レポーター紹介これまでは高齢がん患者を対象とした臨床試験が乏しいといわれてきたが、徐々に高齢者を対象とした第III相試験のデータが発表されつつある。ASCO2021では、高齢者進展型小細胞肺がんに対するカルボプラチン＋エトポシド併用療法（CE療法）とカルボプラチン＋イリノテカン併用療法（CI療法）のランダム化比較第II/III相試験（JCOG1201/TORG1528：＃8571）、高齢者化学療法未施行IIIB/IV期扁平上皮肺がんに対するnab-パクリタキセル・カルボプラチン併用療法とドセタキセル単剤療法のランダム化第III相試験（＃9031）、76歳以上の切除不能膵がんに対する非手術療法の前向き観察研究（＃4123）など、高齢者を対象とした臨床研究の結果が複数、発表されている。これら治療開発に関する第III相試験の情報はさまざまな場所で得られると思われるため詳述はせず、ここでは老年腫瘍学に特徴的な研究を紹介する。高齢者の多様性を示すかのように、今回の発表内容も多様であった。高齢がん患者に対する高齢者総合的機能評価および介入に関するランダム化比較試験（THE 5C STUDY）高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment：CGA）は、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である。NCCNガイドライン1）をはじめ、高齢がん患者に対してCGAを実施することが推奨されている。これまで、がん領域では高齢者の機能の「評価」だけが注目されることが多かったが、最近では、「脆弱性に対するサポート」まで含めた診療の有用性を評価すべきという風潮になっている。昨年のASCOでは、「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が4つ発表され、その有用性が検証されつつある。今回、世界的にも注目されていた第5のランダム化比較試験、THE 5C STUDY2）がシンポジウムで発表された。画像を拡大する主な適格規準は、70歳以上、がん薬物治療が予定されている患者（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、PS：0～2など。標準診療群は「通常の診療」、試験診療群は「高齢者総合的機能評価および介入（CGAに加え、通常の腫瘍治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるフォローアップ）を行う診療」である。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（項目29および30）で評価した健康関連の生活の質（HR-QOL）であり、key secondary endpointは手段的日常生活動作（Instrumental Activities of Daily Living：IADL）。primary endpointについてはパターン混合モデルを使用した（0、3、6ヵ月目）。カナダの8つの病院から351例の参加者が登録され、治療開始翌日以降に介入が行われた（患者の要望に合わせた研究であるため）。HR-QOLスコアの変化は両群で差がなく（p＝0.90）、またIADLも両群間で差はなかった（p＝0.54）。筆者はlimitationとして、CGAを実施したタイミングが悪かったことを挙げている。本研究では、患者の利便性を考えて、「治療開始時」または「治療開始後」にCGAを実施していたが、一般的には、治療方針を決定する前にCGAを実施すれば、患者の脆弱性を考慮して適切な治療を選択できると考えられている。しかし、今回は治療開始時または治療開始後にCGAを実施された患者が多かったため、CGAの意義が乏しかった可能性があるという理屈である。その他、COVID-19により、十分な介入ができなかったこと、またHR-QOLが影響を受けた可能性があること、そもそも「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するためのアウトカムとしてEORTC QLQ-C30のGlobal health statusが適切でなかった可能性などをlimitationに挙げている。昨年のASCOで発表された研究では「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性が示されたが、残念ながら、本試験ではその有用性は検証できなかった。しかし、研究デザインに問題があること、またひと言で「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」といっても、その内容はさまざまであることなどから、本試験がnegative studyであるからといって、その有用性が否定されたわけではないだろう。個人的には、筆者がlimitationで挙げているとおり、治療開始「前」にCGAを実施できていれば、より適切な治療が選択され、その結果、介入もより効果的になって、本試験の結果も変わっていたのではないかと想像してしまう。高齢者総合的機能評価と局所進行頭頸部扁平上皮がんの治療方針単施設の後ろ向き研究ではあるが、THE 5C STUDYのlimitationと関係するため、ここで紹介する。要は、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することで、適切な治療を選択できる可能性があるという発表である3）。局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA-HNSCC）を伴う高齢者を対象として、2016～18年の間に通常の診療を受けた集団（通常診療コホート）と、2018～20年の間にCGAを実施された集団（CGAコホート）を比較し、実際に受けた治療（標準治療、毒性を弱めた治療、緩和目的の治療、ベストサポーティブケア）、治療完遂割合、奏効割合などを評価した。通常診療コホート96例、CGAコホート81例の計197例の患者が対象となった。CGAコホートでは、通常診療コホートと比較して、標準治療を受ける患者が多かったが（36％ vs.21％、p＝0.048）、治療完遂割合（84％ vs.86％、p＝0.805）や奏効割合（73.9％ vs.66.7％、p＝0.082）に有意な差は認めなかった。これまでは、CGAを実施することで過剰な治療を防ぐことができるという、いわば脆弱な患者を守る方向で議論されることが多いと感じていた。しかし、本研究では、CGAを実施することで標準的な治療を受けることができた患者が増え、またベストサポーティブケアを受ける患者が少なくなるということが示されたことで、CGAにより、過小な治療を受けていた患者が適切な治療を受けられることが示唆されたといえる。つまり、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することは大事という話。Choosing Unwisely（賢くない選択）：高齢者における骨髄異形成症候群の確定診断Choosing Ｗiselyとは科学的な裏付けのない診療を受けないように賢い選択をしましょうという国際的なキャンペーンだが、本研究ではChoosing Unwiselyとして、高齢者に対して骨髄異形成症候群（MDS）の正確な診断をすること、を挙げている4）。MDSに正確な診断（Complete Diagnostic Evaluation：CDE）をするためには、骨髄生検、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、染色体分析が必要だが、この意義があるか否かを2011～14年のメディケアデータベースを用いて検討した。対象は、2011～14年の間に66歳以上でメディケアを受けている患者のうち、MDSの診断を受けており、1種類以上の骨髄細胞減少を有し、MDS診断前後16週間に輸血を受けていない集団（1万6,779例）。CDEが臨床的に正当化されない患者の要因の組み合わせを特定するために、機械学習の手法であるCART（Classification and Regression Tree）分析を行い、CDEの有無による生存率の比較を行うためにCox比例ハザード回帰分析を行った。結果、1種類の血球減少（例：貧血のみ）を有する集団のうち、66～79歳の57.7％（1,156例）、80歳以上の46.0％（860例）がCDEを受けていた。また、血球減少がない患者3,890例のうち、866例がCDEを受けていた。背景因子を調整後の解析では、CDEを受けたことによる生存率の向上は認められなかった（p＝0.24）。筆者は、高齢者のMDSに対して不要なCDEを減らすことを提案している。COVID-19患者の全米データベースの「がんコホート」高齢者に限定した研究ではないが、知っておくべきデータだと思うので簡単に紹介する。米国国立衛生研究所（NIH）が運営している全米COVIDコホート共同研究（National COVID Cohort Collaborative：N3C）のデータベースのうち、がん患者のみのコホートが公表された5,6）。N3Cコホートから合計37万2,883例の成人がん患者が同定され、5万4,642例（14.7％）がCOVID-19陽性。入院中のCOVID-19陽性患者の平均在院日数は6日（SD 23.1日）で、COVID-19の初回入院中に死亡した患者は7.0％、侵襲的人工呼吸が必要な患者は4.5％、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な患者は0.1％であった。生存割合は、10日目で86.4％、30日目で63.6％であった。65歳以上の高齢者（HR：6.1、95％CI：4.3～8.7）、併存症スコア2以上（HR：1.15、95％CI：1.1～1.2）などが全死因死亡のリスク増加と関連していた。18～29歳を基準とした場合、30～49歳のHRは1.09（0.67～1.76）、50～64歳では1.13（0.72～1.77）に対して、65歳以上ではHR：6.1と異常に高いことから、これまで以上に、高齢がん患者ではCOVID-19に注意を払う必要があると感じた。もちろん、併存症スコアが上昇するにつれ死亡割合が上昇していることから、暦年齢は併存症スコアに関連している可能性があり、暦年齢だけの問題ではない可能性はある。参考1）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology2）Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study.3）Impact of comprehensive geriatric assesment (CGA) in the treatment decision and outcome of older patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA-HNSCC).4）Choosing unwisely: Low-value care in older adults with a diagnosis of myelodysplastic syndrome.5）Outcomes of COVID-19 in cancer patients: Report from the National COVID Cohort Collaborative (N3C).6）Sharafeldin N, et al. J Ｃlin Ｏncol. 2021:Ｊun 4. [Epub ahead of print]

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種が始まり、全国で一般市民に対しても接種が急速に進んでいる。その一方で、2021年3月以降、アストラゼネカ社アデノウイルスベクターワクチン（商品名：バキスゼブリア）接種後に、異常な血栓性イベントおよび血小板減少症を来すことが報道され、4月に欧州医薬品庁（EMA）は「非常にまれな副反応」として記載すべき病態とした。また、ドイツとノルウェー、イギリスなどからもバキスゼブリア接種後に生じた血栓症のケースシリーズが相次いで報告され、ワクチン接種後の副反応として血小板減少を伴う血栓症が問題となった。この血栓症は、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）と類似した病態と捉えられ、VITTやVIPITという名称が用いられた（本手引きでは血小板減少症を伴う血栓症［TTS］を用いる）が、本症の医学的に適切な名称についてはいまだ議論があるところである。　海外では、国際血栓止血学会、米国血液学会などからTTSに関する診断や治療の手引きが公開されており、WHOからも暫定ガイドラインが発表された。海外と医療事情が異なるわが国には、これまで本疾患に対する診療の手引きは存在しなかったため、日本脳卒中学会と日本血栓止血学会は、COVID-19ワクチンに関連した疾患に対する診断や治療をまとめ、日常診療で遭遇した場合の対応方法を提言するために2021年6月に「アストラゼネカ社COVID-19ワクチン接種後の血小板減少症を伴う血栓症の診断と治療の手引き・第2版」（2021年6月）を作成、公開した。まれだが発症すると致死的なTTS　TTSの特徴は1）ワクチン接種後4～28日に発症する、2）血栓症（脳静脈血栓症、内臓静脈血栓症など通常とは異なる部位に生じる）、3）血小板減少（中等度〜重度）、4）凝固線溶系マーカー異常（D-ダイマー著増など）、5）抗血小板第4因子抗体（ELISA法）が陽性となる、が挙げられる。TTSの頻度は1万人～10万人に1人以下と極めて低いが、これまでに報告されたTTSの症例は、出血や著明な脳浮腫を伴う重症脳静脈血栓症が多く、致死率も高い。また、脳静脈血栓症以外の血栓症も報告されているので、極めてまれな副反応であるが、臨床医はTTSによる血栓症を熟知しておく必要がある。目次はじめに1　TTSの診断と治療の手引きサマリー　1）診断から治療までのフローチャート　2）候補となる治療法2　TTSの概要　1）TTSとは　2）ワクチン接種後TTSの発症時期と血栓症の発症部位3　TTSとHITとの関連4　TTSの診断　1）TTSを疑う臨床所見　　2）検査　3）診断手順　4）鑑別すべき疾患と見分けるポイント5　TTSの治療　1）免疫グロブリン静注療法　2）ヘパリン類　3）ヘパリン以外の抗凝固薬　4）ステロイド　5）抗血小板薬　6）血小板輸血　7）新鮮凍結血漿　8）血漿交換　9）慢性期の治療おわりに　付1）血栓症の診断　付2）脳静脈血栓症の治療　血栓溶解療法（局所および全身投与）/血栓回収療法/開頭減圧術/抗痙攣薬　付3）COVID-19ワクチンとは　文献　同手引きでは「おわりに」で「TTSは新しい概念の病態であり、確定診断のための抗体検査（ELISA法）の導入、治療の候補薬の保険収載、さらにはワクチンとの因果関係の解明など、多くの課題が残されている。今後、新たな知見が加わる度に、本手引きは改訂していく予定」と今後の方針を記している。

すぐに臨床に役立ち、新薬の動向と今後の展望も得られる皮膚科領域でこの数年間に上市された新薬あるいは今後上市が確実な新薬などの上手な使い方、情報を伝授。疾患別に「どんな薬か」「どこが新しいのか」「対象はどんな患者さんか」をはっきり示し、薬の臨床データのエビデンスや問題点もきっちり記載している。 臨床に役立つのはもちろん、皮膚科疾患における新薬の動向と今後の展望も情報として得られる。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    エビデンスに基づく皮膚科新薬の治療指針定価9,680円（税込）判型B5判頁数352頁発行2021年6月編集宮地 良樹（岡社会健康医学大学院大学学長/京都大学名誉教授）椛島 健治（京都大学皮膚科教授）電子版でご購入の場合はこちら

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca製）の接種により、まれではあるが重篤な血栓症が発生する。ノルウェー・オスロ大学病院のNina H. Schultz氏らは、ChAdOx1 nCoV-19初回接種後7～10日に血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例について詳細な臨床経過を報告した。著者らは、このような症例を「vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia（VITT）：ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症」と呼ぶことを提案している。NEJM誌2021年6月3日号掲載の報告。初回接種後、血小板減少症を伴う静脈血栓症を発症した5例の臨床経過　ノルウェーでは、ChAdOx1 nCoV-19の接種が中止された2021年3月20日の時点で、13万2,686例が同ワクチンの初回接種を受け、2回目の接種は受けていなかった。ChAdOx1 nCoV-19の初回接種後10日以内に、32～54歳の健康な医療従事者5例が特異な部位の血栓症と重度の血小板減少症を発症し、そのうち4例は脳内大出血を来し、3例が死亡した。【症例1】37歳女性。接種1週間後に頭痛を発症、翌日救急外来受診。発熱と頭痛の持続、重度の血小板減少症が確認され、頭部CTで左横静脈洞およびS状静脈洞に血栓を認めた。低用量ダルテパリンの投与を開始、翌日に小脳出血と脳浮腫を認め、血小板輸血と減圧開頭術を行うも、術後2日目に死亡。【症例2】42歳女性。接種1週間後に頭痛発症、3日後の救急外来受診時には意識レベル低下。横静脈洞とS状静脈洞の静脈血栓症と、左半球の出血性梗塞を認めた。手術、ダルテパリン投与、血小板輸血、メチルプレドニゾロン、免疫グロブリン静注が行われたが、2週間後に頭蓋内圧上昇および重度の出血性脳梗塞により死亡。【症例3】32歳男性。接種1週間後に背部痛を発症し救急外来受診。喘息以外に既往なし。重度の血小板減少症と、胸腹部CTで左肝内門脈および左肝静脈の閉塞と、脾静脈、奇静脈および半奇静脈に血栓を認めた。免疫グロブリンとプレドニゾロンで治療し、12日目に退院。【症例4】39歳女性。接種8日後に腹痛、頭痛で救急外来受診。軽度の血小板減少症、腹部エコー正常により帰宅するも、2日後に頭痛増強で再受診。頭部CTで深部および表在性大脳静脈に大量の血栓と、右小脳出血性梗塞を確認。ダルテパリン、プレドニゾロン、免疫グロブリンで治療し、10日後に退院（退院時、症状は消失）。【症例5】54歳女性。ホルモン補充療法中であり、高血圧の既往あり。接種1週間後、左半身片麻痺等の脳卒中症状で救急外来受診。造影静脈CTでは全体的な浮腫と血腫の増大を伴う脳静脈血栓症を認め、未分画ヘパリン投与後に血管内治療により再開通したが、右瞳孔散大が観察され、ただちに減圧的頭蓋骨半切除術を行うも、その2日後にコントロール不能の頭蓋内圧上昇がみられ治療を中止。全例、ヘパリン投与歴はないがPF4/ヘパリン複合体に対する抗体価が高い　免疫学的検査および血清学的検査等の結果、5例全例に共通していたのは、血小板第4因子（PF4）-ポリアニオン複合体に対する高抗体価のIgG抗体が検出されたことであった。しかし、いずれの症例もヘパリン曝露歴はなかった。　そうしたことから著者は、これらの症例を特発性ヘパリン起因性血小板減少症のまれなワクチン関連変異型として、VITTと呼ぶことを提案。そのうえで、「VITTは、まれではあるが健康な若年成人に致命的な影響を与える新しい事象であり、リスクとベネフィットを徹底的に分析する必要がある。なお、今回の研究結果からVITTは、ChAdOx1 nCoV-19の安全性を評価した過去の研究結果よりも頻繁に起こる可能性があることが示唆される」と述べている。

　バダデュスタット（Vadadustat：Vad）は、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）の阻害薬であり、HIFを安定化し内因性エリスロポエチン（EPO）の産生を刺激する。これに対して、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）であるダルベポエチンα（DA）は遺伝子組み換えEPOである。1990年代初頭から使われているESAは、腎性貧血改善による輸血量減少や患者QOL改善に加え、Cardio-Renal-Anemia（CRA：心・腎・貧血）症候群の改善が示唆されている。一方、HIF-PH阻害薬のCRA症候群に与える影響は現時点では不明である。　米国・スタンフォード大学Chertow氏らの研究グループは、Vadの有効性を評価した2件の第III相無作為化非盲検実薬対照非劣性試験（PRO2TECT study）の結果を報告した。研究では、ESAによる治療歴がなくヘモグロビン（Hb）値10g/dL未満の保存期CKD患者、およびESA治療歴がありHb値8～11g/dL（米国）または9～12g/dL（米国以外）の保存期CKD患者を、Vad群またはDA群に1対1の割合で無作為に割り付けた。主要安全性評価項目は、初発のMACE（全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合）で、2件の試験を統合しtime-to-event解析により評価した。副次安全性評価項目には、拡張MACE（MACE＋心不全あるいは血栓塞栓イベントによる入院）を組み入れた。　その結果、24～36週のHb値の平均変化量の群間差は、ESA未治療患者（1,751例）で0.05g/dL（95％CI：－0.04～0.15）、ESA既治療患者（1,725例）で－0.01g/dL（95％CI：－0.09～0.07）であり、事前に設定した非劣性マージン（－0.75g/dL）を満たした。一方で、統合解析において、Vad群（1,739例）のDA群（1,732例）に対するMACEのハザード比は1.17（95％CI：1.01～1.36）で、事前に設定された非劣性マージン1.25を満たさなかった。つまり、Vadは貧血改善効果に関しては事前に設定した非劣性マージンを満たしたが、主要安全性評価項目であるMACEについては非劣性マージンを満たさなかった。本論文のMACEサブグループ解析をForest plotでみると、VadがDAに比較して非劣性を証明し得なかったことに影響した可能性のある因子（すなわちDAに有利に作用した可能性がある因子）として、（1）開始時Hb値が高い、（2）目標Hb値が高い（10～12g/dL）、（3）欧州民族（vs.米国）、（4）年齢が65歳未満、（5）ヒスパニックあるいはラテン系民族、（6）開始時eGFRが15mL/min/1.73m2以上、（7）開始時尿ACR 300g/kg以上、（8）開始時フェリチン値が中間値で277.5ng/mL以上、（9）開始時CRP 0.6mg/dL未満、などが示唆された。　本研究で用いられた実験デザイン「非劣性試験」は、なじみが少なく、その解釈に難渋する読者もあろう。“非劣性”とは、すでに有効な既存薬（この場合はDA）が存在し、新薬（Vad）は副作用が少ないなど既存薬よりも利点があるといった場合に、既存薬に対し有効性において優越性が証明できなくても、劣っていないことが証明できればそれでよし、とする研究に使われる。同等性を示すマージンが両側であるのに対し、非劣性試験では、新薬が既存薬より劣っていないかどうかのみに注目し、新薬が既存薬より優れているという優越性が成り立っても成り立たなくてもよいので、信頼区間は片側のみに注目する。本試験では事前に非劣性マージンとして1.25が心血管リスクの評価に用いられた。本研究のごとくMACEに関して「非劣性が証明されない」場合の解釈として、新薬（Vad）が既存薬（DA）に比べ「劣っている」のではなく、新薬が既存薬に比し「リスクが高い」ものでもない。本研究の結果を考えると、「VadがDAよりMACEリスク面で不利」とまでは言及できない。　以上、本研究のメッセージとしては、「VadはDAに比べてCKD患者の貧血改善効果は劣らないが、心血管安全性の面で結論が持ち越された」、と結論するのが妥当であろう。今後、HIF-PH阻害薬の治療目標、リスクとベネフィットなどをさらに明確にする目的で研究がデザインされ、その疑問に答える必要がある。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2に対するChAdOx1 nCoV-19ワクチン（アストラゼネカ製）の接種により、因果関係は確定されていないものの、血液凝固異常（主に脳静脈血栓症と血小板減少症）に関連する、まれだが重篤な有害事象が引き起こされる可能性が示唆されている。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのMarie Scully氏らは、同ワクチン接種後に、ヘパリン療法の有無とは無関係に、血小板第4因子（PF4）依存性症候群が発現する可能性を示し、このまれな症候群の迅速な同定は、治療との関連で重要であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年4月16日号に掲載された。23例の1回接種後の臨床的特徴、検査値を評価　研究グループは、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後6～24日の期間に血栓症と血小板減少症（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症［VITT］）を発症した患者の臨床的特徴と検査値に基づき、これらの病態の新たな基本的発症機序を検討し、その治療上の意義について評価した。　23例が登録された。平均年齢は46歳（範囲：21～77歳）、16例（70％）が50歳未満であり、14例（61％）が女性であった。深部静脈血栓症の既往歴のある1例と、配合経口避妊薬を服用している1例を除き、血栓症を引き起こす可能性のある病態や薬剤の使用歴のある患者はいなかった。　全例が、血栓症と血小板減少症の発症前6～24日（中央値12日）に、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。23例中22例が、急性血小板減少症を伴う血栓症（主に脳静脈血栓症）で、残りの1例では孤立性の血小板減少症を伴う出血性症状が認められた。23例中22例で抗PF4抗体陽性　全例が、発症時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による検査でSARS-CoV-2陰性であった。また、血清学的検査用の検体が得られた10例は、いずれもヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体が陰性であったことから、最近、SARS-CoV-2に曝露された可能性は低いと考えられた。　全例で、発症時のフィブリノゲンは低～正常値で、Dダイマー値は急性血栓塞栓症患者で予測される値に比べ大きく上昇していた。また、血栓性素因やその原因となる前駆的要因の証拠はなかった。　全例で、ヘパリンベースの治療の施行前に採取された検体を用いてELISA法によるPF4に対する抗体検査が実施され、23例中22例が陽性（1例は不確定）、1例は陰性であった。また、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の検査を受けた9例は、全例が陰性だった。　著者は、「これらの患者で観察された病態生理学的特徴に基づき、血栓性症状の進行のリスクがあるため、血小板輸血治療は回避し、血栓性症状の初回発現時には、非ヘパリン系抗凝固薬と、免疫グロブリンの静注を検討することが推奨される」としている。

カバ咬傷は四肢切断リスクが高いpixabayより使用皆さんがアフリカの川で遊んでいるとき、カバに遭遇したとしましょう。「うわーい、カバさんだー」とニコニコして近付くと、ぶちのめされるかもしれません。イラストにするとちょっと間抜けなかわいい動物みたいな感じになりますが、カバは非常に攻撃的です。突進してきたり、噛みつかれたりすることがあります。Haddara MM, et al.Hippopotamus bite morbidity: a report of 11 cases from BurundiOxf Med Case Reports . 2020 Aug 10;2020(8):omaa061.テレビで見たことがあるのですが、船に乗っているクルーをカバが追いかけてくるシーンがありました。カバは川を泳ぐのではなく、川底を歩いて突進してくるそうです。平均的なカバは、体長3.5 m、体高1.5 m、体重約3,200kgくらいだそうです。もう、車ですやん！ 30〜50cmの非常に鋭い三角形の犬歯があって、その咬合力は12,600kPaだそうです。コレ、めちゃくちゃ強くて、ライオンの3倍くらいと言われています。今回の研究に登録されたのは、ブルンジにおいてカバ咬傷と診断された11人のケースシリーズです。カバ咬傷自体がまれなので、これが過去最大のまとまった報告だそうです。損傷パターンや外科的治療の必要性について調べました。11人のうち、9人が男性、2人が女性でした（年齢：18～57歳）。負傷者のほとんどは、ブルンジの河川またはタンガニーカ湖のいずれかの水域でカバに襲われました。水泳中3人、釣り中2人、洗濯中1人、農作業中2人、その他の状況が3人でした。損傷部位は、下肢が8人と多く、上肢に外傷を受けたのは5人でした。また、4人の患者が胸部および腹部に貫通性の損傷を受けています。11人中6人の患者が輸血を必要とし、3人は開腹手術を要しました。そして、深部創感染が5人に発生し、4人は虚血のために四肢切断に至りました。ひょえーー！！――というわけで、カバはただの哺乳類ではなく、危険生物として対応する必要があります。とくに、負傷後の創感染と四肢切断のリスクが高いので、カバに追いかけられたら覚悟を決めましょう。なお、アフリカの現地人はカバに追いかけられたら、地面に四つん這いになって脱糞をする真似をするとかしないとか。カバがその真似をし始めるらしいので、その間に逃げるとよいそうです。いやぁしかし、突進してくるカバを前に四つん這いになって本当に大丈夫なんでしょうか……。

　寒冷凝集素症患者において、sutimlimabの投与によって古典的補体経路の活性化が選択的に上流で阻害され、速やかに溶血が停止し、ヘモグロビン値が上昇し、疲労が改善したことが示された。ドイツ・デュイスブルク・エッセン大学のAlexander Roth氏らが、sutimlimab静脈内投与の有効性および安全性を評価した26週間の多施設共同非盲検単群試験「CARDINAL試験」の結果を報告した。寒冷凝集素症は、古典的補体経路の活性化により引き起こされる溶血を特徴とする、まれな自己免疫性溶血性貧血で、現在、承認されている治療薬はない。sutimlimabは、活性化経路の第1段階にあるC1複合体に含まれるセリンプロテアーゼを標的としたヒト化モノクローナル抗体である。NEJM誌2021年4月8日号掲載の報告。sutimlimabの有効性/安全性を26週間で評価　研究グループは、最近の輸血歴を有する特発性寒冷凝集素症患者を対象に、ベースラインの体重が75kg未満の患者にはsutimlimab 6.5gを、75kg以上の患者には7.5gを、0日目（治療初日）および7日目、以降は2週ごとに26週間静脈内投与した。　主要評価項目は、第5週から第26週まで輸血が不要、またはプロトコールで禁止されている他の寒冷凝集素症関連治療を受けることなく、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上増加（23週、25週および26週時の平均）または12g/dL以上まで増加した患者の割合とした。sutimlimabは寒冷凝集素症に有効、軽度～中等度の有害事象あり　24例が登録され、全例少なくとも1回のsutimlimab投与を受けた。　24例中13例（54％）が主要評価項目を達成した。治療評価時（23週、25週および26週時）におけるヘモグロビン値のベースラインからの増加の最小二乗平均値は2.6g/dLであった。平均ヘモグロビン値は、3週目から試験終了時点まで11g/dL超が維持された。平均ビリルビン値は3週目までに正常化した。　また、17例（71％）が、5週から26週目まで輸血を受けなかった。1週目には疲労の改善（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy［FACIT］-Fatigue Scale 25による評価で、臨床的に意味のある改善：ベースラインからスコアが3～7ポイント増加）が認められ、試験期間中維持された。　機能アッセイの結果、古典的補体経路の活性は速やかに阻害されたことが示され、ヘモグロビン値上昇、ビリルビン値低下、疲労の改善は、古典的補体経路の阻害と一致した。　なお、投与期間中に有害事象は22例（92％）に発現した。7例（29％）で重篤な有害事象が確認されたが、治験責任医師によりsutimlimabとの関連は否定された。髄膜炎菌感染症の報告はなかった。

　新型コロナウイルス感染症の影響はさまざまな側面で現れているが、献血の減少もその1つに挙げられる。保存血液の使用機会の多い外科領域では、現状に鑑みた効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。欧米では、血液製剤の使用を減らすために希釈式自己血輸血が活用されている。京都大学の今中 雄一氏ら研究グループは、国内で手術を受けた患者の保存血液使用率について、希釈式自己血輸血を受けた患者と受けていない患者とで比較したところ、自己血輸血を受けている患者では赤血球製剤使用率が約2割少ないことがわかった。本結果は、PLOS ONE誌オンライン版2021年3月10日号に掲載された。　本研究では、日本の行政データベースを基に、2016～2019年に心臓手術（3万2,433例）および大動脈手術（4,267例）を受けた患者を登録し、保存血液使用率と使用量について、希釈式自己血輸血を受けた患者（自己血輸血群）と受けていない患者（コホート群）で比較した。病院情報と患者情報を調整するため、解析には多段階傾向スコアマッチングを用いた。　主な結果は以下のとおり。・保存血液の中で最もよく使われる赤血球製剤について、心臓手術における自己血輸血群では使用率38.4％（vs.コホート群：60.6％、p＜0.001）、使用量は3.5単位（同：5.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・同じく、心臓血管手術における自己血輸血群では使用率83.8％（vs.コホート群：91.4％、p＝0.037）、使用量は7.9単位（同：11.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・副次的転帰である輸血関連有害事象の発生や、術後ICU滞在期間は、両群間に差は認められなかった。　著者らによると、欧米では800mL以上の血液を採取して自己血輸血することが推奨されているが、欧米人に比して体格が小柄な日本人では、そのような大量の採血を行うのは容易ではなく、推奨量も不明であるという。加えて、国内における希釈式自己血輸血の保険適応は2016年で、現段階では十分に浸透しておらず、日本人における効果検証が十分に行われていないのが現状だという。　希釈式自己血輸血は、人工心肺開始前に採取した自己血を室温で保存し、術中に使用するため、凝固関連因子を不活性化することなく正常範囲内で迅速に提供でき、術中の輸血戦略には大きなメリットである。著者らは、「新型コロナウイルスの影響から献血の減少が深刻になっている地域もあり、効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。血液が足りない患者に迅速かつ確実に保存血液を送るためにも、希釈式自己血輸血は重要な技術だ」と述べている。

　昨年、ダイジェスト版が先行発表されていた日本集中治療医学会・日本救急医学会の合同作成による「日本版敗血症診療ガイドライン2020」の正式版が、3月に発刊された。本ガイドラインは、小児から成人まで敗血症・敗血症性ショック患者およびその疑いのある患者の診療において、医療従事者が患者の予後改善のために適切な判断を下す支援を行うことを目的に作成されている。また、敗血症診療に従事または関与する専門医、一般臨床医、看護師、薬剤師、理学療法士、臨床工学技士、管理栄養士などのすべての医療従事者への利用を促している。　今回の改定版は、敗血症疾患の予後改善のために適切な判断を下すことを目的に、一般臨床医にもわかりやすく作成されている。．新たな項目として4領域（神経集中治療、Patient-and Family-Centered Care、Sepsis Treatment System、ストレス潰瘍）を追加し、敗血症診療を計22領域で構成、CQ：118題について解説されている。＜Clinical Question―全22領域＞CQ1：敗血症の定義と診断CQ2：感染の診断CQ3：画像診断と感染源のコントロールCQ4：抗菌薬治療CQ5：免疫グロブリン（IVIG）療法CQ6：初期蘇生・循環作動薬CQ7：ステロイド療法CQ8：輸血療法CQ9：呼吸管理 CQ10：痛み・不穏・せん妄の管理CQ11：急性腎障害・血液浄化療法CQ12：栄養療法CQ13：血糖管理CQ14：体温管理CQ15：DIC診断と治療CQ16：静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）対策CQ17：Post-intensive care syndrome（PICS）と ICU-acquired weakness（ICU-AW）CQ18：小児CQ19：神経集中治療CQ20：Patient- and Family-Centered Care CQ21：Sepsis treatment systemCQ22：ストレス潰瘍　制作委員長を務めた江木 盛時氏（神戸大学大学院医学研究科外科系講座麻酔科学分野）と小倉 裕二氏（大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター）らは、「集中治療室に限らず、一般病棟や救急外来で、診断・治療を受ける患者を包括するが、敗血症患者は高度な全身管理を必要とすることから、敗血症およびその疑いの強い患者では、状況が許す限り、速やかに集中治療室へ移送しての管理が望ましい」と強調している。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性門脈圧亢進症（idiopathic portal hypertension：IPH）とは、肝硬変、肝外門脈閉塞、肝静脈閉塞、およびその他の原因となるべき疾患を認めずに門脈圧亢進症を呈するもので、肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。なお、門脈圧亢進症とは門脈系の血行動態の変化により、門脈圧（正常値100～150mmH2O）が常に200mmH2O（14.7mmHg）以上に上昇した状態である。■ 疫学IPHは比較的まれな疾患で、年間受療患者数（2004年）は640～1,070人と推定され、人口100万人当たり7.3人の有病率と推定されている（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：2.7と女性に多く、発症のピークは40～50歳代で平均年齢は49歳である。欧米より日本にやや多い傾向があり、また都会より農村に多い傾向がある。■ 病因本症の病因はいまだ不明であるが、肝内末梢門脈血栓説、脾原説、自己免疫異常説などがある。中年女性に多発し、血清学的検査で自己免疫疾患と類似した特徴が認められ、自己免疫疾患を合併する頻度も高いことからその病因として自己免疫異常、特にT細胞の自己認識機構に問題があると考えられている。■ 症状重症度に応じ食道胃静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、汎血球減少、脾腫、貧血、肝機能障害などの症候、つまり門脈圧亢進症の症状を呈す。通常、肝硬変に至ることはなく、肝細胞がんの母地にはならない。■ 予後IPH患者の予後は静脈瘤（出血）のコントロールによって規定され、コントロール良好ならば肝がんの発生や肝不全死はほとんどなく、5年および10年累積生存率は80～90％と極めて良好である。また、長期観察例での肝実質の変化は少なく、肝機能異常も軽度である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IPH診断のガイドラインIPHの診断基準は、厚生労働省特定疾患：門脈血行異常症調査研究班の定めた「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）のIPH診断のガイドラインに則る。1）一般検査所見（1）血液検査 1つ以上の血球成分の減少を示し、特に血小板数減少は顕著である。（2）肝機能検査正常または軽度異常が多い。（3）内視鏡検査食道胃静脈瘤を認めることが多い。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることもある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査a）巨脾を認めることが多い。b）肝臓は病期の進行とともに、辺縁萎縮と代償性中心性腫大となる。c）肝臓の表面は平滑なことが多いが、全体に波打ち状（大きな隆起と陥凹）を呈するときもある。d）結節性再生性過形成や限局性結節性過形成などの肝内結節を認めることがある。e）脾動静脈は著明に拡張している。f）著しい門脈・脾静脈血流量の増加を認める。g）二次的に門脈に血栓を認めることがある。（2）上腸間膜動脈造影門脈相ないし経皮経肝門脈造影肝内末梢門脈枝の走行異常、分岐異常を認め、その造影能は不良で、時に門脈血栓を認めることがある。（3）肝静脈造影しばしば肝静脈枝相互間吻合と「しだれ柳様」所見を認める。閉塞肝静脈圧は正常または軽度上昇にとどまる。（4）Scintiphotosplenoportography （SSP）SSPは経皮的に脾臓より放射性物質を注入し、その動態で最も生理的に近い脾静　脈血行動態のdynamic imageが得られるだけではなく、そのデータ処理にてさまざまな情報が得られる検査法である。SSPにより門脈血に占める脾静脈血の割合を求めると、正常では18.6％、慢性肝炎では48.0％、肝硬変では47.8％、IPHでは73.8％であった2）。つまりIPHでは、脾静脈血流が著明に増加している。3）病理検査所見（1）肝臓の肉眼所見時に萎縮を認める。表面平滑な場合、波打ち状や凹凸不整を示す場合、変形を示す場合がある。割面は被膜下の実質の脱落をしばしば認める。門脈に二次性の血栓を認める例がある。また、過形成結節を認める症例がある。肝硬変の所見はない。（2）肝臓の組織所見肝内末梢門脈枝の潰れ・狭小化、肝内門脈枝の硬化症および側副血行路を呈する例が多い。門脈域の緻密な線維化を認め、しばしば円形の線維性拡大を呈する。肝細胞の過形成像がみられ結節状過形成を呈することがあるが、周囲に線維化はなく、肝硬変の再生結節とは異なる。（3）脾臓の肉眼所見著しい腫大を認める。（4）脾臓の組織所見赤脾髄における脾洞（静脈洞）の増生、細網線維や膠原線維の増加、脾柱におけるGamna-Gandy結節を認める。本症は症候群であり、また病期により病態が異なることから、一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は肝臓の病理組織学的所見の合致が望ましい。除外疾患は肝硬変症、肝外門脈閉塞症、バッド・キアリ症候群、血液疾患、寄生虫疾患、肉芽腫性肝疾患、先天性肝線維症、慢性ウイルス性肝炎、非硬変期の原発性胆汁性胆管炎などが挙げられる。■ 重症度分類「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）ではIPHの重症度分類も定められている。重症度I  診断可能だが、所見は認めない。重症度II 所見は認めるものの、治療を要しない。重症度III所見を認め、治療を要する。重症度IV身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V 肝不全ないし消化管出血を認め、集中治療を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療適応IPHの治療対象は、門脈圧亢進症に伴う食道胃静脈瘤、脾機能亢進に伴う汎血球滅少症、脾腫である。治療法としては、食道胃静脈瘤症例では内視鏡的治療、塞栓術、手術療法など、内科的治療が難しい脾腫・脾機能亢進症例では塞栓術または手術療法を施行する。■ 食道静脈瘤1）食道静脈瘤破裂では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的静脈瘤結紮術（または内視鏡的硬化療法）にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療や待期手術を考慮する。3）未出血の症例（予防例）では、「門脈圧亢進症取扱い規約【第3版】」3）に従って静脈瘤所見を判定し、F2、3またはRC陽性の場合、内視鏡的治療や手術を考慮する。4）手術療法としては、選択的シャント手術として選択的遠位脾腎静脈吻合術（DSRS）や、直達手術として下部食道離断+脾摘+下部食道・胃上部血行郭清を加えた食道離断術または内視鏡的治療と併用して脾摘術＋下部食道・胃上部の血行郭清（ハッサブ手術）を行う。■ 胃静脈瘤1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部静脈瘤に対しては食道静脈瘤の治療に準じて対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂例では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的硬化療法にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合はバルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの塞栓術や緊急手術も検討する。 3）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療追加やB-RTO などの塞栓術、待期手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。4）未出血症例（予防例）では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、塞栓術、手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。■ 脾腫、脾機能亢進症巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しい場合および脾機能亢進症（汎血球減少）による高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向を認める場合は部分的脾動脈塞栓術（PSE）または脾摘術を検討する。PSEは施行後に血小板数は12～24時間後に上昇し始め、ピークは1～2週間後である。2ヵ月後に安定し、長期的には前値の平均2倍を維持する。4 今後の展望IPHの原因はいまだ解明されていない。しかし、静脈瘤のコントロールが良好ならば、予後は良好であるため静脈瘤のコントロールが重要である。予後が良いため長期的に効果が持続する手術療法が施行されている。近年、低侵襲手術として腹腔鏡下手術が行われており、食道胃静脈瘤に対する手術も腹腔鏡下手術が中心となっていくであろう。5 主たる診療科消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター　特発性門脈亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 門脈血行異常症ガイドライン 2018年改訂版. 2018．2）吉田寛. 日消誌. 1991;88:2763-2770.3）日本門脈圧亢進症学会. 門脈圧亢進症取扱い規約 第3版. 金原出版.2013.公開履歴初回2021年03月29日

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、早期予防的抗凝固療法は非投与と比較して、重大出血のイベントリスクを増大することなく30日死亡率を有意に低下することが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のChristopher T. Rentsch氏らが、4,297例の入院患者を対象に行った観察コホート試験の結果で、BMJ誌2021年2月11日号で発表した。COVID-19患者の死亡原因の一部として、静脈血栓塞栓症および動脈血栓症が報告されている。抗凝固療法は、血栓形成を予防し、抗ウイルス性および潜在的な抗炎症性作用も有し、COVID-19患者に有効であることが期待されている。今回の結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、COVID-19入院患者の初期治療として、予防的抗凝固療法の実施を推奨するガイドラインを支持する、強力なリアルワールドのエビデンスを提供するものである」と述べている。抗凝固療法歴のない4,297例を対象に観察コホート試験　研究グループは、米国退役軍人省が運営する全米医療システムに加入し、2020年3月1日～7月31日に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された入院患者で、抗凝固療法歴のない4,297例について観察コホート試験を行った。早期予防的抗凝固療法の実施と、死亡率との関連を検証した。　主要アウトカムは、30日死亡率だった。副次アウトカムは、入院死亡率、抗凝固療法の実施（血栓塞栓症など臨床的増悪の代用アウトカム）、輸血を要する出血だった。予防的抗凝固療法で輸血を要する出血リスクは増大せず　4,297例のCOVID-19入院患者のうち、入院後24時間以内に予防的抗凝固療法を行ったのは3,627例（84.4％）だった。そのうち99％超の3,600例が、ヘパリンまたはエノキサパリンの皮下投与を受けた。　入院後30日以内の死亡は622例で、うち予防的抗凝固療法群の死亡は513例だった。　inverse probability of treatment weighted解析にて、入院30日時点の累積死亡率は、予防的抗凝固療法群14.3％（95％信頼区間[CI]：13.1～15.5）、非予防的抗凝固療法群18.7％（95％CI：15.1～22.9）で、予防的抗凝固療法群の30日死亡率に関するハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.66～0.81）と27％のリスク低下が認められた。同様の関連性が、入院患者の死亡率と予防的抗凝固療法の実施についても認められた。　一方で、予防的抗凝固療法による輸血を要する出血リスク増大は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.71～1.05）。　量的バイアス分析では、同試験結果は計測されない交絡因子に対してロバストであることが示された（30日死亡率に関するe値の95％CI下限値は1.77）。感度解析でも結果は維持された。

　貧血を伴う急性心筋梗塞（AMI）患者への制限的赤血球輸血は、30日後の主要有害心血管イベント（MACE）の発生に関して、非制限的赤血球輸血に対し非劣性であるが、設定された非劣性マージンが大き過ぎて臨床的に重要な有害性を包含する可能性があることが、フランス・パリ大学のGregory Ducrocq氏らが行った「REALITY試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年2月9日号に掲載された。貧血は、出血の有無を問わずAMI患者で一般的にみられ、予後に影響を及ぼす。また、急性冠症候群では、中等度の貧血（ヘモグロビン値10～12g/dL）であっても、正常ヘモグロビン値と比較して心血管系の原因による死亡率が高い。ヘモグロビン値が10g/dLを下回れば輸血を要するとの考え方が一般的だが、頑健性の高いデータがないため、実臨床では輸血の実施に大きなばらつきがあるという。35施設が参加した非盲検無作為化非劣性試験　本研究は、貧血を伴うAMI患者への輸血におけるMACEの発生に関して、制限的赤血球輸血戦略の非制限的赤血球輸血戦略に対する非劣性の検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、フランスの26施設とスペインの9施設が参加し、2016年3月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（フランス保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ヘモグロビン値が7～10g/dLのAMI患者であり、AMIによる初回入院中に試験への登録が行われた。AMIは、ST上昇の有無は問わず、入院前48時間以内に虚血症状と心筋傷害バイオマーカーの上昇が認められた場合とされた。　被験者は、制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値≦8g/dLとなるまで輸血を開始せず、開始後の目標値8～10g/dLで輸血）または非制限的赤血球輸血（無作為化後にヘモグロビン値≦10g/dLの全例に、目標値11g/dLで輸血）を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、30日時点でのMACE（全死因死亡、脳卒中、再発MI、虚血による緊急血行再建の複合）の発生とした。非劣性は、主要アウトカムの片側97.5％信頼区間（CI）の上限値が1.25以内の場合とした。副次アウトカムは、主要アウトカムの個々の構成要素であった。30日MACE発生率：11.0％ vs.14.0％　666例（年齢中央値77歳［IQR：69～84］、女性281例［42.2％］、糖尿病334例［50.2％］）が登録され、制限的輸血群に342例、非制限的輸血群には324例が割り付けられた。制限的輸血群は122例（35.7％、合計342単位）、非制限的輸血群は323例（99.7％、合計758単位）が、少なくとも1単位の赤血球の輸血を受けた。　実際に輸血を受けた集団における30日時点でのMACE発生率は、制限的輸血群が11.0％（36/327例）、非制限的輸血群は14.0％（45/322例）であった（群間差：－3.0％、95％信頼区間[CI]：－8.4～2.4）。主要アウトカムの相対リスクは0.79（片側97.5％CI：0.00～1.19）であり、非劣性の判定基準を満たした。　全死因死亡は制限的輸血群5.6％、非制限的輸血群7.7％、再発MIはそれぞれ2.1％および3.1％、虚血による緊急血行再建は1.5％および1.9％、非致死的虚血性脳卒中はいずれも0.6％で発生した。　無作為化集団で少なくとも1件の有害事象を認めた患者の割合は、制限的輸血群11.7％（40/342例）、非制限的輸血群11.1％（36/324例）であった。急性腎障害が制限的輸血群9.7％、非制限的輸血群7.1％、急性心不全がそれぞれ3.2％および3.7％、急性肺障害/ARDSが0.3％および2.2％で発生した。　著者は、「1.25という非劣性マージンは、潜在的に、臨床的に重要な有害性を包含しており、大き過ぎる可能性がある」と指摘し、「AMI患者を対象とし、同様のデザインで、より大規模な試験（MINT試験）が進行中であり、この試験は臨床的優越性の検出力を持つ」としている。

●今回のPoint1）上部消化管出血を疑うサインを知ろう！2）緊急内視鏡の判断を適切に行えるようになろう！【症例】45歳男性。自宅で洗面器1杯分の吐血を認めたため、両親の運転する車で救急外来を受診した。独歩可能な状態で、その後吐血は認めていない。どのようなマネジメントが適切だろうか？●受診時のバイタルサイン意識清明/JCS血圧128/51mmHg脈拍95回/分（整）呼吸20回/分SpO297％（RA）体温36.0℃瞳孔3/3 +/+既往歴高血圧内服薬定期内服薬なしはじめに吐血を主訴に救急外来を受診する患者さんは多く、救急外来が血の海になることも珍しくありません。バイタルサインの管理、内視鏡のタイミング、輸血のタイミングなど悩んだ経験があるのではないでしょうか？今回はまず押さえておくべき上部消化管出血の管理についてまとめておきます。上部消化管出血を疑うサインとは新鮮血の吐血やコーヒー残渣様の嘔吐を認める場合には、誰もが上部消化管出血を疑うと思いますが、それ以外にはどのような場合に疑うべきでしょうか。黒色便、鉄欠乏性貧血などは有名ですね。救急外来などの外来で見逃しがちなのが、訴えがはっきりしない場合です。脱力など自宅で動けない、元気がない、倦怠感などの主訴で来院した場合には、消化管出血に代表される出血性病変を考えるようにしましょう。その他、急性冠症候群、カリウムやカルシウムなどの電解質異常、そして敗血症や菌血症を考えるとよいでしょう。［失神・前失神を見逃すな］失神は以前に「第13回　頭部外傷その原因は？」でも取り上げましたが、診察時には状態は安定しており重症度を見誤りがちです。しかし、心血管性失神を見逃してしまうと致死的となり得ます。また、出血に伴う起立性低血圧も対応が遅れれば、予後はぐっと悪くなってしまうため必ず出血源を意識した対応が必要になります。ちなみに、前失神は失神と同様に危険なサインであり、完全に意識を失っていなくても体内で起こっていることは同様であり軽視してはいけません。意識を失ったか、失いそうになったかは必ず確認しましょう。緊急内視鏡の適応は？目の前の上部消化管出血疑い患者さんの内視鏡はいつ行うべきでしょうか？ショックバイタルでマズい場合には誰もが緊急内視鏡が必要と判断できると思いますが、本症例のように、一見するとバイタルサインが安定している場合には意外と判断は難しいものです。いくつかの指標が存在しますが、今回は“Glasgow Blatchford score（GBS）”（表1）を覚えておきましょう。GBS≦1の場合には入院の必要性はなく、緊急での対応は一般的には不要です1,2）。前述した通り、失神は重要なサインであり、点数も2点と黒色便よりも高く設定されています。失神を認める上部消化管出血は早期の内視鏡治療が必要と覚えておきましょう。1分1秒を争うわけではありませんが、血圧が普段よりも低めであるが故に止まっているだけですので、処置を行うことなく帰宅の判断はお勧めできません。表1　 Glasgow Blatchford score（GBS）画像を拡大するちなみに、Hb値は濃度であり、また早期に変化は認められないため、Hb値が問題ないからと出血はたいしたことないと判断してはいけません。黒色便を認める場合には、数日の経過が経っていることが多く、Hb値も普段よりも低下しています。GBSも2点以上となりますが、即刻内視鏡なのか、24時間以内に内視鏡なのか、より具体的な緊急度は、その他バイタルサインやNSAIDs、抗血栓薬などのリスク因子も考慮し判断します。［抗血栓薬内服中の患者ではどうする？］絶対的な指標はありませんが、頭部外傷患者の対応と同様に、内服しているから緊急かというとそうではありません。しかし、リスクの1つではあるため、具体的な処方薬と用量、内服している理由、効果の評価（PT-INRなど）などと共に慎重な経過観察が必要となります。抗血栓薬を止めるのは簡単ですが、そのおかげで脳梗塞などを引き起こしてしまっては困りますよね。明らかな出血を認めている場合に内服を中止することはもちろんですが、その後の具体的な対応をきちんと決めておく必要があります。GBS以外の有名なリスクスコアに“AIMS65”（表2）がありますが、それにはPT-INRの項目が含まれており、緊急度に関わるとされます3）。また、PT-INRが1.5未満であってもDOAC（Direct oral anticoagulants）内服中の患者では、早期の内視鏡が推奨されています。そのような理由から、抗血栓薬を内服している患者さんでは、早期の内視鏡（24時間以内）を行うのが理想的でしょう。※GBSもAIMS65も覚えるのは大変ですよね。私は“MDCalc”というアプリをスマホに入れて計算しています。表2　AIMS65画像を拡大する現実問題として、夜間や時間外などに来院した患者の内視鏡をすぐに行うのか、一晩様子をみてOKなのかどうかを判断する必要があります。上記の内容を頭に入れつつ、施設毎の対応を構築しておきましょう。消化器内科医師などがいつでもすぐに対応可能な施設であれば、GBS≧2でも輸液や輸血でバイタルサインが安定している場合には一晩待てるかもしれませんが、そうではない場合には、「GBSで◯点以上の場合」、「肝硬変患者の吐血の場合」、「抗血栓薬を内服している場合」には緊急で行うなど、具体的なプランを立てておくとよいでしょう。スコアは絶対的なものではありませんが、GBSやAIMS65などを意識しておくと、確認すべき項目を見落とさなくなるでしょう。失神の有無は前述の通り重要ですし、抗血栓薬などの影響から凝固線溶機能に異常を来している場合には拮抗薬など追加の対応が必要なこともありますからね。最後に、上部消化管出血に伴い緊急内視鏡の判断をした場合には、気管挿管など気道の管理が必要ないかは必ず意識してください。ショックや重度の意識障害は気管挿管の適応であり、バイタルサインが不安定な場合には確実な気道確保目的の気管挿管が必須となります。慌てて内視鏡室へ移動し、不穏になり急変、誤嚥して酸素化低下などは避けなければなりません。救急外来で人数をかけ対応することができればベストですが、どうしても少ない人数で対応しなければならない場合には、確実な気道確保を行い万全の状態で内視鏡を行うようにしましょう。まとめ失神・前失神を伴う上部消化管出血は緊急性が高い！GBSやAIMS65を参考に、患者背景・薬の内服理由も考慮し対応を！緊急内視鏡を行う場合には、気管挿管など気道管理の徹底を！1）Blatchford O, et al. Lancet. 2000;356:1318-1321.2）Stanley AJ, et al. BMJ. 2017;356:i6432.3）Saltzman JR, et al. Gastrointest Endosc. 2011;74:1215-1224.

　新型コロナに対する治療の一環として自然感染から回復した患者血漿を投与する療法が試みられている。これと同様の治療法はS蛋白の種々なる領域に対するMonoclonal抗体治療である（本誌論評-1326参照）。しかしながら、Monoclonal抗体製剤は高価であり世界のすべての地域で簡単に施行できる方法ではなく、費用対効果の面から安価な回復期血漿療法（一種のPolyclonal抗体療法）が多くの国で試みられている。　患者の回復期に得られた血漿を新たな患者に輸血する方法はエボラ出血熱、SARS、MERS、鳥インフルエンザなど種々の感染症において施行されてきた。新型コロナにあっても、ニューヨーク州Andrew Cuomo知事は回復期血漿を新たな感染者に投与することを表明した（2020年3月24日）。これを受け、米国FDAは回復期血漿の緊急使用を承認した。米国における動向を受け本邦の厚生労働省も回復期血漿投与を保険適用外治療として承認した。　非盲検化観察研究では回復期血漿投与を有効とする報告が多いが（Shen C, et al. JAMA. 2020;323:1582-1589.、Liu STH, et al. Nat Med. 2020;26:1708-1713. ）、RCTによる検討結果は本法の臨床的効果を必ずしも肯定するものではなかった。インド39施設におけるRCT（PLACID trial、中等症の患者が対象、対照群：229人、血漿投与群：235人、輸血：ランダム化時と24時間後の2回に分けて200mLずつ投与）では、輸血後7日以内のウイルス陰性化率は血漿投与群で有意に高く臨床所見も改善することが示された（Agarwal A, et al. BMJ 2020;371:m3939.）。しかしながら、経過観察中の中和抗体価、種々の炎症マーカー（LDH、CRP、D-dimer、Ferritin）、28日以内の重症化率、死亡率は両群間で有意差を認めず、回復期血漿投与の臨床的効果は非常に限られたものであることが示唆された。アルゼンチンの12施設で施行されたRCT（PlasmAr trial、肺炎を認めた中等症患者が対象、対照群：105人、血漿投与群：228人、輸血：IgG抗体価が800倍以上のものを500mL、症状発現後8日以内）では、血中のウイルスに対するIgG抗体価は輸血後2日目において血漿投与群で有意に高値であったものの、それ以降では対照群との間で有意差を認めなかった（Simonovich VA, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）。輸血30日後の臨床所見、死亡率は両群で差がなく、血漿投与の臨床的に意義ある効果は確認されなかった。一方、PlasmAr trialと同様にアルゼンチンで施行された入院高齢者を対象とした別のRCT（75歳以上、あるいは、65～74歳で危険因子としての併存症を少なくとも1つ有する高齢者を対象、対照群：80人、血漿投与群：80人、輸血：症状発現より3日以内）では、回復期血漿投与が呼吸不全への進展（SpO2：93％以下 or RR：30/min以上）を阻止したと報告された。しかしながら、Life-threating state（ARDS、MOF、死亡など）への進行は、対照群と血漿投与群で有意差を認めなかった。以上のように、回復期血漿治療を有効とも無効ともいえない状況が続いていたが、各試験における解析対象者数が少なかったことが回復期血漿治療に関する是非の判断を困難にした要因の一つであった。　以上の問題を解決するため、2021年1月13日、米国Mayo Clinic主導で施行された多数例（PCR確定、18歳以上の入院患者3,082人）を対象とした観察研究の結果が報告された（Joyner MJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。この観察研究では、S蛋白に対する特異的IgG抗体価がウイルスに対する中和抗体価と比例するものと仮定し、輸血したIgG抗体価をもとにLow titer群（n＝561）、Middle titer群（n＝2,006）、High titer群（n＝515）の3群に分類してS蛋白を標的としたPolyclonal IgG抗体の効果が解析された。重要な知見として、輸血後30日以内の死亡率は、Low titer群に比べHigh titer群で有意に低く、その効果は機械呼吸を導入されていなかった比較的重症度の低い症例で顕著であったことが示された。さらに、早期に輸血した対象（診断後3日以内）の生命予後は、遅く輸血した対象（診断後4日以上）に比べて有意によかった。Mayo Clinicの治験結果は、回復期血漿治療はできる限り早く感染初期の比較的軽症の時点で導入すべきもので、かつ、S蛋白に対するIgG抗体価が高い血漿を輸血すべきであることを示唆している。Mayo Clinicの試験結果は、回復期血漿治療の本質が生体内ウイルス量の制御であることを考えると十分に納得いくものであり、回復期血漿治療の臨床的有効性を確実に示したものと評価できる。　回復期血漿治療において今後注意しなければならない問題は、ウイルスの変貌（遺伝子変異）である。武漢原株に始まり、2020年春から秋ごろまではD614G変異株（S蛋白の614部位のアミノ酸がアスパラギン酸［D］からグリシン［G］に置換）が世界に流布するウイルスの主体を占めていた。それ故、現状の回復期血漿はD614G変異株のS蛋白に対するPolyclonal抗体を保有する血漿だと考えなければならない。2020年12月以降、英国、南アフリカ、ブラジルにおいてD614G株からさらに変異したN501Y変異株（S蛋白の501部位がアスパラギン［N］からチロシン［Y］に変異）が世界の多くの地域で検出されるようになった（Kirby T. Lancet Respir Med. 2021;9:e20-e21.）。N501Y株に関する正式名称は、英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1である。これら3種類のN501Y変異株は互いに独立したウイルスであり、各地域でD614G株から独自に進化を遂げたものである。これら3種類のN501Y変異株にあって、南アフリカ株、ブラジル株のS蛋白における変異は相同性が高く、“免疫回避変異”を有することが判明している（Ho D, et al. Res Sq. 2021 Jan 29. [Epub ahead of print]）。すなわち、南アフリカ株、ブラジル株に対しては、D614G株に罹患した人から集積した回復期血漿のウイルス予防効果が低く、今後は、流行しているウイルス株に対応した血漿を集積していく必要がある。この点は、種々のMonoclonal抗体製剤、現行のワクチンに関しても同様に成立する内容であり、ウイルス制御を目的とする各治療分野にあって新たな変異株を標的とした治療法の確立を目指す必要がある。　2020年の夏、オランダ、デンマークのミンク農場で人からミンクへの感染、ミンクから人への逆感染が発生した（214例）。コロナはほぼすべての哺乳動物に感染し（Lam SD, et al. Sci Rep. 2020;10:16471.）、他の哺乳動物から人へ逆感染する場合には予測できない遺伝子変異を有している可能性がある。それ故、人類の中でのウイルス変異に加え他の哺乳動物内での変異についても細心の注意を払う必要があることを付け加えておきたい。

　新型コロナに対する治療の一環として、Spike蛋白のS1領域に存在する受容体結合領域（RBD）に対するIgGモノクローナル抗体（bamlanivimab［LY-CoV555］、Eli Lilly社）に関する第II相多施設二重盲検ランダム化対照試験（RCT）の結果が発表された（BLAZE-1 trial、Chen P, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 28. [Epub ahead of print]）。このモノクローナル抗体は、1人の患者の回復期血漿から分離されたS蛋白IgG1抗体の構造解析を基に作成された物質である。BLAZE-1 trialの結果を主たる根拠として、2020年11月9日、米国FDAはbamlanivimabの緊急使用を許可した（本邦：現時点では未承認）。S蛋白に対するモノクローナル抗体カクテル（REGN-COV2、Regeneron Pharmaceuticals社）は、10月初旬にトランプ大統領が新型コロナに感染した時に投与されたことから世間の注目を浴びるようになった。しかしながら、BLAZE-1 trialの結果は、本療法が他の療法に比べとくに有効であると結論できるほどの医学的根拠を示していない。それ故、本論評ではIgGモノクローナル抗体療法の源流である回復期血漿治療までさかのぼり、IgGモノクローナル抗体療法の問題点を整理したい。　患者の回復期に得られた血漿を新たな患者に輸血する方法はエボラ出血熱、SARS、MERS、鳥インフルエンザなど種々の感染症において施行されてきた。新型コロナにあっても、ニューヨーク州Andrew Cuomo知事は回復期血漿を新たな感染者に投与することを表明した（2020年3月24日）。これを受け、米国FDAは回復期血漿の緊急使用を後出しで承認した（3月25日）。米国における動向を受け、本邦の厚労省も回復期血漿投与を保険適用外治療として承認した。非盲検化観察研究では回復期血漿投与を有効とする報告が多いが、RCTによる検討結果は本療法の臨床的効果を必ずしも肯定するものではなかった。　インド39施設におけるRCT（PLACID Trial、中等症の患者が対象、対照群：229例、血漿投与群：235例）では、輸血後7日以内のウイルス陰性化率は血漿投与群で有意に高く臨床所見も改善することが示された（Agarwal A, et al. BMJ. 2020;371:m3939.）。しかしながら、経過観察中の中和抗体価、種々の炎症マーカー（LDH、CRP、D-dimer、Ferritin）、28日以内の重症化率、死亡率は両群間で有意差を認めず、回復期血漿投与の臨床的効果は非常に限られたものであることが示唆された。アルゼンチンの12施設で施行されたRCT（PlasmAr trial、肺炎を認めた中等症患者が対象、対照群：105例、血漿投与群：228例）では、血中のウイルスに対するIgG抗体価は輸血後2日目において血漿投与群で有意に高値であったものの、それ以降では対照群との間で有意差を認めなかった（Simonovich VA, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）。輸血30日後の臨床所見、死亡率は両群で差がなく、血漿投与の臨床的に意義ある効果は確認されなかった。PlasmAr trialで得られた興味深い知見は、血漿として1回投与されたIgG抗体は2日前後で分解され長期に血中に残存しないことを示していることである。この結果は、IgGモノクローナル抗体投与時にも成立する事象であり、1回投与されたIgGモノクローナル抗体は2日前後で生体内において分解/処理されると考えなければならず、血漿投与あるいはIgGモノクローナル抗体投与が本当に1回のみでよいかに関して疑問を投げかける。　BLAZE-1 trialは米国41施設で施行された軽症・中等症患者（非入院）を対象としたRCTで、IgG単回投与量の差による臨床効果の差を解析している（対照群：143例、700mgのIgG投与群：101例、2,800mgのIgG投与群：107例、7,000mgのIgG投与群：101例）。試験開始11日目のウイルス量は2,800mgのIgGモノクローナル抗体投与群において対照群より有意に低下していたが、他の用量では対照群と差を認めなかった。2～6日目の臨床所見はIgG投与群全体（3つの投与群を一括）で対照に比べ有意に改善していた。さらに、入院または救急外来を受診した患者の割合は、対照群で6.3％であったのに対してIgG投与群全体では1.6％と少ない傾向を認めた（ただし、統計学的有意差検定の結果は論文中に示されていない）。以上の結果より、BLAZE-1 trialの著者らは、IgGモノクローナル抗体の投与量は2,800mgが至適であると結論した。　BLAZE-1 trialに加えbamlanivimabを用いた治験として、ACTIV-2（非入院の軽症・中等症患者220例を対象）、ACTIV-3（入院中の比較的重症患者300例を対象）、BLAZE-3（介護施設の入居者、職員を対象とした感染予防効果の検証）などが終了、中止、あるいは進行中である。しかしながら、多人数を対象とした第III相試験は計画されていない。以上のような現状であるにもかかわらず、米国FDAはIgGモノクローナル抗体、bamlanivimabの緊急使用を許可した。薬物投与の対象は非入院の軽症・中等症患者（12歳以上）にあって重症化危険因子（たとえば、65歳以上の高齢） を有するものであり、発症後10日以内に可及的速やかにbamlanivimabを700mg単回投与することが推奨された。一方で、入院あるいは酸素投与が必要な患者（重症例）は適用外であり、これらの患者へのIgGモノクローナル抗体投与は病状を逆に悪化させる可能性があるとFDAは警告している。　IgGモノクローナル抗体の緊急使用許可には種々の疑問点が存在する。（1）IgGモノクローナル抗体の単回投与では、おそらく数日以内にIgG抗体は生体内で分解/処理されるはずであり、コロナ感染初期に自然なIgG抗体価が上昇し難い患者に使用対象を絞るべきである（たとえば、免疫不全患者など）。（2）FDAの緊急使用許可の主たる根拠となったBLAZE-1 trialで決定された投与量は2,800mgである。それにもかかわらず許可されたのは700mgであった。この点に関しても十分な説明がなされていない。（3）IgGの生体内残存時間からは単回投与でよいかどうかに関して疑問が残る。初回投与数日後に2回目のIgGモノクローナル抗体を投与した場合の検討が必要と思われる。（4）FDAは重症例への投与によって病状が悪化することを懸念しているが、これは、投与されたIgGモノクローナル抗体によって“抗体依存性感染増強（ADE：Antibody-dependent enhancement of infection）”が発生する可能性を危惧したものと思われる。ADE発生の可能性を検討する目的でT細胞系反応（Th-1サイトカインとTh-2サイトカインのバランス）に関する解析を追加すべきである。　以上のようにIgGモノクローナル抗体療法には不明な要素が多々存在し、費用対効果の面からこのような高額治療を臨床の現場で施行すべきかどうかについて冷静な判断が求められている。

心がふるえたエピソード（医師視点）腎臓内科医として研修を積んでいる時、医師としてはまだ4年目の頃の忘れられないエピソード。ある日、緊急で運ばれてきたのは、昔この病院で肝移植をした男の子。下血が続いていて止まらないとのこと。到着すると貧血が進んでいるので、すぐに輸血が始まり、集中治療室に入院した。私ができることなどなかった。まだ小学校入学前の患者に少しでも安心して楽しい気持ちでいてもらえるように、当直の日には男の子が眠れるまで、本屋で急いで買った絵本を読んだ。お気に入りの絵本は今でも覚えている。それに気付いた班長の医師は、班として絵本代を払いたい、ありがとうと言っていた。腕は確かで厳しい面もあるが、情に厚い医師で今でも尊敬している。ベッドサイドで話していたり、絵本を読んでいる間も時々違和感があるようで、もじもじしているなと思ったら、男の子が「また出ちゃった」と言う。幼児とはいえ、下血が悪いことであるのはわかっているので不安そうな顔をしていた。でも、チームの医師たちは、誰も諦めていなかった。班長と中堅医師が、小児の治療を専門的に行う病院に相談したところ、緊急事態だから今日来ていいということだった。それから患者家族に事情を話し、着いたのはもう診療時間は過ぎている夜だった。しかし、私達が着いたときに出迎えてくれたのは、準備万端で待っていてくれた小児治療の専門チーム一同だった。1日が終わろうとする時間なのに疲れは見せず、明るく出迎えてくれて救われた。無事に出血が止まったことを確認した時には、治療室内にいるチームだけでなく、治療室の外から見守っていた私達チームも大いに盛り上がった。そして、治ったという安心感、治療してくれたチームへの感謝、皆が全力で対応してくれたことへの感動など、様々な気持ちがないまぜになり、私は気づいたら泣いていた。班長の目にも涙が浮かんでいた。翌日からはいつものように診療が始まり、その月で私の研修も終了になった。後日、無事にその男の子は退院したと聞いた。そして、小学生になった時に母親と一緒に元気になった姿を見せにわざわざ病院を訪れてくれたそうだ。私も会いたかったけれど、元気ならそれが1番だ。原作：如月 美月氏（30代・腎臓内科）より一部改変バックナンバー

高齢者および合併のため強力な寛解導入療法が適用できない急性骨髄性白血病（AML）に対しては治療選択肢が限定されている。そのような中、上記患者に対するBCL-2阻害薬ベネトクラクスと脱メチル化薬アザシチジン併用療法の有望な結果を示した第III相VIALE-A試験の結果がNew England Journal of Medicine誌に発表された。著者の一人である愛知県がんセンターの山本一仁氏に試験の実施背景、結果、臨床応用について聞いた。―試験に至る背景（AMLの状況）について教えていただけますか。高齢者の急性骨髄性白血病（AML）では、治療侵襲が高い3＋7療法*のような強力寛解導入療法ができません。こういった場合、低用量Ara-C、わが国ではCAG療法**を行っていますが、生存期間は数ヵ月～1年前後だと思います。さらに、こういった治療すら適用できず、輸血などBSCとなるケースも少なくありません。このように、高齢者のAMLは非常に予後が限られているのが現状です。＊3＋7療法：3日間のアントラサイクリン系抗がん剤と7日間のシタラビンを組み合わせた治療法＊＊CAG療法：14日間の低用量（100mg/m2）Ara-C、アクラルビシン、G-CSFを組み合わせた治療法―高齢者AMLの治療法の進化について教えていただけますか。高齢者AMLの治験は以前から行われていますが、治療成績の向上はみられませんでした。試験の対象患者にもよりますが長期生存は1～2割程度です。治療の成績向上は喫緊の課題だといえます。その点、分子標的薬は高い忍容性と有効性が期待できますので、高齢者AMLの良い適用になると思われます。―VIALE-A試験では、アザシチジンとベネトクラクスを併用していますが、この併用にはどのような意味があるのでしょうか。がん細胞はアポトーシス阻害が促進しており、抗アポトーシス蛋白であるBCL-2およびBCL-2ファミリーは、そこに大きな役割を担っています。AMLをはじめとする多くの造血器腫瘍でもBCL-2が過剰発現しています。ベネトクラクスはBCL-2を選択的に阻害する分子標的薬です。しかし、ベネトクラクス単剤では十分な効果が得られていません。その理由として、MCL-1など他のBCL-2ファミリーの抗アポトーシス蛋白が働いていることが基礎データでわかっています。それを補うために、ベネトクラクスにアザシチジンや低用量Ara-Cを上乗せする方法が検討されました。Ara-CはDNA合成を阻害することでアポトーシスを誘導します。すでにVIALE-C試験としてAra-Cとベネトクラクスとの併用試験が行われています。一方、アザシチジンは、明確な機序は解明されていませんが、エピジェネティックの異常を修復してアポトーシスを促進するとされます。欧米ではすでにアザシチジンの高齢者AMLへの有効性が認められ、高齢者AMLの治療の標準薬となっています。多くの第III相試験の対照薬となっているほどです。このアザシチジンとベネトクラクスの併用は第I/II相試験で有効性が報告されており、今回は第III相試験で有用性を確認することとなったものです。VIALE-A試験の概要多施設無作為化二重盲検第III相試験対象：75歳以上または75歳以下で合併症を有し標準的な寛解導入療法が実施できないAML試験群：アザシチジン（75mg/m2 day1～7）＋べネトクラクス（100mg day1、200mg day2～3、day28までに400mgまで増量）＋プラセボ 28日ごと。day28以降は400mgから開始対照群：アザシチジン 75mg/m2 day1～7 28日ごと評価項目：［主要評価項目］OS、［副次評価項目］CR＋CR-i率主な結果2017年2月6日～2019年5月31日、579例がスクリーニングされ、433例が無作為割り付けの対象に、431例がITT解析の対象となった。上記431例はアザシチジン＋べネトクラクス群286例とアザシチジン群145例に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値は20.5ヵ月であった。OS中央値は14.7ヵ月対9.6ヵ月と、アザシチジン＋べネトクラクス群で良好であった（HR：0.66、95％CI：0.52～0.85、p＜0.001）。複合CR率は66.4％対28.3％、p＜0.001。―この試験結果は、どのように解釈できますか。9.6ヵ月というアザシチジンのOSは標準的なものです。この5ヵ月の延長は重要だと思います。単に期間が延長したというだけではありません。このレジメンでは、患者さんの活動度が保たれ、普通の活動ができる良好なQOLが維持されています。そういう点でも、意味のある生命予後の改善だと思います。―それは、この併用レジメンの忍容性の高さから来ることなのでしょうか。この併用では、好中球減少やFNの頻度が高くなりますが、つらい有害事象は少なく、QOLへの影響は少ないと思います。また、この併用レジメンは、アザシチジン投与の1週間だけ入院していただきますが、その後の3週間は退院して過ごしていただきます。患者さんの状況によっては、外来治療さえ可能かもしれません。―この有効性の結果は、3＋7療法に比べても遜色ない数字でしょうか？3＋7療法のCR、CR-i率は、欧米だと6割、日本だと7割くらいです。ですので、CR＋CR-i率については、3＋7療法とほとんど変わらないと思います。しかし、このレジメンでは経時的にOSが下がってしまい、若年者に比べ予後は不良です。OSを改善するための寛解維持療法の開発が、今後の課題だといえます。―試験の結果をどう臨床応用していけばよいでしょうか。アザシチジン＋ベネトクラクスはOSが延びますので、当然ながら、高齢者や合併症で強力な寛解導入療法が使えない患者さんへの有望な治療選択肢になると思います。ただし、好中球減少、FN、腫瘍崩壊症候群（TLS）のリスクがありますので、十分な観察と用量を1日ずつ上げていくなどの規則を順守していけば、寛解導入療法として安全に行えるのではないかと思います。一方で、今回の試験のサブ解析ではTP53変異例でも効果を示していますので、予後不良の患者さんでも、CRを得るには良い治療法ではないかと思っています。今後は若年者への適応拡大を行うような検討をすべきだろうと思います。―読者の方々にメッセージをお願いします。長い間、高齢者のAMLの治療は改善を得られませんでした。AMLの3＋7療法は30年前のレジメンです。そのような中、今回の試験のように、有効な分子標的薬による治療が開発されています。まだまだ検討は必要ですが、今後出てくるさまざまな分子標的薬が、治療成績を改善していくことが期待されます。原著Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia.N Engl J Med.2020;383:617-629.

　がん患者は合併症とどのように付き合い、そして医師はどこまで治療を行うべきか。治療上で起こりうる合併症治療とその中止タイミングは非常に難しく、とりわけ、がん関連血栓症の治療には多くの腫瘍専門医らは苦慮しているのではないだろうかー。　10月23日（金）～25日（日）にWeb開催された第58回日本癌治療学会学術集会において、会長企画シンポジウム「緩和医療のdecision making」が企画された。これには会長の弦間 昭彦氏の“decision makingは患者の治療選択時に使用される言葉であるが、医療者にとって治療などで困惑した際に立ち止まって考える機会”という思いが込められている。今回、医師のdecision makingに向けて発信した赤司 雅子氏（武蔵野赤十字病院緩和ケア内科）が「合併症治療『生きる』選択肢のdecision making－抗凝固薬と抗菌薬－」と題し、困惑しやすい治療の切り口について講演した。本稿では抗凝固療法との向き合い方にフォーカスを当てて紹介する。医師のバイアスがかからない意思決定を患者に与える　がん治療を行いながら並行して緩和医療を考える昨今、その場に応じた1つ1つの細やかな意思決定の需要性が増している。臨床上のdecision makingは患者のリスクとベネフィットを考慮して合理的に形成されているものと考えられがちであるが、実際は「多数のバイアスが関係している」と赤司氏は指摘。たとえば、医師側の合理的バイアス1）として1）わかりやすい情報、２）経験上の利益より損失、３）ラストケース（最近経験した事柄）、４）インパクトの大きい事象、などに左右される傾向ある。これだけ多数のバイアスのかかった情報を患者に提供し、それを基にそれぞれが判断合意する意思決定は“果たして合理的なのかどうか”と疑問が残る。赤司氏は「患者にはがん治療に対する意思決定はもちろんのこと、合併症治療においても意思決定を重ねていく必要がある」と述べ、「とくに終末期医療において抗凝固薬や抗菌薬の選択は『生きる』という意味を含んだ選択肢である」と話した。意思決定が重要な治療―がん関連血栓症（CAT）　患者の生死に関わる血栓症治療だが、がん患者の血栓症リスクは非がん患者の５倍も高い。通常の血栓症の治療期間は血栓症の原因が可逆的であれば3ヵ月間と治療目安が明確である。一方、がん患者の場合は原因が解決するまでできるだけ長期に薬物治療するよう現時点では求められているが、血栓リスク・出血リスクの両方が高まるため薬剤コントロールに難渋する症例も多い。それでも近年ではワーファリンに代わり直接経口抗凝固薬（DOAC）が汎用されるようになったことで、相互作用を気にせずに食事を取ることができ、PT-INR確認のための来院が不要になるなど、患者側に良い影響を与えているように見える。　しかし、DOACのなかにはP糖タンパクやCYP3A４に影響する薬物もあることから、同氏は「終末期に服用機会が増える鎮痛剤や症状緩和の薬剤とDOACは薬物相互作用を起こす。たとえば、アビキサバンとデキサメタゾンの併用によるデキサメタゾンの血中濃度低下、フェンタニルやオキシコドン、メサペインとの相互作用が問題視されている。このほか、DOACの血中濃度が２～３倍上昇することによる腎機能障害や肝機能障害にも注意が必要」と実状を危惧した。DOACの調節・中止時の体重換算は今後の課題　また、検査値指標のないDOACは体重で用量を決定するわけだが、悪液質が見られる場合には筋肉量が低下しているにも関わらず、浮腫や胸水、腹水などの体液の貯留により体重が維持されているかのように見えるため、薬物投与に適した体重を見極めるのが難しい。これに対し、同氏は「自施設では終末期がん患者の抗凝固療法のデータをまとめているが、輸血を必要としない小出血については、悪液質を有する患者で頻度が高かった。投与開始時と同量の抗凝固薬を継続するのかどうか、検証するのが今後の課題」と話した。また、エドキサバンのある報告2）によると、エドキサバンの血中濃度が上昇しても大出血リスクが上昇するも脳梗塞/塞栓症のリスクは上昇しなかったことから、「DOACの少量投与で出血も塞栓症も回避することができるのでは」とコメント。「ただし、この報告は非がん患者のものなので、がん患者への落とし込みには今後の研究が待たれる」とも話した。　さらに、抗凝固薬の中止タイミングについて、緩和ケア医とその他の医師ではそのタイミングが異なる点3）、抗凝固薬を開始する医師と中止する医師が異なる点4）などを紹介した。　このような臨床上での問題を考慮し「半減期の短さ、体内での代謝などを加味すると、余命が短め週の単位の段階では、抗凝固療法をやめてもそれほど影響はなさそうだが、薬剤選択には個々の状況を反映する必要がある」と私見をまとめ、治療の目標は「『いつもの普段の自分でいられること』で、“decision making”は合理的な根拠を知りながら、その上で個別に考えていくことが必要」と締めくくった。

【総論】　第1回　検査の目的　第2回　検査の指標　第3回　診断過程における検査の役割　第4回　検査の選択とマネジメント　第5回　Bayes統計学【血算編】　第1回　白血球1　白血球増加症　第2回　白血球2　白血球分画異常症　第3回　白血球3　白血球減少症　第4回　赤血球1　多血症　第5回　赤血球2　貧血　第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血　第7回　血小板1　血小板増加症　第8回　血小板2　血小板減少症　第9回　血小板3　汎血球減少症　第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT 【総論】すべてのベースとなる検査の基本からスタート。日々の診療で検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？何のために検査を行うのか、どのような検査をどのように行えばよいのか、また、その結果をどのように解釈し、マネジメントを行うのか。Dr.田中和豊流の“血液検査学”を理解するための前提の講義です。【血算編】白血球・赤血球・血小板の検査値をどのように解釈し、治療を行うのか。Dr.田中和豊式“鉄則”や、鑑別診断や経験的治療の“フローチャート”を用い、やるべきことをシンプルにレクチャーします。この番組を見ると、血液検査の数値を見たときに、実臨床で何をすべきかをしっかりと理解できるようになるはずです。※この番組をご覧になる際に、「問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）」ご参考いただくと、より理解が深まります。書籍はこちら ↓【問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）】【総論】第1回　検査の目的医学生、初期研修医 の皆さん！その検査は何のためにやっていますか？検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？ そんな検査に、田中和豊先生が喝を入れます！ 日々の診療で行う検査について、今一度、考え直してみましょう。【総論】第2回　検査の指標検査を行うためには、それぞれの検査の特性を知らなければなりません。傷病を診断するための検査の特性を示すいくつかの指標があります。例えば、有病率と罹患率、感度と特異度、精密度・再現性・信頼度、尤度比などです。それらの指標の考え方と意義、そしてそれらをどのように用いるのか？田中和豊先生が医学生・初期研修医向けにシンプルにわかりやすく解説します。【総論】第3回　診断過程における検査の役割診療において検査を行うとき、検査前にその疾患である確率と検査を行い、その結果による検査後の確率の変化について考えていきましょう。検査前確率と検査後の確率の関係はBayesの定理によってその関係式が導き出されます。また、検査前の確率から、検査後の確率を算出する方法は2つあり、それにはオッズ比と尤度比という指標を用います。今回は、これらの関係について、そして検査後確率の算出方法について、詳しく解説します。医学生・初期研修医の方は必見です。【総論】第4回　検査の選択とマネジメント今回は、検査の選択、検査計画、検査の解釈、診断、マネジメントについて解説します。 それぞれの場面において何を優先して考えるべきか、その結果から何を導き出すのか、Dr.田中和豊が示す“鉄則”を確認していきましょう！【総論】第5回　Bayes統計学今回はBayes統計学について考えます。Bayes統計学は、原因から結果という自然な時間の流れに逆行する“逆確率”であるということ、事前確率を推定する“主観確率”であるということから、異端の統計学とのレッテルを貼られ、一統計学の世界から抹殺されていた時期もありました。そして、現在どのようにBayes統計学をEBMに応用しているのか、その歴史と意義について詳しく解説します。【血算編】第1回　白血球1　白血球増加症血液検査の原則から確認しましょう。採血は痛い！だから患者のためには、きちんとした計画そして評価が必要です。 そして、いよいよ血算編。まずは3回にわたって白血球についてみていきます。今回は、白血球増加症について。白血球が増加しているとき、確認すべきステップと鉄則は？Dr.田中和豊がシンプルかつわかりやすくにお教えします。【血算編】第2回　白血球2　白血球分画異常症今回は、白血球分画の異常について取り上げます。白血球の分画の基準値は％で示されますが、実際の異常を診る場合には絶対数を計算して確認しましょう。 好中球増加症、リンパ球増加症、異形リンパ球、単球増加症、好酸球増加症についてぞれぞれの異常値とその原因についてシンプルにわかりやすく解説します。 好中球増加症で用いられる左方移動や右方移動についてもその命名の歴史からご説明します。【血算編】第3回　白血球3　白血球減少症今回は白血球減少症についてです。白血球減少症の原因は、産生低下と破壊亢進の2つ。そのため、通常、問診や診察で簡単に判断できます。 すなわち白血球減少症では、鑑別よりも、マネジメントが問題となります。 その中でもとくに重要な発熱性好中球減少症について詳しく解説します。 Dr.田中和豊式フローチャートに沿って対応すれば、慌てずに対処できます。【血算編】第4回　赤血球1　多血症今回から3回にわたって赤血球について解説します。 まずは、赤血球の基本から。 赤血球の指標には、RBC、Hb 、Hctがありますが、実は、この3つの指標はほぼ同じもので、どれを使用してもかまいません。 しかし、実際には、Hbを使用することが多いのではないでしょうか。 それは、赤血球を評価するためには、赤血球の機能である酸素運搬能を評価することとなり、その動脈酸素運搬能DO2を算出する際に直接比例するHbを多血症や貧血の指標として用いるのです。 Hbの指標を用いて、基準値、多血症について、考えていきましょう。※スライドの文字に修正があります。誤）多血症 polycythermia⇒　正）多血症 polycythemiaとなります。【血算編】第5回　赤血球2　貧血臨床上、最も多く遭遇する病態である「貧血」について解説します。血液単位容積あたりのヘモグロビン量の減少を貧血と呼びます。 まずは、その貧血の定義と鑑別診断について考えていきましょう。MCV（平均赤血球容積）で貧血を分類し、その中で大球性貧血について詳しくみていきます。田中和豊式鑑別診断のフローチャートで体系立てて診断・治療をすすめていきましょう。【血算編】第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血赤血球の最終話は、正球性貧血と小球性貧血について解説します。 それぞれの鑑別診断とその後の対応について、田中和豊式フローチャートで解説します。小球性貧血の中でも頻度の高い、鉄欠乏性貧血については、著量なども含め、詳しく見ていきます。最後には赤血球に関するまとめまで。しっかりと確認してください。【血算編】第7回　血小板1　血小板増加症今回から4回にわたって血小板について解説します。血小板の異常は、数の異常と、機能異常がありますが、このシリーズでは、数の異常について取り上げていきます。まずは、血小板増加症から。血小板増加症は、一次性と2次性に分類されます。それらをどのような順番で鑑別していくのか、田中和豊式フローチャートで確認していきましょう。【血算編】第8回　血小板2　血小板減少症今回は血小板減少症を取り上げます。血小板減少症は、プライマリケアにおいて、遭遇することが多い疾患です。そのため、マネジメントを身に付けておくことが重要となります。Dr.田中和豊式フローチャートで手順をしっかりと確認しましょう。対応するうえで重要なポイントとなる「血小板輸血」、「敗血症」などについても詳しく解説します。最後に、Dr.田中和豊が実際に経験した症例「血小板数3,000/μLの29歳女性」について振り返ります。その時のDr.田中のマネジメントはどうだったのか！【血算編】第9回　血小板3　汎血球減少症今回は汎血球減少症、無効造血、溶血性貧血について取り上げます。それぞれの疾患の定義と鑑別疾患をシンプルにわかりやすく解説します。いずれも、鑑別疾患が限られる疾患ですので、しっかりと覚えておきましょう。【血算編】第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT最終回の今回は、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病、HUS：溶血性尿毒症症候群 、HIT：ヘパリン起因性血小板減少症について取り上げます。それぞれの診断のポイントと、治療例を解説します。 また、血小板に関してこれまでを総括します。重要なポイントをおさらいしましょう！