尿検査でどこまで迫れる？【前編】Teaching point腎盂腎炎を疑う場合の尿検体は、排尿しながら途中の尿を採取する（排尿は途中で止めない）《今回の症例》70代女性が昨日からの悪寒戦慄を伴う発熱を主訴に救急外来を受診した。いままでも腎盂腎炎を繰り返している既往がある。また糖尿病のコントロールは不良である。腎盂腎炎を疑い尿定性検査を提出したが、白血球反応は陰性、亜硝酸塩も陰性であった。今回は腎盂腎炎ではないのだろうか…？はじめに尿検査はさまざまな要因による影響を受けるため解釈が難しく、尿検査のみで尿路感染症を診断することはできない。しかし尿検査の限界を知り、原理を深く理解すれば重要な情報を与えてくれる。そこで、あえて尿検査でどこまで診断に迫れるかにこだわってみる。今回は、「尿検体の採取方法と検体の取り扱い」「細菌尿と膿尿の定義や原因」について取り上げ、次回、迅速に細菌尿を検知するための検査の詳細を紹介する。1.尿検体の採取方法と検体の取り扱い読者の皆さんは自身がオーダーした尿検体がどのように採取されているか述べることができるだろうか。尿検査を電子カルテの画面でオーダー、その結果を確認するだけになっていないだろうか。尿検査の奥深さは尿検体の採取方法から始まる。基本的には排尿時の最初の数mLは採取せず、排尿しながら途中の尿（＝中間尿）を採取する。排尿は途中で止めない。従来は排尿前に陰部を洗浄、清拭することが推奨されていた。しかし成人女性では清拭を省いた中間尿でも、同等のコンタミネーション率という報告（表1）1）などもあり、検体の質を改善しないため、現在は推奨されていない。画像を拡大する女性は陰部を広げて、男性は包皮を後方にずらし外尿道口に触れないようにして中間尿を採取する。中間尿が取れないときは、カテーテル（導尿）で採取する1）。例外として、クラミジア（Chlamydia trachomatis）や淋菌（Neisseria gonorrhoeae）などによる尿道炎を疑った場合は初尿を採取する。また、慢性細菌性前立腺炎を疑った際には、2杯分尿法（前立腺マッサージ前後の尿検体を採取）、もしくは、4杯分尿法（［1］初尿10mLを捨てた後の尿、［2］中間尿、［3］前立腺液（中間尿採取後に前立腺マッサージを行い採取）、［4］マッサージ後10mL捨てた後の尿の4検体を採取）も報告されている2）。膀胱留置カテーテルが入っている場合は、蓄尿バッグにたまっている尿ではなく、検体採取用ポートから注射器で採取する。カテーテルのバイオフィルムに定着している菌と、真の感染の菌を区別するため、原則としてカテーテルをいったん抜去もしくは交換して採尿する。とくに2週間以上留置されており、まだカテーテルが必要な患者では交換後の採尿が推奨されている3）。長期（＞30日）留置カテーテルのサンプリングポートから採取した尿とカテーテル再挿入後の尿を比べた研究では、前者では平均2菌種が検出され、多剤耐性菌は63％、後者では平均1菌種が検出され、多剤耐性菌は18％であった4）。また、カテーテルの先端培養は環境に生息する菌が検出されるだけなので提出しない。尿培養を行う検体は2時間以内に微生物検査室に搬送する。できない場合は4℃で24時間まで保存可能である。嫌気性菌は通常原因とならないので、嫌気培養を行う必要はない。2.細菌尿と膿尿尿路感染症は症候に細菌尿を組み合わせて臨床診断を行う。そのため尿培養は尿路感染症の診断において極めて重要な検査であるが尿路感染症と診断するための細菌尿の定義は論文によりさまざまである。尿中の細菌が105CFU/mL以上であることが細菌尿の一般的な定義だが、尿路感染症であっても105CFU/mL を下回ることも少なくない。尿路症状を呈する女性の下部尿路感染の診断において105CFU/mL以上では感度は51％のみであり、102CFU/mL以上とすると感度95％、特異度85％となる5）。米国感染症学会の尿路感染症の抗菌薬治療についてのガイドラインでは、女性の場合、膀胱炎で102CFU/mL以上、腎盂腎炎で104CFU/mL以上を採用している6）。コンタミネーションが少ない無症候性の男性の場合、1回の培養であっても103CFU/mL以上で感染を疑い、105CFU/mL以上で細菌尿と定義している7）。さらに無症候の場合に導尿で提出された検体ではコンタミネーションの機会がより少ないため、男性も女性も102CFU/mLと定義される7）。カテーテル関連尿路感染症の診断基準では、1種類以上の細菌が103CFU/mL以上の検出と定義されている3）。尿路感染症では、基本的に膿尿を伴う。膿尿とはWBC 10/μL（mm3）以上が一般的なコンセンサスとされる。尿中白血球数は、好中球減少患者や尿路の完全閉塞のある患者では低くなり、乏尿/血尿がある場合は高くなる。しかし、尿路感染症ではなくとも膿尿や細菌尿を認めることが、尿路感染症の診断を難しくする原因の1つである。細菌尿と膿尿の有無のそれぞれの組み合わせによる原因をまとめると表28, 9）のようになる。また、培養を用いた定義では細菌が発育するまで尿路感染症の診断ができない。そこで、迅速に細菌尿を検知するための検査として、尿定性検査（試験紙）や尿沈渣、グラム染色などが有用であり、次回詳細を述べる。画像を拡大する1）Carroll KC. Manual of Clinical Microbiology. ASM press. 2019:p.302-3302）Schaeffer AJ、Nicolle LE. N Engl J Med. 2016;374:562-571.3）Hooton TM, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:625-663.4）Shah PS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2005;62:74-77.5）Stamm WE, et al. N Engl J Med. 1982;307:463-468.6）Warren JW, et al. Clin Infect Dis. 1999;29:745-758.7）Nicolle LE, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:643-654.8）Simerville JA, et al. Am Fam Physician. 2005;71:1153-1162.9）LaRocco MT, et al. Clin Microbiol Rev. 2016;29:105-147.

　日本ベクトン・ディッキンソンは7月3日のリリースにて、「BDバクテック血液培養ボトル」8製品を出荷調整することを発表した。米国本社より、供給元からの同製品の原材料であるプラスチックボトルの供給に3ヵ月程度の遅延が発生したため、今後の製造と出荷が通常時の50％程度に制限される見込みであるとの報告があり、当面の間、世界的にすべての需要を満たすことが困難な状況となった。本報告を受けて、日本臨床微生物学会と日本感染症学会は同日、医療機関側でも出荷調整の数ヵ月間を大きな混乱なく診療ができるように、対応について告知した。　両学会は、「特にこのような情報を受け取った場合、自分の病院だけはなんとか十分量を確保しようとする動きが出てきますが、それが病院間のアンバランスを生み、極端に血液培養ボトルが不足する医療機関が生じかねない状況を生んでしまいます。そのため、国内の医療機関が歩調を合わせて被害を少なくするため、下記の点について会員の皆様に徹底をお願いします」と注意を促している。　両学会による注意喚起は以下のとおり。1. 血液培養ボトルの発注量の適正化　これまで発注していたレベル以上の発注や在庫の確保を目的とした発注については、極力控えていただくようお願いします。2. 血液培養の対象の見直し　血液培養の対象となる優先順位から考えて、菌血症・敗血症患者への2セット採取は必要と考えます。ただし、その一方で、菌血症の陰性化確認は対象を限定するか1セットでの採取はやむを得ないと思われます。また、状態が比較的安定している患者や他の培養検査で原因菌の検索が可能と思われるような患者においては、血液培養の対象からはずすこともご検討ください。3. 院内ルールの設定と周知の徹底　各医療期間によって血液培養の実施状況は異なるため、各施設に応じた院内ルールを決めていただく必要があります。現在よりも半数程度に血液培養を抑えるために、どの部分を減らせるかについては微生物検査室やASTなどで相談していただき、妥当な院内ルールの案をご検討ください。そしてそのルールが守られるよう院内における周知徹底をお願いします。

悪寒戦慄ってどれくらい重要ですか？Teaching point（1）悪寒戦慄は菌血症を予測する症状である（2）重度の悪寒戦慄をみたら早期に血液培養を採取すべし《今回の症例》基礎疾患に糖尿病と高血圧、脂質異常症がある67歳女性が半日前に発症した発熱と寒気で救急外来を受診した。トリアージナースより、体温以外のバイタルは落ち着いているが、ガタガタ震えていて具合が悪そうなので準緊急というより緊急で診察をしたほうがよいのでは、という連絡を受け診察開始となった。症状としては頭痛、咽頭痛、咳嗽、喀痰、腹痛、下痢、腰痛などの症状はなく、悪寒戦慄と全身の痛み、倦怠感を訴えていた。general appearance：ややぐったり、時折shiveringがみられる意識清明、体温：39.4℃、呼吸数：18回/分、血圧：152/84mmHg、SpO2 99％、心拍数：102回/分頭頸部、胸腹部、四肢の診察で目立った所見はない。簡易血糖測定：242mg/dLqSOFAは陰性ではあるが、第1印象はぐったりしていて、明確な悪寒と戦慄がある。診察上は明確な熱源が指摘できない。次にどうするべき？1.悪寒戦慄は菌血症の予測因子である菌血症は、感染症の予後不良因子であり、先進国の主要な死因の上位7番目に位置する疾患である1）。具体的には、市中感染型菌血症の1ヵ月率は10～19％、院内血流感染症の死亡率は17～28％である2）。したがって菌血症の早期予測は、迅速な治療開始を助け、臨床転帰の改善につながるため重要である。そして悪寒や戦慄、いわゆる“chill”は発熱以外で菌血症の鑑別かつ有効な予測因子として報告がある唯一の症状である。では悪寒はどれくらい菌血症を予測できるのだろうか？まとめて調べた文献によると3）、発熱がある患者：陽性尤度比（LR＋）＝2.2、陰性尤度比（LR−）＝0.56発熱がない患者：LR＋＝1.6、LR−＝0.84といわれている。そして徳田らの報告4）では、shaking chill（厚い毛布にくるまっていても全身が震え、寒気がする悪寒）：LR＋＝4.7moderate（非常に寒く、厚手の毛布が必要な程度の悪寒）：LR＋＝1.7mild（上着が必要な程度の悪寒）：LR＋＝0.61のように悪寒の重症度がより菌血症に関連することを報告されている。したがって、悪寒や戦慄の病歴聴取は重要だが、shaking chillかどうかまで踏み込んでの病歴聴取が望ましいといえる。さらに、悪寒のあと2時間以内が血液培養が陽性になりやすいという報告5）もあるので、悪寒や戦慄をみかけたらすかさず血液培養を採取するのがおすすめだ。なお、腎盂腎炎においても悪寒は菌血症の予測因子といわれている6）が、何事にも例外はあり、インフルエンザで悪寒を経験した読者もいるであろう。悪性リンパ腫や薬剤熱でも悪寒は来すので過信は禁物となる。2.悪寒戦慄は腎盂腎炎診療でも大事な症状である腎臓は血流豊富な臓器であり、急性腎盂腎炎において42％で血液培養が陽性になるといわれている7）。そして側腹部痛か叩打痛があり、膿尿か細菌尿があれば腎盂腎炎は適切な鑑別診断といえるが8）、腎盂腎炎は下部尿路症状（排尿時痛、頻尿、恥骨部の痛み）、上部尿路症状（側腹部痛やCVA叩打痛陽性）を来す頻度は多いとはいえない。実地臨床では悪寒戦慄、ぐったり感（toxic appearance）、嘔気や倦怠感という症状が主訴になる腎盂腎炎は少なくなく、その場合は血液培養が腎盂腎炎の診断に役立つ8）。合併症のない腎盂腎炎における血液培養に関しては議論の分かれることではあるが9,10）、それは腎盂腎炎の検査前確率が高いという臨床状況においての話であり、前述のように尿路症状がなく悪寒戦慄やぐったり感（toxic appearance）がメインでの場合は敗血症疑いであれば1h bundleの達成、すなわち感染症のfocus同定とバイタルの立て直しと血液培養採取と抗菌薬投与を早急に行わなければならない11）。また、菌血症疑いの状況であっても血液培養の取得は必要になる。したがって悪寒戦慄のチェックは重要であるといえる。3.菌血症の疫学を抑える菌血症の頻度が多い疾患はどのようなものだろうか？血液培養で何が陽性になったか、患者の基礎疾患や症状にもよるが全体的な頻度としては尿路感染症22〜31％、消化管9〜11％、肝胆道7〜8％、気道感染（上下含む）9〜20％、不明18〜23％が主な頻度となる12-14）。このデータと各感染症の臨床像から考えるに、明確な随伴症状やfocusがなく悪寒戦慄があり、菌血症を疑う患者で想定すべきは尿路感染、胆道系感染、血管内カテーテル感染といえるだろう。逆に肺炎は発熱の原因としては頻度が高いが血液培養が陽性になりにくい感染症であり、下気道症状がなく症状が発熱と悪寒のみの状況であれば肺炎の可能性はかなり低いと考えられる。4.血液培養採取のポイントを抑える血液培養の予測ルールに関してはShapiroらのルールの有用性が報告されている。やや煩雑だが2点以上で血液培養の適応というルールである。特異度は29〜48％だが、感度は94〜98％と高く外的妥当性の評価もされているのが優れている点になる（表）15,16）。画像を拡大するその他、簡易的なものとしては白血球の分画で時折みられるband（桿状好中球）が10％以上（bandemia）であれば感度42％、特異度91％、オッズ比7.15で菌血症を予測するという報告もある2）。そのためbandemiaがあれば血液培養採取を考慮してもよいと思われる。1）Goto M, Al-Hasan MN. Clin Microbiol Infect. 2013;19:501-509.2）Harada T, et al. Int J Environ Res Public Health. 2022;19:22753）Coburn B, et al. JAMA. 2012;308:502-511.4）Tokuda Y, et al. Am J Med. 2005;118:1417.5）Taniguchi T, et al. Int J Infect Dis 2018;76:23-28.6）Nakamura N, et al. Intern Med. 2018;57:1399-1403.7）Kim Y, et al. Infect Chemother. 2017;49:22-30.8）Johnson JR, Russo TA. N Engl J Med. 2018;378:48-59.9）Long B, Koyfman A. J Emerg Med. 2016;51:529-539.10）Karakonstantis S, Kalemaki D. Infect Dis(Lond). 2018;50:584-5911）Evans L, et al. Crit Care Med. 2021;49:e1063-e1143.12）Larsen IK, et al. APMIS. 2011;119:275-279.13）Pedersen G, et al. Clin Microbiol Infect. 2003;9:793-802。14）Sogaard M, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:61-69.15）Shapiro NI, et al. J Emerg Med. 2008;35:255-264.16）Jessen MK, et al. Eur J Emerg Med. 2016;23:44-49.

CVA叩打痛って役に立ちますか？Teaching point（1）CVA叩打痛があっても腎盂腎炎と決めつけない（2）CVA叩打痛がなくても腎盂腎炎を除外しない（3）他の所見や情報を合わせて総合的に判断する1.腎盂腎炎と身体診察腎盂腎炎の身体診察といえば肋骨脊柱角叩打法（costovertebral angel tenderness：CVA tenderness）が浮かぶ方も多いのではないだろうか。発熱、膿尿にCVA叩打痛があれば腎盂腎炎と診断したくなるが、CVA叩打痛は腎臓の周りの臓器にも振動が伝わり、肝胆道や脊椎の痛みを誘発することがあるため、肝胆道系感染症や化膿性脊椎炎を腎盂腎炎だと間違えてしまう場合がある。身体所見やその他の所見と組み合わせて総合的に判断する必要がある。2.CVA叩打痛と腎双手診CVA叩打痛は腎盂腎炎を示唆する身体所見として広く知られている。図1のように、胸椎と第12肋骨で作られる角に手を置き、上から拳で叩打し、左右差や痛みの誘発があるかどうかを観察する。なお腎臓は左の方がやや頭側に位置しているため、肋骨脊柱角の上部・下部とずらして叩打痛の確認をする。もし左右差や痛みがあれば腎盂腎炎を示唆する所見となるが、第1回で紹介したとおり、所見がないからといって腎盂腎炎を否定することはできず、ほかの所見と合わせて診断を考える必要がある。画像を拡大するその他の身体診察として腎双手診がある。腎臓のある側腹部を両手で挟み込み、痛みを生じるかどうかを確かめる診察であり尿管結石でも陽性となり得るが、腎盂腎炎においてCVA叩打痛陰性であっても腎双手診は陽性となる症例も散見される。CVA叩打痛は脊椎の痛みを反映している場合もある一方で腎双手診（図2）は大腸の病変を触れている可能性もある。CVA叩打痛が圧迫骨折などの脊椎の痛みを誘発していないか確かめるために、棘突起を押して圧痛を生じないか確かめることが有用である。棘突起を押して圧痛を生じるようであれば、椎体の病変の可能性が高くなる。画像を拡大するこのように、腎臓の位置は肉眼では把握しづらく、痛みを生じているのが腎臓なのか、その周囲の臓器なのかわかりにくい。裏技のような方法になるが、エコーで腎臓を描出しながらプローブで圧痛が生じるか確認する、いわばsonographic Murphy’s signの腎臓バージョンもある1）。3.自身が体験した非典型的なプレゼンテーション最後に自身が体験した非典型なプレゼンテーションを述べる。糖尿病の既往がある90歳の女性で、転倒後の腰痛で体動困難となり救急搬送された。身体診察・画像検査からは腰椎の圧迫骨折が疑われ、鎮痛目的に総合診療科に入院となった。その夜に39℃台の発熱を生じfever work upを行ったところ、右の双手診で側腹部に圧痛があり、尿検査では細菌尿・膿尿を認めた。圧迫骨折後の尿路感染症として治療を開始し、後日、尿培養と血液培養より感受性の一致したEscherichia coliが検出された。本人によく話を聞くと、転倒した日は朝から調子が悪く、来院前に悪寒戦慄も生じていたとのことだった。ERでは腰痛の診察で脊椎叩打痛があることを確認していたが、その後脊椎を一つひとつ押しても圧痛は誘発されず、腎双手診のみ再現性があった。腰椎圧迫骨折は陳旧性の物であり、急性単純性腎盂腎炎後の転倒挫傷だったのである。転倒後という病歴にとらわれ筋骨格系の疾患とアンカリングしていたが、そもそも転倒したのが体調不良であったから、という病歴を聞き取れれば初診時に尿路感染症を疑えていたかもしれない。この症例から高齢者の腎盂腎炎は転倒など一見関係なさそうな主訴の裏に隠れていること、腰痛の診察の際に腎双手診は脊椎の痛みと区別する際に有用であることを学んだ。4.腎盂腎炎診断の難しさ腎盂腎炎の診断は難しい。それは、腎盂腎炎の診断が非典型的な症状、細菌尿・膿尿の解釈、側腹部痛の身体所見、他疾患の除外など、さまざまな情報を統合して総合的に判断しなければならないからである。正しい診断にこだわることはもちろん重要だが、腎盂腎炎がさまざまな症状を呈し、また、どの身体所見も腎盂腎炎を確定診断・除外できないことを念頭に置き、柔軟に対応することが必要なのではないだろうか。たとえ典型的な症状や所見が揃っていなくても、できる限り他疾患の可能性について考慮したうえで、患者の余力も検討し腎盂腎炎として抗菌薬を開始することが筆者はリーズナブルであると考える。重要なことは治療を始めた後も、経過を観察し、合わない点があれば再度、腎盂腎炎の正当性について吟味することである。多種多様な鑑別疾患と総合的な判断が求められる腎盂腎炎は臨床医の能力が試される疾患である。1）Faust JS, Tsung JW. Crit Ultrasound J. 2017;9:1.

問診を極める Teaching point（1）腎盂腎炎は腹痛・嘔吐などの消化器症状を呈することがある（2）高齢者の腎盂腎炎では食思不振・倦怠感など、非特異的な症状で来院することがある（3）腎盂腎炎と診断するにはほかの感染症の可能性についても考慮しなければならないはじめに腎盂腎炎の診断は非常に難しい。とくに典型的な症状が出現しやすい若い女性に比べて、高齢者の腎盂腎炎の診断は細菌尿・膿尿の評価や身体所見の乏しさに加え、非典型的な症状で来院することも多く、診断に難渋することも多いと思われる。今回は腎盂腎炎の診断基準について再度確認し、主に若年女性と高齢者に生じる腎盂腎炎の患者層における問診のポイントについて説明する。そして、腎盂腎炎に間違えられやすい、除外するべき疾患について提示する。1.一般的な診断基準腎盂腎炎に明確な診断基準はない。しかし、一般的に「膿尿もしくは細菌尿」に加え「側腹部の痛みもしくは圧痛」を伴う患者を腎盂腎炎の可能性が高いと判断することについては、コンセンサスが得られていると思われる。一方、実臨床では発熱で来院した患者に側腹部の痛みや圧痛（CVA叩打痛など）がなくても、精査のうえその他の熱源がわからず、尿路感染症として治療している症例も多いのではないだろうか。CVA叩打痛は膀胱炎や尿道炎を含む非閉塞性の尿路感染症の診断において、陽性尤度比1.7、陰性尤度比0.9と報告されている1）。診断の一助になるが、CVA叩打痛がないことで腎盂腎炎の否定はできない。また、「発熱」についてもすべての症例でみられるわけではなく2）、発熱がないからといって腎盂腎炎の除外ができないことは注意が必要である。2.問診のポイント発熱・側腹部痛の典型的な症状を呈している場合に腎盂腎炎を疑うことは簡単であるが、診断に悩むのは側腹部痛がないときである。腎盂腎炎は腹痛・嘔気・嘔吐のような消化器症状を示すことはよく知られており、消化器症状を診察した際に腎盂腎炎を鑑別にあげることは重要である。悪寒・戦慄は一時的に生じ、来院時は収まっていることも多いため、必ずさかのぼって聴取する。女性において、排尿時痛や頻尿、尿意切迫感は腎盂腎炎のうち83％でみられたという報告があり、腎盂腎炎の診断の参考所見になり得る3）。しかし、これのみでは膀胱炎や、腟炎・子宮頸管炎などの女性器感染症と区別ができない。腟のそう痒感や帯下の悪臭は女性器感染症らしさを高める症状であり、こういった症状がない場合には尿路感染症らしさが高くなる4）。膀胱炎のリスクファクターは腎盂腎炎のリスクファクターになり得るため、性活動歴や新しいセックスパートナーの有無、膀胱炎の既往などをクローズドに問診する。高齢患者においては腎盂腎炎に限らず感染症全般にいえることであるが、いつもより元気がない、なんとなくいつもと違う、食欲低下などの非特異的な症状で感染症を生じていることがある。むしろ、救急外来を受診した高齢者においては複雑性尿路感染症の患者ははっきりしない症状がある、尿路症状を欠くといった非典型症状を呈した症例の方が多かったという文献もあり5）、高齢者の体調不良では常に腎盂腎炎を頭に浮かべることが重要である。非特異的な症状で敗血症を疑うポイントとして筆者が重要と考えているのがバイタル、とくに呼吸数である。よくわからない症状で来院した高齢者こそバイタルの変化に敏感になり、少々閾値を低くしても感染症の検索を行うことが重要と筆者は考えている。3.除外すべき疾患腎盂腎炎の診断において重要な点は、ほかの疾患の除外である。高齢者の場合や膀胱留置カテーテルなどの異物がある場合は無症候性細菌尿を示すことも多く、細菌尿もしくは膿尿＋発熱で安易に腎盂腎炎と診断してはいけない。発熱・側腹部痛の症状で来院し得る胆嚢炎や胆肝炎、肝膿瘍などの肝胆道系感染症については確実に除外が必要である。そのほかにも虫垂炎、憩室炎や骨盤内炎症性疾患（pelvic inflammatory disease：PID）、化膿性脊椎炎などは鑑別診断になり得る6）。また、尿検査で異常があっても側腹部痛の症状がない場合、男性では前立腺炎も重要な鑑別になる。炎症性疾患でなくても尿管結石や大動脈瘤切迫破裂などは側腹部痛をきたすため、病歴や既往などで疑わしい場合は画像検査を行う必要がある。筆者は発熱・側腹部痛で受診し、細菌尿・膿尿を呈していた高齢者が画像検査の結果、感染性大動脈瘤の切迫破裂と判明し、高次医療機関に転院搬送した症例を経験したことがあり、腎盂腎炎の診断の難しさを改めて実感した。1）Bent S, et al. JAMA. 2002;287:2701-2710.2）Herness J, et al. Am Fam Physician. 2020;102:173-180.3）Scholes D, et al. Ann Intern Med. 2005;142:20-27.4）Fihn SD. N Engl J Med. 2003;349:259-266.5）Limpawattana P, et al. Arch Gerontol Geriatr. 2016;62:97-102.6）Johnson JR、Russo TA. N Engl J Med. 2018;378:48-59.

　急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症（UTI）の治療において、セフェピム/taniborbactamはメロペネムに対する優越性が認められ、安全性プロファイルはメロペネムと同様であることが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学ギーセンのFlorian M. Wagenlehner氏らが15ヵ国68施設で実施した無作為化二重盲検第III相試験「Cefepime Rescue with Taniborbactam in Complicated UTI：CERTAIN-1試験」の結果、明らかとなった。カルバペネム耐性腸内細菌目細菌や多剤耐性緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、世界的な健康上への脅威となっている。セフェピム/taniborbactam（CFPM/enmetazobactam）は、β-ラクタムおよびβ-ラクタマーゼ阻害薬の配合剤で、セリンβ-ラクタマーゼおよびメタロβ-ラクタマーゼを発現する腸内細菌目細菌、および緑膿菌に対して活性を発揮することが示されていた。NEJM誌2024年2月15日号掲載の報告。セフェピム/taniborbactamの有効性と安全性をメロペネムと比較　研究グループは、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎と診断された18歳以上の入院患者を、セフェピム/taniborbactam（2.5g：セフェピム2g、taniborbactam0.5g）群またはメロペネム（1g）群に、2対1の割合に無作為に割り付け、8時間ごとに7日間静脈内投与した。菌血症を有する患者には、投与期間を最大14日間まで延長可とした。　主要アウトカムは、微生物学的ITT（microITT）集団（両治験薬が有効である、特定のグラム陰性菌を有する患者）における投与（試験）開始後19～23日目の微生物学的成功および臨床的成功の複合であった。複合成功率の群間差の95％信頼区間（CI）の下限値－15％を非劣性マージンとし、非劣性が認められた場合に優越性を評価することが事前に規定された。有効性はメロペネムより優れ、安全性は類似　2019年8月～2021年12月に661例が無作為化され、このうち436例（66.0％）がmicroITT集団であった。microITT集団の平均年齢は56.2歳で、65歳以上が38.1％、複雑性UTI 57.8％、急性腎盂腎炎42.2％、ベースラインで菌血症を有した患者13.1％であった。　複合成功は、セフェピム/taniborbactam群で293例中207例（70.6％）、メロペネム群で143例中83例（58.0％）に認められた。複合成功率の群間差は12.6ポイント（95％CI：3.1～22.2、p＝0.009）であり、セフェピム/taniborbactamのメロペネムに対する優越性が示された。　複合成功の差異は、後期追跡調査（試験開始後28～35日目）においても持続しており、セフェピム/taniborbactam群のほうが複合成功率および臨床的成功率が高かった。　安全性解析対象集団（657例）において、有害事象はセフェピム/taniborbactam群で35.5％、メロペネム群で29.0％に認められ、主な事象は頭痛、下痢、便秘、高血圧、悪心であった。重篤な有害事象の発現率は両群で同程度であった（それぞれ2.0％、1.8％）。

　プライマリケアにおけるマルチモーダル（複数の方法による）介入が、女性の単純性尿路感染症（UTI）に対する第二選択の抗菌薬処方率および全抗菌薬処方率を有意に減少したことが、ドイツ・ブレーメン大学のGuido Schmiemann氏らが、同国5地域の一般診療所を対象に行った並行群間クラスター無作為化試験の結果で報告した。ドイツの総合診療医（GP）向け等のガイドラインでは、受診機会の多い女性のUTI治療について、抗菌薬投与の回避が望ましい軽症～中等症UTIでは対症療法を優先し、第一選択の抗菌薬も推奨薬が明確に示されている。この明確な推奨にもかかわらず、フルオロキノロンなどの第二選択の抗菌薬が依然としてよく用いられ（地域の一般処方率38～54％）、抗菌薬以外の治療をGPが選択することはまれだという。教育プログラムや処方のフィードバックなどの介入が不適切処方を減少することは示されているが、ガイドラインを推奨する介入プログラムについては、これまで検討されていなかった。BMJ誌2023年11月2日号掲載の報告。ドイツの128の一般診療所を、介入群vs.対照群に無作為化し評価　研究グループは、プライマリケアでのマルチモーダル介入によって、女性における単純性UTIへの第二選択の抗菌薬処方率および全抗菌薬処方率が減少するかどうかを調べた。　データは、2021年4月1日～2022年3月31日に、ドイツの5地域の、128の一般診療所で収集された。　一般診療所は介入群と対照群に、地域で層別化をして、ブロック法により1対1の割合で無作為化された（ブロックサイズは4つ、SAS ver9.4を使用）。　マルチモーダル介入は、（1）各診療所から参加したGPおよび患者に対するガイドラインの推奨、（2）抗菌薬耐性に関する地域データの提供および年4回のフィードバック（個々の第一選択と第二選択の抗菌薬処方率、地域内または地域を越えたベンチマークについての情報、および電話カウンセリングを含む）から構成された。対照群には介入に関する情報は提供されなかった。　主要アウトカムは、1年後の単純性UTIに処方された、全抗菌薬に対する第二選択の抗菌薬の割合とし、介入群と対照群の平均処方率の絶対差を算出して評価した。副次アウトカムは、1年後のUTI治療に対する全抗菌薬の処方率で、介入群と対照群の全抗菌薬処方率の平均値の絶対差を算出して評価した。　有害事象は、探索的アウトカムとして評価した。第二選択の抗菌薬処方率、全抗菌薬処方率とも有意に減少　無作為化された一般診療所128施設のうち、ベースライン（Qb：研究開始1年前の2020年の第1四半期のデータ）および各四半期（Q1～Q4）のデータが完全に入手できた110施設（介入群57施設［GP103人］、対照群53施設［100人］）を最終解析の対象とした。一般診療所やGPの特性は両群で類似しており、地域差は若干みられたが、患者数（四半期当たり平均数）やGPの性別（両群とも男性48％、女性52％）、平均年齢（介入群50歳、対照群53歳）、職歴、雇用形態などに差はなかった。　全四半期（Qb～Q4の15ヵ月）において1万323症例が特定された。　12ヵ月後の第二選択の抗菌薬の平均処方率は、介入群0.19（SD 0.20）、対照群0.35（0.25）であり、介入前の処方率を調整後の平均処方率の群間差は－0.13（95％信頼区間[CI]：－0.21～－0.06、p＜0.001）であった。　12ヵ月間のUTIに対する全抗菌薬処方率は、介入群0.74（SD 0.22）、対照群0.80（0.15）であり、平均処方率の群間差は－0.08（95％CI：－0.15～－0.02、p＜0.029）であった。　両群間で合併症（腎盂腎炎、入院、発熱など）の症例数に差はみられなかった。

　米テキサス大学サウスウェスタン医療センターのPhilippe Zimmern氏らの研究で、再発性尿路感染症（UTI）に対する治療法の有効性が示された。この治療法は、高周波電気療法（electrofulguration）と呼ばれるもので、炎症を伴う感染した膀胱組織に電気刺激を加えて破壊する。研究では、再発性UTIに苦しんでいる多くの女性でこの治療法の効果が確認された。詳細は、「The Journal of Urology」10月号に掲載された。　一部の高齢女性は膀胱炎などのUTIの再発を繰り返し、そのたびに抗菌薬の処方を受けている。しかし、抗菌薬を継続的に、あるいは繰り返し使用すると耐性菌が増加し、UTIの治療がますます難しくなることがある。こうした状況が、敗血症として知られる危険な血液感染を招き、膀胱の外科的な切除に至る場合もある。　論文の上席著者であるZimmern氏は、別の研究グループによる動物を用いた研究論文を読んだことがきっかけで、UTIに高周波電気療法を試すことを思い付いたという。その研究では、膀胱の感染症では、まず膀胱の表面が細菌感染による攻撃を受け、より深い層に細菌が付着すること、また、そのようにして付着した細菌はバイオフィルムを形成することで自身を保護し、膀胱内に残存することなどが示されていた。Zimmern氏は、「細菌が膀胱内に存在することが証明されれば、高周波電気療法がこれらの患者に対する決定的な治療法になり得るという考えが浮かんだ」と言う。なお、米国立衛生研究所（NIH）の情報によると、高周波電気療法は、以前から膀胱の腫瘍を焼灼して切除する治療法として用いられている。　今回の研究でZimmern氏らは、2006～2012年に再発性UTIに対して高周波電気療法による治療を受け、その後5年以上にわたって経過が追跡された閉経後女性96人（年齢中央値64歳）の医療記録を調べた。追跡期間中央値は11年だった。　その結果、対象女性の72％が追跡期間中に臨床的治癒（年間のUTI再発が0～1回）に至り、22％はUTIが改善した（年間のUTI再発が3回未満）と判定された。治療の効果が認められなかった対象女性は6％だった。また、抗菌薬の継続投与を必要とした女性の割合は、高周波電気療法を受ける前の時点では74％に上っていたが、最終フォローアップ受診時にはわずか5％にまで低下していた。　Zimmern氏は、「膀胱に侵入する細菌は、種類が多様な上に組織への付着能力も異なっており、非常に複雑だ。われわれは、そうしたことを解明する必要がある」と語る。同氏はさらに、「興味深いことに、半数の女性には感染が認められない」と話す。同氏が関わっている別の進行中の研究では、こうした慢性的な感染に至らない女性で何が起こっているのか、またそのような女性はどのように慢性的な感染から保護されているのかを調べているのだという。　米ノースウェル・ヘルス泌尿器科のLouis Kavoussi氏は、標準治療に代わってこの種の治療法を患者に勧めるべきかどうかについて慎重な姿勢を示している。同氏は、「今後、追加の研究を行う価値があるかどうかを問われれば『イエス』と答えるが、高周波電気療法が万能の治療法、あるいは標準治療となる見込みはまずないだろう」と話す。　Kavoussi氏は、今回の研究参加者には高周波電気療法の後に長期間にわたって抗菌薬も処方されていた点を指摘し、「このことが治癒に大きく寄与した可能性がある」との見方を示している。

　出生前ステロイド投与1コースが行われた母親から生まれた児は、生後12ヵ月間、重篤な感染症のリスクが有意に高いことが、台湾・長庚記念病院のTsung-Chieh Yao氏らによる全国コホート研究の結果で示された。新生児の死亡率および罹患率の減少における出生前ステロイド投与の有益性が多くの研究で報告されているが、小児の重篤な感染症に対する出生前ステロイド曝露の潜在的な有害性に関するデータは乏しく、とくに地域住民を対象とした大規模なコホートに基づく厳密なエビデンスは不足していた。著者は今回の結果について、「治療を開始する前に、出生前ステロイド投与による周産期の有益性と、まれではあるが重篤な感染症の長期的リスクについて慎重に比較検討する必要がある」とまとめている。BMJ誌2023年8月2日号掲載の報告。生後12ヵ月以内の重篤な感染症の発生率を出生前ステロイド曝露児と非曝露児で比較　研究グループは、台湾のNational Health Insurance Research Database、Birth Reporting DatabaseおよびMaternal and Child Health Databaseを用い、2008年1月1日～2019年12月31日における台湾のすべての妊婦とその出生児を特定し解析した。　主要アウトカムは、出生前に副腎皮質ステロイド曝露があった児と非曝露児における、生後3ヵ月、6ヵ月および12ヵ月時の入院を要する重篤な感染症、とくに敗血症、肺炎、急性胃腸炎、腎盂腎炎、髄膜炎または脳炎、蜂窩織炎または軟部組織感染症、敗血症性関節炎または骨髄炎、心内膜炎の発生率で、Cox比例ハザードモデルを用い補正後ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　台湾において一般的な母体出生前ステロイド投与は、ベタメタゾン12mgを24時間間隔で2回筋肉内投与、またはデキサメタゾン6mgを12時間間隔で4回筋肉内投与である。すべての重篤な感染症、敗血症、肺炎、急性胃腸炎のリスクが有意に増加　解析対象は、196万545組の妊婦（単胎妊娠）とその出生児で、出生前に副腎皮質ステロイド曝露があった児が4万5,232例、非曝露児が191万5,313例であった。　生後6ヵ月において、出生前ステロイド曝露児は非曝露児と比較し、すべての重篤な感染症、敗血症、肺炎および急性胃腸炎の補正後HRが有意に高かった。補正後HRは、すべての重篤な感染症1.32（95％CI：1.18～1.47、p＜0.001）、敗血症1.74（1.16～2.61、p＝0.01）、肺炎1.39（1.17～1.65、p＜0.001）、急性胃腸炎1.35（1.10～1.65、p＜0.001）であった。　同様に、生後12ヵ月において、すべての重篤な感染症（p＜0.001）、敗血症（p＝0.02）、肺炎（p＜0.001）、急性胃腸炎（p＜0.001）の補正後HRも有意に高かった。　きょうだいをマッチさせたコホートにおいても、コホート全体で観察された結果と同様、生後6ヵ月（p＝0.01）および12ヵ月（p＝0.04）において敗血症のリスクが有意に高かった。

　尿路感染症が疑われる70歳以上のフレイル高齢者について、医療者に対して適切な抗菌薬使用決定ツールの提供や教育セッションなどの多面的抗菌薬管理介入を行うことで、合併症や入院の発生率などを上げずに、安全に抗菌薬投与を低減できることが示された。オランダ・アムステルダム自由大学のEsther A. R. Hartman氏らが、ポーランドやオランダなど4ヵ国の診療所などで行ったプラグマティックなクラスター無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインでは限定的な抗菌薬使用が推奨されているが、高齢患者においては、処方決定の複雑さや異質性のため推奨使用の実施には困難を伴うとされていた。BMJ誌2023年2月22日号掲載の報告。38クラスターを対象に7ヵ月追跡　研究グループは2019年9月～2021年6月にかけて、ポーランド、オランダ、ノルウェー、スウェーデンの一般診療所（43ヵ所）と高齢者ケア組織（43ヵ所）のうち、1ヵ所以上を含む38クラスターを対象に、ベースライン期間5ヵ月、追跡期間7ヵ月のプラグマティックなクラスター無作為化試験を行った。　被験者は70歳以上のフレイル高齢者1,041例（ポーランド325例、オランダ233例、ノルウェー276例、スウェーデン207例）で、追跡期間は411人年だった。　介入群の医療者には、多面的抗菌薬管理介入として、適切な抗菌薬使用の決定ツールや教材の入ったツールボックスを提供。参加型アクションリサーチ・アプローチのほか、教育・評価セッションや、介入の地域に即した変更を行った。対照群では、医療者が通常の治療を行った。　主要アウトカムは、尿路感染症疑いのある患者への抗菌薬処方数/人年だった。副次アウトカムは、合併症率、全原因による紹介入院、全原因による入院、尿路感染症疑い後21日以内の全死因死亡、全死因死亡などだった。尿路感染症疑いへの抗菌薬投与、介入で0.42倍に　尿路感染症が疑われた患者への抗菌薬処方数は、介入群54件/202人年（0.27/人年）、対照群121件/209人年（0.58/人年）だった。介入群の被験者は、対照群の被験者と比べて尿路感染症疑いで抗菌薬の処方を受ける割合が低く、率比は0.42（95％信頼区間[CI]：0.26～0.68）だった。　合併症率（介入群0.01未満/人年vs.対照群0.05/人年）、紹介入院率（0.01未満/人年vs.0.05/人年）、入院率（0.01/人年vs.0.05/人年）、尿路感染症疑い後21日以内の死亡（0/人年vs.0.01/人年）、全死因死亡（両群とも0.26/人年）は、両群で差はみられなかった。

　グラム陰性菌が原因の複雑性尿路感染症（UTI）または急性腎盂腎炎の患者において、セフェピム/enmetazobactam（CFPM/enmetazobactam）はピペラシリン/タゾバクタム（PIPC/TAZ）と比較して、臨床的治癒と微生物学的根絶の主要アウトカムに関して非劣性および優越性の基準を満たした。米国・Robert Wood Johnson Medical SchoolのKeith S. Kaye氏らが世界90施設で行った第III相無作為化二重盲検実薬対照非劣性試験の結果を報告した。セフェピム/enmetazobactamは、新規のβラクタム/βラクタマーゼ阻害薬配合剤で、薬剤耐性グラム陰性菌感染症に対して経験的治療となる可能性が示唆されていた。今回の試験の結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、セフェピム/enmetazobactamの複雑性UTIおよび腎盂腎炎の治療における位置付けの可能性を確認する必要がある」とまとめている。JAMA誌2022年10月4日号掲載の報告。事前規定の非劣性マージンは－10％とし比較検証　研究グループは、2018年9月24日～2019年11月2日、欧州、北中米、南米、南アフリカの90施設で、18歳以上成人でグラム陰性菌による複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎と診断された患者において、セフェピム/enmetazobactamはピペラシリン/タゾバクタムに対して、主要有効性アウトカムについて非劣性か否かを検証した。最終フォローアップは、2019年11月26日。　適格患者は無作為に2群に割り付けられ、セフェピム2g/enmetazobactam 0.5g（520例）またはピペラシリン4g/タゾバクタム0.5g（521例）を、8時間ごと2時間静注で7日間（ベースラインで血液培養陽性患者は最長14日間）投与を受けた。　主要アウトカムは、主要解析対象患者（ベースラインで、グラム陰性菌はいずれの治療に対しても耐性を有しておらず尿培養≧105CFU/mL、または血液・尿培養で同一病原体が認められ試験薬を任意量投与された患者）において、全体的治療成功（感染症の臨床的治癒と微生物学的根絶［尿中＜103CFU/mL］が認められた場合として定義）を達成した患者の割合であった。　両側95％信頼区間（CI）は階層化Newcombe法を用いて算出し、事前規定の非劣性マージンは、－10％とした。非劣性が示された場合、優越性の比較を行うことも事前に決められていた。全体的治療成功率は79.1％ vs.58.9％　1,041例（平均年齢54.7歳、女性573例［55.0％］）が無作為化を受け、1,034例（99.3％）が試験薬を投与され、995例（95.6％）が試験を完遂した。　主要解析対象患者において、主要アウトカムの発生は、セフェピム/enmetazobactam群79.1％（273/345例）、ピペラシリン/タゾバクタム群58.9％（196/333例）であった（群間差：21.2％［95％CI：14.3～27.9］）。　治療関連有害事象の発生は、セフェピム/enmetazobactam群50.0％（258/516例）、ピペラシリン/タゾバクタム群44.0％（228/518例）であった。重症度は軽度～中等度がほとんどであった（それぞれ89.9％ vs.88.6％）。　有害事象のために治療完遂できなかった患者は、全体でセフェピム/enmetazobactam群1.7％（9/516例）、ピペラシリン/タゾバクタム群0.8％（4/518例）であった。

　多剤耐性グラム陰性桿菌に効果的な経口抗菌薬が必要とされているなか、テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、βラクタマーゼ産生のフルオロキノロン耐性株など尿路病原性エンテロバクターに対して抗菌力を発揮する経口カルバペネム系抗菌薬である。　本研究は、テビペネム経口薬の非劣性に関する、欧米アフリカ諸国95ヵ所における国際多施設無作為化二重盲検比較の第III相試験である。試験デザインは、急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を含む重症尿路感染症患者を対象に、テビペネム経口投与群（8時間ごと600mg投与）とertapenem静注投与群（24時間ごと1g投与）に1：1でランダムに割り付けている。主要評価項目はITT populationにおける投与19日目での全奏効率（臨床的治癒と良好な微生物学的奏効）、非劣性マージンは12.5％としている。　本研究に登録された成人1,372症例のうち、868症例が微生物学的なITT populationであった。ertapenem静注投与群の全奏効率61.6％に対して、テビペネム経口投与群の全奏効率は58.8％であった。臨床的治癒は、テビペネム経口投与群93.1％：ertapenem静注投与群93.6％であった。微生物学的奏効不良な症例のほとんどは再発性細菌尿を呈する無症候性患者であった。副作用に関しては、テビペネム経口投与群25.7％：ertapenem静注投与群25.6％であり、そのほとんどは軽度の下痢と頭痛であった。以上から、比較的重篤な急性腎盂腎炎と複雑性尿路感染症を伴う症例において、テビペネム経口薬は従来のカルバペネム静注薬に対して非劣性な抗菌力と同等な安全性を示した。　テビペネムピボキシルハイドロブロミドは、わが国で開発され2009年に製造販売承認を取得した経口カルバペネム系抗菌薬である。感染症治療上問題となっている多剤耐性菌に対して抗菌力を呈し、とりわけ経口薬による治療困難であった小児気道感染症例における有効性が示されてきた。本検討では尿路感染症でも有効性が示され、その臨床応用が期待されるが、薬剤耐性の観点から標準治療では効果が期待しえない症例に限定して使用することが望ましいと考える。

第13回　女性の頻尿、どう尋ねるべき？―Key Point―1日3L以上の排尿と強い口渇があるかを確認する2回以上の夜間頻尿があると生活に支障をきたす医師が質問をしないと女性は尿失禁を訴えないことが多い症例：76歳 女性主訴）頻尿現病歴）2週間前から頻尿と排尿時痛がある。近くの診療所で抗菌薬の処方を受けたが、症状の改善はない。尿の排出時、下腹部に痛みを生じる。3日前からトイレに間に合わず尿を漏らすことが増えてきたため紙パンツを使用するようになった。夜間の排尿回数は5回。熟眠できない。既往歴）変形性関節症薬剤歴）なし生活歴）機会飲酒、喫煙：5本/日（20歳～）身体所見）体温36.8℃、血圧132/80mmHg、心拍数86回/分、呼吸回数18回/分意識：清明腹部：軟。膨隆なし。下腹部に軽度の圧痛あり経過）尿意切迫感と頻尿、切迫性尿失禁の症状から過活動膀胱を疑い牛車腎気丸を処方した。尿意切迫感は改善を認めた。その後、ナースに「最近、子宮脱が気になっている」との訴えがあった。子宮脱も夜間多尿の原因となっていた可能性がある。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！年をとると過活動膀胱に罹患する割合が増加する（70代で20%、80歳以上で35%）1）カルシウム拮抗薬は夜間頻尿を起こす成人女性の25％に尿失禁がある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】多尿（＞3L/日）か確認する2）問診：口渇の程度、飲水量、塩分摂取量、利尿薬、アルコールやカフェイン摂取心因性多飲症では1日3～5Lの飲水により低ナトリウム血症を起こすスポット尿のナトリウム濃度（mmol/L）を17で割ると、尿1LあたりのNaCl量（g）が推定できる。この数値に尿量（L）をかければ1日あたりの推定食塩摂取量となる多尿があれば、尿浸透圧を測定する。250mOsm/kg以下ならば水利尿、300mOsm/kg以上ならば浸透圧利尿である水利尿の原因：尿崩症（中枢性、腎性）、心因性多尿浸透圧利尿の原因：糖尿病、薬剤（マンニトール）、ナトリウム負荷、利尿薬、腎不全【STEP3-1】夜間は何度トイレに起きるか就寝後に2回以上、排尿のため起きなければならない症状を夜間頻尿と呼ぶ健常者では抗利尿ホルモン（バソプレシン）は夜間に多く分泌されるため、夜間尿は少なくなる。＜夜間頻尿の原因＞夜間のみ尿量が多くなる夜間多尿、膀胱容量の減少（過活動性膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、骨盤臓器脱）、睡眠障害＜夜間多尿の原因＞高血圧、心不全、腎不全、睡眠時無呼吸症候群、寝る前の水分過剰摂取【STEP3-2】尿失禁はあるか2）3）4）◆新たに出現した尿失禁の鑑別診断（DIAPERS）Drug（薬剤）Atrophic vaginitis（萎縮性膣炎）Endocrine（高血糖、高カルシウム血症）Stool impaction（宿便）Infection（感染症：とくに尿路感染症）Psychological（うつ、認知症、せん妄）Restricted mobility（運動制限）（表）尿失禁のタイプ画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）日本泌尿器科学会：頻尿（ひんにょう）とは2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2018. p294-295,p3432-3436.3）MKSAP19 General Internal Medicine1. 2021. p95-98.4）山中克郎ほか. UCSFに学ぶ できる内科医への近道. 改訂4版. 2012. p343.

　複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療において、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩の経口投与はertapenemの静脈内投与に対し有効性に関して非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、英国・Spero TherapeuticsのPaul B. Eckburg氏らが実施した「ADAPT-PO試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月7日号に掲載された。テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩はカルバペネム系のプロドラッグであり、経口投与されると腸管細胞によって速やかに活性本体であるテビペネムに変換される。テビペネムは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科やフルオロキノロン耐性菌などの多剤耐性グラム陰性病原菌に対し広域抗菌スペクトル活性を有するという。95施設の国際的な第III相非劣性試験　本研究は、複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療におけるテビペネム ピボキシル臭化水素酸塩とertapenemの有効性と安全性の比較を目的とする第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験であり、2019年6月～2020年5月の期間に中東欧、南アフリカ、米国の95施設で参加者の登録が行われた（米国Spero Therapeuticsと米国保健福祉省［HHS］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、規制当局による現行のガイダンスに沿ったプロトコルで規定された疾患の定義の基準を満たす複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の診断を受けた患者であった。　被験者は、テビペネム ピボキシル（600mg、8時間ごと）を経口投与する群またはertapenem（1g、24時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、7～10日間（菌血症の患者は最長で14日間）の投与が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎の診断が確定し、ベースライン時に尿培養が陽性のすべての患者）における治癒判定の受診時（19日目、±2日以内）の全奏効（臨床的治癒と良好な微生物学的反応の複合）とされた。非劣性マージンは12.5％。菌血症では治療終了時に90％を超える全奏効割合　1,372例の入院患者が登録された。このうち868例（63.3％）が微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症50.8％、腎盂腎炎49.2％）で、平均年齢（±SD）は58.1±18.3歳、女性が505例（58.2％）、中東欧の患者が856例（98.6％）を占めた。　治癒判定時の全奏効の割合は、テビペネム ピボキシル群が58.8％（264/449例）、ertapenem群は61.6％（258/419例）であり、加重群間差は－3.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－9.7～3.2）と、テビペネム ピボキシル群のertapenem群に対する非劣性が確認された。　また、ベースライン時に菌血症が認められた患者の全奏効割合は、治療終了時がテビペネム ピボキシル群93.6％、ertapenem群96.2％で、治癒判定時はそれぞれ72.3％および66.0％（加重群間差：6.3ポイント、95％CI：－11.8～24.4）だった。　副次エンドポイントやサブグループ解析では、主解析の結果を支持するデータが得られた。たとえば、微生物学的intention-to-treat集団における治療終了時の全奏効割合は、テビペネム ピボキシル群が97.3％、ertapenem群は94.5％であった（加重群間差：2.8ポイント、95％CI：0.1～5.7）。　また、治癒判定時の臨床的治癒の割合は、テビペネム ピボキシル群が93.1％、ertapenem群は93.6％だった（加重群間差：－0.6ポイント、95％CI：－4.0～2.8）。治癒判定時の微生物学的反応は、それぞれ59.5％および63.5％で得られ（－4.5ポイント、－10.8～1.9）、治癒判定時に微生物学的反応が認められなかった患者の多くでは、無症候性の細菌尿の再発がみられた。　有害事象は、テビペネム ピボキシル群の25.7％、ertapenem群の25.6％で発現し、最も頻度の高い有害事象は軽度の下痢（テビペネム ピボキシル群5.7％、ertapenem群4.4％）と頭痛（3.8％、3.8％）だった。重篤な有害事象はそれぞれ1.3％および1.7％、投与中止の原因となった有害事象は0.1％および1.2％で認められた。　著者は、「ほかに有効な経口薬がない場合に、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩は、抗菌薬耐性の尿路病原体による複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の治療選択肢となる可能性がある」としている。

第12回　腹痛患者、波があれば“管”を疑おう！―Key Point―肋間神経の前皮枝が腹直筋を貫く部位で絞扼されることがある前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛のかなり多い原因と考えられているリドカインの局所注射で劇的に痛みが改善する症例：72歳 女性主訴）増悪する左下腹部痛現病歴）5ヵ月前に頻尿となり、近くの診療所で膀胱炎と診断、抗菌薬を処方された。膀胱炎の症状は良くなったが、しばらくして尿道の先端にツーンとする痛みが出現した。左下腹部の異常知覚もある。その後、徐々に左下腹部に耐え難い痛みが出現した。総合病院の泌尿器科と婦人科の診察では異常なしと言われた。食欲あり。体重変化なし。排便は規則的。帯下はない。既往歴）虫垂炎（20歳）、左卵管筋腫摘出術（33歳）薬剤歴）漢方［猪苓湯］、アセトアミノフェン生活歴）飲酒：なし　喫煙：なし身体所見）体温35.9℃、血圧197/116mmHg、心拍数96回/分、呼吸回数18回/分、意識清明腹部：恥骨左上方（腹直筋外縁）にピンポイントで圧痛あり。カーネット徴候陽性。tapping painなし。圧痛点周囲の皮膚3×3cmの領域に異常知覚あり。この部位をつまむと対側と異なり強く痛みを感じる直腸診：活動性出血なし、黒色便なし、骨盤内腹膜に圧痛なし経過）症状と身体所見から前皮神経絞扼症候群：ACNES（anterior cutaneous nerve entrapment syndrome）を疑った1）疼痛部位に1%リドカイン10mLを皮下注射した注射の5分後から左下腹部痛は3/10に減少した。腹痛が悪化しため、2ヵ月後に追加の注射を行い、その後は軽快している◆上記の患者背景を『痛みのOPQRST』に当てはめてみると…Onset（発症様式）突然痛くなるPalliative/Provocative factor（寛解/増悪因子）前かがみ、足を組む、下肢を伸ばす時、左側臥位で痛みがひどくなる。歩きまわると痛みがまぎれる。楽になる姿勢はないQuality（症状の性質）焼けるような痛み。痛みがゼロになることはない。疼痛のある所に何かが張りついているような異常感覚ありRegion（部位）いつも左下腹部が痛む。尿道のほうに放散するような感じがするSeverity（強さ）死にたくなるくらいズキンという激しい痛みTime course（時間的経過）5ヵ月前から痛みはあるが、最近3ヵ月間はとくにひどい。痛みは毎日数回襲ってくる。持続時間は1～10分くらい。余波のような軽い痛みは一日中ある◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！急性腹症は年齢により疾患頻度が異なる。50歳以下なら虫垂炎、50歳以上ならば腸閉塞、胆嚢炎/胆管炎、虫垂炎を第一に考える 虫垂炎と鑑別が必要な疾患は、カンピロバクター感染症と憩室炎である前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛の原因として多い【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】間欠痛か持続痛か腹痛に波があるかどうかを確認する。波がある腹痛は管（くだ）の痛みである。消化管や尿管由来の痛みであり、内臓痛とも呼ばれる内臓痛では、どこの部位に問題があるのかはっきり自覚できない尿管結石の痛みは非常に激しい。痛みが楽になった時も7/10程度の痛みは持続する。患者はベッドで七転八倒する。尿管に詰まった石が落ちると、痛みは嘘のようになくなる持続的に痛む場合には膜（まく）の痛みである。体性痛と呼ばれる。腹膜炎の痛みである痛みは限局し、振動によって痛みが響くことが特徴である。患者は腹部に振動を与えないようにそろりと歩き、寝返りをうたないようにじっとベッドに横たわっている胆嚢炎では胆嚢周囲に限局性の腹膜炎が起こるため、ピークに達した痛みは持続する（表1）内臓痛と体性痛（図）疝痛パターン2）画像を拡大する【STEP3-1】痛みの原因となっている層を明らかにする●皮膚ピリピリする、皮疹は数日後に出現することもある●筋骨格/皮神経体動時に痛みがひどくなる、カーネット徴候＊が陽性である＊カーネット徴候（Carnett’s sign）では、両手を胸の前で組み、臍を見るように頭部を前屈させ腹筋を緊張させる。この状態で疼痛部位を押し、痛みの軽減がなければ陽性●腹膜筋性防御あり。tapping painあり●内臓交感神経の緊張から嘔気、嘔吐、冷汗、徐脈を引き起こす【STEP3-2】虫垂炎の可能性を考える手術が必要な急性腹症の場合、50歳以下では虫垂炎が20％と最も頻度が高い。50歳以上では胆嚢炎/胆管炎、腸閉塞、虫垂炎が多い3）急性虫垂炎の典型的な症状経過は、（1）心窩部または臍周囲の痛み［間欠痛］（2）嘔気/嘔吐または食欲低下（3）右下腹部へ痛みが移動［持続痛］（4）振動で右下腹部が響く（5）発熱、が一般的である「アッペもどき」と呼ばれるカンピロバクター感染症では、腸間膜リンパ節炎を起こすので右下腹部痛となることがある。頻度の高い食中毒であるカンピロバクター感染症では、初期から発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛を起こす点が虫垂炎の典型的な症状とは異なる。急性憩室炎は右下腹部に痛みがあることが多く虫垂炎と紛らわしいが、虫垂炎が3日くらいで状態がかなり悪くなるのに対し、憩室炎では1週間以上状態は安定し食欲もあることが多い（表2）4）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）Waldman SD, et al. Atlas of Uncommon Pain Syndromes 3rd edition. Saunders. 2013.2）Silen W, et al. Cope's Early Diagnosis of the Acute Abdomen 22nd edition. OXFORD UNIVERSITY PRESS, INC. 2010.3）de Dombal FT, et al. J Clin Gastroenterol. 1994;19:331-335.4）窪田忠夫. ブラッシュアップ急性腹症. 中外医学社. 2014. p19.

　イングランドの小児では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の発生以降、重度の侵襲性感染症や呼吸器感染症、ワクチンで予防可能な感染症による入院が大幅かつ持続的に減少し、このうち敗血症や髄膜炎、細気管支炎、肺炎、ウイルス性喘鳴、上気道感染症による入院から60日以内の死亡数も減少したことが、英国・オックスフォード大学のSeilesh Kadambari氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2022年1月12日号で報告された。イングランドの0～14歳の観察研究　本研究は、イングランドにおける小児の呼吸器感染症、重度の侵襲性感染症、ワクチンで予防可能な感染症による、入院および死亡に及ぼしたCOVID-19の世界的大流行の影響の評価を目的とする住民ベースの観察研究である（Office for Health Improvement and Disparitiesなどの助成を受けた）。　研究グループは、イングランドのすべての国民保健サービス（NHS）病院から、2017年3月1日～2021年6月30日の期間における0～14歳の小児の入院データを入手し、全国的な死亡データと関連付けた。19種の感染症（重度の侵襲性感染症6種、呼吸器感染症8種、ワクチンで予防可能な感染症5種）について、COVID-19の世界的大流行の発生前後で、入院率および死亡転帰を比較した。　個々の感染症について、毎月の入院数、2020年3月1日の前後での入院数の変化率、同日前後での60日死亡率の補正後オッズ比（OR）を算出した。インフルエンザ入院が94％、麻疹入院が90％減少　2020年3月1日以降の12ヵ月間に、それ以前の36ヵ月間と比較して、腎盂腎炎を除く18種の感染症で、入院数の顕著な減少が認められた。　呼吸器感染症では、インフルエンザによる入院の減少率が最も高く、平均年間入院数は2017年3月1日～2020年2月29日に5,379件であったのに対し、2020年3月1日～2021年2月28日には304件となり、減少率は94％（95％信頼区間[CI]：89～97）に達した。次いで同期間の入院は、細気管支炎が5万1,655件から9,423件へと82％（79～84）減少し、続いてクループ（減少率78％、95％CI：65～87）、中耳炎（74％、71～77）の順であった。　重度の侵襲性感染症による入院の減少率は、髄膜炎（減少率50％、95％CI：47～52）が最も高く、次いで蜂巣炎（43％、39～48）、感染性関節炎（35％、28～41）、敗血症（33％、30～36）の順であった。また、ワクチンで予防可能な感染症による入院の減少率は、流行性耳下腺炎（ムンプス）の53％（95％CI：32～68）から麻疹の90％（80～95）までの幅がみられた。　このようなCOVID-19以外の感染症による入院の減少は、すべての人口統計学的サブグループと基礎疾患を有する小児で確認された。　6つの感染性疾患（敗血症、髄膜炎、細気管支炎、肺炎、ウイルス性喘鳴、上気道感染症）では、入院数の減少に伴い60日死亡数も減少した。ただし、肺炎については、60日の絶対死亡数は減少したが（2017～20年の3年の年間平均193件、2020年3月1日以降156件）、入院から60日以内の死亡率は2020年3月1日以降に増加していた（年齢・性別で補正したOR：1.73、95％CI：1.42～2.11、p＜0.001）。　著者は、「COVID-19の世界的大流行期に、SARS-CoV-2感染を抑制するために多様な行動変容（非薬物的介入）や社会的施策（学校閉鎖、都市封鎖、旅行制限）が採択され、これが小児の一般的な感染症や重篤な感染症をも低下させたと考えられる。社会的制約の進展とともに、これらの感染症の持続的なモニタリングが求められる」としている。

第80回　「ブスコパン」の名称の由来は？販売名ブスコパン®錠10mg※ブスコパン注20mgは錠剤のインタビューフォームと異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください。一般名（和名［命名法］）ブチルスコポラミン臭化物 (JAN)効能又は効果下記疾患における痙攣並びに運動機能亢進胃・十二指腸潰瘍、食道痙攣、幽門痙攣、胃炎、腸炎、腸疝痛、痙攣性便秘、機能性下痢、胆のう・胆管炎、胆石症、胆道ジスキネジー、胆のう切除後の後遺症、尿路結石症、膀胱炎、月経困難症用法及び用量通常成人には1回1～2錠 (ブチルスコポラミン臭化物として10～20mg) を1日3～5回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌（次の患者には投与しないこと）】（1）出血性大腸炎の患者［腸管出血性大腸菌（O157等）や赤痢菌等の重篤な細菌性下痢患者では、症状の悪化、治療期間の延長をきたすおそれがある。］（2）閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］（3）前立腺肥大による排尿障害のある患者［更に尿を出にくくすることがある。］ （4）重篤な心疾患のある患者［心拍数を増加させ、症状を悪化させるおそれがある。］（5）麻痺性イレウスの患者［消化管運動を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。］（6）本剤に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年12月1日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2019年7月（改訂第6版）医薬品インタビューフォーム「ブスコパン®錠10mg」2）サノフィe-MR：製品情報

　尿路感染症のために入院している患者は年間約10万人と推定され、高齢になるほど患者は増え、90歳以上では1年間で100人に1人が入院し、その入院医療費は年間660億円にのぼると見積もられている。その実態はどのようなものであろう。　国立国際医療研究センターの酒匂 赤人氏（国府台病院総合内科）らは、東京大学などとの共同研究により、尿路感染症で入院した23万人の大規模入院データをもとに、尿路感染症による入院の発生率、患者の特徴、死亡率などを明らかにすることを目的に調査を行い、今回その結果を発表した。　その結果、年間約10万人が入院し、患者平均年齢は73.5歳で、女性が64.9％を占め、入院中の死亡率は4.5％だった。また、年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた。23万人のデータを解析【研究の背景・目的】　尿路感染症は敗血症やDIC（播種性血管内凝固症候群）といった重篤な状態に至ることもあり、死亡率は1～20％程度と報告され、高齢、免疫機能の低下、敗血症などが死亡の危険因子だと言われているが、日本での大規模なデータはなかった。わが国の大規模入院データベースであるDPCデータを利用し、尿路感染症による入院の発生率などを明らかにすることを目的に研究を行った。【方法】　DPCデータベースを用い、2010～15年に退院した約3,100万人のうち、尿路感染症や腎盂腎炎の診断により入院した15歳以上の患者23万人のデータを後ろ向きに調査（除く膀胱炎）。年間入院患者数を推定し、患者の特徴や治療内容、死亡率とその危険因子などを調査した。【結果】・患者の平均年齢は73.5歳、女性が64.9％を占めた・年代や性別にかかわらず、夏に入院患者が多く、冬と春に少ないという季節変動がみられた・尿路感染症による入院の発生率は人口1万人当たりで男性は6.8回、女性は12.4回・高齢になるほど入院の発生率が高くなり、70代では1万人当たり約20回、80代では約60回、90歳以上では約100回・15～39歳の女性のうち、11％が妊娠していた・入院初日に使用した抗菌薬はペニシリン系21.6％、第1世代セフェム5.1％、第2世代セフェム18.5％、第3世代セフェム37.9％、第4世代セフェム4.4％、カルバペネム10.7％、フルオロキノロン4.5％・集中治療室に入ったのは2％、結石や腫瘍による尿路閉塞に対して尿管ステントを要したのは8％だった・入院日数の中央値は12日で、医療費の中央値は43万円・入院中の死亡率は4.5％で、男性、高齢、小規模病院、市中病院、冬の入院、合併症の多さ・重さ、低BMI、入院時の意識障害、救急搬送、DIC、敗血症、腎不全、心不全、心血管疾患、肺炎、悪性腫瘍、糖尿病薬の使用、ステロイドや免疫抑制薬の使用などが危険因子だった尿路感染症の死亡の危険因子で体型が関係　今回の調査を踏まえ、酒匂氏らは次のようにコメントしている。「尿路感染症は女性に多いことが知られているが、高齢者では人口当たりの男性患者は女性と同程度であることもわかった。夏に尿路感染症が多いことが、今回の研究でも確かめられ、さらに年代や性別によらないことがわかった。また、冬に死亡率が高いこともわかった。一方で、なぜ季節による変化があるのかについてはわからず、今後の他の研究が待たれる。患者一人当たりの平均入院医療費は約62万円（日本全体で年間約660億円と推定）がかかっており、医療経済的な観点でも重要な疾患であることが確かめられた。尿路感染症には軽症から重症なものまであり、死亡率は1～20％とかなり幅があるが、今回の研究では4.5％だった。死亡の危険因子として、従来わかっている年齢や免疫抑制などのほかにBMIが低いことも危険因子であることがわかった。近年、さまざまな疾患で太り過ぎよりもやせ過ぎていることが体によくないということがわかってきたが、今回の研究でもBMI18.5未満の低体重ではそれ以上と比べて死亡率が高いことがわかった」。　なお、今回の研究にはいくつかの限界があり、内容を解釈するうえで注意を要するとしている。

第73回　「クラビット」の名称の由来は？販売名クラビット®錠250mgクラビット®錠500mgクラビット®細粒10％※クラビット錠剤/細粒と点滴静注（バッグ）はインタビューフォームが異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください。一般名（和名［命名法］）レボフロキサシン水和物（JAN）効能又は効果〈適応菌種〉本剤に感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、淋菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、炭疽菌、結核菌、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ属、チフス菌、パラチフス菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、プロビデンシア属、ペスト菌、コレラ菌、インフルエンザ菌、緑膿菌、アシネトバクター属、レジオネラ属、ブルセラ属、野兎病菌、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、アクネ菌、Q熱リケッチア（コクシエラ・ブルネティ）、トラコーマクラミジア（クラミジア・トラコマティス）、肺炎クラミジア（クラミジア・ニューモニエ）、肺炎マイコプラズマ（マイコプラズマ・ニューモニエ）〈適応症〉表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、ざ瘡（化膿性炎症を伴うもの）、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、乳腺炎、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、慢性呼吸器病変の二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎（急性症、慢性症）、 精巣上体炎（副睾丸炎）、尿道炎、子宮頸管炎、胆嚢炎、胆管炎、感染性腸炎、腸チフス、パラチフス、コレラ、バルトリン腺炎、子宮内感染、子宮付属器炎、涙嚢炎、麦粒腫、瞼板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎、化膿性唾液腺炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、炭疽、ブルセラ症、ペスト、野兎病、肺結核及びその他の結核症、Q熱用法及び用量通常、成人にはレボフロキサシンとして1回500mgを1日1回経口投与する。なお、疾患・症状に応じて適宜減量する。 肺結核及びその他の結核症については、原則として他の抗結核薬と併用すること。腸チフス、パラチフスについては、レボフロキサシンとして1回500mgを1日1回14日間経口投与する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.本剤の成分又はオフロキサシンに対し過敏症の既往歴のある患者2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人3.小児等ただし、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び小児等に対しては、炭疽等の重篤な疾患に限り、治療上の有益性を考慮して投与すること。※本内容は2021年10月13日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2019年11月改訂（第16版）医薬品インタビューフォーム「クラビット®錠250mg/500mg、クラビット®細粒10％」2）第一三共MedicaL Library：製品一覧