心筋生存能（viability）は、虚血性心筋症患者における冠動脈バイパス術（CABG）の長期的な利益とは関連しないことが、米国・ニューヨーク医科大学のJulio A. Panza氏らが行ったSTICH試験のサブスタディーで明らかとなった。生存可能な心筋の存在は、治療法にかかわらず左室収縮能の改善をもたらすものの、その改善は長期生存とは関連しないことも示された。研究の成果は、NEJM誌2019年8月22日に掲載された。血行再建術の利益を受ける可能性のある虚血性心筋症患者の同定における、心筋生存能評価の役割に関しては、議論が続いている。さらに、左室機能の改善は血行再建の目標の1つだが、その後の転帰との関連は不明とされる。CABGの生存転帰の改善効果を検証　本研究は、STICH試験（多施設共同非盲検無作為化試験、患者登録期間2002～07年）の参加者1,212例のうち、心筋生存能の評価が行われた患者において、CABGと適切な薬物療法は薬物療法単独に比べ生存転帰が良好との仮説を検証するサブスタディーである（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］の助成による）。　対象は、CABGを受ける予定で、左室駆出率が35％以下の冠動脈疾患患者601例（平均年齢60.7±9.4歳、男性87％）であった。単一光子放射断層撮影（SPECT）またはドブタミン負荷心エコー検査、あるいはこれら両方を用いて、心筋生存能を前向きに評価した。　被験者は、CABG＋薬物治療を受ける群（298例）または薬物治療のみを受ける群（303例）に無作為に割り付けられた。左室駆出率は、ベースライン時と4ヵ月のフォローアップ後に318例で測定された。　主要エンドポイントは、全死因死亡とした。フォローアップ期間中央値は10.4年だった。左室駆出率改善は、長期生存に重要な機序ではない　全死因死亡の発生率は、CABG＋薬物治療群（182/298例）が、薬物治療単独群（209/303例）よりも低かった（補正ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.60～0.90）。　487例（81％）が心筋生存能を有すると判定され、残りの114例（19％）は心筋生存能がないと判定された。10.4年のフォローアップ期間中に391例（65％）が死亡し、全死因死亡率は、心筋生存能を有する患者（313/487例）とそれがない患者（78/114例）の間に差はなく（HR：0.81、95％CI：0.63～1.03、p＝0.09）、関連のある予後因子で補正後も有意差は認めなかった（p＝0.64）。心筋生存能の有無と、CABG＋薬物治療群の薬物治療単独群を上回る有益な作用に、有意な交互作用はみられなかった（交互作用：p＝0.34）。　試験開始から4ヵ月以内に死亡した34例を除く567例のうち、ベースラインと4ヵ月後の双方で左室駆出率の評価を受けた318例（56％）における全死因死亡率は、左室駆出率が改善された患者（105/167例）と改善されなかった患者（91/151例）の間に差はなかった（補正後HR：1.00、95％CI：0.74～1.34）。心血管系の原因による死亡についても同様の結果であった。　心筋生存能を有する患者では、CABG＋薬物治療群および薬物治療単独群の双方で左室駆出率が有意に改善されたのに対し、心筋生存能のない患者ではいずれの群も左室駆出率は改善されなかった。また、全死因死亡および心血管系の原因による死亡に関して、心筋生存能の有無と、左室駆出率の改善の有無との間に有意な交互作用は観察されなかった。　著者は「これらの知見は、心筋生存能がCABGによる長期の有益な効果と関連するとの仮説を支持しない」とし、「左室駆出率の改善は、心筋生存能を有する患者で起きる可能性が高く、それは血行再建術を受けた患者に限定されず、薬物または手術による治療を受けた虚血性心筋症患者の長期生存において重要なメカニズムではない」と指摘している。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──3家族の到着後、医師・訪問看護師、施設の職員とあなたは、家族とよく相談して、近隣の救急病院に救急搬送することにしました。その晩、帰宅したあなたは、SIRSと敗血症について調べてみました。「サーズ、サーズっと。あら？SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome；重症急性呼吸器症候群）とは違うのね？」教科書を読むと、細菌毒素などにより様々なサイトカインや血管拡張物質が放出されて末梢血管抵抗が低下し、相対的に循環血液量が減少することで血圧が低下、臓器への低灌流や臓器障害を来すことが書かれていました。臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は重症敗血症（severe sepsis）」と呼ばれ、適切な補液を行っても改善しない血圧低下があること、血圧を維持するためにドパミンやノルアドレナリンなどの昇圧薬を必要とする場合には「敗血症性ショック（septic shock）」といわれること、さらに循環動態を安定化させるための初期治療（Early Goal Directed Therapy; EGDT）について学びました。「すぐに点滴を始めたのは、このためだったのね」敗血症診療ガイドライン2016（J-SSCG2016）と新しい敗血症の定義つい最近、敗血症診療ガイドラインが新しくなったのをご存知ですか？新しいガイドラインでは敗血症の定義は「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と変更されました。敗血症の病態について、「感染症による全身性炎症反応症候群」という考え方から、「感染症による臓器障害」に視点が移されたわけです（図2）。本文の「経過3」には「臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は『重症敗血症』と呼れ・・・」とありますが、この以前の重症敗血症が今回の敗血症になりました。また、敗血症性ショックの診断基準は、「適切な輸液にもかかわらず血圧を維持するために循環作動薬を必要とし、『かつ血清乳酸値>2mmol/Lを認める』」となりました。そこで何か感じませんか？そうなんです、敗血症の定義からSIRSがなくなったんです。SIRSは体温・脈拍数・呼吸数・白血球数から診断できますね。新しい敗血症はバイタルサインからその徴候に気付くことができるのでしょうか・・・。敗血症の診断「感染症によって臓器障害が引き起こされた状態」が新しい敗血症の定義でしたね。そこで、どうしたら臓器障害がわかるんだろうという疑問が出てきます。臓器障害は「SOFA（sequential organ failure assessment）スコア」によって判断します（表4）。感染症があり、SOFAスコアが以前と比べて２点以上上昇していた場合に臓器障害があると判断して、敗血症と診断します。この表をみるとすぐに点数を付けるのは難しいな・・・と思いますよね。そこで、救急外来などではqSOFA（quick SOFA）を使用します（表5）。意識の変容・呼吸数（≧22回/分）・収縮期血圧（≦100mmHg）の3項目のうち2項目以上を満たすときに敗血症を疑います。ガイドラインが新しくなったといっても、やはりバイタルサインによって敗血症かどうか疑うことができますね。敗血症が疑われたら、その次にSOFAスコアを評価して、敗血症と診断するわけです。具体的な診断の流れを図に示します（図3）。スライドを拡大するスライドを拡大するEGDT（Early Goal Directed Therapy）についてEGDTは、中心静脈圧・平均動脈圧などを指標にしながら、補液・循環作動薬などを使用して、尿量・血中乳酸値などを早期に改善しようとする治療法ですが、近年の臨床試験ではEGDTを遵守しても有益性は見いだせなかったという結果が得られました。ただ、敗血症性ショックに対する初期治療の一つは補液であることにかわりはありません。時の流れでガイドラインが変わっても患者さんを診るときにバイタルサインが重要なことは変わっていないようですね。エピローグ救急搬送先の病院で細菌学的検査、抗菌薬の投与、およびドブタミン、ノルアドレナリンによる治療が行われました。敗血症性ショックでした。約3週間が経ち、退院後にあなたが訪問すると、その91歳の女性は以前と同じようにベッドの上に寝ていました。以前と同じように寝たきりの状態で、以前と同じように職員の介助で何とか食事をしていました。本人の家族（長男）に新しく処方された薬について説明する機会がありました。ベッドサイドで長男と話をしていると、普段無表情な本人が、長男が来ているところを見て少しニコッと微笑んだように見えました。五感を駆使して、患者さんの状態を感じとる今回のポイントは、敗血症とSIRSの概念を知り、急を要する発熱を見極めることができるようになることでした。それともう1つ、今回のあなたは五感を駆使して患者さんの状態を知ろうとしました。ぐったりしているところや呼吸の状態を"視て"、呼吸が速い様子（息づかい）を耳で"聴き"ながら、手や手首を"触れて"体温や脈の状態を確認しました（味覚と嗅覚が入っていないなんて言わないでくださいね）。緊急度を素早く察知する手段のひとつですから、バイタルサインと併せて患者さんを注意して観察するとよいと思います。

　喫煙は、血糖コントロール悪化や糖尿病発症リスク増加、動脈硬化進展、がんリスク増加などの悪影響を及ぼす。禁煙によりこれらのリスクは低下し、死亡リスクも減少することから禁煙指導は重要である。3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、聖路加国際病院内分泌代謝科の能登 洋氏が「喫煙と糖尿病合併症」と題して講演し、喫煙と糖尿病発症・糖尿病合併症・がんとの関連、禁煙指導について紹介した。タバコ1日2箱で糖尿病発症リスクが1.5倍　糖尿病患者の喫煙率は、日本の成人における喫煙率とほぼ同様で、男性が31.9%、女性が8.0%と報告されている。男女ともに30代がピークだという。喫煙は、血糖コントロール悪化、糖尿病発症リスク増加、HDL-コレステロール低下、動脈硬化進展、呼吸機能悪化、がんリスク増加、死亡リスク増加といった悪影響を及ぼす。喫煙による糖尿病発症リスクは用量依存的に増加し、国内の研究では、1日当たり1箱吸う人は1.3倍、2箱吸う人は1.5倍、発症リスクが増加すると報告されている。また、受動喫煙でも同様の影響があり、受動喫煙による糖尿病発症リスクは、国内の研究ではオッズ比が1.8と報告されている。　喫煙による糖尿病発症機序としては、コルチゾールなどのインスリン抵抗性を増やすホルモンの増加や、不健康な生活習慣（過食や運動不足）で内臓脂肪の蓄積を引き起こしインスリン抵抗性が惹起されることが想定されている。さらに、喫煙者は飲酒する傾向があるため、それも発症に関わると考えられる。また喫煙は、脂肪組織から分泌されるサイトカインやリポプロテインリパーゼに影響を与え、糖代謝や脂質代謝にも直接悪影響を与える。さらに、ニコチンそのものがインスリン抵抗性を惹起することが想定されている。禁煙後の糖尿病発症リスクの変化、体重増加の影響は？　では、禁煙した場合、糖尿病発症リスクはどう変化するのだろうか。禁煙後半年から数年は、ニコチンによる食欲抑制効果の解除、味覚・嗅覚の改善、胃粘膜微小循環系血行障害の改善により体重が増加することが多く、また数年後には喫煙時の体重に減少することが多い。体重増加は糖尿病のリスクファクターであるため、禁煙直後の体重増加による糖尿病リスクへの影響が考えられる。実際に禁煙後の糖尿病発症リスクを検討した国内外の疫学研究では、禁煙後5年間は、糖尿病発症リスクが1.5倍程度まで上昇するが、10年以上経過するとほぼ同レベルまで戻ることが報告されている。さらに、禁煙後の体重変動と糖尿病発症リスクを検討した研究では、禁煙後に体重が増加しなかった人は糖尿病発症リスクが減少し続け、体重が10kg以上増えた人は5年後に1.8倍となるも、その後リスクが減少して15～30年で非喫煙者と同レベルにまで下がること、また禁煙後の体重増加にかかわらず死亡率が大幅に減少することが示されている。能登氏は「禁煙して数年間は糖尿病が増加するリスクはあるが体重を管理すればそのリスクも減少し、いずれにしても死亡リスクが減少することから、タバコをやめるのに越したことはない。禁煙するように指導することは重要であり、禁煙直後は食事療法や運動療法で体重が増えないように療養指導するべき」と述べた。　喫煙と糖尿病合併症との関連をみると、とくに糖尿病大血管症リスクとの関連が大きい。また、糖尿病によってがんリスクが増加することが報告されているが、喫煙によって喫煙関連がん（膀胱、食道、喉頭、肺、口腔、膵臓がん）の死亡リスクが4倍、なかでも肺がんでは約12倍に増加するため、糖尿病患者による喫煙でがんリスクは一層高まる。また、糖尿病合併症である歯周病、骨折についても喫煙と関連が示されている。禁煙は「一気に」「徐々に」どちらが有効か　禁煙のタイミングについては、喫煙歴が長期間であったとしても、いつやめても遅くはない。禁煙半年後には、循環・呼吸機能の改善、心疾患リスクが減少し、5年後には膀胱がん、食道がん、糖尿病の発症リスクが減少することが示されている。　では、どのような禁煙方法が有効なのだろうか。コクランレビューでは、断煙法（バッサリやめる）と漸減法（徐々にやめる）の成功率に有意差はなかった。短期間（6ヵ月）に限れば断煙法の禁煙継続率が高いという報告があるが、個人差があるため、まず患者さんの希望に合わせた方法を勧め、うまくいかなければ別法を勧めるというのがよいという。代替法としてはニコチンガムやパッチなどがあるが、近年発売された電子タバコ*を用いる方法も出てきている。最近、禁煙支援で電子タバコを使用した場合、ニコチン代替法より禁煙成功率が1.8倍高かったという研究結果が報告された。能登氏は、「煙が出るタバコの代わりに電子タバコを吸い続けるというのは勧めないが、禁煙するときに電子タバコを用いた代替法もいいかもしれない」と評価した。　能登氏は最後に、「糖尿病とがんに関する日本糖尿病学会と日本癌学会による医師・医療者への提言」から、日本人では糖尿病は大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスク増加と関連があること、糖尿病やがんリスク減少のために禁煙を推奨すべきであること、糖尿病患者には喫煙の有無にかかわらず、がん検診を受けるように勧めることが重要であることを説明した。がん検診については、聖路加国際病院では患者さんの目につく血圧自動測定器の前に「糖尿病の方へ：がん検診のお勧め」というポスターを貼っていることを紹介し、講演を終えた。＊「電子タバコ」は「加熱式タバコ」（iQOS、glo、Ploom TECHなど）とは異なる

　最近は、タバコの代わりに電子タバコを使っているという人が多くなっている。禁煙の手法として、ニコチンの量を徐々に減らす「ニコチン代替療法」と電子タバコで禁煙を目指すという2つの方法がある。　本研究はどちらの方法が1年後の禁煙率が高いかをランダム化試験で比較した論文である。　このコメントの読者である多くの医療関係者は非喫煙者が多いと思われるので、少し電子タバコについての予備知識が必要であろう。　普通のタバコは、煙を吸うのに対して、電子タバコは水蒸気を吸い込むという点が大きな違いである。したがって普通のタバコは、タバコの葉を燃やすことで生じる臭いや有害物質を発生する。　一方電子タバコはタバコの葉を使用せずに、e-リキッドといわれる液体を電力で熱することで生じる水蒸気を吸い込み、その臭いを自分の好みに合わせて楽しむことができるのが売りである。　電子タバコといってもすべてが完全にニコチン・フリーではなく、少量のニコチンを含有しているものもあり、本研究で用いられた電子タバコには18mg/mLのニコチンが含まれている。　一方ニコチン代替療法には、パッチ、ガム、スプレーなどのほか、わが国ではバレニクリン製剤（商品名：チャンピックス）という錠剤も使用されている。　さて、本研究は886名の喫煙者をニコチン代替療法群と電子タバコ群にランダマイズして、試験開始時、開始4週、52週の時点での喫煙状況とタバコの有害物質の1つである一酸化炭素の排泄量を測定した。　1次エンドポイントである1年時の禁煙率は、電子タバコ群が18％で、ニコチン代替療法群の9.9％に比して有意に高かった。この結果から禁煙には電子タバコが有用であるというのが本論文の結論であるが、しかし1年時の禁煙者といっても、電子タバコを続けていた人が80％もいたということは、はたして禁煙に成功したと言えるであろうか。電子タバコもニコチンは含まれており、完全に無害とは言えないのである。喫煙者はニコチンの血中濃度が一定に達して、主観的に満足感が得られるまで喫煙する傾向があるとされる。　一方ニコチン代替療法群で、1年後にニコチン代替療法を継続していたのは9％にすぎない。ということはある意味では禁煙できた人が多いという解釈もできるのである。　さらに喉や口腔の炎症などの副作用は電子タバコ群のほうが高率に認められたというから、電子タバコ自体が咽頭に対して刺激性を有しているのであろう。　またとくに注目すべきは、本研究の両群とも被検者の約75％が過去にニコチン代替療法を経験した症例である。つまり何度も禁煙療法を繰り返すリピーターであることから、本当に禁煙が達成できたかどうかはもう少し長いスパンで観察しなければならないのであろう。　いずれにしろ電子タバコの安全性は確立されていない。　最後に日本呼吸器学会から、下記のような声明を紹介する。1. 非燃焼・加熱式タバコや電子タバコの使用は健康に悪影響をもたらす可能性がある。2. 非燃焼・加熱式タバコや電子タバコの使用者が呼出したエアロゾルは周囲に拡散するため、受動喫煙による健康被害が生じる可能性がある。従来の燃焼式タバコと同様に、すべての飲食店やバーを含む公共の場所、公共交通機関での使用は認められない。

　英国では、喫煙を中止した日以降は禁煙を補助する薬物療法が推奨されるが、喫煙中止日前の薬物療法（preloading）の長期的なベネフィットのエビデンスは明確ではないという。英国・オックスフォード大学のPaul Aveyard氏らは、ルーチンの診療における禁煙開始前のニコチン投与について検討した。その結果、明らかな長期的有効性は認めなかったものの、ニコチン前投与により禁煙開始後のバレニクリンの使用が減少し、これによってニコチンの効果がマスクされた可能性があると報告した。研究の成果は、BMJ誌2018年6月13日号に掲載された。禁煙前4週投与の長期的有効性を評価　研究グループ（Preloading Investigators）は、長期的な禁煙の達成における禁煙開始前4週間のニコチンパッチ使用の有効性を評価する非盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　対象は、ニコチン依存がみられる毎日喫煙者（daily smoker）であった。被験者は、前投与群または対照群にランダムに割り付けられた。前投与群は喫煙を中止する前に21mgニコチンパッチ（1日1回）を4週間使用し、対照群は通常治療と行動支援を受けた。　主要アウトカムは、6ヵ月時の生化学的に確定された禁煙とし、副次アウトカムは、4週および12ヵ月時の禁煙であった。　2012年8月～2015年3月の期間に、イングランドのプライマリケア施設および禁煙クリニックに1,792例が登録され、前投与群に899例、対照群には893例が割り付けられた。バレニクリン使用で補正すると有意な効果　ベースラインの全体の平均年齢は48.9（SD 13.4）歳、男性が52.6％であった。既製タバコの使用者が68.2％、手巻きタバコの使用者が31.0％であり、平均1日喫煙本数は18.9（SD 9.3）本、過去6ヵ月以内に禁煙支援を受けた者は32.5％であった。　6ヵ月時の生化学的に確定された禁煙の達成率は、前投与群が17.5％（157/899例）、対照群は14.4％（129/893例）であった（群間差：3.0％、95％信頼区間[CI]：－0.4～6.4％、オッズ比[OR]：1.25、95％CI：0.97～1.62、p＝0.08）。　両群間で、禁煙開始後の治療における禁煙補助薬バレニクリンの使用のバランスがとれておらず、対照群で多く用いられていた（22.1 vs.29.5％）。事前に計画された補正を行うと、ニコチン前投与の効果のORは1.34（95％CI：1.03～1.73、p＝0.03、群間差：3.8％、95％CI：0.4～7.2）となり、有意な差が認められた。　4週時におけるバレニクリン使用で未補正の禁煙効果のORは1.21（95％CI：1.00～1.48）、群間差は4.3％（0.0～8.7％、p＝0.05）であり、補正後のORは1.32（1.08～1.62、p＝0.007）であった。また、12ヵ月時の未補正のORは1.28（0.97～1.69）、群間差は2.7％（－0.4～5.8、p＝0.09）であり、補正後のORは1.36（1.02～1.80、p＝0.04）であった。　前投与群の5.9％が不耐のためニコチンパッチを中止した。消化器症状（主に悪心）は、前投与群のほうに高い頻度（4.0％）で認められた。重篤な有害事象は前投与群が8例、対照群も8例にみられた（OR：0.99、95％CI：0.36～2.75）。　著者は、「21mgニコチンパッチによるニコチンの禁煙開始前4週投与は、長期の禁煙において期待された効果を発揮し、安全で耐用可能と考えられるが、最も効果の高い禁煙補助薬であるバレニクリンの使用を抑制する可能性がある」とし、「この非意図的な結果を克服できれば、前投与は長期的な禁煙達成の増加に、価値のある効果をもたらす可能性がある」と指摘している。

　COURAGE試験において安定狭心症に対するPCIは、薬物療法に比してMIや死亡を減らすことができないことが示され、現在では症状の改善を主目的として施行されている。そこで狭心症状という主観的なアウトカムが、PCIのプラセボ効果による修飾を受けているのではないかとの設問を立て、PCIのプラセボ手術（sham operationといった方が一般的か）を用いてこれを検証したところ、PCIは症状の改善すら薬物療法に対しての優位性を示せなかったというのが本論文の結論であった。倫理的な問題は後述するとして、手法としては完全であった点では評価されなければならないと思われる。　しかし、一方で懸念されるのは、この結果が拡大解釈されることである。Lancet同号のeditorialでは「安定狭心症に対するPCIの息の根をとめるか？」という激しいタイトルで、「薬物療法に対して不応な症例ですらPCIは無益」で「すべてのguidelineでPCIを格下げすべきである」と感情的とさえいえる論評が加えられているが、本試験の筆頭著者であるAl-Lameeさえもこれには異論を唱えている。注意しなければならないのは以下の2点であると考える。　まず挙げられなければならない点は、RCTの常としてリアルワールドを反映していないということである。本論文ではmedical therapyとして週1～3の電話相談、しかも家庭血圧と家庭心拍を密にモニターしているが、実臨床では実現不可能であろう。この点は筆者も十分理解しており、「労作性狭心症に対するPCIを絶対にするなという意味ではない。すべての患者が何剤もの抗狭心症薬を永遠に内服することをよしとするわけではない」、「リスクの低いPCI手技をして薬剤を減らすことを望む」患者にはPCIが治療選択となることを述べている点は看過されてはならないと思う。　もう1点は、重症虚血の症例にまでこの結果を適用してはならないということである。COURAGE試験のサブ解析でも、SPECT上のischemic burdenを5％以上減じればMIや死亡を減らすことができることと、PCI群でischemic burdenの有意な減少が得られたことを報告している。先行研究において、血行再建によってもたらされる利益が薬物療法を上回る閾値は10％以上の重症虚血であったこと、さらにLMT含む重症虚血が除外されているCOURAGE試験での治療前値が8％台であったことを考慮すると、COURAGE試験の結果を重症虚血に安易に拡大解釈することは危険なのは明らかであろう。同様に重症虚血を除外している本試験の結果は、もちろん重症虚血例に対して拡大解釈することはできない。現に本試験では、約1/3の症例でFFR/iFRで虚血が証明されていない。ちなみに本試験でも、FFR/iFRやドブタミン負荷心エコーではPCI群で虚血の改善をみている。すなわち現時点で“軽症の虚血においては”、血行再建は生命予後にも症状の緩和にも明らかな優位性を見いだせないということ以上の解釈はできず、すべての安定狭心症に対して血行再建を行うことが無益だという解釈は誤りである。　さらに、論文評として議論しておかなければならないのが、プラセボ手術の問題であろう。このような研究法（観血的な偽治療）が初めて試されたのは、腎動脈焼灼術による血圧変化を検討したrandomized studyにおいてだった。この時は、シースは挿入するがそれ以降の積極的な操作は何も行わないというものだったのだが、賛否両論が沸き起こったのを記憶している。今回はpressure wireを挿入するなど本格的手技に準ずる手技が行われており、しかも4例で合併症が、3例で大出血がみられたのである。安全性に問題のあるプラセボ治療は、プラセボ治療とはいえない。関係者の再考を促したいとともに、このような対照の取り方が、どのような目的であれ、無制限に拡大していくことを憂慮するものである。　ただし、本試験から虚心に学ぶべきことも多い。当然だが術前の虚血評価と薬物の最適化は重要であること、ましてangiographicにも中等度狭窄に対してのPCIは厳に非難されるべきものであること（実際、業績が欲しくて不必要なPCIが行われているケースが多々みられることは、残念ながら事実）、PCIのリスクがあまりに高い軽症の虚血の患者には厳重な薬物療法の選択肢も十分ありうることなどである。一方で、重症虚血の患者に対してひとたびPCIによる血行再建の選択をした際には、虚血を残すことなく解除することが絶対の前提であることは確認しておきたい。そのためにはCTOを含めた複雑病変に対する治療技術、angioguideのみでは見落としがちな病変をimaging device、FFR/iFRを駆使して完全血行再建を行うstrategyの構築が重要で、これが不可能なのであればCABGを選択して完全血行再建を目指すべきである。

　至適薬物治療を行った重度一枝狭窄の安定狭心症患者に対し、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施しても、運動時間の改善は認められないことが、無作為化プラセボ対照二重盲検試験で初めて明らかになった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのRasha Al-Lamee氏らが、患者200例を対象に行った「ORBITA」試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年11月2日号で発表した。重度一枝狭窄の患者に6週間の至適薬物治療　研究グループは、70％以上の重度一枝狭窄が認められる安定狭心症で、虚血症状のある患者を対象に試験を行った。まず全登録被験者（230例）に対し、6週間の至適薬物治療を行った（2014年1月6日～2017年8月11日）。その後、心肺運動負荷試験、症状に関する質問票による評価、ドブタミン負荷心エコー法を実施し、無作為に被験者200例を2群に分け、一方にはPCIを（105例）、もう一方にはプラセボ手術を行った（95例）。　術後6週間後に、無作為化前に行った方法で再度評価を行った。主要エンドポイントは、運動時間増加量の群間差で、無作為化を受けた全被験者について解析を行った。PCI群で運動時間に改善みられず　被験者200例の、狭窄部位の平均狭窄率は84.4％（SD 10.2）、平均冠血流予備量比（FFR）は0.69（同0.16）、平均瞬時血流予備量比は0.76（同0.22）だった。　術後6週間の運動時間増加量について、両群で有意差は認められなかった（PCI群－プラセボ手術群：16.6秒、95％信頼区間：－8.9～42.0、p＝0.200）。　試験期間中に死亡した被験者はいなかった。また、重篤な有害イベントとして、PCIを要したプレッシャワイヤ関連合併症（プラセボ手術群で4件）、大量出血5件（PCI群2件、プラセボ手術群3件）の発生が報告された。　なお今回の試験について著者は、「薬物療法でスタンダードになっているように、侵襲手技の有効性についてもプラセボ対照の評価は可能である」と述べている。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第5回目の今回は、2017年にupdateされた安定型虚血性心疾患（SIHD：stable ischemic heart disease）の冠血行再建に関するAppropriate Use Criteria（AUC）のポイントを読んでいきたいと思います。第5回　AUC改訂のポイントAUCはさまざまな臨床シナリオを設定し、複数名の専門家がそれぞれの治療適応を判定したものであり、2009年に初めて報告された。2012年に初回のupdateが行われ、今回は2回目のupdateとなる。虚血の評価法としてFFRの重要性が大きく取り上げられた点で、興味深いものである。Patel MR, et al. ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS 2017 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularization in Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Appropriate Use Criteria Task Force, American Association for Thoracic Surgery, American Heart Association, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2017;69:2212-2241.Fihn SD, et al. 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1929-1949.以前のAUCからの改訂点をまとめると。1.急性冠症候群（ACS）に対するものと、安定虚血性心疾患（SIHD）に対するものを別々にまとめることとなった。これはすでにACC/AHAの冠血行再建に対するガイドラインが、同様に分けて作成されているのでそれに従ったものである。2.臨床シナリオには、自覚症状、非侵襲検査によるリスクレベル、病変の広がり（病変枝数）に、冠血流予備量比（FFR）、糖尿病の有無、SYNTAXスコアが加えられた。3.AUCカテゴリー名称を変更した。Score 7 to 9：Appropriate careScore 4 to 6：May be appropriate careScore 1 to 3：Rarely appropriate care4.腎移植、TAVI前の冠血行再建に関するシナリオが追加・評価された。5.FFRの使用がより多くのシナリオに組み込まれた。AUCのスコアを決定するための因子は1.臨床徴候（虚血症状が惹起される運動レベルなど）2.抗狭心症薬の使用3.非侵襲的虚血検査の結果（虚血の存在および重症度）4.併存症・危険因子の存在（糖尿病など）5.解剖学的な病変の広がり（病変枝数、左主幹部病変の存在、LAD近位部病変の存在の有無）6.CABG既往の有無7.IVUSやFFRの所見（FFR≦0.80を心筋虚血の所見と定義されている）非侵襲的検査におけるリスク評価高リスク（死亡・心筋梗塞のリスク3％以上）1.安静時心エコー：低心機能（LVEF＜35％）2.安静時SPECT：心筋灌流異常≧10％（心筋梗塞の既往を除く）3.負荷心電図所見：低負荷にて2mm以上のST低下、または負荷時のST上昇、または負荷時のVT/VF4.負荷誘発性の心機能低下：最大負荷時のLVEF＜45％、あるいは負荷時のLVEF低下が10％以上5.負荷SPECT：負荷誘発性の灌流異常が10％以上、あるいは負荷時のスコアが多枝病変を示唆するもの6.負荷SPECT：負荷時左室拡大7.負荷誘発性の壁運動異常が冠動脈走行の2枝以上の領域にわたるもの8.ドブタミン負荷心エコー図：ドブタミン低用量（≦10mg/kg/min）あるいは低心拍数（＜120 beats/min）にて壁運動異常が出現するもの9.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）＞40010.冠動脈CT：多枝病変（≧70％狭窄が複数枝にわたる）あるいは左主幹部病変（≧50％狭窄）中等度リスク（死亡・心筋梗塞のリスク1～3％）1.安静時心エコー：軽度/中等度心機能低下（LVEF 35～49％）2.安静時SPECT：心筋灌流異常5～9.9％（心筋梗塞の既往を除く）3.労作性の症状出現時ECGにて1mm以上のST低下4.負荷SPECT：負荷誘発性の灌流異常が5～9.9％、あるいは負荷時のスコアが1枝病変を示唆し、負荷時左室拡大を伴わないもの5.負荷誘発性の壁運動異常が狭い範囲（冠動脈走行の1枝領域）に限定6.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）100～3997.冠動脈CT：高度狭窄（≧70％狭窄）を1枝に認める、あるいは中等度狭窄（50～69％狭窄）を2枝以上に認める低リスク（死亡・心筋梗塞のリスク＜1％）1.Treadmill心電図：低リスクTreadmill score（≧5）、あるいは最大負荷量に達した時点でST変化・胸部症状の出現なし2.負荷・安静SPECT：安静時灌流異常がなく、負荷時灌流異常が＜5％3.負荷心エコー図：負荷時壁運動異常の出現なし、あるいは増悪なし4.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）＜1005.冠動脈CT：有意狭窄（＞50％）を認めない冠動脈バイパス術（CABG）既往のないSIHD病変枝数（1～3枝）、左主幹部病変によって分けられる。それぞれの病変部位、リスク評価、虚血評価の状況によりシナリオが分けられている。さらに、無症候、有症候、抗狭心症薬投薬の有無、薬剤数（1種類あるいは2種類以上、薬剤としてはβ遮断薬が推奨されている）、治療戦略（PCIあるいはCABG）ごとにAppropriate Use Scoreが記載されている。1枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するAA：抗狭心症薬、BB：β遮断薬Left dominant LCX：RCAがhypoplastyであり、LCXの灌流範囲が2枝相当のもの。非侵襲的検査によりリスク評価を行う。非侵襲的検査が行われていないか、あるいはその結果が診断的でない場合はFFRを計測し、FFR≦0.80を虚血所見とする。LAD proximal、dominant LCXのproximal病変以外の場合は、低リスクであればRarely appropriate careにランクされる。2枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するDMの有無が、とくに血行再建選択（PCI or CABG）において大きな要素となる。負荷試験が行われていない（あるいは結果が診断的でない）場合は、2枝病変の両病変においてFFRが陽性であることが記載されており、機能的2枝病変のみが含まれる。1枝においてFFR陰性であれば、1枝病変におけるシナリオにて判定される。3枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するDMの有無とともに、病変の複雑性が血行再建選択（PCI or CABG）の大きな要素となる。その1つの指標としてSYNTAXスコアが用いられている。左主幹部病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大する孤立性で入口部あるいはLMT中間部のLMT病変において、有症候性の場合は、PCIがAppropriate careにランクされていることは特筆すべきである。解剖学的に複雑となる場合は、CABGがより推奨されるが、多枝病変であってもSYNTAX≦22で、内服下に有症候性であればPCIはMay be appropriate careにランクされる。LMT bifurcation lesionに、その他の部位のbifurcation lesion、diffuse lesionを合併し、SYNTAXスコア＞22となるような複雑病変では、PCIはRarely appropriate careにランクされる。解説：今回は、血行再建に対するAUC update版の中で、SIHDに対するもの、その中でもCABG既往のない症例の臨床シナリオを紹介した。すべてのシナリオにおいて、非侵襲的検査によるリスク評価の結果、および抗狭心症薬内服下での虚血症状の有無がその判断に大きな位置を占めていることがわかる。あくまでも安定した狭心症、という前提であるが、術前にしっかりと患者全体像を把握したうえで血行再建の適応を考慮すべき、ということを示している。内服開始後に症状の消失を確認せずにPCIを考慮することも多々あると思われるが、1枝・2枝病変で、かつ低リスクの場合はRarely appropriate careにランクされる。このAUCをそのまま日本の臨床に当てはめることはできないが、非侵襲的なリスク評価が重要である、という点は再認識すべきである。日本の日常臨床を2012年版AUCに当てはめると、ACSでは約80％がappropriate、3％がinappropriateであったのに対し、SIHDではinappropriateが約30％に及んでいた（Inohara T, Kohsaka S, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7:1000-1009.）。その1つの原因として、日本では冠動脈CTは広く普及している一方、負荷心筋シンチグラムや負荷心エコー図は行える施設が限定されている点が挙げられる。しかし最近のFFR guide PCIのエビデンスの蓄積により、本AUCではFFRによる虚血評価を基に、適切な治療方針を立てる戦略が組み込まれた。さらには、冠動脈CT後に引き続きFFR-CTを計測することの有用性についても言及されている。FFRの臨床的有用性が確立されたものと言え、FFR使用を強く後押しするものである。日本版のAUCは、現在CVITが“standardized PCI”として思案されているが、第三者から見て「とても外れたことでない」という標準がどこにあるのかを示し、各々が認識しておくことは重要と思われる。術者側の独り善がりの判断にならないよう、ある一定の基準作りが望まれている。本AUC策定により、米国ではPCI件数が大幅に減少したことが知られている。その背景には、AUCから大きく外れた医師・施設には保険会社から支払いがなされない、という事象が起きたことにもよる。そのような状況を受けてか、本文中にAUCの役割として、「日常臨床のパターンを評価するための基礎を提供するものであり、診療careの質の向上を目指すためのものである。個々の症例の支払いの判断に使われるべきではない」、ということが強調されている。“Appropriate care”にランクされたものは血行再建が必須というものではなく、また“Rarely appropriate care”にランクされたものも血行再建を行うことを完全に否定するものではない、という点が重要である。最終的には個々の症例の全体像を鑑みて、最終的な治療方針が決定されるべきである。

強心薬について知られていること　これまで強心薬による生命予後の改善効果は示されていない。ジギタリスとピモベンダンを除き、むしろ心不全の予後を悪化させる。強心薬は短期的には血行動態や臨床所見の改善に有効であるが、心筋酸素需要を増加させ、重篤な不整脈や心筋虚血を生じやすいことから、急性期の低心拍出量、末梢循環不全、ショックにおいて、一時的かつ低用量で使用することが推奨されている。さらに、ドブタミンはβ遮断薬を内服している患者において効果が十分に発揮されない可能性がある。　levosimendan（レボシメンダン）はCa増感作用とATP感受性Kチャネル開口作用を持つことから、拡張障害を起こしにくい血管拡張性強心薬として（最後の？）期待が持たれていた。他のカテコラミンやPDE3阻害薬と比較して心筋酸素需要を増加させずに心拍出量を増加し、抗酸化作用や抗炎症作用、心筋保護作用を持つためである。強心薬levosimendanの心不全に対する効果　LIDO試験やRUSSLAN試験でlevosimendanの有効性が示されたが、REVIVE-II試験では治療早期のBNP値は低下するが90日予後は不良であった。SURVIVE試験は、強心薬の静注投与が必要な急性非代償性心不全患者の長期予後に対する効果を検証した。levosimendan群は、ドブタミン群と比較して治療早期にはBNPの減少も大きく死亡率の抑制傾向がみられたが、30～180日の死亡率は両群間で差がなかった。しかし、levosimendanは、現在60以上の国で使用されている。levosimendanの心臓外科手術後の急性左室機能不全に対する効果　最近のネットワークメタ解析により、levosimendanは心臓外科手術に際して、他の強心薬と比べて最も生存率を改善すると報告された。CHEETAH試験は、術前の左室駆出率が25％未満または機械的な循環動態の補助を必要とする心臓外科周術期の心血管機能不全患者を対象に、低用量levosimendan追加により死亡率が低下するかどうかを検証した試験であるが、30日死亡率に差はみられなかった。60％以上の患者でβ遮断薬が使用されていた。　強心薬は心臓外科手術後の急性左室機能不全の予後を改善しないと考えるべきである。興味深いことに、本試験の平均年齢は66歳であったが、高齢者心不全と同様に、年齢、ヘマトクリット、血圧、脳卒中の既往が予後を規定した（補遺）。しかし、盲検下で急性期に用量調節を行うプロトコールで、低血圧や不整脈の割合、心拍出量にすら両群で差が出なかったことから判断すると、試験デザインにおいて設定用量が低すぎたという可能性は否定できない。

　冠動脈バイパス術や弁膜症の開心術は術前の心機能が低下している例があり、人工心肺による侵襲ともあわせて、周術期に低心拍出量症候群で難渋することがある。ドブタミンをはじめとしたカテコラミンはほぼルーチンでそのような場合に使用されているが、必ずしも心筋保護という観点で良いものとは考えられていない。カテコラミンの心筋に対する好ましくない作用というのは、その強心作用が心筋酸素消費量の増大を常に伴うという点にあると考えられている。また、静注強心薬では不足で、機械的補助循環を余儀なくされるものもあり、低心拍出量症候群を効果的に回避しうる手段が待たれて久しい。そこで、心筋の酸素消費量を増大させずに強心作用を有する薬剤というのが、以前から開発のターゲットとなってきた。その１つがこの試験で使用されたlevosimendanである。　levosimendan自体は1990年代に開発された静注薬で、そんなに新しいものではない。心筋トロポニンCと結合して収縮蛋白のCa2+感受性を高める作用により、細胞内のCa2+の増加もなく、またATP消費も増加させずに（したがって、酸素消費量を増やさずに）より大きな張力を発生できるとされている。Ca2+センシタイザーという呼び方もある。一方で、血管平滑筋細胞のKチャンネルオープナーでもあり、血管を弛緩させるため、後負荷軽減をもたらし、心不全の血行動態改善に貢献するとされる。あわせて、inodilator（強心血管拡張薬）とも呼ばれる。　従来、levosimendanは急性心不全の治療においてドブタミンの代わりになるか、さらにドブタミンより優れた効果があるかが主として検証されてきた。いくつかの小規模な臨床試験では血行動態の改善や短期予後の改善なども示唆されてきたが、 REVIVE II（プラセボと比較）とSURVIVE（ドブタミンと比較）という２つのRCTでそれぞれ90日、180日の予後が改善せず、FDAが認可するに至っていない。わが国でも導入されていないことは周知の通りである。メタ解析では死亡率改善の結果が出ているが、エビデンスの読み方の難しさというか、メタ解析のレベルを問う必要性があると痛感する。　それはさておき、急性心不全の領域ではドブタミンに代わりうるものとの可能性が薄れた後、最初に述べた低心機能症例の開心術における予防投与という観点が注目され始めた。その検証を行ったのがこのLEVO-CTS試験である。対象はプラセボであり、カテコラミンなどを術前に併用することは基本的に主治医判断となっている。術前に割り付けを行い、プラセボまたは実薬の投与は24時間継続する。levosimendanに割り付けられた群では術後の低心拍出量症候群の発症が少なく、強心薬を追加投与する必要のある症例も当然少なかったものの、30日以内の死亡に有意差がなく、術後５日目までの機械的補助を必要とした群を減らすこともできなかったため、levosimendanの予防投与が有効であるとは位置付けられなかった。どうやら、この薬剤は内科治療的にも外科周術期的にも明確な有効性を証明することが難しいようである。　カテコラミンの悪が強調されており、酸素消費量を増やさないこの手の薬剤がいつも話題となる。そして、omecamtiv mecarbilというミオシンアクチベーターが今臨床試験の最中であるが、どうすれば強心作用と予後改善の２つを共に手に入れられるのか、まだ手探り状態である。

　禁煙補助薬バレニクリン（商品名：チャンピックス）およびbupropionは、プラセボやニコチンパッチと比べ、精神神経系有害事象リスクの有意な増大は認められないことが示された。被験者に精神疾患の既往があっても同リスクは増大せず、また、バレニクリンはプラセボ、ニコチンパッチ、bupropionのいずれと比べても、禁煙達成率が高かった。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRobert M. Anthenelli氏らが、禁煙希望の喫煙者8,144例を対象に行った大規模臨床試験「EAGLES」（Evaluating Adverse Events in a Global Smoking Cessation Study）の結果、明らかにした。バレニクリンやbupropionの禁煙補助薬の精神神経系への安全性に関する懸念は払拭されていない。これまでに行われたニコチンパッチとの比較検討は間接的な試験であり、安全性、有効性に関する情報は精神疾患を有する患者に限られていた。Lancet誌オンライン版2016年4月22日号掲載の報告。不安症、うつ病、異常感など精神神経系リスクの発生率を比較　研究グループは、2011年11月～15年1月にかけて、16ヵ国、140ヵ所の医療機関を通じて、禁煙を希望する喫煙成人8,144例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。被験者を精神疾患歴のある群（4,116例）と非既往群（4,028例）に分け、そのうえで、それぞれを無作為に4群に分け、バレニクリン（1日2回、1回1mg）、bupropion（1日2回、1回150mg）と、そのコントロール群としてニコチンパッチ（1日21mgで開始し漸減）、プラセボを投与した。　主要エンドポイントは、不安症、うつ病、異常感など精神神経系有害事象の複合とした。また、主要有効性エンドポイントは、9～12週の生化学的に確認された禁煙とした。9～12週の禁煙、対プラセボのバレニクリンのオッズ比は3.61　結果、精神疾患の非既往患者では、主要複合エンドポイントの発生率は、バレニクリン群が1.3％、bupropion群が2.2％、ニコチンパッチ群が2.5％、プラセボ群が2.4％だった。バレニクリン群対プラセボ群、bupropion群対プラセボ群のリスク差は、それぞれ－1.28（95％信頼区間[CI]：－2.40～－0.15）、－0.08（同：－1.37～1.21）で、いずれも有意差はなかった。　精神疾患既往患者では、主要複合エンドポイントの発生率は、バレニクリン群が6.5％、bupropion群が6.7％、ニコチンパッチ群が5.2％、プラセボ群が4.9％だった。バレニクリン群対プラセボ群、bupropion群対プラセボ群のリスク差は、それぞれ1.59（95％CI：－0.42～3.59）、1.78（同：－0.24～3.81）であり、いずれも有意差はなかった。　9～12週の禁煙率については、バレニクリン群が、対プラセボ群、対ニコチンパッチ群、対bupropion群でみた場合、いずれも有意に高率で、オッズ比（OR）はそれぞれ、3.61（95％CI：3.07～4.24）、1.68（同：1.46～1.93）、1.75（同：1.52～2.01）だった（いずれもp＜0.0001）。　また、対プラセボ群でみた場合、bupropion群（OR：2.07、95％CI：1.75～2.45）、ニコチンパッチ群（同：2.15、1.82～2.54）も禁煙率はそれぞれ有意に高率だった（いずれもp＜0.0001）。　コホート全体で治療群単位でみた最も頻度の高い有害事象は、悪心（バレニクリン群25％）、不眠（bupropion群12％）、異常な夢（ニコチンパッチ群12％）、頭痛（プラセボ群10％）だった。治療群間の有効性は、コホート全体の解析でも違いはみられなかった。

禁煙薬物標準治療と強化治療の禁煙率は同等　深刻な喫煙による健康被害のために、薬物治療を徹底的に比較評価することは禁煙率改善上重要である。2016年1月26日発行のJAMA誌に掲載された米国・ウイスコンシン大学公衆衛生学部門のTimothy B. Baker氏らは、禁煙治療に関心を持つ成人に対して、ニコチンパッチ、バレニクリン、併用ニコチン代替治療（C-NRT：ニコチンパッチ＋ニコチントローチ）を使って12週間薬物治療後、26週、52週後の禁煙率を生化学的検査により裏付けた結果から評価し、3群間に有意差は認めなかったと報告した。禁煙薬物治療初ガチンコの非盲検無作為化比較試験　ニコチンパッチ単独を除く、2種類の禁煙強化薬物治療、C-NRTとバレニクリンによる禁煙強化療法が、標準治療より優れているようにみられてきた。バレニクリン治療とC-NRTは費用面、処方の必要性、およびスクリーニングと継続モニタリングの強さの点で異なっている。そこで、米国ウイスコンシン州マジソンとミルウォーキーの喫煙者1,086例を対象に非盲検無作為化臨床試験を実施した。喫煙者は12週間禁煙薬物治療を受けるため、3群中のいずれかの群に非盲検でランダムに割り付けられた。（1）ニコチンパッチ単独群（n＝241）、（2）バレニクリン単独群（n＝424）、（3）C-NRT群（n＝421）。　この期間に6回のカウンセリングが実施され、主要評価項目は呼気一酸化炭素濃度測定により裏付けられた自己申告7日間禁煙率、副次評価項目は自己申告による初回禁煙、26週後の禁煙維持率、4、12、52週時点での7日間禁煙率とした。　26週での禁煙率はニコチンパッチ群23％、バレニクリン群24％、C-NRT群27％、また52週での禁煙率はニコチンパッチ群21％、バレニクリン群19％、 C-NRT群20％で、いずれの群間においても有意差は認めなかった。研究対象となった薬物治療は、すべて忍容性の高い治療薬であったが、バレニクリン治療はニコチンパッチ治療に比べて、鮮明な夢、不眠、嘔気、便秘、眠気、および消化不良といった有害事象をより多く引き起こした。本研究からのメッセージ　本研究は、バレニクリン治療とC-NRT薬物治療法を最初に直接比較した研究であり、研究の持つ意義は大きい。著者らは薬物投与終了後26週、52週での禁煙評価項目のいずれにおいても、これら3群間薬物治療に有意差を認めず、これまでの禁煙強化療法の優位性に関して疑問を投じた。本研究は、禁煙強化療法の優位性をうのみにせず、また否定することなく真実を明らかにすることの必要性について言及している。

　禁煙を希望する喫煙成人において、ニコチンパッチ、バレニクリン、ニコチンパッチ＋ニコチントローチのいずれの介入も長期の禁煙効果は同等であることが、米国・ウィスコンシン大学のTimothy B. Baker氏らが1,086例を対象に行った非盲検無作為化試験の結果、示された。12週間治療を行い、26週、52週間後の禁煙率を生化学的検査で調べたが、その値に有意差は認められなかったという。著者は、「今回の結果は、禁煙治療の薬物強化療法に関する相対的な効果について疑問を呈するものであった」と述べている。JAMA誌2016年1月26日号掲載の報告。26週後の7日間禁煙率を比較　研究グループは、2012年5月～15年11月にかけて、米国・ウィスコンシン州マジソンとミルウォーキーで、喫煙者1,086例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、ニコチンパッチのみ（241例）、バレニクリンのみ（424例）、ニコチンパッチ＋ニコチントローチ（C-NRT群、421例）を、それぞれ12週間投与した。全被験者に対し、6回のカウンセリングを行った。　主要評価項目は、26週後の自己報告による7日間禁煙率で、呼気一酸化炭素濃度により確認した。副次評価項目は、自己報告による初回禁煙と26週後の禁煙持続率、4、12、52週時点における7日間禁煙率だった。26週、52週の7日間喫煙率、いずれの群も同等　被験者のうち女性は52％、平均年齢は48歳、平均喫煙量は17本/日だった。被験者のうち12ヵ月時点で追跡データが得られたのは917例（84％）だった。　結果、26週後の7日間禁煙率は、ニコチンパッチ群が22.8％、バレニクリン群が23.6％、C-NRT群が26.8％で、有意な差はみられなかった。また、52週時点の7日間禁煙率も、それぞれ20.8％、19.1％、20.2％と同等だった。　26週後の禁煙維持に関する群間リスク差も、ニコチンパッチ群 vs.バレニクリン群が－0.76％、ニコチンパッチ群 vs.C-NRT群が－4.0％、バレニクリン群 vs.C-NRT群が－3.3％で有意差は認められなかった。　なお、いずれの薬剤も忍容性は良好だったが、バレニクリン群で明晰夢や不眠、吐き気、便秘、眠気、消化不良といった副作用の発生頻度が高かった。

第5回：米国でよく使うけれど日本にない薬日本と米国の循環器領域の実臨床に、どのような違いがあるか見ていきたいと思います。米国で頻用されるわりに、日本で使われていない薬が幾つかあります。regadenoson　心筋シンチグラムアメリカで最も使用されている負荷薬剤はregadenoson（商品名：Lexiscan）で、80％以上のシェアを占めます。2008年にFDAに承認された比較的新しい薬剤です。負荷心筋シンチの薬剤として、日本ではアデノシンとジピリダモールが日本では使用されていると思います。これらの薬剤はアデノシンA2A受容体を介して、冠動脈の拡張を誘発します。しかしながら、同時にA1、A2Bなどの他のアデノシン受容体を刺激してしまうため、からだのほてり、息切れ、胸部不快感が起こり、房室ブロックや気管支れん縮を惹き起こすこともあります。regadenosonは、選択性adenosine A2A受容体刺激剤であり、副作用を起こす可能性が少なくて済みます。アデノシンと比べても急速に作用し、効果も長続きするため、持続静注が不要です。シリンジポンプも不要で、約10秒で静注すればよいので、きわめて使い勝手が良い薬です。 また、運動負荷試験で目標心拍数に到達しなかった場合は、アデノシンやジピリダモールでは、運動負荷を中止して、薬物負荷をやり直さなければなりません。運動負荷試験に費やした時間が無駄になります。regadenosonは運動負荷で目標心拍数に到達しないとわかった段階で、試験を薬物負荷に変更して、regadenosonを静注して使用することも可能です。regadenosonはアデノシンとの比較試験でも、有効性は同等でかつ副作用が少ないことが確認されています（Mahmarian JJ, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:959.）。実臨床でもregadenosonは痙攣の閾値を下げるため、てんかんの既往のある症例ではadenosineを使うことがありますが、基本的にはregadenosonを使うことがほとんどです。微小気泡コントラスト心エコーコントラスト心エコー法は、心腔内の異常構造物（腫瘍、血栓など）の同定や心室筋の壁運動、虚血性心疾患における心筋の灌流診断やviability評価にも非常に有用です。米国では、第2世代の微小気泡造影剤であるperflutoren脂肪マイクロスフェア（商品名:Definity)、perflutorenプロテイン型マイクロスフェア（同　Optison）が主に使用されています。 ご存じのように、米国の患者はBMIが高く、心エコーの解像度は日本人より悪いことが多いです。心エコーの20％以上で壁運動の描出が困難であるとの報告もあり、自然と微小気泡造影剤が必要な症例も多く、病院によっては技師の判断で使用が許されています。運動もしくはドブタミン負荷心エコーにも、微小気泡造影剤はよく使われます。われわれの施設では虚血性心疾患が疑われ、運動可能な症例に運動負荷心電図と心エコーを積極的に用いていますが、全例で微小気泡剤であるperflutorenを使用します。運動負荷心エコーは、時間や人手がかかりますし、運動直後は心臓が激しく左右に振れており、心筋の描出が難しいことが少なくありません。そういった事情のためか、日本では心筋シンチグラムに比べて、運動負荷心エコーを行っている施設は少ないと思われます。私自身も日本では負荷心エコーの経験は豊富ではありませんでしたが、負荷後の解像度が悪く、診断がつかないということが度々ありました。そのような症例でもperflutorenを使えば、収縮期の壁厚変化や心内膜の運動をより正確に評価できます。微小気泡造影剤は、血栓など異常構造物の描出にも有用です。図に示したのは、左室内に多数の小血栓を認めた症例です。perflutoren使用前は、解像度が悪く、心尖部は左室心内膜側の辺縁すらしっかり描出できません。perflutoren使用後は、左室心内膜側の辺縁が明確になり、血栓も容易に検出できています。 なお、perflutorenなどの第2世代微小気泡造影剤は、心内シャントが確認されている症例では、微小マイクロスフェアが細動脈にトラップされる可能性があるため、禁忌となっています。そのためperflutoren使用前に生理食塩水を使用したバブルテストを行い、心内シャントの存在を除外することが必要となります。私が日本にいた頃は、同じく第2世代であるレボビストが使用されていましたが、日本心エコー図学会によると供給が停止しており、日本で使用できる微小気泡造影剤の入手が難しいようです（参考：日本心エコー図学会 Q&A http://www.jse.gr.jp/QA/echo.html）。

　禁煙意思のない喫煙者において、減煙治療は長期禁煙率を増加させるだろうか。中国人民解放軍総合病院のLei Wu氏らは、無作為化試験の論文を系統的にレビューしメタ解析を行った。その結果、禁煙意思のない喫煙者における完全な禁煙達成に、ニコチン置換療法（NRT）やバレニクリンの補助による減煙治療が有効であることが示唆された。International journal of environmental research and public health誌2015年8月25日号に掲載。　著者らは、PubMed、EMBASE、CENTRAL（Cochrane Central Register of Controlled Trials）で、禁煙意思のない喫煙者を対象とし、長期禁煙における減煙治療の効果を検討した無作為化比較試験を検索した。主要アウトカムは追跡期間最終時点の禁煙率である。ランダム効果モデルを用いて、プールした相対リスク（RR）および95％信頼区間（CI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・14試験7,981人の喫煙者を解析した。・禁煙意思のない喫煙者の長期禁煙率について、減煙支援＋薬物治療では、減煙支援＋プラセボ（RR：1.97、95%CI：1.44～2.7、I2：52%）や介入なし（RR：1.93、95%CI：1.41～2.64、I2：46%）に比べ、有意に増加したことがプール解析で示唆された。・バレニクリンまたはNRTを受けた喫煙者のサブグループにおいても、統計的に有意な差がみられた。・非NRT群（バレニクリン群、ブプロピオン群）において、中止に至った重篤な有害事象を認めた喫煙者の割合は、わずかな有意差であるが対照群よりも多かった。

ニコチンガムの使い方ニコチンガムなんて効果がないと思い込んでいませんか？正しく使えば、禁煙成功率はニコチンパッチと比べても遜色がありません。 ニコチンガムは、普通のガムのようにかんではいけません。口の中に貼る「ニコチンパッチ」と考えてください。 口の中で何回かつぶして、柔らかくなったら頬の内側に貼り付けるイメージで口の中に残し、口の粘膜からニコチンを吸収させます。 添付文書に詳しい説明が書かれています。よく読んでから使い始めましょう。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　最近JAMA誌 2015年2月17日号に報告された、Jon O. Ebbert氏らのバレニクリン（varenicline）禁煙治療に関する無作為臨床試験についてコメントする。　間接喫煙を含む紙巻きタバコの有害性が大きな健康被害を生じており、喫煙者は人前で喫煙することが疎まれる。タバコによる健康被害をなくすためにも、地球上から喫煙習慣を一掃することが望ましい。ニコチンの習慣性のために多くの人々が禁煙に苦慮している。現行の禁煙ガイドラインにより実施されてきた禁煙治療は、短期間で禁煙達成を目指すため不成功に終わることもしばしば経験する。ニコチン代替療法は、禁煙のためにニコチン中毒の禁断症状をニコチン代替治療で、だましだましニコチンを漸減することにより、中毒からの離脱を目指す治療法として定着している。　今回用いられたバレニクリンは、ニコチン・アセチルコリン受容体の部分アゴニスト作用によりニコチン作用を減弱させ禁煙を誘導するタイプの薬で、ニコチン代替治療とは一線を画している。1ヵ月以内に禁煙を実現することが困難で、もう少し時間をかければ禁煙を達成できると考えている喫煙者（約30％強はこのタイプ）にとって、バレニクリンは作用機序からも期待が持てるため本研究が実施された。　参加者は広告により募集され、厳格な組み込み基準、除外基準に基づき選択された。本研究は多国籍、無作為、二重盲検、比較対照研究デザインにより行われた（日本を含む10ヵ国、61ヵ所の医療センターが参加）。プラセボ投与群（n＝750）に対して、バレニクリン投与群（n＝760）では、15～24週、21～24週、21～52週のそれぞれの期間で有意に高い連続喫煙抑制率を達成した（バレニクリン投与群：32.1％、プラセボ投与群：6.9％、リスク差[RD]：25.2％[95％CI：21.4～29.0]、相対リスク[RR]：4.6[95％CI：3.5～6.1]；バレニクリン投与群：37.8％、プラセボ投与群：12.5％、RD：25.2％[21.1～29.4]、RR：3.0[2.4～3.7]；バレニクリン投与群：27.0％、プラセボ投与群：9.9％、RD：17.1％[13.3～20.9]、RR：2.7[2.1～3.5]）。　重篤な有害作用はバレニクリン投与群3.7％、プラセボ投与群2.2％に生じたが有意差はない（p＝0.07）。　短期間での禁煙達成を望まず、即時の禁煙達成を考えず減煙を望み、3ヵ月以内の禁煙達成を希望する喫煙者での24週にわたるバレニクリンの使用が、プラセボ投与群と比較して、バレニクリン投与群において治療終了時および1年後に高い禁煙率を達成した。バレニクリンは、ただちに禁煙することを推奨しているこれまでの臨床ガイドラインでは考慮されていないタイプの、禁煙治療オプションになる可能性がある。　バレニクリンは少し時間をかけて、急がずに禁煙したいと考えている“優柔不断な喫煙者”の禁煙にとって、従来とは違った手段を提供することにより禁煙達成率を高め、禁煙の幅を広げることに役立つ可能性がある。

　1ヵ月以内にすぐにとはいかないが、3ヵ月以内に減煙・禁煙をしたいという意思のある喫煙者に対し、バレニクリン（商品名：チャンピックス）を24週間投与することで、長期の禁煙効果があることが示された。禁煙率は治療終了時、および1年後も介入群で有意に高率であった。米国・メイヨークリニックのJon O. Ebbert氏らが、1,510例の喫煙者を対象に行った多施設共同無作為化プラセボ対照試験の結果、報告した。JAMA誌2015年2月17日号で発表した。8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙を目標　研究グループは2011年7月～2013年7月にかけて、10ヵ国、61ヵ所の医療センターを通じ、1ヵ月以内の禁煙の意思はないが、3ヵ月以内の減煙・禁煙の意思のある1,510例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはバレニクリン（１mg、1日2回投与）を24週間、もう一方の群にはプラセボを投与した。目標は、4週までに50％以上、8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙とした。21～52週の禁煙率、バレニクリン群で17.1％高率　結果、15～24週の禁煙率はプラセボ群が6.9％に対しバレニクリン群が32.1％（リスク差[RD]：25.2％[95％信頼区間：21.4～29.0]、相対リスク[RR]：4.6 [3.5～6.1]）と、有意に高率だった。　また、21～24週にかけても、プラセボ群とバレニクリン群の禁煙率は、それぞれ12.5％と37.8％（RD：25.2％[21.1～29.4]、RR：3.0 [2.4～3.7]）、21～52週ではそれぞれ9.9％と27.0％（同17.1％[13.3～20.9]、2.7 [2.1～3.5]）だった。　なお、重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群が2.2％、バレニクリン群3.7％であり、有意差はみられなかった（p＝0.07）。　今回の結果を踏まえて著者は、「バレニクリンは、臨床ガイドライン非対象のすぐにやめる意思がない禁煙希望者にとって治療オプションとなる」とまとめている。

　開発中の冠静脈洞径縮小デバイス（coronary-sinus reducing device）は、血行再建が適応外の難治性狭心症患者の症状およびQOLを有意に改善することが、ベルギー・Ziekenhuis Netwerk AntwerpenのStefan Verheye氏らが行ったCOSIRA試験で示された。血行再建が適応とならない冠動脈疾患患者の多くは、標準的薬物療法を行っても難治性狭心症を来す。このような患者は世界的に増加しており、新たな治療選択肢が求められている。本デバイスは、15例の非無作為化試験ですべてのクラスの難治性狭心症に対する効果が確認され、全デバイスが3年後も開存し、移動もしておらず、また最近の21例の試験では症状および虚血の改善が報告されている。NEJM誌2015年2月5日号掲載の報告。径縮小デバイスの効果を無作為化第II相試験で評価　冠静脈洞径縮小デバイスは、バルーンカテーテルに装着されたステンレス製のメッシュ状デバイスで、拡張すると中央部が細い砂時計様の形状を呈する。冠静脈洞に留置すると、局所的な血管壁の肥厚性反応が誘導されてメッシュ孔が塞がれ、限局的に血管腔が狭くなり、内圧が上昇して虚血心筋に血液が再供給されるという。　COSIRA試験は、難治性狭心症に対する本デバイスの安全性と有効性を評価する多施設共同二重盲検無作為化擬似対照比較第II相試験（Neovasc社の助成による）。対象は、年齢18歳以上、カナダ心臓血管学会（CCS）分類のクラスIII/IV度の狭心症と心筋梗塞を有し、薬物療法を30日以上行っても症状がコントロールできない患者であった。CCSクラスはI～IV度に分けられ、クラスが高いほど狭心症による身体活動性の制限が大きい。　被験者は、本デバイスを留置する群または擬似的処置を行う群（対照群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、6ヵ月時にCCS狭心症分類で2度以上の改善を達成した患者の割合とした。分類クラス2度以上の改善率が約2.4倍に　2010年4月～2013年4月に104例が登録され、デバイス群に52例、対照群にも52例が割り付けられた。全体の平均年齢は67.8歳（35～87歳）、男性が81％で、リスク因子や併存疾患の有病率が高かった。デバイス群の2例で、デバイスが冠静脈弁を通過できず留置できなかった。　6ヵ月時のCCS狭心症クラス2度以上の改善率は、デバイス群が35％（18/52例）であり、対照群の15％（8/52例）に比べ有意に優れていた（p＝0.02）。1度以上の改善も、デバイス群が71％（37/52例）と対照群の42％（22/52例）に比し有意に良好であった（p＝0.003）。　狭心症関連QOL（シアトル狭心症質問票：0～100点、点数が高いほど症状が少なく健康状態が良好）は、デバイス群が17.6点改善し、対照群の7.6点よりも優れていた（p＝0.048）。狭心症の安定性（p＝0.16）や狭心症の頻度（p＝0.44）は両群間に差はみられなかった。　運動負荷試験では、平均運動時間がデバイス群で59秒（13％）、対照群で4秒（1％）延長したが、この差は有意ではなかった（p＝0.07）。ドブタミン負荷心エコー検査で評価した壁運動指数の改善率は、デバイス群が14％、対照群は8％であり、有意な差は認めなかった（p＝0.20）。　周術期にデバイス群の1例に心筋梗塞が認められた。他の周術期の重篤な有害事象として、デバイス群で不安定狭心症とクローン病のフレアが、対照群では不安性狭心症と上腹部痛が1例ずつ認められた。1つ以上の有害事象を発症した患者は、デバイス群が64％、対照群は69％であり（p＝0.68）、デバイス群で76件、対照群では93件の有害事象が報告された。　6ヵ月時には、デバイス群で1例が心筋梗塞を発症し、対照群では1例が死亡、3例が心筋梗塞を発症した。重篤な有害事象は試験期間中に34件（デバイス群：10件、対照群：24件）発現した。CT血管造影を受けた36例にデバイスの移動や閉塞は認めなかった。　著者は、「デバイスによる虚血の改善のベネフィットを運動負荷試験や壁運動指数で評価するには、より大規模な試験を行う必要がある。第III相試験を行う場合は、MRIやPETなど、より正確に虚血を評価できるツールを用いるのがよいだろう」と指摘している。

　シチシン投与に簡便な行動支援を併用すると、ニコチン代替療法（NRT）に比べ禁煙効果が改善することが、ニュージーランド・オークランド大学のNatalie Walker氏らの検討で示された。シチシンは、マメ科植物由来のアルカロイドで、ニコチン性アセチルコリン受容体の部分作動薬であり、東欧では1960年代から広く禁煙対策に使用されている。4つの系統的レビューでは、禁煙効果がプラセボに比べ短期的および長期的に優れ、有害事象の頻度も同等で、主に消化器症状がみられることが報告されている。NEJM誌2014年12月18日号掲載の報告。禁煙継続効果を無作為化試験で評価　研究グループは、禁煙支援におけるシチシンのNRTに対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験を実施した（Health Research Council of New Zealandの助成による）。対象は、「クイットライン（Quitline）」と呼ばれる同国の禁煙相談窓口に電話をかけてきた禁煙の意思のある年齢18歳以上の喫煙者であった。　被験者は、シチシンを25日間投与する群またはNRTを8週間行う群に無作為化に割り付けられた。シチシン群の参加者には25日分の錠剤が無料で郵送され、NRT群は薬局でニコチンパッチとガムまたはトローチ剤を廉価で入手できる引換券がクイットラインから提供された。すべての参加者に、クイットラインから電話による簡便な行動支援が行われた（8週間に平均3回、1回10～15分）。　主要評価項目は、自己申告による禁煙開始から1ヵ月時の禁煙の継続とし、7日間の喫煙本数が5本以下であれば禁煙期間に含めてよいこととした。1ヵ月禁煙継続率：40 vs. 31％、有害事象発現率：31 vs. 20％　1,310例が登録され、シチシン群に655例（平均年齢37.8歳、女性57％、平均1日喫煙本数19.3本）、NRT群にも655例（38.4歳、57％、19.0本）が割り付けられた。　1ヵ月時の禁煙継続の報告は、シチシン群が40％（264/655例）であり、NRT群の31％（203/655例）に比べ有意に良好であった（相対リスク[RR]：1.3、95％信頼区間：1.1～1.5、リスク差：9.3％、p＜0.001）。また、1週（1.3、1.2～1.4、13.9％、p＜0.001）、2ヵ月（1.4、1.2～1.7、9.0％、p＜0.001）、6ヵ月（1.4、1.1～1.8、6.6％、p＝0.002）の時点での禁煙継続効果も、シチシン群が有意に優れていた。　事前に規定されたサブグループ解析では、女性の1ヵ月時の禁煙継続については、シチシン群のNRT群に対する優越性が示され、男性では非劣性が確認された。他のサブグループでは有意な差は認めなかった。　6ヵ月間の自己申告による有害事象は、シチシン群が204例（31％）に288件、NRT群は134例（20％）に174件発生し、有意な差が認められた（率比：1.7、95％CI：1.4～2.0、p＜0.001）。重篤な有害事象はそれぞれ45例（7％）に56件、39例（6％）に45件発生し、死亡が1例ずつ（飲酒による窒息、心臓発作）、入院が18例ずつみられ、NRT群の1例には脳腫瘍が認められた。主な有害事象は、悪心・嘔吐（30 vs. 2件）と睡眠障害（28 vs. 2件）であった。　著者は、「シチシンと簡便な行動支援の併用は、禁煙の意思のある喫煙者の禁煙補助としてニコチン代替療法よりも有効であるが、有害事象の頻度が高い」とまとめ、「シチシンとニコチン受容体部分作動薬バレニクリンの価格が大きく異なる場合、費用対効果分析を含め、これらを直接的に比較する非劣性試験の実施が正当化される」と指摘している。