「エドキサバンは日本の薬なのに…」1～遺伝子型と抗血栓療法下の出血、血栓イベントの関係～：ENGAGE AF-TIMI 48試験（解説：後藤 信哉 氏）2位）DPP-4阻害薬の副作用としての心不全－アログリプチンは安全か…（解説：吉岡 成人 氏）3位）降圧は「The faster the better（速やかなほど、よし）」へ（解説：桑島 巌 氏）4位）ガイドラインでは薬物相互作用を強調すべき（解説：桑島 巌 氏）5位）COSIRA試験：血管を開けるのか？それとも、閉じるのか？ 狭心症治療に新たな選択肢（解説：香坂 俊 氏）J-CLEARのメンバーが評論した論文を紹介したコーナー「CLEAR！ジャーナル四天王」最新記事一覧はこちらをクリック前回の動画はこちら第1回　Dr.桑島の動画でわかる「エビデンスの正しい解釈法」MRの話はどこまで信じていいのか・・・と感じた経験ありませんか？「適切なエンドポイントか」「実験の実施主体はどこか」など見極めるポイントをわかりやすく解説

高血圧治療ガイドライン2014でも示すとおり、各種降圧薬には各々の積極的適応が存在し、高血圧治療においては、それに対応した単剤/併用療法を考慮します。また、配合剤の登場により、患者の負担もより少なくなっています。本コンテンツでは、 N型Caチャネル阻害により交感神経亢進を抑制するシルニジピンと、ARBとの合剤であるシルニジピン/バルサルタン配合錠にスポットをあて、有用性とそのメカニズムを動画で詳しく解説します。

　これまで降圧速度に関しては、急激な降圧が臓器虚血を誘発する可能性があるとの考え方から、概念的に「The slower the better（ゆっくりなほど、よし）」というコンセプトを持つ専門家が多かった。しかし、この考え方を支持する科学的根拠はほとんどなかったのである。　近年の心血管疾患のコンセプトは、血管病という概念により、酸素や栄養成分の補給路、ライフラインである“血管”の破綻が心筋梗塞や脳梗塞をもたらし、治療においては、血管保護こそが心血管疾患発症予防に重要であるとの考え方が主流になりつつある。　たとえていえば、傷んだ道路に対しては速やかな対策、すなわち通行制限が急務ということになり、高血圧治療では、速やかな降圧こそが心血管合併症予防に有効なのである。このことを証明したトライアルが、ARBバルサルタンの心血管疾患合併症予防効果をアムロジピンと比較したVALUE試験である。　value試験では、6ヵ月間の血圧調整期間において、アムロジピン群の降圧効果がバルサルタン群よりも大きかったために、心筋梗塞や脳卒中の発生が少なかったことから、速やかな降圧こそが重要であることを示唆した。　本研究は英国のプライマリケア受診症例の長期追跡による結果であるが、まさに、降圧は「The faster the better（速やかな降圧ほど、よし）」を科学的に証明したという点で意義がある。速やかとはいってもアダラートカプセルのように服用後1、2時間で降圧させることは危険であることは言うまでもなく、本論文の主旨は、数週間単位での降圧速度のことであり、まずは、少なくとも1.4ヵ月以内に収縮期血圧を150mmHg以下に下げることが、脳心血管合併症予防に重要であることを示唆している。

　降圧薬エナラプリル（商品名：レニベースほか）単独よりも、葉酸を併用したほうが、高血圧患者の脳卒中初発が有意に低下したことが報告された。中国・北京大学第一病院のYong Huo氏らが、同国高血圧患者で脳卒中または心筋梗塞の既往歴がない2万702例を対象に行った無作為化二重盲検試験CSPPTの結果、報告した。これまで、脳卒中1次予防に関する葉酸の効果については、データが限定的および一貫性がないため不明であった。JAMA誌オンライン版2015年3月15日号掲載の報告より。中国人高血圧患者2万例超で、vs.エナラプリル単独の二重盲検無作為化試験　研究グループは、中国人高血圧患者の1次予防に関して、エナラプリル単独よりも葉酸サプリメントを併用したほうが、初発の脳卒中発生を抑制する効果が大きいとの仮説について検証するCSPPT（China Stroke Primary Prevention Trial）を行った。　試験は2008年5月19日～2013年8月24日に、江蘇省と安徽省の32地域で行われ、高血圧症で脳卒中または心筋梗塞既往歴のない2万702例が参加した。　被験者を、MTHFR C677T遺伝子型（CC、CT、TT）によって層別化し、1日1回、エナラプリル10mgと葉酸0.8mgを含んだ合剤を投与（1万348例）またはエナラプリル10mg錠剤を投与（1万354例）する群に無作為に二重盲検下で割り付けて追跡した。　主要アウトカムは脳卒中の初発であった。副次アウトカムは、初発の虚血性脳卒中、初発の出血性脳卒中、心筋梗塞、心血管イベント複合（心血管死・心筋梗塞・脳卒中）、全死因死亡などだった。併用群の初発脳卒中リスクハザード比0.79　治療期間中央値4.5年間で、エナラプリル単独群と比較して、葉酸併用群は、初発脳卒中リスクは有意に低下した（葉酸併用群2.7％ vs. エナラプリル単独群3.4％）。ハザード比（HR）は0.79（95％信頼区間[CI]：0.68～0.93）だった。また、初発の虚血性脳卒中（同：2.2％ vs. 2.8％、HR：0.76）、心血管イベント複合（心血管死・心筋梗塞・脳卒中）（同：3.1％ vs. 3.9％、HR：0.80）も有意に低下した。　一方、出血性脳卒中（HR：0.93）、心筋梗塞（同：1.04）、全死因死亡（同：0.94）は、両群で有意差はみられなかった。　有害事象の発生頻度については両群間で有意差はなかった。

糖尿病と高血圧は悪友同士脳卒中を起こさないためにも、130mmHgまで下げることを目指しましょう糖尿病患者さんのうち脳卒中を起こした方の人数140mmHgまで下げる1年間で100人中約0.5人41％ダウン120mmHgまで下げる1年間で100人中約0.3人ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 362: 1575-1585. より作図

血液をサラサラにするくすりを飲んでいるので脳出血を起こしにくくするためにも低めの血圧を目指していきましょう(危ない)1.0脳出血の起こりやすさ目標0.5110以下111〜120121〜130131〜140141〜150151以上(高い)上の血圧 (mmHg)Toyoda K et al. Stroke. 2010; 41: 1440-1444. より作図

　慢性高血圧、とくに中年期の高血圧は、認知機能低下や認知症のリスク増加と関連することが知られている。しかし、降圧薬の予防効果についてはあまり解明されていなかった。フランス・INSERMのLaure Rouch氏らは、システマティックレビューを行い、カルシウム（Ca）拮抗薬やレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は認知機能低下および認知症の予防に有効である可能性を示した。ただし、「今回の知見を確認するためには、認知症を主要評価項目としたより長期の無作為化試験が必要」とまとめている。CNS Drugs誌2015年2月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Embase、the Cochrane Libraryを用い、高血圧、降圧薬、認知機能低下、認知症に関する1990年以降の論文を検索した。　結果は以下のとおり。・検索論文1万251件から、縦断的研究18件、無作為化試験11件、メタ解析9件、計38件の研究が特定され解析に組み込んだ（合計134万6,176例、平均年齢74歳）。・認知障害あるいは認知機能低下に対する降圧薬の作用を評価した7件の縦断的研究において、降圧薬は有効であることが示唆された。・認知症の発症に対する降圧薬の作用を評価した11件の縦断的研究において、有意な予防効果が認められなかったのは3件のみであった。・降圧薬は、血管性認知症だけでなくアルツハイマー病のリスクも減少できることが示された。・4件の無作為化試験において、降圧薬が認知機能低下または認知症の発症予防効果を有する可能性が示された。　- SYST-EUR（Systolic Hypertension in Europe Study）IおよびII：認知症のリスクが55％低下（3.3 vs 7.4例/1,000人年、p＜0.001）。　- HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）：脳卒中関連の認知機能低下が41％減少（95％CI：6～63）。　- PROGRESS（Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study）：認知機能低下が19％減少（95％CI：4～32、p＝0.01）。・メタ解析による本検討は、研究デザイン、対象、曝露因子、評価項目および追跡期間が均一でないなど方法論的な問題が原因で矛盾した結果が示され、限定的なものである。関連医療ニュース 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか 認知症によいサプリメント、その効果は 認知症にイチョウ葉エキス、本当に有効なのか  担当者へのご意見箱はこちら

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

1つのくすりを倍量にするよりちがう種類のくすりを組み合わせるほうが血圧を下げられます１成分半量(mmHg)上の血圧の下がり具合7１成分常用量9１成分倍量２成分併用1115(強い)Law MR et al. BMJ. 2003; 326: 1427. より作図

この3つのパターンのくすりの組み合わせは副作用が少なく血圧を下げるのに効果的ですACE阻害薬またはARBCa拮抗薬利尿薬高血圧治療ガイドライン2014.より作図

　糖尿病を合併した高血圧患者における収縮期血圧の降圧目標値に関して、海外では従来よりも緩和する傾向がある。最近発表されたINVEST研究やACCORD研究などを参考にしているが、必ずしも信頼性の高い研究ではなかった。　本研究はバイアスが少ないと考えられる45のRCTからのメタ解析の成績である。MEDLINEから検索したRCTデータを統計したものであり、BPLTTCのように登録した試験のみの生データを再解析したものではない点や、異質性（heterogeneity）を排除しきれていないこと、追跡期間の長短が混在していることなどにやや難点がある。しかし、対象症例約10万例という規模の大きさがそれを補っている形である。　収縮期血圧の10mmHgの下降が、死亡率や心血管イベントを有意に抑制し、とくにベースラインの収縮期血圧140mmHg以上でのイベント抑制が大きいことから、糖尿病合併例での降圧治療開始はこのレベルが適切であることを示唆している。　脳卒中やアルブミン尿をエンドポイントとした場合には、収縮期血圧が140mmHg以上でも以下でも降圧による有用性が大きいことも臨床的に有用な情報である。　また、到達収縮期血圧が130mmHg以上でも以下でも脳卒中、アルブミン尿は有意な抑制が認められているが、脳卒中発症が多い日本人では参考になるデータである。　一方、死亡率、心血管イベント、冠動脈疾患、心不全などをエンドポイントとした場合には、収縮期血圧が130mmHg以下での有意な抑制率はみられていない。本論文のlimitationでも述べているように、収縮期血圧を120～130mmHgとしたトライアルが少なかったことも関係しているかもしれない。　しかし、一般に心疾患と血圧の関係は、原因というよりも結果である可能性も考えられる。肝要なことは、降圧によるイベント抑制効果は降圧薬の種類によらず、降圧そのものが重要であることを示した点は臨床上、参考になる結果である。

　2型糖尿病患者に対する降圧治療は、全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿などのリスクを改善することが、英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らの検討で示された。糖尿病患者は平均血圧が高く、血圧の上昇は糖尿病患者における大血管障害および細小血管障害のリスク因子として確立されている。一方、糖尿病患者への降圧治療の是非や目標血圧値については、現在もさまざまな議論が続いている。JAMA誌2015年2月10日号掲載の報告。降圧治療と血管疾患の関連をメタ解析で評価　研究グループは、2型糖尿病患者における降圧治療と血管疾患の関連を評価するために系統的レビューを行い、メタ解析を実施した。対象は、1966～2014年に発表された糖尿病患者を含む降圧治療の大規模無作為化対照比較試験に関する論文とした。　本研究では、介入試験のメタ解析の指針であるPRISMAガイドラインで推奨されているアプローチが用いられた。2人のレビューワーが別個に患者背景や血管アウトカムのデータを抽出した。ベースラインおよび達成された血圧値別のアウトカムを評価し、固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。　主要評価項目は、全死因死亡、心血管イベント、冠動脈心疾患イベント、脳卒中、心不全、網膜症、アルブミン尿の新規発症または増悪、腎不全の8項目とした。収縮期血圧の10mmHg低下における相対リスク（RR）、1,000人年当たりのイベントの絶対リスク減少率（ARR）および10年間の治療必要数（NNT）を算出した。6項目でリスク改善、薬剤クラス別の差はほとんどない　バイアスのリスクが低いと判定された40試験に参加した10万354例が解析の対象となった。収縮期血圧の10mmHgの低下により、主要評価項目のうち以下の6項目のリスクが有意に改善した。　全死因死亡（RR：0.87、95％信頼区間[CI]：0.78～0.96／1,000人年当たりのイベントのARR：3.16、95％CI：0.90～5.22／10年NNT：32、95％CI：19～111）、心血管イベント（0.89、0.83～0.95／3.90、1.57～6.06／26、17～64）、冠動脈心疾患イベント（0.88、0.80～0.98／1.81、0.35～3.11／55、32～284）。　脳卒中（0.73、0.64～0.83／4.06、2.53～5.40／25、19～40）、網膜症（0.87、0.76～0.99／2.23、0.15～4.04／45、25～654）、アルブミン尿（0.83、0.79～0.87／9.33、7.13～11.37／11、9～14）。　ベースラインの平均収縮期血圧が≧140mmHgと＜140mmHgの試験に分けて解析したところ、降圧治療により≧140mmHgの試験でRRが有意に減少し、＜140mmHgの試験では有意な変化のない項目として、全死因死亡、心血管疾患イベント、冠動脈心疾患イベント、心不全が挙げられた（交互作用のp値がいずれもp＜0.1）。　降圧薬のクラス別の解析では、全体としてアウトカムとの関連はほとんどなかった。例外として、利尿薬により心不全のRRが有意に減少した（RR：0.83、95％CI：0.72～0.95）が、これにはALLHAT試験の影響が大きかった。また、ARB薬も心不全のRRを有意に低減させた（0.61、0.48～0.78）が、データは2つの試験に限られ、信頼区間の間隔が広かった。これに対し、カルシウム拮抗薬（CCB）は他のクラスの薬剤に比べ心不全のRRが有意に高かった（1.32、1.18～1.47）。　一方、CCBは脳卒中のリスクを有意に低下させた（RR：0.86、95％CI：0.77～0.97）が、β遮断薬はこれを増大させた（1.25、1.05～1.50）。また、ARBは他の薬剤に比べ全死因死亡のリスクが相対的に低かった（0.81、0.66～0.99）が、これにはLIFE試験の影響が大きかった。なお、バイアスのリスクが高いと判定された1試験と不明と判定された3試験を加えると、薬剤のクラスによるアウトカムの差はほぼなくなった。　著者は、「2型糖尿病患者では、降圧治療により全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクも改善した。これらの知見は、2型糖尿病患者への降圧薬の使用を支持するものである」とまとめ、「脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクが高い糖尿病患者では、収縮期血圧をさらに130mmHgへと低下させると、これらのリスクが減少することが示唆された」としている。

　高血圧治療において、収縮期血圧強化閾値が150mmHg超であること、血圧上昇後の降圧強化治療開始が1.4ヵ月超遅れること、強化治療後の次回受診までの期間が2.7ヵ月超空くことは、急性心血管イベントや死亡の増大と関連することが明らかにされた。米国ベスイスラエル・ディーコネス・メディカルセンターのWenxin Xu氏らが住民ベースの後ろ向きコホート研究の結果、報告した。著者は、「高血圧患者の治療ではタイムリーな管理とフォローアップが重要であることを支持する所見が示された」と述べている。BMJ誌オンライン版2015年2月5日号掲載の報告より。8万8,756例のプライマリケアデータベースを基に分析　検討は、1986～2010年の英国プライマリケア研究データベースHealth Improvement Networkを基に行われた。同データベースの高血圧患者8万8,756例について、降圧治療戦略別に急性心血管イベント、全死因死亡の発生率を調べた。治療戦略の評価は各患者10年間にわたって行われ、期間中の収縮期血圧強化閾値、強化治療開始までの期間、そしてフォローアップ（強化治療開始後の次回外来受診血圧測定）までの期間を特定して検討した。年齢、性別、喫煙、社会経済的状態、糖尿病歴、心血管疾患または慢性腎臓病歴、チャールソン併存疾患指数、BMI、総投薬量に対する実服薬量の割合（medication possession ratio：MPR）でみた服薬コンプライアンス、ベースライン時の血圧で補正を行った。「150mmHg超」「1.4ヵ月超」「2.7ヵ月超」、転帰リスク増大　対象者はベースライン時、平均年齢58.5歳、男性41.5％、平均BMIは27.6、過去/現在喫煙者56.5％、心血管疾患歴のある人は11.2％などであった。　10年間の治療戦略評価期間後の追跡期間中央値37.4ヵ月の間に、9,985例（11.3％）が急性心血管イベントまたは死亡に至っていた。　転帰リスクの差は、収縮期血圧強化閾値130～150mmHgではみられなかったが、150mmHg超では、リスクは次第に増大する関連が認められた（強化閾値160mmHgのハザード比[HR]：1.21、同170mmHgのHR：1.42、同180mmHg以上のHR：1.69、いずれもp＜0.001）。　血圧上昇後の強化治療開始までの期間については五分位範囲で評価した。その結果、転帰リスクは最低位（0～1.4ヵ月に開始）から最高位（15.3ヵ月以上で開始）まで次第に増大する関連が認められた（第2分位[1.4～4.7ヵ月に開始]のHR：1.12、95％信頼区間[CI]：1.05～1.20、p＝0.009）。　フォローアップまでの期間についても五分位範囲で評価した結果、最高位（2.7ヵ月超）で、転帰リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.18、95％CI：1.11～1.25、p＜0.001）。

　治療抵抗性高血圧に対する切り札的治療は、ひと昔前は「腎動脈交感神経アブレーション」だった。循環器、高血圧関連の学会のセミナーには必ずと言っていいほど、「腎動脈交感神経アブレーション」のセッションがあり、関係者の期待の高さをうかがわせていた。しかし、治療群に加え、腎動脈内にカテーテルを挿入するものの高周波治療を行わないシャムオペレーション群をおいた、初めての無作為化比較試験であるSymplicity HTN-3の結果が発表された（87施設、患者数535例）1)。その結果は、手技の安全性には問題はなかったが、試験実施前に設定された降圧効果を得ることができず、Medtronic社は、本邦で予定されていたHTN-Japanを含むすべての治験を中止し、現時点では治験再開の情報は得られていない。　このたび、英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のMelvin D Lobo氏らは、人為的に大腿動静脈吻合をつくるROX Couplerを用いた本研究（ROX CONTROL HTN）で、「腎動脈交感神経アブレーション」に代わって、治療抵抗性高血圧症に対する良好な降圧効果を報告している2)。実際に、本研究に登録された患者の一部は、「腎動脈交感神経アブレーション」治療を以前に受けた患者が含まれているという。　本試験は、非盲検多施設前向きの無作為化比較のデザインで、ROX Couplerを挿入した群と、薬物治療群の6ヵ月の降圧を比較している。本デバイスはこれまでに、COPD患者を対象にした臨床試験の結果が報告されている3)。ROX Couplerによる降圧機序は、人為的な動静脈吻合による全血管抵抗の減少が、第一に考えられているが、右心カテーテル検査の結果からは、心拍出量をはじめ、さまざまなパラメーターの変化が報告されている4) 5)。　予想通りに全血管抵抗は有意に低下しており、降圧をもたらす機序を説明しうる変化が認められる一方で、心拍出量、平均肺動脈圧、肺動脈楔入圧も上昇している。人為的にシャントを作ったので、混合静脈血酸素飽和度は上昇している。COPDによる低酸素血症が改善し、自覚症状や運動耐用能は一時的に回復するが、潜在的な心不全が悪化している。　この結果からは、本デバイスによる治療効果が、新たに非生理的な状態を生体に作り出すことで、見かけ上の降圧を実現している可能性が示唆される。治療抵抗性高血圧症に対する、標準的とは言わないまでも、新たな侵襲的デバイス治療の選択肢としての地位を確立するには、まだまだ十分ではない。高血圧を伴ったCOPD患者を対象にした、ROX Coupler挿入前後の心血行動態の変化4）平均（標準偏差）

はじめに　今回、Lancetに難治性高血圧に対する腎交感神経焼灼術の効果を評価した、多施設前向き研究（DENERHTN試験）の結果が報告された。腎交感神経焼灼術は高血圧、心不全、腎機能障害、不整脈などに対する有用な治療法である可能性が注目されている。とくに高血圧に関しては、メタ解析にてその有効性が報告されている1)。　一方、その有効性に否定的な報告もある2)3)。治療手技、疾患の病態などの見地から、腎交感神経焼灼術の効果を検証するにはいくつかの問題点が存在し、腎交感神経焼灼術の効果に対する意見が分かれる一因となっている4)5)。　今回の報告に関して、下記に示す腎交感神経焼灼術の効果を検証する試験における、問題事項と対比してコメントを記載する。試験の概要　DENERHTN試験は、難治性高血圧降圧治療における腎交感神経焼灼術の有用性を検証する前向きランダム化比較試験で、フランスの高血圧管理に特化した15の医療センターで実施された。　腎交感神経焼灼術の有無についてはオープンラベルであるが、エンドポイント評価は中央解析にて盲検化され実施された。1,416例の難治性高血圧要精査症例から101例の試験適合症例が選別された。難治性高血圧診断、腎交感神経焼灼術の降圧効果評価には24時間血圧測定が使用された。対象は、腎交感神経焼灼術＋SSAHT （Standard stepped-care antihypertensive treatment）実施群（後述）と、SSAHTのみ実施群（対照群）に振り分けられた。　治療開始6ヵ月後に、腎交感神経焼灼術＋SSAHT実施群（n＝48）では－15.4mmHgの24時間収縮期血圧の低下を認め、SSAHTのみ実施の対照群（n＝51）では－9.5mmHgであり、前者で有意に大きい降圧を認めた。両群間の降圧薬服用数、服薬アドヒアランスに有意な差を認めなかった。腎交感神経焼灼術の有用性を検証するこれまでの試験の研究限界とDENERHTN試験1.腎交感神経焼灼術実施の無作為化　有名な腎交感神経焼灼術の有効性を検証した多施設研究であるSYMPLICITY HTN-3では、対照としてシャム手術を実施した2)。しかし、こうしたシャム手術の実施は倫理的にも限界があり、盲検法を実施するには限界がある。　DENERHTN試験では、腎交感神経焼灼術実施についてはオープンラベル無作為化とし、代わりに治療効果評価（24時間血圧測定）は、盲検化（腎交感神経焼灼術実施群か対照群か情報を知らない条件で中央解析センターにて血圧記録を解析）を実施した。2.難治性高血圧の診断　血圧はさまざまな要因で変動するため、難治性高血圧の診断が十分でない研究も存在する。24時間血圧測定による血圧重症度評価、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用、服薬アドヒアランスの確認、生活習慣の改善実施の有無、腎機能を含め2次性高血圧除外の評価方法などが問題となる。　DENERHTN試験では、試験登録後4週間は indapamide 1.5mg、ramipril 10mg、 amlodipine 10mgが処方され、血圧レベル評価は24時間血圧測定で評価された。腎機能を含む2次性高血圧のスクリーニングが実施され、さらにCT・MRにて腎動脈狭窄の有無が事前評価された。このように適切な難治性高血圧の評価が実施された研究である。3.対照群の治療　経過観察において血圧の変動が生じるため、対照群・腎交感神経焼灼術実施群とも経過観察中の降圧薬治療の取り扱い方が問題となる。　DENERHTN試験ではSSAHT が実施されている。本方法は、追加降圧薬としてspironolactone 25mg、bisoprolol 10mg、prazosin 5mg、rilmenidine 1mgの使用がプログラムされ、降圧薬追加の適応は月ごと測定の家庭血圧にて決定されるプロトコルであった。しかし、本研究では腎交感神経焼灼術実施の有無の無作為化は24時間測定血圧を基に実施された。また、両群間で血圧低下に有意な差を確認できたのは24時間測定収縮期血圧であり、家庭血圧には有意な差（収縮期血圧降下度：－15.4 mmHg vs. －11.5 mmHg、p＝0.300）を認めなかった。4.除神経の評価　除神経術成功の有無を評価する方法は腎臓におけるnoradrenalineのspilloverの測定であるが、腎動静脈noradrenaline濃度を測定する必要があり実用的でない。その他有効な評価方法は確立されていない。　DENERHTN試験でも除神経成功の有無は確認されていない。上述のSYMPLICITY HTN-3（本試験では腎交感神経焼灼術の降圧効果は否定的であった）では、熟練者でない術者が腎交感神経焼灼術を実施したため、除神経が確実でなかったことが懸念されている。　DENERHTN試験では、熟練者の管理の下で腎交感神経焼灼術が実施されている。また、最近の検討で、腎遠心神経は腎動脈遠位側でその分布が腎動脈内腔側を走行することが示された。ゆえに、今後、腎動脈遠位側で焼灼術が施行可能なデバイスを使用したか、腎動脈遠位側の焼灼を実施したかを確認することも必要であろう。DENERHTN試験ではSimplicityカテーテルが使用されており、手技的に腎動脈遠位側の焼灼が可能であるが、手技的詳細は記載されていない。5.治療効果評価方法　項目2でも記載したが治療効果評価には24時間血圧測定が必要である。その他、臓器障害として、左室肥大、脈波速度、腎機能などが効果判定の指標として使用されているが、確立された効果判定の指標はない。また、イベント抑制を検討した長期前向き研究はない。　DENERHTN試験では降圧効果の評価は24時間血圧測定にて実施され、同時に服薬アドヒアランスも確認されている。腎機能の変化は両群同等であった。まとめ　DENERHTN試験は、腎交感神経焼灼術実施の盲検化は施行されていないが、治療効果評価は盲検化された試験であり、バイアスは小さい試験と考えられる。また、難治性高血圧の診断、血圧変化評価も24時間測定血圧が用いられ妥当と考えられる。ゆえに、本試験の難治性高血圧降圧治療としての腎交感神経焼灼術の有効性を支持する結果の意義は大きい。　しかし、従来の降圧効果の評価指標である診療室血圧、家庭血圧には対照群と有意な差を認めていない。ゆえに、現時点での腎交感神経焼灼術の降圧効果は有意であっても降圧薬の効果と対比すると小さい可能性が否定できない。　本試験でも従来の試験と同様に除神経成功の可否が評価されていない。今後、確実な除神経が実施された場合の降圧効果の評価が必要である。　その他の問題点は、治療後の降圧薬数は両群で同等であったが、降圧薬追加の適応は24時間血圧でなく家庭血圧で決定されたこと、対照群がシャム手術群でないことである。

　降圧薬治療ではコントロール不良な高血圧患者に対し、動静脈吻合術を行うことで、血圧および高血圧性合併症が有意に減少したことが報告された。診察室測定の収縮期血圧値は6ヵ月後に約27mmHg低下したという。英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のMelvin D Lobo氏らによる、非盲検多施設前向きの無作為化比較試験ROX CONTROL HTNの結果、示された。結果を踏まえて著者は、「このアプローチは、コントロール不良の高血圧患者に有益な補助的療法となるかもしれない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年1月22日号掲載の報告より。動脈・静脈間にカプラー挿入　Lobo氏らは、本検討で血圧コントロール不良の患者における動静脈吻合術の降圧の有効性と安全性を評価した。2012年10月～2014年4月に、降圧薬治療を受けながらも、外来収縮期血圧が140mmHg以上で、日中の平均収縮期/拡張期血圧が135/85mmHg以上の患者を適格とし試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方には通常の薬物治療に加え、動脈と静脈の間に「カプラー」を埋め込み血流量を調節して血圧を下げる処置を行った。もう一方には薬物治療のみを行った。　主要評価項目は、6ヵ月後の外来受診時（診察室）および24時間自由行動下測定（ABPM）の収縮期血圧値のベースラインからの変化だった。ABPM収縮期血圧値も平均13.5 mmHg低下　被験者総数は83例で、そのうちカプラー群は44例、対照群は39例だった。　6ヵ月後の診察室収縮期血圧値は、ベースライン時に比べ、カプラー群で平均26.9 mmHg（SD：23.9）有意に減少した（p＜0.0001）。対照群では減少幅は平均3.7mmHg（同：21.2）で、有意な減少は認められなかった（p＝0.31）。　また、ABPM収縮期血圧値もベースライン時に比べ6ヵ月後は、カプラー群で平均13.5mmHg（SD：18.8）の有意な減少が認められた（p＜0.0001）。対照群は平均0.5mmHg（同：15.8）とベースライン時から有意な減少はみられなかった（p＝0.86）。　一方、動静脈カプラー挿入を行った患者のうち12例で、遅発性同側性静脈狭窄の発症が認められた。しかし、静脈血管形成術またはステント挿入術により治療可能だった。

　これまでの検討で、治療抵抗性高血圧患者に対する腎除神経術の降圧効果は相反する結果が報告されている。フランス・パリ第5大学のMichel Azizi氏らは多施設共同前向き非盲検無作為化対照試験DENERHTNを行い、同患者へは段階的降圧薬治療（SSAHT）単独よりも、腎除神経術を併用したほうが、降圧効果が有意に大きいとの結果が得られたこと（6ヵ月時点の評価）を報告した。しかし著者は、いまだ腎除神経術の有効性、安全性評価の確立や、同手術による降圧の予測因子を明確にする必要があることを指摘し、「腎除神経術による降圧効果が長期に持続することが判明すれば、今回示された降圧効果が心血管罹患率の低減に寄与する可能性はある」と考察している。Lancet誌オンライン版2015年1月25日号掲載の報告より。腎除神経術＋SSAHT vs. SSAHT単独で比較　DENERHTNは、フランス国内15ヵ所の3次医療センターで行われた。対象は、18～75歳の治療抵抗性高血圧患者で、無作為化前の4週間、標準的な3剤併用降圧治療（インダパミド1.5mg/日、ラミプリル10mg[またはイルベサルタン300mg]/日、アムロジピン10mg/日）の下でABPM測定を行い（たとえば4剤併用治療中だった患者は同3剤に切り替え）、治療抵抗性が確認された患者を適格とした。　適格患者は1対1の割合で、腎除神経術＋SSAHTを受ける群（腎除神経術群）またはSSAHT単独群（対照群）に無作為に割り付けられた。腎除神経術は無作為化後2～4週に米国メドトロニック社製のSymplicityを用いて行われた。各センターでの施術は1～2人の専門医により行われた。　無作為化後のSSAHTは、両群とも血圧値が135/85mmHg以上となった場合、2～5ヵ月の間に順次、スピロノラクトン25mg/日、ビソプロロール10mg/日、プラゾシン5mg/日、リルメニジン1mg/日が追加された。　主要エンドポイントは、ABPM評価による日中の収縮期血圧のベースラインから6ヵ月時の変化の平均値とした。分析は盲検的に行われた。また安全性のアウトカムは、腎除神経術に関する急性有害事象の発生率、およびベースラインから6ヵ月時の推定糸球体濾過量（eGFR）の変化であった。降圧効果は腎除神経術＋SSAHT群が有意に大きい　2012年5月22日～2013年10月14日に、1,416例の患者が適格性の有無に関してスクリーニングを受け、そのうち106例が無作為に割り付けられた（各群53例：intention-to-treat集団）。分析は、エンドポイントが得られなかった患者を除く101例で行われた（腎除神経術群48例、対照群53例：修正intention-to-treat集団）。　結果、主要エンドポイントは、腎除神経術群－15.8mmHg（95％信頼区間[CI]：－19.7～－11.9）、対照群－9.9mmHg（同：－13.6～－6.2）、両群差はベースライン補正後－5.9mmHg（同：－11.3～－0.5）で、腎除神経術群のほうが対照群よりも有意に降圧が大きかった（p＝0.0329）。　また、6ヵ月時点の両群の降圧薬の剤数（中央値：5、IQR：4～7、p=0.7005）およびアドヒアランス（腎除神経術群74.5％、対照群72.5％、p＝0.7704）は、いずれも同等であった。　腎除神経術関連の有害事象は3例示されたが、いずれも軽度であった（腰痛2例、軽度の鼠径部血腫1例）。　ベースラインから6ヵ月時のeGFR値は、両群で同様に軽度な低下が観察された（腎除神経術群－4.0％、対照群－6.2％、p＝0.7260）。

健康的な食事を増やすと血圧が下がります健康的な食事による降圧効果上の血圧下がった血圧値（平均）(mmHg)下の血圧減らした方が良い増やした方が良い2.5(肉、乳製品、砂糖）(野菜、果物、魚)5.0血圧上昇血圧下降Sacks FM et al. N Engl J Med. 2001; 344: 3-10. より作図