運動は血圧を低下させるのに有効だが、病態生理学的状態、運動の種類、地域による効果の違いはよくわかっていない。今回、福岡大学の末松 保憲氏らによる系統的レビューとメタ解析の結果、健康人や高血圧などの生活習慣病患者では運動の種類にかかわらず収縮期血圧が低下したが、心血管疾患患者では低下しなかったことがわかった。Hypertension Research誌オンライン版2024年11月1日号に掲載。　本研究では、Ovid MEDLINEとCochrane Libraryを用いて開始時～2023年8月1日の期間で運動による降圧効果を検討した435の無作為化比較試験を同定し、メタ解析を含むアンブレラレビューを行った。ランダム効果モデルのメタ解析で複数の研究にわたる効果量を推定した。　主な結果は以下のとおり。・運動により収縮期血圧は、健康人（－3.51mmHg、95％信頼区間[CI]：－3.90～－3.11、p＜0.001）および高血圧を含む生活習慣病患者（－5.48mmHg、95%CI：－6.51～－4.45、p＜0.001）で有意に低下したが、心血管疾患患者（－1.16mmHg、95％CI：－4.08～1.76、p＝0.44）では低下しなかった。・運動の種類別では、健康人と生活習慣病患者ではすべての種類で収縮期血圧が有意に低下したが、心血管疾患患者では低下しなかった。・地域別では、オセアニアでは収縮期血圧の低下はみられなかった。アジアでは心血管疾患患者で収縮期血圧が低下した。　本結果から著者らは「心血管疾患患者で高血圧を軽減するために運動を行う場合、患者の病態生理学的状態と地域を考慮することが重要」としている。

　Ca拮抗薬、ARB/ACE阻害薬の単剤で降圧目標値に達しない場合には両者の併用、それでも降圧目標値に達しない場合には、サイアザイド類似薬またはサイアザイド系利尿薬の3剤併用とするのが『高血圧治療ガイドライン2019』である。その場合、3剤を1つの配合剤とすることで服薬コンプライアンスの改善が見込まれるが、本試験は、Ca拮抗薬アムロジピン2.5mg、ARB（テルミサルタン20mg）、サイアザイド類似薬（インダパミド1.25mg）の3剤を配合したGMRx2（本邦未発売）半量の有効性と安全性を、各成分2剤併用と比較した国際共同二重盲検試験である。12週間追跡の結果、3剤配合は2剤併用よりも家庭血圧の有意な降圧をもたらし、外来血圧の降圧率も優れ、かつ副作用による中断率においては2剤併用と差がなかったというのが結論である。　さて、この試験結果が本邦の実臨床にどの程度役立つかが問題である。　本試験の3剤配合、2剤併用に用いられているアムロジピン、テルミサルタンの用量は、日本の初期用量と同じである。インダパミドは、わが国では1mg錠が最小用量であるが、本試験の1.25mg錠とほぼ同じと見てよいであろう。注目すべきは、テルミサルタンとインダパミドの2剤併用は平均値で見ると130/80mmHgを下回る有効性を示し、十分な降圧効果をもたらしており、2剤併用でも十分な降圧効果が得られている点である。ARB/ACE阻害薬とサイアザイド系薬の併用は非常に有効ではあるが、とくに高齢者では低Na血症や低K血症による不整脈や脱力などの副作用に十分な注意が必要である。その場合、配合剤では微調整がしにくいという難点が生じる。とくに、さじ加減で血圧や副作用により用量を微調整している医師にとっては、3剤配合剤の有用性は低いと思われる。

高血圧治療用アプリの保険算定について保険算定の要件は下記のとおりです。アプリの入力率が7日間のうち5日（71.4％）以上必要というのは厳しいと感じるかもしれませんが、家庭血圧をしっかりとモニタリングするというところに重きを置いているためです。なお、臨床試験において、アプリ利用率は12週時で98.06％でした。保険項目の適用（CureAppホームページより抜粋）B005-14 プログラム医療機器等指導管理料：90点※特定保険医療材料[高血圧症治療補助アプリ]を算定する場合に月1回に限り算定B005-14 プログラム医療機器等指導管理料 導入期加算：50点※初回に限り算定特定保険医療材料[227 高血圧症治療補助アプリ]：7,010円※初回の使用日の属する月から起算して6か月を限度として、初回を含めて月1回に限り算定なお、前回算定日から、平均して7日間のうち5日以上血圧値がアプリに入力されている場合のみ算定することができる。これからの高血圧治療治療用アプリの登場によって「高血圧治療が変わるか？」と思うかもしれませんが、もう変えていかないといけないと思っています。通院している患者さんのうち、ガイドライン推奨の血圧値にコントロールできている人は半分もいません。55％がコントロール不良です。120～125mmHgくらいまでしっかりと家庭血圧を下げることで脳卒中リスクは5分の1くらい下がりますが、現在の方法や薬物治療ではやはり限界があります。ガイドラインは非常にしっかりとした内容のものではありますが、まだ「実装」されていません。これから大切なのは実装医学（Implementation Medicine）や実装科学（Implementation Science）です。エビデンスから日常診療につなげる具体的な施策、たとえば、クリニカルイナーシャの改善や患者さんとの血圧目標の共有、服薬アドヒアランスの向上などに落とし込み、患者さんの血圧をきちんと下げるとともに一人ひとりの行動を変えるというものです。行動変容を促す治療用アプリ、薬剤の組み合わせや新規の降圧薬、腎デナベーションなど、あの手この手でまずは早朝の血圧を下げていくことが重要です。キーワードは個別最適化療法高血圧の新薬や治療法の登場のほか、薬剤同士の組み合わせも活発に検討されていて、本当に面白い時代になってきたと思います。最近では、患者さんの環境を変えるという概念もあります。季節や大気汚染などの環境が患者さんの血圧や循環器に影響を与えることがわかっているため、周辺の環境を整えて血圧のピークを下げるよう試みます。薬剤だけでなく、行動や環境も変えて、患者さんのベストな状況にもっていってあげるという時代になっています。それらの指標は早朝の血圧と夜間の血圧と考えます。今後の高血圧治療は、個別最適化療法というのがキーワードでしょう。

　生体の血圧維持には主に交感神経系やRAS系の関与が大きな役割を担う。大手術では麻酔による影響で交感神経系が抑制されるが、その状況でRASを抑制すると血圧維持に支障を来たして重症低血圧を引き起こし、生命予後悪化や臓器障害の原因になりかねない。一方ではRAS阻害薬は降圧作用に加えて心血管系や腎臓を中心とした臓器保護作用を有し、継続したほうが良いとの考えもある。　これまでの各国のガイドラインでも、継続を推奨するものと中止を推奨するものが相半ばし、明確な結論は出ていなかった。最近の比較的大規模の臨床試験でも継続群の合併症が有意に多く、また術中低血圧発症も有意に多かったとの報告を見る一方で、術中低血圧発症は有意に多かったが合併症に差がなかったとの報告も見られる。また、合併症も術中低血圧も有意に多かったが、この両者に有意な関連はなかったとの報告もあり、一定の結論が得られていない。　今回の試験は、継続群と中止群の2群に対して1：1のランダムに割り付けをし、術後28日目までのイベントを比較したところ、持続群で低血圧発症頻度と持続が有意に大きかったがイベント発症に差がなかった。これで一定の結論が得られたと考えるが、わが国の現状では、ほとんどすべてのRAS阻害薬の添付文書には手術前24時間は投与しないことが望ましいと記載され、高血圧治療ガイドライン2019では「RAS阻害薬投与中では周術期の体液量減少に伴い、過度な血圧低下や腎機能障害の発症が懸念される」との記載で、あくまでも術前中止のスタンスである。ちなみに麻酔科医の意見を聞くと、術中低血圧の際の昇圧薬による対応に難渋することは、最近ではほぼなく対応可能であるため、大勢は中止をしていないとのことであった。

　糖尿病や脳卒中既往を有する高血圧患者では、収縮期血圧の降圧目標値を140mmHg以下とするよりも120mmHg以下としたほうが心血管合併症の予防効果が有意に大きい、という中国で実施された大規模臨床試験の結果である。本試験の結果は、2015年に発表された米国のSPRINT試験に規模や目的などが似たプロトコールであり、結果としての積極的降圧群が心血管死を有意に抑制した点でも類似している。　大きな違いは、SPRINTでは糖尿病症例や脳卒中既往例を除外しているのに対し、本試験ではこれらの疾患を合併した症例でも積極的降圧が有用であるとの結論を導いている点である。しかし注目すべきは、本試験では腎機能がeGFR 45mL/分/1.73m2以下の腎機能低下例を対象から除外している点である。すなわち、糖尿病性腎症などで腎機能が低下している症例では本試験の結果をそのまま適用することはできない。　また、測定方法もSPRINTでは医療スタッフのいない環境下で自動血圧計による3回の座位血圧測定に基づいてフォローしているのに対して、本研究ではtrained investigatorが自動血圧計にて3回測定している。この点は、白衣現象をどの程度除外しえたかが問題になろう。　積極的降圧にどのような降圧薬が追加使用されたかは本論文から明らかではないが、低ナトリウム血症が多いことから、サイアザイド系あるいはサイアザイド類似降圧利尿薬が使われたと推定できる。さらに、積極的降圧群に失神が有意に多いことは注意が必要である。　そして驚きは、本試験は中国発祥のCOVID-19が中国全土のみならず、全世界に猛威を振るった時期に遂行された点である。すなわち、2019年9月～2020年7月までに登録した症例を3.4年間（中央値）追跡した試験であり、コロナの1例目が中国・武漢で見つかったのが2019年12月であり、それ以後は急速に世界に拡散し、とくに中国ではゼロコロナ政策によって2022年11月まで全国的に徹底したロックダウンを実施したことは記憶に新しい。論文では、ロックダウンは服薬コンプライアンスに影響を与えなかったとさらりと述べているが、にわかには信じがたい。　本試験は試験プロセスに疑問はあるものの、糖尿病、脳卒中既往例でも積極的降圧が心血管死の予防に有効であるとの結論を導いている。しかし、あくまでも1つのエビデンスかもしれないが、Evidence-Based Medicine（EBM）ではない。EBMとはエビデンス、患者の特性、医師の経験を三位一体ですべきものであり、とくに高齢者のような多様性を特徴とする世代には、患者の特性（腎機能、認知機能、ADL）などを考慮した個別的対応が求められる。

　テルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの新規3剤配合降圧薬GMRx2は、2剤併用薬と比較して臨床的に意義のある降圧をもたらし、忍容性も良好であった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のAnthony Rodgers氏らが、オーストラリア、チェコ、ニュージーランド、ポーランド、スリランカ、英国および米国の83施設で実施した無作為化二重盲検実薬対照比較試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「GMRx2は血圧管理の新たな治療選択肢であり、臨床診療における血圧コントロールの大きな改善をもたらす可能性がある」とまとめている。Lancet誌2024年10月19日号掲載の報告。GMRx2と、各成分2剤併用の計4群を比較　研究グループは、未治療または降圧薬を1～3剤投与されている18歳以上の高血圧患者を登録した。適格基準は、スクリーニングの収縮期血圧が未治療で140～179mmHg、降圧薬1剤で130～170mmHg、2剤で120～160mmHg、3剤で110～150mmHgであった。　4週間の導入期に、治療薬をGMRx2の半量（テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mg、インダパミド1.25mg）に切り替えた。その後、GMRx2半量投与継続群、テルミサルタン20mg＋アムロジピン2.5mg群、テルミサルタン20mg＋インダパミド1.25mg群、またはアムロジピン2.5mg＋インダパミド1.25mg群に2対1対1対1の割合で無作為に割り付け、6週間投与した。6週目の来院時に臨床的な禁忌がない限り、すべての群で用量を2倍に増量し、さらに6週間投与した。　有効性の主要アウトカムは、自宅にて座位で測定した収縮期血圧のベースラインから12週時までの平均変化量、副次アウトカムは6週時および12週時における診察室血圧と家庭血圧のベースラインからの変化量、血圧コントロール達成率などであった。安全性の主要アウトカムはベースラインから12週時までの有害事象による治療中止とした。12週時のSBP平均変化量、血圧コントロール達成率ともGMRx2群が優れる　2021年7月9日～2023年9月1日に、2,244例が導入期に登録され、このうち1,385例が4群に無作為に割り付けられた（GMRx2群551例、テルミサルタン＋インダパミド群276例、テルミサルタン＋アムロジピン群282例、アムロジピン＋インダパミド群276例）。患者背景は、平均（±SD）年齢59±11歳、女性712例（51％）、男性673例（48.6％）、無作為化された患者のスクリーニング時の平均血圧は142/85mmHgであった。GMRx2半量の導入期後、無作為化時の平均血圧は医療機関で133/81mmHg、家庭で129/78mmHgであった。　12週時の家庭収縮期血圧平均値はGMRx2群が126mmHgであり、各2剤併用群より有意に低かった。主要アウトカムであるベースラインから12週時までの収縮期血圧の平均変化量の群間差は、対テルミサルタン＋インダパミド群で－2.5mmHg（95％信頼区間[CI]：－3.7～－1.3、p＜0.0001）、対テルミサルタン＋アムロジピン群で－5.4mmHg（－6.8～－4.1、p＜0.0001）、対アムロジピン＋インダパミド群で－4.4mmHg（－5.8～－3.1、p＜0.0001）であった。　同様に、医療機関で測定した収縮期血圧/拡張期血圧の変化量の差はそれぞれ－4.3/－3.5mmHg、－5.6/－3.7mmHg、－6.3/－4.5mmHgであった（いずれもp＜0.001）。　12週時の140/90mmHg未満の血圧コントロール達成率はGMRx2群74％、テルミサルタン＋インダパミド群61％、テルミサルタン＋アムロジピン群61％、アムロジピン＋インダパミド群53％であり、GMRx2群で有意に高値であった。　有害事象による治療中止はGMRx2群で11例（2％）、テルミサルタン＋インダパミド群で4例（1％）、テルミサルタン＋アムロジピン群で3例（1％）、アムロジピン＋インダパミド群で4例（1％）にみられたが、いずれも統計学的有意差はなかった。

　中年期の高血圧は認知機能低下のリスクであるという報告があるが1）、日常生活動作（ADL）が低下している高齢者では血圧が高いほうが認知機能の低下が小さいという報告もある2）。このように、高齢者における降圧薬と認知機能の関係は複雑である。そこで、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のBocheng Jing氏らの研究グループは、長期介護施設に入居する65歳以上を対象として、target trial emulationの手法を用いた後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、降圧薬の減薬により認知機能の低下が抑制されることが示唆された。本研究結果は、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年9月23日号で報告された。　研究グループは、2006～19年に長期介護施設へ入所した米国の退役軍人1万2,644例を対象に、target trial emulationの手法を用いた後ろ向きコホート研究を実施した。本研究の適格基準は65歳以上、12週間以上の入所などとし、血圧160/90mmHg超、心不全の既往、入所時に降圧薬の服用なしのいずれかに該当する患者は除外した。対象を降圧薬の使用状況に基づき、減薬群（前週と比較して使用薬剤数の減少または30％以上の用量減少が認められ、その状態が2週以上持続）、継続群に分類して最長2年間追跡した。主要評価項目は、Cognitive Function Scale（CFS、スコア範囲：1［正常］～4［重度障害］）に基づく認知機能とした。　主な結果は以下のとおり。・対象1万2,644例（減薬群：1,290例、継続群1万1,354例）の平均年齢は77.7歳、男性の割合は97.4％（1万2,053例）であった。・追跡終了時に認知機能が低下（ベースライン時と比較してCFSスコアが悪化）していた割合は、継続群が12.1％であったのに対し、減薬群は10.8％であり、減薬群で有意な認知機能の低下抑制がみられた（調整オッズ比[aOR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.78～0.99、p＝0.04、per protocol解析）。・減薬群における認知機能の低下抑制は、認知症を有する集団でも認められた（aOR：0.84、95％CI：0.77～0.98、per protocol解析）。　本研究結果について、著者らは「長期介護施設に入所する高齢者における降圧薬の減薬は、認知機能の低下を抑制することが示唆された。高齢者の薬物療法を最適化することにより、認知機能を維持し、有害事象を最小限に抑えるためには、患者中心のアプローチが重要であることが強調された」とまとめた。

　2型糖尿病患者の腎予後がDPP-4阻害薬（DPP-4i）処方の有無で異なるとする研究結果が報告された。同薬が処方されている患者の方が、腎機能（eGFR）の低下速度が遅く、末期腎不全の発症リスクが低いという。東北医科薬科大学医学部衛生学・公衆衛生学教室の佐藤倫広氏、同大学医学部内科学第三（腎臓内分泌内科）教室の橋本英明氏らが行ったリアルワールド研究の結果であり、詳細は「Diabetes, Obesity & Metabolism」に7月31日掲載された。　インクレチン関連薬であるDPP-4iは、国内の2型糖尿病治療薬として、プライマリケアを中心に最も多く処方されている。同薬は、基礎研究では血糖降下以外の多面的な効果が示唆されており、腎保護的に作用することが知られているが、臨床研究のエビデンスは確立されていない。過去に行われた臨床研究は、参加者が心血管疾患ハイリスク患者である、またはDPP-4i以外の血糖降下薬の影響が調整されていないなどの点で、結果の一般化が困難となっている。これを背景として佐藤氏らは、医療情報の商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いて、実臨床に則した検討を行った。　2014～2021年のデータベースから、透析や腎移植の既往がなく、eGFR15mL/分/1.73m2超の30歳以上でデータ欠落のない2型糖尿病患者を抽出。eGFRが45mL/分/1.73m2以上のコホート（6万5,375人）ではeGFRの変化、eGFR45mL/分/1.73m2未満のコホート（9,866人）では末期腎不全への進行を評価アウトカムとして、ベースライン時点でのDPP-4iの処方（既存治療）の有無で比較した。　傾向スコアマッチングにより、患者数1対1のデータセットを作成。eGFR45以上のコホートは1万6,002のペア（計3万2,004人）となり平均年齢68.4±9.4歳、男性59.6％、eGFR45未満のコホートは2,086のペア（計4,172人）で76.5±8.5歳、男性60.3％となった。ベースライン特性をDPP-4i処方の有無で比較すると、両コホートともに年齢、性別、eGFR、各種臨床検査値、併存疾患、DPP-4i以外の血糖降下薬・降圧薬の処方などはよく一致していたが、DPP-4i処方あり群はHbA1cがわずかに高く（eGFR45以上は6.9±0.9対6.8±0.9％、eGFR45未満は6.8±1.0対6.7±0.9％）、服薬遵守率がわずかに良好だった（同順に84.1対80.4％、83.9対77.6％）。　解析の結果、eGFR45以上のコホートにおける2年後のeGFRは、DPP-4i処方群が－2.31mL/分/1.73m2、非処方群が－2.56mL/分/1.73m2で、群間差0.25mL/分/1.73m2（95％信頼区間0.06～0.44）と有意であり（P＝0.010）、3年後の群間差は0.66mL/分/1.73m2（同0.39～0.93）に拡大していた（P＜0.001）。ベースライン時に標準化平均差が10％以上の群間差が存在していた背景因子を調整した解析でも、同様の結果が得られた。　eGFR45未満のコホートでは、平均2.2年の観察期間中にDPP-4i処方群の1.15％、非処方群の2.30％が末期腎不全に進行し、カプランマイヤー法により有意差が認められた（P＝0.005）。Cox回帰分析から、DPP-4iの処方は末期腎不全への進行抑制因子として特定された（ハザード比0.49〔95％信頼区間0.30～0.81〕）。　著者らは、「リアルワールドデータを用いた解析から、DPP-4iが処方されている2型糖尿病患者の腎予後改善が示唆された」と結論付けている。同薬の腎保護作用の機序としては、本研究において同薬処方群のHbA1cがわずかに高値であり、かつその差を調整後にもアウトカムに有意差が認められたことから、「血糖改善作用のみでは説明できない」とし、既報研究を基に「サブクリニカルに生じている可能性のある腎虚血や再灌流障害を抑制するなどの作用によるものではないか」との考察が述べられている。ただし本研究ではDPP-4i処方後の中止が考慮されていない。また、既存治療者を扱った研究デザインのため残余交絡の存在が考えられることから、新規治療者を対象とした研究デザインによる再検証の必要性が述べられている。

　習慣的なコーヒー摂取によって心臓足首血管指数（CAVI）には変化がなく、動脈硬化に影響を及ぼさないことが、イタリア・University Milano-BicoccaのRaffaella Dell’Oro氏らの研究で示唆された。この結果は習慣的にコーヒーを摂取しても血圧に有意な影響がないことを支持するかもしれない。American Journal of Hypertension誌2024年10月号に掲載。　本研究は、PAMELA研究の第3回フォローアップで募集された514人（平均年齢±SD：66.6±9.9歳）を対象に、習慣的なコーヒーの1日摂取量によって3群（0、1～2、3杯/日以上）に分け、CAVI、診療所血圧、自由行動下血圧などを測定した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、代謝、腎臓のプロファイルは、3群で同様だった。・診療所血圧と自由行動下血圧は3群で同様で、CAVIも同様だった（0杯：9.1±1.8m/s、1～2杯：9.5±2.3m/s、3杯以上：9.2±2.1m/s、p＝NS）。・CAVIにおいても、降圧治療中の参加者においても、有意な性差はみられなかった。

　血糖管理のための第一選択薬としてDPP-4阻害薬（DPP-4i）を処方した場合とビグアナイド（BG）薬を処方した場合とで、合併症発生率に差はないとする研究結果が報告された。静岡社会健康医学大学院大学（現在の所属は名古屋市立大学大学院医学研究科）の中谷英仁氏、アライドメディカル株式会社の大野浩充氏らが行った研究の結果であり、詳細は「PLOS ONE」に8月9日掲載された。　欧米では糖尿病の第一選択薬としてBG薬（メトホルミン）が広く使われているのに対して、国内ではまずDPP-4iが処方されることが多い。しかし、その両者で合併症の発生率に差があるかは明らかでなく、費用対効果の比較もほとんど行われていない。これを背景として中谷氏らは、静岡県の国民健康保険および後期高齢者医療制度のデータを用いた後方視的解析を行った。　2012年4月～2021年9月に2型糖尿病と診断され、BG薬またはDPP-4iによる治療が開始された患者を抽出した上で、心血管イベント・がん・透析の既往、糖尿病関連の入院歴、インスリン治療歴、遺伝性疾患などに該当する患者を除外。性別、年齢、BMI、HbA1c、併存疾患、腎機能、肝機能、降圧薬・脂質低下薬の処方、喫煙・飲酒・運動習慣など、多くの背景因子をマッチさせた1対5のデータセットを作成した。　主要評価項目は脳・心血管イベントと死亡で構成される複合エンドポイントとして、イベント発生まで追跡した。副次的に、糖尿病に特異的な合併症の発症、および1日当たりの糖尿病治療薬剤コストを比較した。追跡開始半年以内に評価対象イベントが発生した場合はイベントとして取り扱わなかった。　マッチング後のBG薬群（514人）とDPP-4i群（2,570人）の特徴を比較すると、平均年齢（68.39対68.67歳）、男性の割合（46.5対46.9％）、BMI（24.72対24.67）、HbA1c（7.24対7.22％）、収縮期血圧（133.01対133.68mmHg）、LDL-C（127.08対128.26mg/dL）、eGFR（72.40対72.32mL/分/1.73m2）などはよく一致しており、その他の臨床検査値や併存疾患有病率も有意差がなかった。また、BG薬、DPP-4i以外に追加された血糖降下薬の処方率、通院頻度も同等だった。　中央値4.0年、最大8.5年の追跡で、主要複合エンドポイントはBG薬群の9.5％、DPP-4i群の10.4％に発生し、発生率に有意差はなかった（ハザード比1.06〔95％信頼区間0.79～1.44〕、P＝0.544）。また、心血管イベント、脳血管イベント、死亡の発生率を個別に比較しても、いずれも有意差はなかった。副次評価項目である糖尿病に特異的な合併症の発生率も有意差はなく（P＝0.290）、糖尿病性の網膜症、腎症、神経障害を個別に比較しても、いずれも有意差はなかった。さらに、年齢、性別、BMI、HbA1c、高血圧・脂質異常症・肝疾患の有無で層別化した解析でも、イベント発生率が有意に異なるサブグループは特定されなかった。　1日当たり糖尿病治療薬剤コストに関しては、BG薬は60.5±70.9円、DPP-4iは123.6±64.3円であり、平均差63.1円（95％信頼区間56.9～69.3）で前者の方が安価だった（P＜0.001）。　著者らは、本研究が静岡県内のデータを用いているために、地域特性の異なる他県に外挿できない可能性があることなどを限界点として挙げた上で、「2型糖尿病患者に対して新たに薬物療法を開始する場合、BG薬による脳・心血管イベントや死亡および糖尿病に特異的な合併症の長期的な抑制効果はDPP-4iと同程度であり、糖尿病治療薬剤コストは有意に低いと考えられる」と総括している。

臨床試験成績について国内第III相HERB-DH1試験において、主要評価項目である12週時の自由行動下血圧測定（ABPM）による24時間の収縮期血圧のベースラインからの変化量は、アプリ介入群は－4.9mmHgであったのに対し、対照群では－2.5mmHgであり、群間差－2.4mmHgでアプリ介入群において有意な降圧効果が認められました（p＝0.026）。副次的評価項目である起床時の家庭血圧（収縮期）は、それぞれ－10.6mmHg、－6.2mmHgで群間差は－4.3mmHgでした（p＜0.001）。エビデンスのある行動改革というのはやはり重要で、その中でも減塩と減量が降圧に深く関係していました。これまでの試験で、尿中Naの変化と降圧が関連していることがわかっていましたが、本試験では塩分チェックシートによる本人の主観的な塩分スコアで評価しており、最初はスコアが高くてもより下がった人では、より降圧効果が高いという結果になりました。体重も同様で、最初は重くても減量に至った人で降圧効果がより認められました。「－4.3mmHg」の臨床的意義本臨床試験は、薬物治療を未実施の患者さんを対象にしていますので、薬剤の効果や服薬アドヒアランスの影響はありません。そういう集団で血圧が統計学的に有意に下がりました。対照群も、家庭血圧計が配られて血圧測定を継続し、医師の診察も1ヵ月に1回受けて頑張っていますが、それでもやはり有意差をもってアプリの降圧効果が示されました。なかでも、起床時の家庭血圧の4.3mmHgの差というのは、心不全や冠動脈疾患、脳卒中のリスクを有意に低減させるインパクトを持っています。なお、臨床試験は65歳未満の患者さんが対象となっていましたが、リアルワールドデータでは高齢者も含まれていて、高齢者でもきちんと血圧が下がっています。年齢に関係なく、正しい知識を得て、行動を変容させるとやはり効果は現れるようです。適する患者像実臨床では、140～160mmHgの薬物療法未実施の患者さんであればまず治療用アプリを勧めています。180mmHg以上であれば悠長なことを言っていられないのですぐに薬物療法を検討します。160mmHg以上の人も薬物療法になろうかと思いますが、このプログラムでできるだけ減塩がうまくできればよいと考えます。もうすでに薬物治療を始めている患者さんでも、薬物治療だけで下がりきっていない場合や増量を検討し始めた場合に、生活習慣を見直すために導入することもあります。私たちも一生懸命に生活指導を行っていますが、やはり細かいところまでは行き届いていないこともあるためです。降圧効果だけを考えると、腎デナベーションなどのデバイス治療は高い効果が期待できる一方で侵襲的という問題がありますが、治療用アプリには手軽に導入できるというメリットがあります。次回は、これからの高血圧治療について、話題のトピックなどを紹介します。

　血圧がコントロールされていない高血圧患者を対象に、新たな3剤配合降圧薬であるGMRx2による治療と標準治療とを比較したところ、前者の降圧効果の方が優れていることが新たな臨床試験で明らかにされた。George Medicines社が開発したGMRx2は、降圧薬のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの3剤配合薬で、1日1回服用する。アブジャ大学（ナイジェリア）心臓血管研究ユニット長のDike Ojji氏らによるこの研究結果は、欧州心臓病学会年次総会（ESC Congress 2024、8月30日～9月2日、英ロンドン）で発表されるとともに、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に8月31日掲載された。　成人の高血圧患者は世界で10億人以上に上り、患者の3分の2は低・中所得国に集中していると推定されている。高血圧は死亡の最大のリスク因子であり、年間1080万人が高血圧が原因で死亡している。　今回の臨床試験は、未治療または単剤の降圧薬を使用中で血圧がコントロールされていない黒人患者300人（女性54％、平均年齢52歳）を対象に、ナイジェリアで実施された。対象者は、6カ月にわたってGMRx2による治療を受ける群と、標準治療を受ける群にランダムに割り付けられた。GMRx2には、テルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの4分の1用量（同順で、10/1.25/0.625mg）、2分の1用量（同20/2.5/1.25mg）、標準用量（同40/5/2.5mg）の3種類があり、治療は低用量から開始された。標準治療は、ナイジェリアの高血圧治療プロトコルに従い、アムロジピン5mgから開始された。有効性の主要評価項目は、ランダム化から6カ月後に自宅で測定した平均収縮期血圧の低下、安全性の主要評価項目は、副作用による治療の中止だった。　対象者の試験開始時の自宅で測定した平均血圧は151/97mmHg、病院で測定した平均血圧は156/97mmHgだった。300人中273人（91％）が試験を完了した。ランダム化から6カ月後の追跡調査時における自宅で測定した平均収縮期血圧の低下の幅は、GMRx2群で31mmHgであったのに対し標準治療群では26mmHgであり、両群間に統計学的に有意な差のあることが明らかになった（調整群間差は−5.8mmHg、95％信頼区間〔CI〕−8.0〜−3.6、P＜0.001）。研究グループは、ジョージ研究所のニュースリリースの中で、収縮期血圧が5mmHg低下するごとに、脳卒中、心筋梗塞、心不全などの主要心血管イベントの発生リスクは10％低下することが報告されていると説明している。　また、ランダム化から1カ月後の時点でGMRx2群の81％、標準治療群の55％が医療機関での血圧コントロール目標（＜140/90mmHg）を達成していた。この改善効果は6カ月後も持続しており、達成率は、GMRx2群で82％、標準治療群で72％だった。安全性については、副作用により治療を中止した対象者はいなかった。　こうした結果についてOjji氏は、「標準治療は現行のガイドラインに厳密に従い、より多くの通院を必要としたにもかかわらず、3剤配合降圧薬による治療は標準治療よりも臨床的に有意な血圧低下をもたらした」と話す。同氏は、「高血圧の治療により血圧コントロールを達成するのは、低所得国では治療を受けた人の4人に1人未満であり、高所得国でも50〜70％にとどまっている。そのことを考えると、わずか1カ月で80％以上の患者が目標を達成できたことは印象的だ」と付言する。　なお、George Medicines社は、米食品医薬品局（FDA）にGMRx2の承認申請を行ったとしている。

　眼圧と高血圧リスクとの関連性を示すデータが報告された。眼圧は基準範囲内と判定されていても、高い場合はその後の高血圧発症リスクが高く、この関係は交絡因子を調整後にも有意だという。札幌医科大学循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座の古橋眞人氏と田中希尚氏、佐藤達也氏、同眼科学講座の大黒浩氏と梅津新矢氏らの共同研究によるもので、詳細は「Circulation Journal」に7月24日掲載された。　眼圧が高いことは緑内障のリスク因子であり、21mmHg以上の場合に「高眼圧」と判定され緑内障の精査が行われる。一方、これまでの横断研究から、高血圧患者は眼圧が高いことが知られている。ただし縦断研究のエビデンスは少なく、現状において眼圧の高さは高血圧のリスク因子と見なされていない。そのため眼圧は短時間で非侵襲的に評価できるにもかかわらず、もっぱら緑内障の診断や管理という眼科領域でのみ測定されている。この状況を背景として古橋氏らの研究チームは、健診受診者の大規模データを用いた後方視的縦断研究によって、眼圧と高血圧リスクとの関連を検討した。　解析対象は、札幌市内の渓仁会円山クリニックで2006年に健診を受けた2万8,990人のうち、10年後の2016年までに1回以上再度健診を受けていて、眼圧と血圧の経時的データがあり、ベースライン時に高血圧と診断されていなかった7,487人。主な特徴は、ベースライン時において年齢48±9歳、BMI22.8±3.2、収縮期血圧112±13mmHg、拡張期血圧72±9mmHgで、眼圧（両眼の平均）は中央値13mmHg（四分位範囲11～15mmHg）で大半が基準値上限（21mmHg）未満の正常眼圧だった。　血圧140/90mmHg以上または降圧薬の処方開始で高血圧の新規発症を定義したところ、平均6.0年（範囲1～10年）、4万5,001人年の追跡で、1,602人がこれに該当した（男性の24.3％、女性の11.5％）。ベースラインの眼圧の三分位で3群に分けカプランマイヤー法で比較すると、高血圧の累積発症率は第3三分位群（眼圧14mmHg以上）、第2三分位群（同12～13mmHg）、第1三分位群（同11mmHg以下）の順に高く、有意差が認められた（P＜0.001）。　次に、高血圧の新規発症に対する眼圧との関連を、交絡因子（年齢、性別、収縮期血圧、肥満、腎機能、喫煙・飲酒習慣、高血圧の家族歴、糖尿病・脂質異常症の罹患）で調整した多変量Cox比例ハザード解析を施行。その結果、年齢や収縮期血圧、肥満、喫煙・飲酒習慣、高血圧の家族歴、糖尿病の罹患とともに、高眼圧が高血圧発症の独立した危険因子として採択された（第1三分位群を基準として第3三分位群のハザード比が1.14〔95％信頼区間1.01～1.29〕）。さらに制限付き3次スプライン曲線での解析により、ベースラインの眼圧が高いほど高血圧発症リスクが徐々に上昇するという現象が確認された。　これらの結果から著者らは、「眼圧が基準範囲内であっても高ければ、その後の高血圧発症リスクが高くなるということが、大規模な縦断研究の結果として明らかになった。眼圧高値を緑内障の診断・管理目的のみでなく、心血管疾患の危険因子として捉え、内科と眼科は綿密に連携をとって評価する必要があるのではないか」と結論付けている。なお、高眼圧や緑内障と高血圧の関連のメカニズムについては、先行研究からの考察として、「眼圧を規定する房水の産生には交感神経活性の亢進が関与していて、緑内障には活性酸素種の産生亢進が関与している。それらのいずれも血圧を押し上げるように働く」と述べられている。

　ESC2024はHFpEFの新たなエビデンスの幕開けとなった。HFpEFに対する臨床試験はCHARM-preserved、PEP-CHF、TOPCAT、PARAGONと有意差を検出できず、エビデンスのある薬剤はないという時代が続いた。　CHARM-preservedはプラセボ群の一部にACE阻害薬が入っていてなお、プライマリーエンドポイントの有意差0.051と大健闘したものの2003年時点ではmortality benefitがない薬剤なんて顧みられず、PEP-CHFはペリンドプリルは1年後まで順調に予後改善していたのにプラセボ群にACE阻害薬を投与される例が相次ぎ、2年後には予後改善効果消失、TOPCATはロシア、ジョージアの患者のほとんどがおそらくCOPDでイベントが異常に少なく、かつ実薬群に割り付けられてもカンレノ酸を血中で検出できない例がロシア人で多発したなど試験のqualityが低かった、PARAGONではなぜか対照にプラセボでなくARBの高用量を選んでしまうなど、数々の不運または不思議が重なってきた。　その後ここ数年でSGLT2阻害薬がHFmrEF/HFpEFにもmortality benefitこそ示せなかったが心不全入院の抑制は明らかにあることがわかり、初のHFpEFに対するエビデンスとなったことは記憶に新しい。今回のFinearts-HF試験は、スピロノラクトンやエプレレノンと異なる非ステロイド骨格を有するMRA、フィネレノンがHFmrEF/HFpEFを対象に検討された。ここで、ステロイド骨格のMRAとフィネレノンとの相違の可能性について、まず説明する。　アルドステロンが結合したミネラルコルチコイド受容体は、cofactorをリクルートしながら核内に入って転写因子として炎症や線維化を誘導する遺伝子の5’-regionに結合して、心臓や腎臓の臓器障害を招くとされてきた。ステロイド骨格のMRAではアルドステロンを拮抗的に阻害するものの、ミネラルコルチコイド受容体がcofactorをリクルートすることは抑制できず、わずかながらではあっても炎症や線維化を促進してしまうことが知られている。このことがステロイド系MRAに腎保護作用が明確には認めづらい原因かといわれてきた。　一方、フィネレノンはもともとCa拮抗薬の骨格から開発された非ステロイド系MRAであり、cofactorのリクルートはなく、アルドステロン依存性の遺伝子発現はほぼ完全にブロックされるといわれている。FIDELIO-DKD試験ですでに示されているように糖尿病の合併があるCKDに限定されているとはいえ、フィネレノンには腎保護作用が明確にある。さらに、フィネレノンの体内分布はステロイド系MRAに比較して腎臓より心臓に多く分布しているようであり、腎臓の副作用である高カリウム血症が少なくなるのではないかという期待があった。このような背景においてHFmrEF/HFpEF患者を対象に、心不全入院の総数と心血管死亡の複合エンドポイントの抑制をプライマリーとして達成したことはSGLT2阻害薬に続く快挙である。カプランマイヤー曲線はSGLT2阻害薬並みに早期分離があり、フィネレノン20mgをDKDに使用している現状では血圧や尿量にさほどの変化を感じないが、早期に効果があるということは、やはり血行動態的に作用しているとしか考えられず、40mgでの降圧や利尿に対する効果を今一度検証する必要があると感じた。またかというか、HFpEFでは心血管死亡の発症率が低いため、mortalityに差がついていないが、これはもともと6,000人2年の規模の試験では当初から狙えないことが明らかなので、もうあまりこの点をいうのはやめたほうがいいかと思われる。　ちなみに死亡のエンドポイントで事前に有意差を出すための症例数を計算すると、1万5,000人必要だそうである。しかし、高カリウム血症の頻度は依然として多く、非ステロイド系MRAとしての期待は裏切られた格好になっている。もっとも、プロトコル上、eGFR＞60の症例にはターゲット40mg、eGFR＜60ではターゲット20mgとなっており、腎機能の低い症例に高カリウムが多いのか、むしろ高用量にした場合に一定程度高カリウムになっているのか、など細かい解析は今後出てくる予定である。腎保護の観点でもAKIはむしろフィネレノンで多いという結果であり、DKDで認められたeGFR slopeの差などがHFpEFでどうなのかも今後明らかになるであろう。このように、現状では非ステロイド系という差別化にはいまだ明確なデータはないようであり、それもあってTOPCAT Americasとのメタ解析が出てしまうことで、MRA一般にHFpEFに対するクラスエフェクトでI/Aというような主張も米国のcardiologistから出ている。　しかし、前述のようにいかにロシア、ジョージアの症例エントリーやその後のマネジメントに問題があったとはいえ、いいとこ取りで試験結果を解釈するようになればもう前向きプラセボ対照RCTの強みは消失しているとしかいえず、あくまでもTOPCAT全体の結果で解釈すべきで、ここまで長年そういう立場で各国ガイドラインにも記述されてきたものを、FINEARTS-HF試験の助けでスピロノラクトンの評価が一変するというのは、さすがに多大なコストと時間と手間をかけた製薬企業に残酷過ぎると思う。　少なくともFINEARTS-HF試験の結果をIIa/B-Rと評価したうえで、今後フィネレノン自体がHFrEFにも有効であるのか、または第III相試験中の他の非ステロイド系MRAの結果がどうであるかなどを合わせて、本当に非ステロイド系MRAが既存のステロイド系MRAに取って代わるかの結論には、まだ数年の猶予は必要であろうか。

1 疾患概要■ 定義希少疾病である「下垂体性プロラクチン（PRL）分泌亢進症」（指定難病74）は表1の診断基準にある「1の1）の（1）～（3）」のうち1項目以上を満たし、1の2）を満たし、2の鑑別疾患を除外したもの」と定義される。すなわち、表2-1-1）のPRL産生腫瘍（プロラクチノーマ）が本疾患に該当する（表2）。表1　下垂体性PRL分泌亢進症の診断基準＜診断基準＞1.主要項目1）主症候（1）女性：月経不順・無月経、不妊、乳汁分泌のうち1項目以上（2）男性：性欲低下、インポテンス、女性化乳房、乳汁分泌のうち1項目以上（3）男女共通：頭痛、視力視野障害（器質的視床下部・下垂体病変による症状）のうち1項目以上2）検査所見血中PRLの上昇＊2.鑑別診断薬剤服用によるPRL分泌過剰、原発性甲状腺機能低下症、視床下部・下垂体茎病変、先端巨大症（PRL同時産生）、マクロプロラクチン血症、慢性腎不全、胸壁疾患、異所性PRL産生腫瘍3.診断のカテゴリーDefinite：1の1）の（1）～（3）のうち1項目以上を満たし、1の2）を満たし、2の鑑別疾患を除外したもの＊血中PRLは睡眠、ストレス、性交や運動などに影響されるため、複数回測定して、いずれも施設基準値以上であることを確認する。マクロプロラクチノーマにおけるPRLの免疫測定においてフック効果（過剰量のPRLが、添加した抗体の結合能を妨げ、見かけ上PRL値が低くなること）に注意すること。難病情報センター　下垂体性PRL分泌亢進症より引用表2　高PRL血症を来す病態1.下垂体病変1）PRL 産生腫瘍（プロラクチノーマ）2）先端巨大症（GH-PRL同時産生腫瘍）2.視床下部・下垂体茎病変1）機能性2）器質性（1）腫瘍（頭蓋咽頭腫・ラトケ嚢胞・胚細胞腫・非機能性腫瘍・ランゲルハンス細胞組織球症など）（2）炎症・肉芽腫（下垂体炎・サルコイドーシスなど）（3）血管障害（出血・梗塞）（4）外傷3.薬物服用（腫瘍以外で最も多い原因は薬剤である。詳細は表3を参照）4.原発性甲状腺機能低下症5.マクロプロラクチン血症＊6.他の原因1）慢性腎不全2）胸壁疾患（外傷、火傷、湿疹など）3）異所性PRL産生腫瘍＊PRLに対する自己抗体とPRLの複合体形成による。高PRL血症の15～25％に存在し、高PRL血症による症候を認めない。診断には、ゲルろ過クロマトグラフィー法、ポリエチレングリコール（PEG）法、抗IgG抗体法を用いて高分子化したPRLを証明する。（間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン作成委員会、「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」班、日本内分泌学会 編. 間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン2023年版. 日内分泌会誌. 2023;99:1-171.より引用・作成）■ 疫学平成11（1999）年度の厚生労働省研究班による全国調査では、1998年1年間の推定受療患者数が、PRL産生腫瘍を含むPRL分泌過剰症で1万2,400人と報告されている1）。2005～2008年の脳腫瘍統計によると、原発性脳腫瘍のうち、下垂体腫瘍は19％であり、非機能性が57％、機能性が43％（PRL産生は12％）であった2）。PRL産生腫瘍は、男女比は1：3.6と女性に多く、男性では大きい腫瘍サイズで診断されることが多い1）。発症年齢は、女性では21～40歳に多く、男性では20～60歳にかけて認められる1）。■ 病因下垂体腫瘍によるPRL産生亢進が本症の病因である。■ 症状先述の表1-1の主症候（1）、（2）に記した高プロラクチン血症による症状と、（3）に記した下垂体腫瘍による症状が認められる。高プロラクチン血症の状態では視床下部でのキスペプチン分泌が減少し、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）ニューロン（ゴナドトロピンニューロン）からのGnRHの脈動的分泌が抑制される。その結果、性腺刺激ホルモンおよび性ホルモンの分泌異常が生じて種々の症状が出現する。■ 予後脳腫瘍統計の追跡調査によると、2005～2008年のPRL産生腫瘍の5年生存率（および5年無増悪生存率）は98.7％（94.8％）だった2）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）間脳下垂体機能障害に関する調査研究班が策定した本症の診断基準は先述の表1を参照していただきたい。本症は高PRL血症を呈するが、高PRL血症は先述の表2に記された種々の病態によっても生じるため鑑別を要する。高PRL血症の病態把握のためにはPRLの分泌調節を知っておくことが重要である。PRLは下垂体前葉に存在するPRL産生細胞より分泌される。視床下部から分泌されるドパミンは、下垂体門脈を介して下垂体に直接流入し、PRL分泌を抑制的に調節している。また、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）はPRL放出因子の1つである。高PRL血症の原因として、下垂体病変、視床下部・下垂体病変、薬剤、原発性甲状腺機能低下症、マクロプロラクチン血症、その他（慢性腎不全、胸壁疾患、異所性PRL産生腫瘍）が挙げられる（表2）。下垂体病変では、PRL 産生腫瘍（プロラクチノーマ）と先端巨大症（GH-PRL同時産生腫瘍）によるPRL分泌亢進が認められる。視床下部・下垂体病変では、視床下部のドパミン産生低下あるいは下垂体門脈から下垂体へのドパミンの輸送障害を介したPRL分泌抑制の減弱によってPRL分泌が亢進する。薬剤性では、ドパミンD2受容体受容体拮抗薬、ドパミン産生抑制作用のある降圧薬、ドパミン活性の抑制作用があるエストロゲンなどによりPRL分泌が亢進する（表3）。原発性甲状腺機能低下症では、甲状腺ホルモンの低下により視床下部のTRH産生が亢進し、TRHによるPRL分泌亢進が生じる。表3　高PRL血症を来す薬剤画像を拡大する3 治療下垂体性PRL分泌亢進症の治療は、ドパミン作動薬による薬物療法が第1選択であり、PRL値の低下効果および腫瘍縮小効果が期待される3）。具体的には、カベルゴリン、ブロモクリプチン、テルグリドを使用する。カベルゴリンまたはブロモクリプチンを用いる。カベルゴリンの場合、週1回就寝前、0.25mg/回より開始し、PRL値により漸増する（上限は1mg/回）。ブロモクリプチンの場合、2.5mg/回、夕食後より開始しPRL値により5～7.5mg/日、分2～3に漸増する4）。注意すべき点としてドパミン作動薬には、嘔気、嘔吐、起立性低血圧に加え、病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食などを呈する衝動制御障害が報告されており、本障害を認めた場合、ドパミン作動薬の減量または投与中止を考慮する必要がある4）。また、患者および家族などに上記衝動制御障害の可能性について説明しておく。カベルゴリンを高用量で長期間投与する場合（週2.5mgを超える場合）には、心臓弁膜症の発生に注意する必要があり、心エコーで評価を行う。ドパミン作動薬は胎盤を通過するため、妊娠判明時に薬物療法を中止することが勧められる。薬物療法中止により腫瘍が増大する可能性があるため、妊娠前に腫瘍縮小、規則的月経発来まで薬物治療を行う。薬物療法に抵抗性の場合や副作用で服薬できない場合は、外科的治療を選択する。外科治療後には髄液鼻漏（髄膜炎）を来す可能性があることに注意する。4 今後の展望薬物治療が第1選択である本症において、薬物治療を終了する基準を明らかにすることが重要である。2011年に発表された米国内分泌学会のガイドラインでは、「最低2年間ドパミン作動薬にて治療され、血中PRLの上昇がなく、頭部MRI所見で上腫瘍残存を認めない場合、注意深い臨床的、生化学的な経過観察の下で、ドパミン作動薬の減量、中止ができる可能性がある」と記されている5）。しかしながら、ドパミン作動薬を中止すると血中PRL の再上昇を認める場合も多い。わが国の診療ガイドラインでは、「薬物療法の最少量で血中PRL値が正常に維持され、画像上腫瘍が認められなくなったミクロプロラクチノーマ（微小PRL産生腫瘍）の場合、薬物療法の中止を提案する。【推奨の強さ：弱（合意率100％）、エビデンスレベル：C】」4となっており、今後のエビンデンスの構築が期待される。5 主たる診療科内分泌内科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　下垂体性PRL分泌亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）間脳下垂体機能障害に関する調査研究（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）難病情報センター　下垂体性PRL分泌亢進症2）横山徹爾. 下垂体疾患診療マニュアル 改訂第3版. 診断と治療社;2021.p.96-100.3）日本内分泌学会・日本糖尿病学会 編集. 内分泌代謝・糖尿病内科領域専門医研修ガイドブック.　診断と治療社;2023.p.5-30.4）間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン作成委員会、「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」班、日本内分泌学会 編. 間脳下垂体機能障害と先天性腎性尿崩症および関連疾患の診療ガイドライン2023年版. 日内分泌会誌. 2023;99:1-171.5）Melmed S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-288.公開履歴初回2024年9月26日

CareNeTVスクール「Dr.樋口の老年医学オンラインサロン」で2024年8月に扱ったテーマ「高齢者への使用を避けたい薬」から、高齢者診療に役立つトピックをお届けします。老年医学の型「5つのM」の3つめにあたるのが「薬」です。患者の主訴を聞くときは、必ず薬の影響を念頭に置くのが老年医学のスタンダード。どのように診療・ケアに役立つのか、症例から考えてみましょう。90歳男性。初診外来に15種類の診断名と、内服薬11種類を伴って来院。【診断名】2型糖尿病、心不全、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症、心房細動、COPD、白内障、逆流性食道炎、難聴、骨粗鬆症、変形性膝関節症、爪白癬、認知症、抑うつ【服用中の薬剤】処方薬（スタチン、アムロジピン、リシノプリル、ラシックス、グリメピリド、メトホルミン、アルプラゾラム、オメプラゾール）市販薬（抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、便秘薬）病気のデパートのような診断名の多さです。薬の数は、5剤以上で多剤併用とするポリファーマシーの基準1）をはるかに超えています。この症例を「これらの診断名は正しいのか？」、「処方されている薬は必要だったのか？」このふたつの点から整理していきましょう。初診の高齢者には、必ず薬の副作用を疑った診察を！私は高齢者の診療で、コモンな老年症候群と同時に、さまざまな訴えや症状が薬の副作用である可能性を考慮にいれて診察しています。なぜなら、老年症候群と薬の副作用で生じる症状はとても似ているからです。たとえば、認知機能低下、抑うつ、起立性低血圧、転倒、高血圧、排尿障害、便秘、パーキンソン症状など2）があります。症状が多くて覚えられないという方にもおすすめのアセスメント方法は、第2回で解説したDEEP-INを使うことです。これに沿って問診する際、とくにD（認知機能）、P（身体機能）、I（失禁）、N（栄養状態）の機能低下や症状が服用している薬と関連していないか意識的に問診することで診療が効率的になります。処方カスケードを見つけ、不要な薬を特定するさて、はっきりしない既往歴や薬があまりに多いときは処方カスケードの可能性も考えます。薬剤による副作用で出現した症状に新しく診断名がついて、対処するための処方が追加されつづける流れを処方カスケードといいます。この患者では、変形性膝関節症に対する鎮痛薬（NSAIDs）→NSAIDsによる逆流性食道炎→制酸薬といったカスケードや、NSAIDs→血圧上昇→高血圧症の診断→降圧薬（アムロジピン）→下肢のむくみ→心不全疑い→利尿薬→血中尿酸値上昇→痛風発作→痛風薬→急性腎不全という流れが考えられます。このような流れで診断名や処方薬が増えたと想定すると、カスケードが起こる前は以下の診断名で、必要だったのはこれらの処方薬ではと考えることができます。90歳男性。初診外来に15種類の診断名と、内服薬11種類を伴って来院。【診断名】2型糖尿病、心不全、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症、心房細動、COPD、白内障、逆流性食道炎、難聴、骨粗鬆症、変形性膝関節症、爪白癬、認知症、抑うつ【服用中の薬剤】処方薬（スタチン、アムロジピン、リシノプリル、ラシックス、グリメピリド、メトホルミン、アルプラゾラム、オメプラゾール）市販薬（抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、便秘薬）減薬の5ステップ減らせそうな薬の検討がついたら以下の5つをもとに減薬するかどうかを考えましょう。（1）中止/減量することを検討できそうな薬に注目する（2）利益と不利益を洗い出す（3）減薬が可能な状況か、できないとするとなぜか、を確認する（4）病状や併存疾患、認知・身体機能本人の大切にしていることや周辺環境をもとに優先順位を決める（第1回・5つのMを参照）（5）減薬後のフォローアップ方法を考え、調整する患者に利益をもたらす介入にするために（2）～（4）のステップはとても重要です。効果が見込めない薬でも本人の思い入れが強く、中止・減量が難しい場合もあります。またフォローアップが行える環境でないと、本当は必要な薬を中断してしまって健康を害する状況を見過ごしてしまうかもしれません。フォローアップのない介入は患者の不利益につながりかねません。どのような薬であっても、これらのプロセスを踏むことを減薬成功の鍵としてぜひ覚えておいてください！ 高齢者への処方・減量の原則実際に高齢者へ処方を開始したり、減量・中止したりする際には、「Stand by, Start low, Go slow」3）に沿って進めます。Stand byまず様子をみる。不要な薬を開始しない。効果が見込めない薬を使い始めない。効果はあるが発現まで時間のかかる薬を使い始めない。Start lowより安全性が高い薬を少量、効果が期待できる最小量から使う。副作用が起こる確率が高い場合は、代替薬がないか確認する。Go slow増量する場合は、少しづつ、ゆっくりと。（＊例外はあり）複数の薬を同時に開始/中止しない現場での実感として、1度に変更・増量・減量する薬は基本的に2剤以下に留めると介入の効果をモニタリングしやすく、安全に減量・中止または必要な調整が行えます。開始や増量、または中止を数日も待てない状況は意外に多くありませんから、焦らず時間をかけることもまたポイントです。つまり3つの原則は、薬を開始・増量するときにも有用です。ぜひ皆さんの診療に役立ててみてください！　よりリアルな減薬のポイントはオンラインサロンでサロンでは、ふらつき・転倒・記憶力低下を主訴に来院した8剤併用中の78歳女性のケースを例に、クイズ形式で介入のポイントをディスカッションしています。高齢者によく処方される薬剤の副作用・副効果の解説に加えて、転倒につながりやすい処方の組み合わせや、アセトアミノフェンが効かないときに何を処方するのか？アメリカでの最先端をお話いただいています。参考1）Danijela Gnjidic,et al. J Clin Epidemiol. 2012;65(9):989-95.2）樋口雅也ほか.あめいろぐ高齢者診療. 33. 2020. 丸善出版3）The 4Ms of Age Friendly Healthcare Delivery: Medications#104/Geriatric Fast Fact.上記サイトはstart low, go slow を含めた老年医学のまとめサイトです。翻訳ソフトなど用いてぜひ参照してみてください。実はオリジナルは「start low, go slow」だけなのですが、どうしても「診断して治療する」＝検査・処方に走ってしまいがちな医師としての自分への自戒を込めて、stand by を追加して、反射的に処方しないことを忘れないようにしています。

　職場で強いストレスにさらされていて、仕事の対価が低いと感じている場合、心房細動のリスクがほぼ2倍に上昇することを示す研究結果が報告された。ラヴァル大学（カナダ）のXavier Trudel氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に8月14日掲載された。　心房細動は不整脈の一種で、自覚症状として動悸やめまいなどを生じることがあるが、より重要な点は、心臓の中に血液の塊（血栓）が形成されやすくなることにある。形成された血栓が脳の動脈に運ばれるという機序での脳梗塞が起こりやすく、さらにこのタイプの脳梗塞は梗塞の範囲が広く重症になりやすい。　これまでに、仕事上のストレスや職場の不当な評価の自覚が、冠動脈性心疾患（CHD）のリスクを高めることが報告されている。しかし、心房細動のリスクもそのような理由で高まるのかは明らかでない。この点についてTrudel氏らは、カナダのケベック州の公的機関におけるホワイトカラー労働者対象疫学研究のデータを用いて検討した。　解析対象は、ベースライン時に心血管疾患の既往のない5,926人で、平均年齢45.3±6.7歳、女性が51.0％を占めていた。この人たちの医療記録を平均18年間にわたり追跡したところ、186人が心房細動を発症していた。心房細動を発症した人の19％は、アンケートにより「仕事上のストレスが強い」と回答した人だった。また25％は「自分の仕事が正当に評価されず対価が低すぎる」と感じていた。そして10％の人は、それら両者に該当した。　心房細動のリスクに影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、飲酒・喫煙・運動習慣、BMI、教育歴、高血圧、糖尿病、脂質異常症、降圧薬の処方、心血管疾患の家族歴）を調整後、仕事上のストレスを強く感じている人はそうでない人に比べて、心房細動のリスクが83％高いことが分かった（ハザード比〔HR〕1.83〔95％信頼区間1.14〜2.92〕）。また、仕事の評価や対価が低いと感じている人はそうでない人より、心房細動のリスクが44％高かった（HR1.44〔同1.05〜1.98〕）。そして、それら両者に該当する人の心房細動リスクは97％高かった（HR1.97〔同1.26～3.07〕）。　この結果について著者らは、「仕事上のストレスや職場での不当な評価の自覚は、CHDだけでなく心房細動のリスク増大とも関連している。職場での心理社会的ストレスをターゲットとした疾患予防戦略が必要ではないか」と述べている。そのような予防戦略の具体的な施策としてTrudel氏は、大規模なプロジェクトはその進行ペースを落として労働者の負担を軽減すること、柔軟な勤務体系を導入すること、管理者と労働者が定期的に日常の課題について話し合うことなどを挙げている。　米国心臓協会（AHA）によると、心房細動は心臓関連の死亡リスクを2倍にし、脳卒中のリスクを5倍に高めるという。また、米国内の心房細動の患者数は2030年までに、1200万人以上に拡大することが予想されているとのことだ。

　耐糖能異常（IGT）該当者が食事・運動療法によって糖尿病未発症の状態を4年間維持できれば、長期予後が改善することを示すデータが報告された。ただし、未発症期間が4年よりも短い場合、この効果は得られないという。中国医学科学院・北京協和医学院（中国）のXin Qian氏らの研究によるもので、詳細は「PLOS Medicine」に7月9日掲載された。　IGTなどの糖尿病予備群の状態から生活習慣を改善し糖尿病発症を防ぐことで、将来の合併症リスクが低下することは、既に複数の研究によって示されている。しかし、糖尿病発症を何年先延ばしにすればそのような効果を期待できるのかは、これまで明らかにされていない。そこでQian氏らは、中国・大慶市（Da Qing）在住のIGT該当者に対する6年間の食事・運動介入による糖尿病抑制効果を検討した「大慶糖尿病予防研究（DQDPS）」のデータを事後解析し、この点を検討した。　解析対象は、75gブドウ糖負荷試験によりIGTと判定されていた540人。これらDQDPS参加者は、食事療法群、運動療法群、食事療法と運動療法の併用群、および、どちらの介入も行わない対照群に割り付けられた。耐糖能は2年ごとに評価され、2年目に糖尿病と診断された人は13.0％、4年目では33.0％、6年目では48.9％だった。今回の研究ではDQDPS終了から30年間追跡し、死亡、心血管イベント、細小血管症というエンドポイントの発生で長期予後を比較した。　結果に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、喫煙、BMI、血圧、血清脂質、血糖値、DQDPSにおける介入の割り付け、および降圧薬、脂質改善薬、血糖降下薬の処方）を調整後の解析で、IGTから糖尿病の発症までの期間が4年以上であった場合には、長期予後が良好であることが明らかになった。　例えば、4年目に糖尿病を発症していなかった人は発症していた人に比べて、全死亡のハザード比（HR）が0.74（95％信頼区間0.57～0.97）であり、心血管イベントはHR0.63、細小血管症はHR0.62であって、いずれも有意なリスク低下が観察された。心血管死リスクについては、4年目の糖尿病の有無では有意差がなかったが（HR0.84〔同0.58～1.22〕）、6年目にも糖尿病未発症だった人は有意に低リスクであった（HR0.56〔同0.39～0.81〕）。一方、2年目の糖尿病の有無での比較では、いずれのエンドポイントの発生率も、有意差が見られなかった。　この結果から著者らは、「IGTの人は糖尿病の発症を先延ばしするほど、長期的な健康状態が良くなることが示唆される。IGTから糖尿病の発症、および糖尿病関連の血管合併症を抑制するために、効果的な介入を検討すべきだ」と述べている。

われわれ自治医科大学とCureAppは、高血圧症治療補助プログラム「CureApp HT 高血圧治療補助アプリ（以下、アプリ）」を開発し、成人の本態性高血圧症の治療補助の適応で2022年に保険適用されました。これは患者アプリと医師アプリで構成されています。患者アプリでは知識の習得、行動の実践、行動の習慣化などの生活習慣の修正支援が最大6ヵ月間行われます。医師アプリでは患者から提供された患者アプリのデータが表示され、診療時に医師がそれを用いて薬剤の調整や適切なアドバイスを行います。私はその際に、「次の1ヵ月はこれをやりましょう」「これを目標にしましょう」など、患者さんと一緒に約束ごとを決めています。臨床試験を始めるにあたって、アプリでどこまで人の行動や考えが変わるのか、という不安はありました。しかし、医師が診察するのは3ヵ月に1回程度で、診察時に行動や食事のことなどを一生懸命話しても、やはりその場で終わってしまいます。最近は多くの人がスマートフォンをずっと持ち歩いているので、自宅でもアプリを通じてずっと介入し続けることでどれくらい人の行動が変わるのだろう、というのを見てみたくて臨床試験を始めました。治療用アプリの特徴無料の健康アプリとは異なり、このアプリは医療用のアプリであり、ランダム化比較試験で降圧効果が認められています。指導内容は高血圧治療ガイドライン2019に準拠しており、患者さんにはまず減塩、体重管理、運動、睡眠、ストレスマネジメント、アルコール管理の6項目についてエビデンスのある教育を受けてもらい、自身の生活習慣を振り返ってもらいます。初めに正しい知識を身に付けてもらうことが大事で、「なぜ行動を変化させなければならないのか/なぜ血圧を管理しなければならないのか」を学習してから、具体的な課題をいくつかの項目の中から自分で選択して行動に移してもらいます。できるところから自分の意思で選択することが重要です。その行動をリアルな医師やアプリ内のバーチャルなキャラクターがレビューすることで、「自分でもできる」という自己効力感を高めつつ成功体験を積んでいってもらい、それを持続・定着させます。このように、このアプリは医師の役目を簡便化するものではなく、高血圧治療の質を変えるというものです。点の治療を線の治療へ6項目の教育の中枢を担うのは減塩です。減塩を行うことで血圧が下がるということは以前の臨床研究で確認しているのでわかっていました。また、栄養士さんによる減塩指導で塩分の摂取が少なくなって血圧が下がることも示されているため、医師が診察でちょこっと指導するよりもプロフェッショナルの指導が重要であるということもわかっていました。降圧のためには減塩指導の質を上げるか減塩指導の量を増やす必要がありますが、医師だけでは両方とも難しいのが現状です。アプリで日常生活にずっと介入し続けることで、「点の治療」を「線の治療」に置き換えるというのがコンセプトであり、アプリならではのメリットです。毎日アプリにアクセスして介入が行われることで、患者さんのやる気も継続します。患者さんへの説明方法アプリを導入した患者さんの反応は非常によいものでした。やり始めたらきちんと勉強もしていますし、毎回バーチャルキャラクターの反応があるので続けなくてはと思っているようです。患者さんの金銭的な負担もありますが、短期集中型のコースと説明しています。「最初に正しい知識をきちんと身につけて、正しい行動の仕方を身につけてください。これは一生ものですよ」と。習字も最初にきちんと習ったら、ずっときれいですよね。理想的な方法があるのでまず実践してみて、それから自分のやり方をアプリが提供してくれる中から見つけてください、という風に話をしています。次回は、臨床試験の結果や適する患者像についてお話しします。

　8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）のホットラインセッションで、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のRicky Turgeon氏が降圧薬の服用タイミングに関する試験のメタ解析結果を報告し、服用タイミングによって主要な心血管イベント、死亡の発生率や安全性に差はみられなかったことを明らかにした。　本研究では、すべての降圧薬の服用タイミング（夕あるいは朝の服用）を比較するすべてのランダム化並行群間比較試験（RCT）の系統的レビューおよびメタ解析を実施。収集基準は、心血管系アウトカムが1つ以上、追跡期間が500患者年以上、追跡期間中央値が12ヵ月以上で、Cochrane Risk of Bias Tool ver.2を使用して評価を行った。主要評価項目は、主要有害心血管イベント（MACE：全死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全増悪の複合）で、副次評価項目は、MACEのそれぞれの要因、全入院の原因、特定の安全なイベント（骨折、緑内障関連、認知機能の悪化）であった。　主な結果は以下のとおり。・4万6,606例を対象とした5件のRCTが解析対象となった（BedMed試験、BedMed-Frail試験、TIME試験、Hygia試験、MAPEC試験）。ただし、BedMed試験、BedMed-Frail試験、TIME試験は全体的にバイアスリスクが低いと判断された一方で、Hygia試験とMAPEC試験は、ランダム化プロセスに関してバイアスの懸念がいくつかみられた。・MACEの発生率は、5試験すべてにおいて夕方服用と朝方服用による影響を受けなかった（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.43～1.16）。・バイアスリスクによる感度分析の結果、バイアスが低いと判断された3つの試験では夕方服用と朝方服用のMACEのHRは0.94（95％CI：0.86～1.03）で、バイアスの懸念がある2つの試験のHRは0.43（95％CI：0.26～0.72）だった。・夕方服用と朝方服用による全死亡に差はみられなかった（HR：0.77、95％CI：0.51～1.16）。同様に、骨折、緑内障、認知機能に関するイベントなど、そのほかすべての副次評価項目においても、服用タイミングによる影響はみられなかった。　本結果から同氏は「本結果は夕方服用と朝方服用に違いがないという決定的な証拠を示す。また、患者は自分の都合に最適な時間に1日1回の降圧薬を服用できる」と結論付けた。