アストラゼネカと小野薬品工業は、選択的SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が2021年8月25日に2型糖尿病合併の有無にかかわらず、わが国で初めて「慢性腎臓病（CKD）」の効能または効果の追加承認を取得したことを受けて、「国内における慢性腎臓病治療の新たなアプローチ　-SGLT2阻害剤フォシーガの慢性腎臓病治療への貢献-」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、今回の追加承認のもとになった“DAPA-CKD STUDY”などの概要などが説明された。人工透析の医療費は年1.6兆円　セミナーでは、柏原 直樹氏（川崎医科大学 腎臓・高血圧内科学 教授）を講師に迎え、「腎臓病の克服を目指して」をテーマに講演が行われた。　慢性腎臓病（CKD）の推定患者は、全国で約1,300万人と推定され、2017年時点での慢性透析患者数も約33万4,000人に上り、年間1.57兆円に上る医療費が人工透析に使用されている。CKDは加齢とともに増加し、高齢化社会の日本では腎機能症障害への対応は今後も大きな課題となる。　そこで、近年、腎疾患対策の推進のために厚生労働省は、全体目標として「CKDの早期発見・診断、良質で適切な治療の実施と継続」「重症化予防」「患者のQOLに維持向上」を掲げ、成果目標として2028年までに新規透析導入患者数を35,000人以下に減少させるという目標を謳っている。DAPA-CKD試験の概要　こうしたCKDの克服に期待されているのが治療薬である。今回、CKDへの効能または効果の追加承認を取得したダパグリフロジンは、DAPA-CKD試験でその効果が検証された。　本試験は、国際多施設共同試験として18歳以上の慢性腎臓病患者4,304例（うち日本人244例）を対象に行われ、対象患者をダパグリフロジン10mg群とプラセボ群に1:1に無作為に割付、標準治療に追加して1日1回経口投与した。主要複合エンドポイントは「eGFRの50％以上の持続的な低下、末期腎不全への進展、心血管死または腎臓死」のうち、いずれかのイベント初回発現までの期間で実施された。　その結果、32ヵ月時点での各エンドポイントの成績は以下の通りだった。・主要複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群で約20％だったのに対し、ダパグリフロジン群では約12％であり、ハザード比は0.61（95％CI：0.51、0.72）だった。・腎複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約17％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約9％であり、ハザード比は0.56（95％CI：0.45、0.68）だった。・心血管複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約7％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約6％であり、ハザード比は0.71（95％CI：0.55、0.92）だった。・全死亡までの期間の累積発現率がプラセボ群が約8.5％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約5.5％であり、ハザード比は0.69（95％CI：0.53、0.88）だった。　また、サブグループ解析では、「糖尿病の有無」、「心不全の有無」、「腎機能低下例」、「IgA腎症」が行われた。　安全性としてダパグリフロジンでは、2,149例中で重篤な有害事象は594例（27.6％）が報告され、急性腎障害、肺炎、心不全、急性心筋梗塞、末期腎不全の順で多かったが、顕著な有害事象はなかった。　最後に柏原氏は、今回の適応拡大について私見としながら「ようやくわが国も世界に追いついた。今後既存薬の見直しの機運が上がる可能性がある。“DAPA STUDY”によりさらなる疾病の克服や患者への希望の共有がなされることを望む」と述べレクチャーを終えた。

コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみるCQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後上記は、これまでブラッシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。前回、コクラン・ライブラリーで”low protein diet”をキーワードに関連先行研究を検索したところ、読み込むべきフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）として、下記の2編が挙げられました。Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）1）Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）2）文献1）の書誌情報を確認してみると、連載第11回でUpToDate®の活用法を解説した際に引用した文献3）と論文タイトルが若干異なり、また筆頭著者名が変更され、出版年も2009から2020に変わっています。しかし、コクラン・ライブラリー収載フル・レビュー論文の固有IDであるCD番号（CD001892）は同一であり、文献1）は文献3）の「アップデート論文」であることに気が付きます。コクランでは新しいエビデンスを取り入れるために、定期的なフル・レビュー論文のアップデートを著者に求めています。コクラン・ライブラリーのホームページでこの最新のフル・レビュー論文1）を見ると、タイトル、著者名の直下に、Version published: 29 October 2020 Version historyとの記載があります。また、“Version history”には更新履歴のリンクが貼られており、クリックすると2000年11月出版の初版から、2006年4月、2009年7月3）、2018年10月、そして2020年10月の最新版まで計5回にわたってアップデートされていることがわかります。連載第11回執筆時点（2021年8月）では UpToDate®では2018年10月および2020年10月のアップデート論文1）はカバーされていないようでしたので、最新版1）のフル・レビュー論文の内容をチェックしてみましょう。UpToDate®で引用されたバージョン3）と比較すると、システマティック・レビュー（SR：systematic review）に組み込まれたランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）は10編（解析対象患者数2,000名）から17編（解析対象患者数2,996名）に増えていました。また、UpToDate®で引用されたバージョン3）では行われていなかった、低たんぱく食（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）と超低たんぱく食（0.3～0.4g/kg/標準体重/日）の比較もなされています。その結果は下記の様に記述されています。超低たんぱく食は低たんぱく食と比較して末期腎不全（透析導入）に到るリスクは35％減少する（相対リスク[RR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.85）が、推定糸球体濾過量（eGFR）の変化に影響を及ぼすかは不明であり、死亡のリスク（RR：1.26、95％CI：0.62～2.54）にはおそらく差はなかった（筆者による意訳）。われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ） は0.5g/kg/標準体重/日未満という厳格な低たんぱく食の効果を検証しようとするものです。このRQにより役立つ先行研究からの知見が、UpToDate®では網羅されてない最新のフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）で言及されていることに気が付きます。これまで述べてきたように、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などの質の高い2次情報源を補完的に活用することにより、効率的で網羅的な関連先行研究のレビューを行うことができるのです。1）Hahn D et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10:CD001892.2）Robertson L et al.Cochrane Database Syst Rev.2000;CD002181. 3）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Jul 08;3;CD001892.

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は心血管リスクを軽減　心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。　2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。一方、RAS阻害薬によっても尿アルブミン低減が十分でない症例も少なからずあり、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められている。ステロイド型MRAであるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBとの併用で一層の尿アルブミン低減効果が示唆されている。しかし、これらのMRAは、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが問題視されている。とくにエプレレノンは、DKDや中等度以上のCKDでは禁忌である。　最近、新世代の非ステロイド型選択的MRAとしてエサキセレノンやfinerenoneなどが開発され、本稿で紹介するFIGARO-DKDなどの臨床研究が進んでいる、しかし、はたしてこれら新規薬剤がDKDの心・腎保護において真に「新たな一手」となりうるかは現時点で必ずしも明確でない。FIGARO-DKDの概要　Finerenoneは、MR選択性が高い非ステロイド型選択的MRAである。2015年Bakrisらは、finerenoneの初めてのランダム化試験を行い、DKD患者において尿アルブミン低減効果を報告した（Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.）。FIGARO-DKDは、2021年8月に開催された欧州心臓病学会（ESC 2021）において米国・ミシガン大学のPittらにより、2型糖尿病と合併するCKD患者においてfinerenoneの上乗せ効果が発表された。本研究は、欧州、日本、中国、米国など48ヵ国が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験である。対象は、18歳以上の2型糖尿病患者とDKD患者7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。対象患者は、最大用量のRAS阻害薬（ACE阻害薬あるいはARB）が受容された患者であり、実薬群でfinerenoneの上乗せ効果を観察した。腎機能からは、持続性アルブミン尿が中等度（尿アルブミン/クレアチニン比［ACR］：30～＜300）でeGFRが25～90mL/min/1.73m2（ステージ2～4のCKD）、あるいは持続性アルブミン尿が高度（尿ACR：300～5,000）でeGFRが≧60mL/min/1.73m2（ステージ1～2のCKD）の群について解析された。開始時の血清K値は4.8mEq/L以下であった。　主要エンドポイント（EP）は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の心血管複合アウトカムであり、副次EPとして、末期腎不全（ESRD）、eGFRの40％以上の持続的な低下、腎関連死など、腎複合アウトカムである。結果は、主要EPのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）であり、前者で有意に良好であった（HR：0.87、95％CI：0.76～0.98、p＝0.03）。その内訳は、心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で有意に低かった。一方、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中には差異はみられなかった。なお、収縮期血圧は、4ヵ月で－3.5mmHg、24ヵ月で－2.6mmHg低下した。副次EPは腎関連で、ESRDへの進展がfinerenone群（0.9％）でプラセボ群（1.3％）に比し有意に低値であった（HR：0.64、95％CI：0.41～0.995）。さらに、尿ACRは、finerenone群でプラセボ群に比し32％低下した（HR：0.68、95％CI：0.65～0.70）。腎複合アウトカムであるeGFRの基礎値からの57％低下と腎関連死の評価においても、finerenone群（2.9％）はプラセボ群（3.8％）より低値であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。一方、高K血症（5.5mEq/L以上）の発現頻度は、finerenone群はプラセボ群の約2倍であった（10.8％ vs.5.3％）。　以上の成績から、RAS阻害薬へのfinerenoneの上乗せ療法は、CKDステージ2～4で中等度のアルブミン尿を呈するDKD患者と、CKDステージ1～2で高度のアルブミン尿を呈するDKD患者の両者において、心血管アウトカムを改善すると結論された。FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD　FIGARO-DKDに先行し、2020年のNEJM誌に類似の研究FIDELIO-DKDが発表されている。両者の基本的な差異は、（1）主要EP：FIDELIO-DKDは腎複合、FIGARO-DKDは心血管複合、（2）平均eGFR：FIDELIOで44mL/min/1.73m2、FIGAROで68mL/min/1.73m2、（3）追跡期間中央値：FIDELIOで2.6年、FIGAROでは3.4年と、やや長い点である。　FIDELIO-DKDの結果、主要EPは腎複合アウトカムで18％低下、副次EPとして心血管複合アウトカムは14％低下した。このことから、finerenoneの上乗せ療法は、CKDの進展と心血管系イベントを抑制し、心・腎リスクを低下させることが示唆された。ただし、FIDELIO-DKDにおいて高K血症の発現頻度は、finerenone群でプラセボ群（21.7％ vs.9.8％）より多く、これはFIGARO-DKDの頻度に比べて約2倍であった。　研究の患者背景や試験デザインに差異はあるものの、2021年のFIGARO-DKDは、2020年のFIDELIO-DKDと同様、finerenoneの心・腎保護作用を追従した結果であった。とくに、腎機能が正常なDKD患者でのFIGARO-DKDにおいて心血管系イベントの抑制効果が再現されたことは、MRAによる早期介入の重要性を示唆するものであり、臨床的意義はある。わが国の新規透析導入の原因疾患の第1位が糖尿病によるDKDであることから、新規非ステロイド型MRA、finerenoneによる薬物治療は一定の光明をもたらす期待がある。MRAの上乗せはDKD治療として生き残れるか？　振り返ると、2010年ごろまでの状況においては、2型糖尿病を合併するCKD患者では、RAS阻害薬とMRAを併用することが標準治療となる可能性が期待されていた。しかし、2015年から普及したSGLT2阻害薬は、DKD治療に劇的なインパクトを与えた。すなわち、2015年から2019年にかけてEMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58でSGLT2阻害薬の心血管イベント改善や腎保護が次々に明らかにされた。さらに、2019年から2021年にはEMPEROR-Preserved、Emperor-Reduced、DAPA-HF、DAPA-CKDなどにより、糖尿病CKDに限らず、非糖尿病CKDの心・腎保護のエビデンスも集積されてきた。これらのSGLT2阻害薬の成績は、血糖降下療法に確実な心・腎保護のエビデンスの報告が少なかった時代を経験してきた著者ら腎臓・糖尿内科医にとっては、まさに青天の霹靂なる大きな驚きであった。GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）についても、SUSTAIN、REWIND、LEADERなどで心血管リスクや腎保護が観察され、DKD治療学の根幹が大きく変わろうとしている。欧米のレスポンスは迅速で、「KDIGOガイドライン2020年版」においては、DKDに対する第一選択としてRAS阻害薬と共にメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が推奨されている。　MRAのDKD治療上の位置付けに関しては、「KDIGOガイドライン2020年版」では、DKD治療の難治例に限り使用が推奨されている。確かに、SGLT2阻害薬やGLP-1 RAがなかった時代を時系列で振り返ると、治療抵抗性DKDの腎保護に対してRAS阻害薬とMRAの2剤によるdual blockadeで腎保護を目指すのは、一戦略ではあった。しかし、上述したごとくSGLT2阻害薬とGLP-1 RAの登場と関連する多くの心・腎保護のエビデンス集積から、MRAを上乗せする選択枝に疑問が生じつつある。その最も大きな問題点は、やはり高K血症であろう。MR阻害によるアルドステロン作用の低下が、高K血症を招来させることは自明である。DKDの病態には、普遍的に低レニン性低アルドステロン症（Hyporeninemic hypoaldosteronism：HRHA）が存在する。HRHAの病態下では、アルドステロン作用の低下から高K血症を来しやすい。また、DKDによる腎機能低下は、Kクリアランス低下から高K血症を助長する。RAS抑制薬とMRAのdual blockadeが、DKDでは期待するほどのベネフィットはないと考えるのは、腎臓専門医の立場からの著者の独断と偏見ではないであろう。とはいうものの、DKD治療を離れ循環器専門医の立場から考えると、MRAの慢性心不全への心保護のメリットは決して否定されるものではない。　なお、2019年に日本で開発された非ステロイド型選択的MRA・エサキセレノンもRAS阻害薬との併用療法に期待が持たれている。2型糖尿病で微量アルブミン尿（ACR：45～＜300）を呈するDKD患者449例を対象にした第III相ランダム化試験（ESAX-DN試験、Ito S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1715-1727.）において、プラセボに比べ尿ACRの低下は認めるものの、5.5mEq/L以上の高K血症出現率は4倍と高頻度であった。本剤の適応症は高血圧症のみであり、現時点でDKDや慢性心不全への適応拡大は未定である。

フォシーガ：SGLT2阻害薬で初のCKD適応追加＜対象薬剤＞ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（商品名：フォシーガ錠5mg/10mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜承認年月＞2021年8月＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性腎臓病（CKD）ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く。＜Shimo's eyes＞わが国では現在、本剤を含めて6種類のSGLT2阻害薬が発売されています。本剤はイプラグリフロジン（商品名：スーグラ錠25mg/50mg）と共に、2型糖尿病だけでなく1型糖尿病にも適応があります。2020年11月にはSGLT2阻害薬で初めて慢性心不全の適応を取得し、さらに2021年8月にCKDの適応も取得しました。NEJM誌に掲載された国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験（第III相DAPA-CKD試験）の結果によると、本剤はプラセボと比較して、CKD患者の腎機能低下もしくは死亡などの複合リスクを有意に低下させました。これは、心不全の結果（DAPA-HF試験）と同様に、2型糖尿病合併の有無にかかわらず認められています。参考アストラゼネカ 医療関係者向けサイト フォシーガエンレスト：高血圧症の適応追加＜対象薬剤＞サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）＜承認年月＞2021年9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果高血圧症［追加］用法・用量通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜Shimo's eyes＞2020年6月に承認された「慢性心不全」に対する適応に加えて、今回「高血圧症」が適応追加されました。本剤は、新しいクラスであるARNIに分類され、ネプリライシン（NEP）とARBであるバルサルタンを分子内に持つ薬剤です。海外では2021年6月時点で、高血圧症に係る適応ではロシアと中国で承認、慢性心不全に関連する適応では欧米を含む110以上の国・地域で承認されています。なお、慢性心不全とは異なり、同錠50mgは適応追加の対象外となっています。参考ノバルティスファーマ 医療関係者向けサイト エンレストリンヴォック：JAK阻害薬で初めて間節症性乾癬の適応追加＜対象薬剤＞ウパダシチニブ水和物（商品名：リンヴォック錠7.5mg/15mg/30mg、製造販売元：アッヴィ合同会社）＜承認年月＞2021年5月、8月、9月＜改訂項目＞［追加］効能・効果関節症性乾癬（5月）、アトピー性皮膚炎（8月）［追加］剤形30mg錠（9月）＜Shimo's eyes＞本剤は2020年1月に関節リウマチの適応を取得し、2021年5月に関節症性乾癬、8月にアトピー性皮膚炎の適応が承認されました。また、同年9月に承認された30mgはアトピー性皮膚炎のみの適応です。関節症性乾癬の治療薬としては、関節炎に対してはNSAIDsが第一選択となり、活動性が高い場合はメトトレキサートなどのDMARDsが追加されます。それでも効果が不十分の場合は生物学的製剤が検討されますが、既存薬では寛解または疾患コントロールの目標と考えられる最小疾患活動性が達成できていない患者も多くいます。今回の適応追加により、機能障害を予防・軽減し、QOLを改善する新たな治療選択肢となることが期待されています。参考アッヴィ 医療関係者向け情報サイト リンヴォックリオナ：鉄欠乏性貧血の適応追加＜対象薬剤＞クエン酸第二鉄水和物（商品名：リオナ錠250mg、製造販売元：日本たばこ産業）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］効能・効果鉄欠乏性貧血［追加］用法・用量通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを1日1回食直後に経口投与する。患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は1回500mgを1日2回までとする。＜Shimo's eyes＞鉄欠乏性貧血は、最も頻度の高い貧血であり、動悸、息切れなどの貧血症状のほか、異食症や易疲労感などが認められます。治療としては、鉄欠乏を来す原因疾患の治療とともに鉄剤の投与が行われます。貧血と高リン血症は慢性腎臓病（CKD）の主要な合併症です。本剤は透析を受けているCKD患者の高リン血症治療薬として2014年に発売され、今回、鉄欠乏性貧血治療薬としても承認されました。本剤は胃腸管で食事に含まれるリン酸塩に結合し、リン酸第二鉄として不溶性の沈殿を形成させることでリンの消化管吸収を抑制するリン吸着剤です。鉄の一部が吸収されるため、ヘモグロビン濃度の上昇につながることから、本剤の投与により貧血の改善も期待できます。参考鳥居薬品 医療関係者向けサイト リオナ錠250mgロナセン：統合失調症治療薬として初の小児適応＜対象薬剤＞ブロナンセリン（商品名：ロナセン錠2mg/4mg/8mg、ロナセン散2％、製造販売元：大日本住友製薬）＜承認年月＞2021年3月＜改訂項目＞［追加］用法・用量小児：通常、小児にはブロナンセリンとして1回2mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量する。維持量として1日8～16mgを2回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は16mgを超えないこと。＜Shimo's eyes＞本剤は統合失調症治療薬として2008年に発売され、2019年には世界で初めて統合失調症を適応としたテープ剤（経皮吸収型製剤）も発売されています。さらに今回、わが国で初めて統合失調症の小児適応が追加されました。統合失調症は18歳より前に発症すると、その後の重症度が高く、成人で発症した場合と比べて神経認知障害がより重度になることがあります。米国児童青年精神医学会の指針では、小児であっても成人と同様に薬物療法と心理社会的療法を併用することが治療の基本とされています。参考大日本住友製薬 医療関係者向けサイト ロナセン

　本論評では、遺伝子組み換えIgG monoclonal抗体治療の基礎をなす回復期血漿治療の変遷を考慮しながらmonoclonal抗体治療の臨床的意義について考察する。コロナ感染症に対する回復期血漿治療－無効かつ有害？　長年、インフルエンザ肺炎に対して古典的回復期血漿治療が施行されてきた。また、2002～03年のSARSに対しても回復期血漿治療が試みられたが満足いく結果が得られず、抗体依存感染増強（ADE：antibody-dependent enhancement of infection）を呈した症例が少なからず存在した。新型コロナに対しても回復期血漿治療が試行錯誤されたが、今年になって発表された2つの論文は新型コロナに対する回復期血漿治療が無効、あるいは、逆に、病態を悪化させる可能性があることを指摘した。RECOVERY Trialでは、ランダム化から28日目までの死亡率、機械呼吸導入率、腎透析導入率など重要な指標は血漿投与群と対照群の間で有意差を認めず、回復期血漿治療は無効であることが示された（RECOVERY Collaborative Group. Lancet 2021;397:2049-2059.）。Begin氏らの報告によると、ランダム化から30日以内の気管挿管と死亡の比率は血漿投与群と対照群の間で有意差はなく、さらに、重要な知見としてADEに相当する重篤な副反応の頻度が血漿投与群で高いことが示された（Begin P, et al. Nat Med. 2021 Sep 9. [Epub ahead of print]）。　回復期血漿はコロナ以外の微生物などに由来する種々の抗原に対するIgG、IgA、IgMなどの抗体を含有する。たとえば、IgAはIgGと拮抗しHIVワクチン接種時にHIV感染を増悪させることが報告されている（Haynes BF, et al. Engl J Med. 2012;366:1275-1286.）。また、回復期血漿が含有するS蛋白に対するIgG抗体には中和作用を有さない“非機能的（不完全）IgG抗体”が含まれる。非機能的IgG抗体のFc（fragment crystallizable）部位と免疫細胞/食細胞に発現しているFc受容体（FcγR）との結合は不完全で、ウイルスは免疫細胞/食細胞内で完全に処理されず、その一部は感染性を有したまま細胞外に排出される（回復期血漿投与時のADE発生）。一方、S蛋白を構成する種々なる抗原決定基（epitope）に対するIgG monoclonal抗体はウイルスに対する中和作用が強く、非機能的IgG抗体は基本的に存在しない。それ故、IgG monoclonal抗体投与時にはADEが発生し難い。以上の考察を支持する知見として、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体に関する複数の治験においてADE発症の報告がない事実を強調しておきたい。半減期が短いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬　現在、米国では6種類のIgG monoclonal抗体が緊急使用の許可を得ている。その中の2種類ずつを併用する2つの抗体カクテル療法（カシリビマブ＋イムデビマブ［REGEN-COV］とbamlanivimab＋etesevimab［BEカクテル］）の緊急使用をFDAは承認している。本邦においても2021年7月19日、REGEN-COVが特例承認された（商品名：ロナプリーブ点滴静注セット）。　カシリビマブとイムデビマブ（REGEN-COV）はウイルスが生体に侵入する際生体細胞のACE2と結合するRBD-motif（RBM）に存在する互いに重なりがない複数のepitopeと非競合的に結合し抗ウイルス作用を発現する（Baum A, et al. Science 2020;369:1014-1018.）。本論評で取り上げたコロナ感染患者と濃厚接触した家族を対象としたREGN-COV 2069治験において（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）、対照群の全感染リスクが14.2％であったのに対しREGEN-COV群では4.8％と有意に低かった。さらに、感染者の症状持続期間もREGEN-COV群で2週間短縮されるなど抗ウイルス薬として高い効果が示された。この治験で特記すべき事項はREGEN-COVを従来の点滴投与ではなく皮下注で投与しても何ら問題となる不都合が観察されなかったことである。以上の結果はIgG monoclonal抗体を簡便な皮下注で投与できる可能性を示した点で臨床的に価値がある。　Monoclonal抗体治療の最も魅力的側面はDelta株を中心とする変異株に対する抗ウイルス作用である。変異株における免疫回避作用を発現するS蛋白遺伝子変異の主たる部位は417位（Beta株、Gamma株）、452位（Delta株）、478位（Delta株）、484位（Beta株、Gamma株）である（山口. 日本医事新報 2021;5053:32-38,）。REGEN-COVにあって、カシリビマブは417位、478位、484位をepitopeとして認識するがイムデビマブはこれら部位を認識しない。両monoclonal抗体ともDelta株にあって最も重要な452位を認識せずREGEN-COVはDelta株に対して高い中和作用を示すことが示唆された（Corti D, et al. Cell. 2021;184:3086-3108.）。　REGEN-COVを構成する2つのmonoclonal抗体の血中半減期は約30日で抗ウイルス薬としては十分な期間有効性が持続する（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）。しかしながら、以下に提示するIgG monoclonal抗体をワクチン代替え療法として考えていく場合には30日という半減期は短過ぎる。　REGEN-COV使用に関する本邦の指針は米国FDAの指針に追従したもので、本薬剤の投与対象が“重症化リスク因子を有する酸素投与を要しない患者（軽症～中等症-I）”となっており、“重症例”は基本的に対象外とされた（厚生労働省. Aug. 13, 2021）。この記述は、回復期血漿治療で認められるADEがIgG monoclonal抗体投与時にも発生する可能性を配慮したものであるが、monoclonal抗体薬投与に起因するADEの発生が非常にまれであることが判明しつつある現在、REGEN-COVの投与対象を重症例にも広げていくべきであろう。さらに、ワクチン接種で中和抗体価が上昇しない免疫不全患者のコロナ感染時の治療にはIgG monoclonal抗体治療が最優先されるべきことも明記されるべきである（米国FDA. Press Release Aug. 12, 2021）。　BEカクテルにあってbamlanivimabはRBDの452位、484位を、etesevimabは452位近傍をepitopeとして認識するため（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）、BEカクテルはBeta株、Gamma株、Delta株に対する中和作用が弱く、変異株抑制を目的とした抗ウイルス薬としてはREGEN-COVよりも劣る。REGEN-COVと同様BEカクテルの半減期も短い。半減期が長いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬、ワクチン代替え薬　2021年9月6日、グラクソ・スミスクラインは単剤で使用できるIgG monoclonal抗体ソトロビマブの特例承認を厚生労働省に申請し、9月27日に承認された（商品名：ゼビュディ点滴静注液500mg）。この製剤は他のmonoclonal抗体製剤と異なり、変異が発生しやすいRBMではなく変異が起こり難く多くのコロナウイルスでアミノ酸配列が普遍的に保存されている部位（S蛋白の332～361位）を抗体の標的として設計されている（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）。すなわち、ソトロビマブが認識するepitopeはDelta株を中心とする変異株を特徴付ける種々なる変異とは無関係な部位に位置する。それ故、ソトロビマブは現状の変異株のみならず今後形成されることが予想される新たな変異株に対しても高い中和作用を発揮するものと考えられる（Gupta A, et al. medRxiv. 2021 May 28.）。ソトロビマブのもう一つの特徴はIgGの分解を抑制し血中IgG抗体価の半減期を延長させるためにIgG抗体のFc領域に人工的変異が挿入されていることである（Cathcart AL, et al. bioRxiv. 2021 Aug 6.）。その結果、ソトロビマブは投与後少なくとも6～8ヵ月間は抗ウイルス作用を持続するものと考えられ、ワクチン接種が困難な人、あるいは、免疫不全でワクチンによる抗体産生が期待できない人に対するワクチン代替え療法になりえるものと期待できる。ただし、IgG monoclonal抗体治療の費用はワクチン2回接種の100倍に達する高額治療であることに留意する必要がある。　AstraZenecaの抗体カクテル（AZD7442:AZD1061＋AZD8895）も注目に値する製剤である。AZD7442を構成する2つのIgG monoclonal抗体のFc領域には人工的変異が挿入されておりソトロビマブと同様にIgGの半減期が延長する（抗ウイルス作用：約1年持続）。それ故、AZD7442もソトロビマブと同様にワクチン代替え療法として期待できる。

第2回　SGLT2阻害薬は主役か？それとも脇役か？前回のGLP-1受容体作動薬に続き、今回はSGLT2阻害薬について、実話と私見に基づき述べていく。この薬剤もまた、生誕7年とまだまだ若い経口糖尿病治療薬である。発売当初は「尿に糖を捨てるだけの単純な薬」と認識され、糖尿病専門医の間でもあまり評価はされず、期待もされていない薬剤だったと記憶している。1つ、この薬剤があまり浸透していなかったためか、当時の面白いエピソードがあるので紹介させていただく。SGLT2阻害薬を服用中の患者さんで、会社の健康診断を受けた際、当然のことながら尿糖4＋という結果が出た。本人はこの薬剤を飲んでいることを医師に告げたが、「“血糖コントロール不良”と言われた」と私に笑顔で伝えてくれた。さらに、本薬剤については私どもの施設でも、1型糖尿病への適応追加に関して治験を行ったが、専門医がいる病棟でも、ケトアシドーシスを恐れて参加しない施設が多く見られたという話があったくらいである。現在は経口薬として、α-GI薬に続いてSGLT2阻害薬の一部が1型糖尿病に適応追加を取得し、予想以上にいい効果が発揮されている。それどころか、昨年末に心不全に対する適応も加わり、さらには今年8月に透析予防の観点から現在大きな問題となっている慢性腎臓病（以下、CKDと略す）の適応まで追加になった。まさに、マルチな効能を兼ね備えた薬剤で、合併症を見据えた治療が可能になり、狭義の血糖降下薬を超えたとも言えるかもしれない。いろいろと話題の尽きない薬剤であるが、今回の話を進める中で、さらにいくつか述べていこうと思う。重要な3つのポイント：適応患者の選択、使い分け、心不全に対する効果ある日、恩師からの電話でSGLT2阻害薬について質問があった。内容は3点。（1）どのような患者がいい適応か？（2）多くの種類（国内承認は6成分）があるが、使い分けはどのようにしているのか？（3）循環器の先生が心不全に効果があると言っているがどのようなものか？ といったもの。これらの質問に対し、答えた内容を順に紹介する。（1）どのような患者がいい適応か？これを語るには、まず分類・作用機序から簡単に確認する必要がある。SGLT2阻害薬は、糖尿病治療ガイド2020-20211)の中でインスリン分泌非促進系に分類され、主な作用としては腎臓でのブドウ糖再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進である。そして特徴として、単剤では低血糖を起こしにくく、体重減少効果があり（なお食欲増進に注意、詳しくは後述）、主な副作用として、性器・尿路感染症、脱水、皮疹、ケトーシスが知られている。使用上の注意として、「1型糖尿病患者において、一部製剤はインスリンと併用可能」「eGFR30未満の重度腎機能障害の患者では、血糖降下作用は期待できない」と記載され、さらには、主なエビデンスとして「心・腎の保護効果」「心不全の抑制効果」が示されている。上記からおのずと見えてくるいい適応症例は、「低血糖を起こしたくない肥満（とくに内臓肥満、いわゆるメタボ）で、尿路感染症がなく、腎機能が比較的保たれ脱水を引き起こしにくい患者」すなわち、（食事時間の不規則な）メタボ型の若年～中高年糖尿病患者ということになる。なお、それ以外の患者さんには使用できないのか？ というと、そういうわけでもない。が、絶対に使用してはいけないのは、寝たきりの高齢者で水分もあまり摂れず、食事量も少ないインスリン分泌の落ち込んだ血糖コントロール不良の患者である。同様に、下痢や嘔吐で食事が摂れないシックデイや、脱水のときに服薬継続した場合は危険なため、処方する際はあらかじめ、休薬する条件をしっかり伝えておく必要がある。なぜならば、正常血糖ケトアシドーシスを起こすリスクがあるからである。これは、SGLT2阻害薬が上市されてからクローズアップされた医学用語であり、日本糖尿病協会からも「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」として出されている。また、本薬剤は、膵臓からのグルカゴン分泌を促進し、腎臓からの3-hydroxybutyrateとアセトアセテートの分泌を減少させることによりケトーシスのリスクを増大させるともいわれている2)。とくに経験年数の長い医師は、血糖値100mg/dL台でケトアシドーシスが起こるなんて今まで考えたこともない病態であろう。馴染みが薄いかもしれないが、現実にあちらこちらで起こっていて、決して頻度の低い珍しい病態ではないことを理解していただきたい。そして、内科以外の先生方にもぜひ覚えておいてほしい。また、たとえいい適応症例であったとしても、使用する際に重々注意してほしいことは、決して“痩せる薬”であることを前面に押し出し過ぎないことである。図1：エネルギー摂取量を減少させたときの体重の変化（理論計算結果）画像を拡大する薬の効果があっても、生活改善なくして体重は減らない。また、食事制限をしたとしても、現体重に合わせて目標を強化していかなくては、上記グラフのように1年あまりで下げ止まってしまうと考えられる。しかし、患者さんは、自分に都合のいいように考えるため、「（薬で痩せるなら）これでいくらでも食べられる」と勘違いして過食に走り、体重が落ちるどころかさらに増えてしまい、血糖コントロールが悪化する事態も起こりうる。そうなってしまうと、この薬剤に期待する効果が十分に得られないだけでなく、中止後のさらなる体重増加、血糖コントロール悪化につながる恐れまである。処方時には、食欲増進作用を併せ持つことに対する注意をぜひ伝えていただきたい。（2）薬の使い分けはどのようにしているのか？（class effectはあるのか？）この質問の答えとしては、SGLT1/2の受容体選択性や作用時間などで差異をつけ、いろいろな議論もあると思うが、私見として大差はないと考えている。副作用として、皮疹や下痢の頻度には若干の差があるが…。その中で、半減期と尿量に関して興味深い報告を1つ紹介する。入院中の2型糖尿病患者36例を対象に、トホグリフロジン20mg（商品名：アプルウェイ、デベルザ）を朝1回追加投与することで、日中の尿量は増加するものの、夜間の尿量増加はわずかにとどまり、夜間就寝中のQOLを損なうことは少ないことが示唆された3)。トホグリフロジンはSGLT2阻害薬のなかでは半減期が5.4時間と最も短く、健康成人に対する朝1回単回投与試験でも、夜間の尿糖排泄は少ないことが示されている4)。このような結果から、日中に比し、夜間の尿量増加が少なかったことは、トホグリフロジンの半減期が短いことによると推察される。夜間の尿意で眠れないといった患者さんには本剤の選択がいいかもしれない。表1：SGLT2阻害薬の作用持続時間画像を拡大する（3）心不全に対する効果ここに関しては私の出る幕ではないが、驚くべきことに昨年11月にダパグリフロジンが慢性心不全の標準治療に対する効能・効果の追加承認を取得した。この承認は、2型糖尿病合併の有無にかかわらず左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）を対象とした第III相DAPA-HF試験5)の良好な結果に基づいている。表2：DAPA-HF試験の主要評価項目（複合アウトカム）心不全悪化イベント発生（入院または心不全による緊急来院）までの期間または心血管死画像を拡大するさらには、糖尿病患者に多いといわれている左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）に対するエンパグリフロジンの有効性を検討した、EMPEROR-Preserved試験において、主要評価項目（心血管死亡または心不全による入院の初回イベント）の発生リスクは、エンパグリフロジン投与群で有意に抑制されたという。以上のことから、SGLT2阻害薬はこれからさらに、循環器内科の先生方にも注目されると思われる。SGLT2阻害薬は主役か？ それとも脇役か？ここまで述べたように、SGLT2阻害薬は血糖降下作用を持つ糖尿病治療薬としてのみならず、心不全・CKDの治療薬としても認められたことは記憶に新しい。いずれの病態も糖尿病の重大な合併症であり、第1回（前回）の図3「2型糖尿病における血糖降下薬：総括的アプローチ(ADA2021)6)」でも提示ししたごとく、動脈硬化性心血管疾患やCKDの合併または高リスクの場合は、メトホルミンとは独立して検討すると記載されており、まさに主役になれそうな勢いのある薬剤である。しかし、わが国において高齢者糖尿病が急増している中で、今回示したとおり適正な症例を選ぶ能力も身に着けていただく必要があり、決して万能薬ではないことを最後に付け加えたい。私個人の意見として、この薬剤の立ち位置は“名脇役”ということにさせていただこう。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）A Pfutzner, et al. Endocrine. 2017;56:212-216.3）大工原 裕之. 診療と新薬. 2017;54:25-28.「SGLT2阻害薬投与前後の血糖ならびに尿量変化について」4）Hashimoto Y, et al. BMC Endocr Disord. 2020;20:98.5）John J V McMurray, et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.6）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.

ミトコンドリアを介する新規作用機序の2型糖尿病治療薬「ツイミーグ錠500mg」今回は、2型糖尿病治療薬「イメグリミン塩酸塩（商品名：ツイミーグ錠500mg、製造販売元：大日本住友製薬）」を紹介します。本剤は、ミトコンドリアに作用する新しい機序の糖尿病治療薬であり、インスリン分泌低下型、インスリン抵抗性亢進型のいずれであっても血糖降下作用が期待できます。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病の適応で、2021年6月23日に承認され、同年9月16日に発売されました。本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮します。＜用法・用量＞通常、成人にはイメグリミン塩酸塩として1回1,000mgを1日2回朝、夕に経口投与します。なお、本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があります。臨床試験でも両剤を併用した場合は、ほかの糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬を選択する際は注意が必要です。＜安全性＞臨床試験において、本剤が投与された安全性評価対象1,103例中、副作用発現数は168例（15.2％）でした。主な副作用は、低血糖6.7％（74例）、悪心2.1％（23例）、下痢1.9％（21例）、便秘1.3％（14例）などでした。なお、低血糖は重大な副作用としても報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血糖値に応じてインスリンの分泌を促す作用と、インスリンが働きにくい状態を改善する作用によって血糖値を改善します。2.薬の服用により、低血糖症状を起こすことがあります。脱力感、高度の空腹感、発汗、震えなどの症状が認められた場合には、飴やジュースなどで糖分を摂取してください。α-グルコシダーゼ阻害薬を併用している場合はブドウ糖を摂取してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、既存の経口糖尿病治療薬とは異なる構造を有しており、ミトコンドリアへの作用を介してグルコース濃度依存的なインスリン分泌を促す膵作用と、肝臓・骨格筋での糖代謝を改善する膵外作用（肝臓での糖新生抑制、骨格筋などでの糖取り込み能改善）の2つによって血糖降下作用を示します。インスリン分泌低下型、インスリン抵抗性亢進型のいずれの病態であっても効果が期待できるという特徴があります。製品名は、2つを意味する“twin”と一般名の“imeglimin”に由来しています。2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験において、単独療法または併用療法でHbA1c改善効果を示し、52週にわたってその効果が維持されました。主な副作用には、悪心、下痢、便秘などがあります。重大な副作用として低血糖（6.7％）が報告されていますが、本剤の作用によるインスリン分泌はグルコース濃度依存的で、低血糖時にはインスリンを分泌させないことが報告されており、単剤使用での重症低血糖のリスクは低いと考えられます。腎機能障害のある患者では、腎臓からの排泄が遅延し、本剤の血中濃度が上昇する恐れがあることから、eGFRが45mL/min/1.73m2未満（透析を含む）の患者への投与は推奨されていません。注意すべき点は、メトホルミンとの併用により消化器症状が増大する恐れがあることです。また、インスリン製剤やSU薬、速効型インスリン分泌促進薬と併用すると低血糖のリスクが上がるため、これらの薬剤を併用する際には減量の検討が必要です。参考1）PMDA 添付文書　ツイミーグ錠500mg

　2021年8月、ヤンセンファーマは抗CD38抗体「ダラキューロ配合皮下注（一般名：ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）、以下ダラキューロ」について、全身性ALアミロイドーシス治療における承認を取得したことを発表した。今回の承認は、未治療患者を対象に、ボルテゾミブ＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン（CBD）療法に対するダラキューロの上乗せ効果を評価した第III相試験ANDROMEDAの結果に基づいたもの。同社は9月2日にメディアセミナーを実施し、日本赤十字社医療センター骨髄腫アミロイドーシスセンターの鈴木 憲史氏と石田 禎夫氏が、病態の特徴や新薬による治療の展望について講演を行った。　最初に鈴木氏が全身性ALアミロイドーシスの疾患の病態について講演を行った。ALアミロイドーシスは血中にアミロイドと呼ばれる異常タンパク質が発現し、全身のさまざまな臓器に沈着して機能障害を起こす病気の総称で、死因は心臓死が多くを占める。日本では年間530人ほど、人口100万人あたり4.2人が罹患し、国内の総患者数は3,000人程度とされる指定難病である。　鈴木氏は「進行すると予後は悪く、透析が必要となる患者も多い。早期診断、早期治療が非常に重要だが、多くの医師は一生に一人の患者を診るかどうかで見逃されがち。確定診断までに診察した医師の数が5名以上の患者が30％いるなど、診断が遅れて悪化するケースが多い」と説明した。　さらに新規罹患者数について「指定難病の登録数は530人ほどだが、診断されずにいる人や診断されないまま亡くなる人もいると思われ、実際は年間800人ほどではないか」とした。「初診の主訴はむくみや舌肥大であることが多く、整形外科、循環器内科、消化器内科、腎臓内科、そして一般内科医にこの疾患を知ってもらい、早期発見につなげたい」とし、下記のような原因不明の症状がある患者には、血清フリーライトチェーンの検査を行って欲しい、と述べた。【診断時の主な臨床症状】心臓／うっ血性心不全、不整脈腎臓／尿蛋白、ネフローゼ症候群肝臓／肝肥大、肝不全消化管／難治性下痢、下血消化管穿孔イレウス神経／低血圧、神経障害その他／舌肥大、眼周囲の内出血【診断確定には】・骨髄で単クローン形式細胞の証明、腹壁脂肪組織と骨髄生検でのアミロイド検出、血清フリーライトチェーン（FLC）のκ/λ比で確定　続いて石田氏が、「従来の全身性ALアミロイドーシスの治療はメルファラン＋デキサメタゾンまたは自家末梢血幹細胞移植で、移植不適の患者にできることは限られていた。ANDROMEDA試験の結果では、心アミロイドーシスや高齢者など予後不良が予測される群でも高い有効性が報告されており、さらに自家末梢血幹細胞移植における完全奏効（CR）＋部分奏効（VGPR）率は70％前後なのに対し、ダラキューロ上乗せ群は79％と同等以上で、今後は日本を含めた世界のALアミロイドーシスの移植不適患者に対する標準療法はCBD＋ダラキューロになり、移植適応患者にも導入療法として検討されるだろう」とまとめた。

UpToDate®―該当トピックの本文を読み込んでみるCQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後前回、これまでブラッシュアップしてきた、上記のCQとRQ（PECO）に関連するUpToDate®のトピックを検索したところ、人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney diseaseがヒットしました。このトピックには、”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”という項があり、われわれのRQに関連する先行研究について概説されていそうです。 該当トピックの解説を読み込む前に、このトピックの更新日付を確認してみましょう。トピックの標題の直下に、担当著者・編集者の氏名が明記されており、“All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.”「すべてのトピックは新しいエビデンスが入手可能になりわれわれのピア・レビューが完了すると更新されます（筆者による意訳）。」とのコメントとともに、Literature review current through:May 2021. |This topic last updated:Feb 21, 2020.との記載があります。本稿執筆時点（2021年7月）では、このトピックの関連文献レビューは2021年5月まで行っているが、このトピック本文の最終更新日は2020年2月21日である（筆者による意訳）、ということです。UpToDate®では、その分野の信頼できる専門家が年3回は関連研究レビューを行って都度改訂し、まさに”up-to-date”な2次情報を提供してくれているのです。今回は、このトピックの”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”の項を読み込んで、RQのさらなるブラッシュアップに活かしたいと思います。その概要を以下のようにまとめてみました（筆者による抜粋、意訳）。P（対象）をネフローゼ症候群患者*と非ネフローゼ症候群患者に分けて記述されている。*成人ネフローゼ症候群の診断基準1）1.尿たんぱく3.5g/日以上が持続する2.低アルブミン血症：血清アルブミン値3.0g/dL以下3.浮腫4.脂質異常症（高LDLコレステロール血症）1、2は診断必須条件、3、4は参考所見ネフローゼ症候群患者ではたんぱく質摂取量制限は有効性、安全性、双方の観点から推奨しない、との記述があり、われわれのRQのP（対象）からも除外した方が良さそうです。したがって、下記のまとめは非ネフローゼ症候群患者をP（対象）にしぼった関連研究のレビューに基づいたものです。推定糸球体濾過量（eGFR）＜60mL/分/1.73m2未満の保存期CKD患者ではたんぱく質摂取量は0.8g/kg標準体重/日以下に制限することが推奨される。たんぱく質摂取制限はCKDの進行を遅延させる可能性があるが、その有益性は軽度であることが、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）の結果から示唆されている2-7）。たんぱく質摂取量は0.6g/kg標準体重/日までは安全性も保たれていることが示されているが8-10）、より厳格な低たんぱく質食事療法は長期的には死亡リスクの増加の懸念を示唆する研究報告3）もある。これらのRCTの結果を統合（メタ解析）した、システマティック・レビュー11）でも、たんぱく質摂取制限が有益である可能性が示唆されている。UpToDate®の記述からも、われわれがE（曝露要因）に設定している「厳格な」たんぱく質制限食（0.5g/kg標準体重/日）の臨床的有用性については、明確なエビデンスはないようです。また、UpToDate® が根拠とするエビデンスもRCTからの知見に基づいたものがほとんどであり、外的妥当性（連載第6回参照）の観点からも、われわれが行う観察研究にある程度の価値はありそうだと考えられます。また、上述したとおり、ネフローゼ症候群はP（対象）から除外するのが適切と判断し、冒頭のCQと RQ（PECO）を下記のように改訂しました。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後次回からは、もうひとつの質の高い2次情報源である、コクラン・ライブラリーの活用方法について解説したいと思います。1）エビデンスに基づくネフローゼ症候群診断ガイドライン2020, 東京医学社.2）Klahr S et al. N Engl J Med. 1994 Mar 31;330:877-884.3）Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.4）Ihle BU et al.New Engl J Med. 1989 Dec 28;321:1773-7.5）Cianciaruso B et al.Nephrol Dial Transplant. 2008 Feb;23:636-44.6）Levey AS et al. Am J Kidney Dis.1996 May;27:652-63.7）Locatelli F et al. Lancet. 1991 Jun 1;337:1299-304.8）Kopple JD et al. Kidney Int.1997 Sep;52:778-91.9）Aparicio M et al. J Am Soc Nephrol.2000 Apr;11:708-716.10）Bernhard J et al. J Am Soc Nephrol. 2001 Jun;12:1249-1254.11）Fouque D et al.Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10(10):CD001892.

　アストラゼネカと小野薬品工業は、すでに糖尿病の薬物治療で広く使用されているアストラゼネカの選択的SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）について2型糖尿病合併の有無にかかわらず、わが国で初めて「慢性腎臓病（CKD）」の効能または効果の追加承認を、8月25日に取得したと発表した。　なお、今回のダパグリフロジンの承認は、第III相DAPA-CKD試験の肯定的な結果に基づき、厚生労働省に指定された優先審査に則り行われたもの。ダパグリフロジンは糖尿病および慢性心不全には承認済み　CKDは、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患。わが国では約1,300万人が罹患していると推定されている。CKDを発症する最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、慢性糸球体腎炎で、最も重篤な状態は末期腎不全（ESKD）と呼ばれ、腎障害および腎機能低下が進行し、血液透析や腎移植を必要とする状態となる。CKD患者の多くはESKDになる前に心血管系の原因によって死亡している。　今回CKDに追加承認されたダパグリフロジンは、1日1回、経口投与のファーストインクラスの選択的SGLT2阻害剤。ダパグリフロジンはすでに心腎疾患の予防および進展抑制、ならびに各臓器の保護に対する有効性が示され、心臓、腎臓および膵臓の臓器間の基本的な関連性を示す重要な知見が得られている。わが国でダパグリフロジンは、糖尿病、慢性心不全にすでに承認されている。　なお、小野薬品工業がダパグリフロジンの日本における流通および販売を担う。ダパグリフロジンの適応追加に伴う添付文書の主な改訂事項4.効能または効果:慢性腎臓病（ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く）。5.効能または効果に関連する注意：【慢性腎臓病】（5.7）eGFRが25mL/min/1.73m2未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが25mL/min/1.73m2未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。（5.8）「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類などを参考に、適応患者を選択すること。6.用法および用量：【慢性心不全、慢性腎臓病】通常、成人にはダパグリフロジンとして10mgを1日1回経口投与する。

　ショックとは「生体に対する侵襲あるいは侵襲に対する生体反応の結果、重要臓器の血流が維持できなくなり、細胞の代謝障害や臓器障害が起こり、生命の危機に至る急性の症候群」と定義される。ショックの分類については、近年は循環障害の要因による新しい分類が用いられることが多く、次のように分類される。（1）循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock）　　　出血、脱水、腹膜炎、熱傷など（2）血液分布異常性ショック（distributive shock）　　　アナフィラキシー、脊髄損傷、敗血症など（3）心原性ショック（cardiogenic shock）　　　心筋梗塞、弁膜症、重症不整脈、心筋症、心筋炎など（4）心外閉塞・拘束性ショック（obstructive shock）　　　肺塞栓、心タンポナーデ、緊張性気胸など　ここで注意すべきなのは、どの型のショックにおいても例外なく血圧の低下を伴うことで、実際臨床で最大の指標にされるのは血圧である。ちなみにショックの五大兆候とは、蒼白・虚脱・冷汗・脈拍触知不能・呼吸不全をいう。　心原性ショックについて言えば、血液を送り出せない場合だけではなく、心臓に戻ってきた血液を受け止めきれないために生じる場合も含んでいることに注意する必要がある。心原性ショックは心筋性（心筋梗塞、拡張型心筋症など）、機械性（大動脈弁狭窄症、心室瘤など）、不整脈性の3つに分類される。　ミルリノン（商品名：ミルリーラなど）はホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）III阻害薬に分類される薬剤で、β受容体を介さずに細胞内cAMPをAMPに分解する酵素であるPDE IIIを抑制することによって細胞内cAMP濃度を高めると同時に血管平滑筋も弛緩させるため、inodilatorと呼ばれる。一般にドブタミンなどによる通常の治療に反応が不良であるケースに使用されるが、高度腎機能低下例（SCR≧3.0mg/dL）、重篤な頻脈性不整脈、カテコラミンを用いても血圧＜90mmHgの症例には使用を避けるべきであるとされる。　本論文ではどのような患者に対して、どのような併用薬を用いて、どのような状態でドブタミンまたはミルリノンが使用されたかについての記載がまったくない。これは使用に当たって厳しい制限が課されている薬剤の研究発表としては、不適切と言わなければならないだろう。最大の問題点は血圧についての言及がないことで、では血圧が50mmHgを割っている患者に対して昇圧剤も使用せずにミルリノンを使用したのか、という単純な疑問に答えられていない。また、心室頻拍や心室細動に伴う心原性ショックに対してミルリノンが使用されることはないはずである。一連の研究について説明不足と言うべきだろう。　評者が一番の問題点、疑問点と考えるのはend pointの設定である。本研究においては院内死亡、蘇生された心停止、心移植、機械的循環補助の実施、非致死性の心筋梗塞、一過性脳虚血発作または脳梗塞、腎代替療法の開始が複合end pointとして設定されている。しかし本来、心原性ショックの治療成績は一にかかって、救命できたか・できなかったかであるはずである。重症不整脈によるショックの治療過程において、一時的に心停止を起こすことはとくに珍しいことではない。心移植や補助循環は方法であって結果ではない。また心移植というが、ショック状態の患者に対して心移植の適応はあるのだろうか（そもそも都合よくドナーがいるのかがまず問題であるが）。心筋梗塞は原因であって結果ではない。きわめてまれなことではあるが、蘇生の合併症として心筋梗塞が起こったとしても、それは合併症であって救命と直接関係した結果ではない。脳神経合併症は蘇生措置において生じた合併症であっても結果ではない。腎代替療法も補助的方法であって結果ではない。このように考えてみると、筆者らの設定したend pointはきわめて不適切であると言わざるを得ない。　現在の心原性ショックの治療の核は、原因の除去と左室を休ませることにあると言ってよい。たとえば、冠動脈閉塞が原因ならば可及的速やかに再開通を図るべきである。その際、血行動態が破綻しているならインペラ、ECMO、VADなど、あらゆる手段を用いることを躊躇するべきではない。また左室を休ませるという観点からもこれらの補助手段は大変に有効で、しかもできるだけ早期に実施することが望ましい。追加的補助として持続透析なども使用することをためらうべきではない。そこで強心薬を使用することは例外的な場合を除いてむしろ有害であり、それはドブタミンでもミルリノンでも同じではないかと考えられている。　論文という点から見ると、何点か問題があるだけでなく、シングルセンターの比較的少数の症例数であるにもかかわらずNEJM誌が掲載したことに驚いているというのが正直な感想である。見方を変えると、大変皮肉な言い方になるが、強心薬の時代は終わりを告げ、インペラ、VADなどのメカニカルサポートの時代が来ているのだと、とどめを刺すような印象を受けたことを申し添えたい。

第64回　「プラザキサ」の名称の由来は？販売名プラザキサ®カプセル75mgプラザキサ®カプセル110mg一般名（和名［命名法］）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩 (JAN)効能又は効果非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制用法及び用量通常、成人にはダビガトランエテキシラートとして1回150mg（75mgカプセルを2カプセル） を1日2回経口投与する。なお、必要に応じて、ダビガトランエテキシラートとして1回110mg（110mgカプセルを1カプセル）を1日2回投与へ減量すること。警告内容とその理由警告本剤の投与により消化管出血等の出血による死亡例が認められている。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.透析患者を含む高度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者3.出血症状のある患者、出血性素因のある患者及び止血障害のある患者［出血を助長するおそれがある。］4.臨床的に問題となる出血リスクのある器質的病変（6ヶ月以内の出血性脳卒中を含む）の患者5.脊椎・硬膜外カテーテルを留置している患者及び抜去後1時間以内の患者［外傷性や頻回の穿刺や術後の硬膜外カテーテルの留置によって脊髄血腫や硬膜外血腫の危険性が増大する。］6.イトラコナゾール（経口剤）を投与中の患者※本内容は2021年8月11日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2021年4月（第16版）医薬品インタビューフォーム「プラザキサ®カプセル75mg/カプセル110mg」2）ベーリンンガーインゲルハイム：医療用医薬品基本情報

UpToDate®―エビデンスベースの臨床意思決定支援リソースUpToDate®は「臨床上の疑問」にすばやく答えることを目的とした臨床支援ツールで、オンラインで使える優れた2次情報源です。多数の専門家によるエビデンスに基づいた執筆・査読を経て作られており、広範な医学専門分野における多くのテーマを網羅しています。年3回、最新の知見に沿って更新されており、各トピックでエビデンスが不足しているポイントを指摘している場合もあります。多くの先行研究論文が引用され、また個々の引用論文のPubMed上のアブストラクトへのリンクも貼られており、1次情報の参照がワンクリックで可能です。難点は有料サービスであるという点ですが、大学病院をはじめとする多くの教育研修病院では施設契約しているところが多いのではないでしょうか。もし自施設で無料利用が可能でしたら、UpToDate®を是非活用してみてください。UpToDate®を活用した関連研究レビューの実際下記は、これまでにブラッシュアップしてきた、架空の臨床シナリオに基づいた下記のCQとRQ（PECO）です（第5回参照）。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後ここでは、このトピックに関連する先行研究のレビューをUpToDate®を活用して行ってみたいと思います。UpToDate®のトップページを開くと、「UpToDateを検索する」と注釈の付いた検索窓があります。UpToDate®の現行バージョンでは、英語はもちろん日本語のキーワードでもトピックの検索が可能です。それでは、われわれのRQのP（対象）の疾患である「慢性腎臓病」およびE（曝露要因）である「食事療法」という2つのキーワードを日本語で入力し検索してみます。すると、これらのキーワードに関連するトピックが関連度順に表示されますが、その筆頭にリストアップされたのは下記のトピックの標題でした。人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法われわれのRQにぴったりマッチしたトピックですね。ちなみに日本語で表示されるのは、残念ながらトピック標題のリストアップの段階までです。本文（英語）へのリンクはトピック標題をワンクリックするだけですので、早速、内容を確認してみますと、Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney diseaseというタイトルのトピック本文が表示されます。この本文はWeb上で通読することも可能ですが、筆者はPDF形式のファイルで保存してから読み込むことが多いです。検索にヒットしたトピック本文のボリュームにもよりますが、最初から全文を精読することが時間的に厳しいこともあります。ざっくりとした内容を把握するために、まずはトピック本文末にある ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” に目を通すことを、筆者はお勧めしています。早速、このトピックの ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” を読んでみましょう。すると、保存期（人工透析を受けていない）CKD患者に推奨される食事療法の基準としては、下記の項目に分類して論考されているようです。1）たんぱく質摂取量2）食塩摂取量3）カリウム、カルシウム、リン摂取量4）カロリー摂取量5）その他われわれのRQは食事療法のなかでもとくに「たんぱく質摂取量」に焦点を当てています。ここでは、たんぱく質摂取量の推奨基準としては、下記の記述があります。“Among patients with eGFR

関連先行研究論文引用の実際（Introduction編）前回は関連研究論文の内容のまとめ方のポイントと、自身の臨床研究論文で引用する際の要点について解説しました。今回は、関連先行研究論文引用の実際について、筆者らがこれまで出版した実際の臨床研究論文における実例を挙げながら解説します。まず、例に挙げるのは、慢性腎臓病（CKD）患者をP（対象）とした末期腎不全（ESKF）発症予測モデル研究論文です1）（第2回参照）。この研究は日本全国の大規模病院17施設というS（セッティング）で行われました。この論文の“Introduction”では下記のように関連先行研究論文を引用しています。“Tangri et al. developed and validated clinical prediction models (CPMs) for the progression of CKD at stages 3–5 to ESKF, using data from two Canadian cohorts of patients referred to nephrologists.2）”「Tangriらは、腎臓内科医に紹介されたカナダの2つの患者コホートのデータを用いて、ステージ3-5のCKDからESKFへの臨床予測モデル（CPMs）を開発し、検証した。」引用した論文のP（対象）やD（研究デザイン）、さらにS（セッティング）についても述べています。そのうえで、“These CPMs have been validated in a cohort of European patients with CKD3）, as well as patients in other regions4）”「これら臨床予測モデルはヨーロパや他の地域の患者でも検証されている。」“That validation study included Japanese patients. However, they only included a general local population cohort 5, 6）and a local CKD cohort7）.”「この検証研究には日本人患者も含まれているが、一般住民コホートと一地方のCKDコホートのみのデータである。」とこれまでの研究の限界を強調し、筆者らの臨床研究は日本の大規模多施設というセッテイング（S）で行われた、という新規性を述べています。もう一つの実例は、出版済みのランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）を用いて、筆者らが定量的統合（メタアナリシス）した、コクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）です。この論文では、透析患者をP（対象）に、アルドステロン受容体拮抗薬投与を行ったI（介入）群とプラセボもしくは標準治療というC（対照）群で、臨床的予後や有害事象などのO（アウトカム）について比較しました8)。この論文の“Background”における、関連先行研究論文の引用の抜粋を下記に示します。“Quach 2016 published a non‐Cochrane systematic review that involved a meta‐analysis of nine studies (829 patients) testing the safety and efficacy of aldosterone antagonists in people receiving dialysis9）”「Quachらは2016年に透析患者を対象としたアルドステロン受容体拮抗薬の安全性と有効性を検証した9つのRCT（対象患者数829人）をメタアナリシスした非コクランSRを出版している。」過去に行われた関連先行SRのP（対象）であるRCTの数（および対象患者数）を記述したうえで、“Indeed, since completion of the review by Quach 2016, a new, large RCT (n = 258) has been published, which assesses the long‐term (two years) effects and adverse events in this population10）.”「QuachらによるSRの出版以降も、透析患者における（アルドステロン受容体拮抗薬の）長期（2年間）の有効性と有害事象を検証した、新しい大規模RCT（対象患者数258名）が出版されている。」と述べ、筆者らが行った新規SRのP（対象）に該当し、かつこれまでのメタアナリシスの結果をアップデートし得る新たなRCTの出版が、先行SRの出版後も増え続けていることを強調しています。また、先行SR9）では設定されていなかった臨床的に重要なO（アウトカム）も、筆者らの新規SRでは検証したと述べ、本SR施行の臨床的意義と新規性を主張しました。これまで述べてきたとおり、関連研究レビューの段階から「Key論文」を選定し、そのポイントをまとめておくことによって、以下のようなご利益があります。あなたのRQ（リサーチ・クエスチョン）のテーマについて、何がわかっていて、まだ何がわかっていないのか、そしてあなたが行う研究によって、何が新しい知見として追加される（かもしれない）のか、がはっきりとしてきます（第2回参照）。その結果、今回実際の例をお示ししたように、臨床研究論文の“Introduction”の重要な構成要素の記述につながるのです。 1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):189-198.2）Tangri N et al. JAMA. 2011;305:1553–9.3）Peeters MJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1773–9.4）Tangri N et al. JAMA. 2016;315:164–74.5）Iseki K et al. Kidney Int. 2003;63:1468–74.6）Iseki K et al. Hypertens Res. 2007;30:55–62.7）Nakayama M et al. Clin Exp Nephrol. 2010;14:333–9.8）Hasegawa T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021; Issue 2. Art. No.: CD013109.9）Quach K et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-8.10）Lin C et al. J Clin Hypertens. 2016;18(2):121-8.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

　株式会社三和化学研究所は6月23日、ウパシカルセトナトリウム水和物（商品名：ウパシタ）が、血液透析下における二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として厚生労働省より製造販売承認を受けたことを発表した。　ウパシカルセトナトリウム水和物は、透析回路から投与できる注射剤であるため、飲水量が厳しく制限されている透析患者への負担の軽減、確実な投与が期待される。　二次性副甲状腺機能亢進症は、慢性腎臓病の進行に伴い発症する合併症の1つで、副甲状腺から副甲状腺ホルモン（PTH）が過剰に分泌される病態である。PTHが過剰に分泌されると骨からリンおよびカルシウムの血中への流出が促進され、その結果、骨折や心血管系の石灰化による動脈硬化などの発症リスクが高まり、生命予後に影響を及ぼすことが報告されている。　ウパシカルセトナトリウム水和物は、副甲状腺細胞膜上に存在するカルシウム受容体（CaSR）に作用することで、PTHの過剰な分泌を抑制する。　同剤は、国内において創製、開発された、静注用CaSR作動薬であり、今後は、三和化学とキッセイ薬品工業株式会社の2社が共同で医療機関等への医薬情報提供活動を行う予定。＜製品概要＞・販売名：ウパシタ静注透析用25μg/50μg/100μg/150μg/200μg/250μg/300μgシリンジ・一般名：ウパシカルセトナトリウム水和物・効能・効果：血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症・用法・用量：通常、成人には、ウパシカルセトナトリウムとして1回25μgを開始用量とし、週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。血清カルシウム濃度に応じて開始用量を1回50μgとすることができる。以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）および血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1回25～300μgの範囲内で適宜用量を調整する。・製造販売承認日：2021年6月23日

第3回　慢性掻痒でピンッとくるべき疾患は？―Key Point―皮膚に炎症がある場合は皮膚疾患である可能性が高い82歳男性。2ヵ月前から出現した痒みを訴えて来院されました。薬の副作用を疑い内服薬をすべて中止しましたが、改善がありません。抗ヒスタミン薬を中止すると痒みがひどくなります。一部の皮膚に紅斑を認めますが、皮疹のない部位もひどく痒いようです。手が届かない背中以外の場所には皮膚をかきむしった跡がありました。皮膚生検により菌状息肉腫（皮膚リンパ腫）と診断されました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！【慢性掻痒を起こす疾患】（皮膚に炎症あり）アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染（皮膚に炎症なし）胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】慢性掻痒の原因を見極める、診断へのアプローチ■鑑別診断その1皮膚に目立った炎症があるアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染家族や施設内に同様の掻痒患者がいる場合には疥癬を疑う。皮疹の部位が非常に重要である。陰部、指の間、腋窩、大腿、前腕は疥癬の好発部位である。皮膚に問題がない場合でも、慢性的にかきむしると苔癬化、結節性そう痒、表皮剥脱、色素沈着が起きることがある。■鑑別診断その2正常に近い皮膚なら全身性疾患によるそう痒を考え、以下を考慮する胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤薬剤が慢性掻痒の原因となることがあるかゆみを起こす薬剤：降圧薬（カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、サイアザイド）、NSAIDs、抗菌薬、抗凝固薬、SSRI、麻薬上記の鑑別疾患時に必要な検査と問診検査：CBC＋白血球分画、クレアチニン、肝機能、甲状腺機能、血沈、HIV抗体、胸部レントゲン写真問診：薬剤歴■鑑別診断その3慢性的なひっかき傷がある時は、以下の疾患を想起すること心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)背部錯感覚症は背中（Th2～Th6領域）に、brachioradial pruritusは前腕部に激烈なかゆみを起こす。原因は不明。【STEP3】治療や対策を検討する薬が原因の可能性であれば中止する。以下3点を日常生活の注意事項として指導する。1）軽くてゆったりした服を身に着ける2）高齢者の乾皮症（皮脂欠乏症）は非常に多い。皮膚を傷つけるので、ナイロンタオルを使ってゴシゴシと体を洗うことを止める3）熱い風呂やシャワーは痒みを引き起こすので避ける入浴後は3分以内に皮膚軟化剤（ワセリン、ヒルドイド、ケラチナミン、亜鉛華軟膏）や保湿剤を塗る。皮膚の防御機能を高め、乾皮症やアトピー性皮膚炎に有効である。アトピー性皮膚炎にはステロイド薬と皮膚軟化剤の併用が有効である。副作用（皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイドざ瘡、ステロイド紫斑）に注意する。Wet pajama療法はひどい皮膚のかゆみに有効である。皮膚軟化剤または弱ステロイド軟膏を体に塗布した後に、水に浸して絞った濡れたパジャマを着て、その上に乾いたパジャマを着用して寝る。ステロイドが皮膚から過剰に吸収される可能性があるので1週間以上は行わない。夜間のかゆみには、抗ヒスタミン作用があるミルタザピン（商品名：リフレックス、レメロン）が有効ガバペンチン（同：ガバペン）、プレガバリン（同：リリカ）は神経因性のそう痒に有効である。少量のガバペンチンは透析後の痒みに効果がある。＜参考文献・資料＞1）Yosipovitch G, et al. N Engl J Med. 2013;368:1625-1634.2）Moses S, et al. Am Fam Physician. 2003;68:1135-1142.

第1回　急性腎障害（AKI）第2回　慢性腎臓病（CKD）第3回　腎代替療法第4回　腎炎・ネフローゼ症候群第5回　遺伝性腎疾患第6回　その他の頻出疾患 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。腎臓については、聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科の櫻田勉先生が全6回のレクチャーをします。近年、有用な診断指標の登場により、各疾患の再定義が盛んに行われている腎臓領域。多彩な腎疾患の診断の要となるのは病理所見、見るべきポイントを確認します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　急性腎障害（AKI）第1回は急性腎障害（AKI）を取り上げます。従来は、軽微な腎機能障害は「急性腎不全」と呼ばれ、一過性のものと見なされていましたが、2016年のガイドライン以降、概念が刷新され「急性腎障害」へと名称が変更。早期発見、早期治療が提唱されています。とくに心臓手術後など、ICUでの発症頻度が高いAKI。リスクファクターや診断プロセスを整理します。近年注目されている「尿中バイオマーカー」は早期診断に有用です。第2回　慢性腎臓病（CKD）第2回は慢性腎臓病（CKD）を解説。従来は「慢性腎不全」と呼ばれていましたが、心血管疾患の発症率や腎代替療法のリスクが高まることから、より早期に治療することが重視され、「慢性腎臓病」という概念が再定義されました。本邦では約1330万人、成人の8人に1人がCKD患者とされ、不規則な生活習慣によって全体の約60％の患者が透析となります。HIF-PH阻害薬は、腎性貧血の新たな治療薬として注目のトピックです。第3回　腎代替療法第3回は腎代替療法です。透析療法と腎移植に大別される腎代替療法。透析療法には、血液透析と腹膜透析に分けられ、透析患者の97％が血液透析を採用しています。それぞれの透析の原理と、血液透析に伴う不均衡症候群や透析アミロイドーシス、腹膜透析に伴う被嚢性腹膜硬化症といった合併症を確認します。腎移植は、適応基準、移植後の免疫抑制療法、拒絶反応とともに、試験で問われやすい統計データも押さえておきましょう。第4回　腎炎・ネフローゼ症候群第4回は腎炎・ネフローゼ症候群。難治性腎障害指定のIgA腎症、ネフローゼ症候群、急速進行性腎炎症候群を解説します。病理所見が診断の要。IgＡ腎症は慢性糸球体腎炎の一種で、糸球体のメサンギウム領域にIgAの沈着を認めます。ネフローゼ症候群は、大量の蛋白尿と低蛋白血症、浮腫といった症状が特徴的です。急速進行性腎炎症候群は、血尿、蛋白尿、貧血と急速に進行する腎不全を来します。第5回　遺伝性腎疾患第5回は遺伝性腎疾患について解説します。腎臓専門医以外にとってはなじみの薄い遺伝性腎疾患ですが、中でも多発性嚢胞腎は、試験での出題頻度が高い傾向の疾患です。家族歴とともに、CTやMRIの画像所見で診断します。ファブリー病は、2018年に承認された経口薬によるケミカルシャペロン療法に注目。遺伝性尿細管機能異常症のFanconi症候群、Bartter症候群、Gitelman症候群については、それぞれの発症年齢や鑑別点の違いを確認します。第6回　その他の頻出疾患最終回では、試験に頻出の糖尿病性腎臓病、ループス腎炎、多発性骨髄腫による腎障害、血栓性微小血管症、コレステロール塞栓症、IgG4関連疾患についてまとめて解説します。近年では、ネフローゼ症候群を呈する典型的な「糖尿病性腎症」が減少し、顕性アルブミン尿を伴わず、徐々に腎機能低下を示す「糖尿病性腎臓病」が増加しています。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデスに伴う腎障害。治療の変更点がポイントです。

　収縮期血圧120mmHg未満の厳格な降圧が140mmHg未満の緩和降圧に比べて心血管イベントを有意に抑制するという結果を示した2015年発表のSPRINT試験は、世界のガイドラインに大きな影響を与えた。本論文はランダム化解除後、約8ヵ月延長された後のイベントを解析した追跡解析である。　主要エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、心不全、心血管死）の発生は、厳格治療群1.77％/年対緩和治療群2.40％/年（HR：0.75）、全死亡は各々1.06％/年対1.41％/年でいずれも厳格降圧群で有意に少なく、2015年のオリジナル発表と同じ結果であった。　急性腎障害の発生に関しては、厳格降圧群が緩和降圧群に比べて有意に多いことはオリジナル論文ですでに明らかになっていたが、可逆性であると解釈されていた。しかし今回の追跡では、eGFRが30％以上低下した腎機能低下例が厳格降圧群148例（1.39％/年）、緩和降圧群41例（0.38％/年）でHR 3.67と大幅に増えていることは注目すべきである。腎透析や腎移植にまで至った例は両群ともいなかったようであるが、実臨床にあたっては厳格降圧による心血管イベント抑制を目指す一方で、腎機能に配慮しながら慎重な個別的降圧治療が必要であることを示している。

　近年、腎性貧血の治療薬として低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬が使用可能となり、これまでにロキサデュスタットから本年発売のモリデュスタットまで5剤が使用可能となっている。HIF-PH阻害薬は転写因子であるHIF-αの分解を抑制して蓄積させ、HIF経路を活性化させる。その結果、生体が低酸素状態に曝露されたときに生じる赤血球造血反応と同様に、正常酸素状態でも赤血球造血が刺激され、貧血が改善する。　これまでの臨床試験は5剤いずれもダルベポエチン アルファなどの赤血球造血刺激因子（ESA）を対象とした非劣性試験であり、いずれも有効性と安全性では非劣性が確認されている。その効果には5剤間で大きな違いはないようである。今回はバダデュスタットの貧血改善効果や安全性のダルベポエチン アルファに対する非劣性評価のみならず、初発の主要有害心血管イベント（MACE：全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）に対する評価であり、主な副次評価項目は、初発のMACEに加えて入院（心不全あるいは血栓塞栓イベントによる）である。　今までの報告と同様に貧血に対する有効性と安全性は非劣性が示され、主要評価項目と主な副次評価項目のいずれについても非劣性が証明された。総計で3,923例と多数例での検討であり、追跡期間は1年間ではあるが、その間の初発のMACE発症はバダデュスタット群で18.2％、ダルベポエチン アルファ群で19.3％と評価に耐えうる症例数であり、その臨床的意義は非常に大きいと考える。　HIF-PH阻害薬は経口薬である点で患者本人の負担軽減は大きい。加えて医療現場の負担の軽減にもつながる。当院でも1剤が採用され使用しているが、現場からは針刺し事故減少も図れるとの意見もあり、高評価を得ている。今後は貧血改善効果だけでなく、代謝系への作用、たとえば脂質代謝に対する効果などが注目され、期待されている。また、長期使用の安全性評価も必要である。

第53回　「コロネル」の名称の由来は？販売名コロネル錠 500mg コロネル細粒 83.3％一般名（和名［命名法］）ポリカルボフィルカルシウム （JAN）効能又は効果過敏性腸症候群における便通異常（下痢、便秘）及び消化器症状用法及び用量通常、成人にはポリカルボフィルカルシウムとして1日量1.5～3.0g（錠：3～6錠、細粒：1.8～3.6g）を3回に分けて、食後に水とともに経口投与する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌（次の患者には投与しないこと）】1.急性腹部疾患（虫垂炎、腸出血、潰瘍性結腸炎等）の患者［症状を悪化させるおそれがある。］2.術後イレウス等の胃腸閉塞を引き起こすおそれのある患者［症状を悪化させるおそれがある。］3.高カルシウム血症の患者［高カルシウム血症を助長するおそれがある。］4.腎結石のある患者［腎結石を助長するおそれがある。］5.腎不全（軽度及び透析中を除く）のある患者6.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年5月26日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2021年4月改訂（第14版）医薬品インタビューフォーム「コロネル®錠500mg/コロネル®細粒83.3％」2）アステラスメディカルネット：製品情報