58.
ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義ライソゾームは細胞内小器官であり、不要となった組織や細胞の構成成分である糖脂質や糖蛋白を取り込んで加水分解する働きを持つ。ライソゾーム病は、ライソゾームに局在する酵素活性が失われることを病因とし、基質が分解されず蓄積するため、種々の臓器の肥大と機能障害を引き起こす。ライソゾーム病の特徴は、進行性であること、蓄積物質により罹患臓器が異なること、重症度は患者によりさまざまで、それぞれ発症時期や障害臓器範囲、症状が異なることである。このライソゾーム病の1つにライソゾーム酸性リパーゼ欠損症（LAL-D）がある。LAL-D（OMIM 278000）は、LIPA遺伝子変異によりLDL受容体を介して細胞内に取り込んだコレステロールエステルやトリグリセリドを加水分解する酵素であるライソゾーム酸性リパーゼ（lysosomal acid lipase：LAL）の活性が低下し、全身の臓器のライソゾーム内にコレステロールエステルとトリグリセリドが蓄積する常染色体劣性遺伝疾患である1、2)。■ 疫学LAL-Dは臨床的に2つの主要な表現型を呈する。乳児型のウォルマン病（WD）と小児・成人型のコレステロールエステル蓄積症（CESD）である。LAL活性がWDでは完全欠損、CESDでは部分欠損である。その発生頻度は、WDは50万人に1人と推定されている。CESDで最も高頻度にみられる遺伝子異常は、LIPA遺伝子エクソン8のsplice junction mutation（c.894G>A；E8SJM-1G>A）であるが、CESD発症率はドイツでのE8SJM-1G>A変異頻度から4万人に1人と推定されている。しかし、実際の報告では13～30万人に1人と推定よりも少なく、未診断例が相当数いると考えられる1、2)。両病型とも性差はない。日本を含むアジアでのCESD発症頻度はいまだ不明である。最近、日本の症例報告をまとめた論文が発表されている3）。■ 病因乳児型のWDはより重症であり、LAL活性が欠損している。小児・成人型のCESDはLAL活性が1～12％と低下している。この2つの疾患は完全に分かれるものではなく、中間型も存在し、疾患の連続性がある。LIPA遺伝子の変異は、2つの表現型でほとんどが共通しないが、数ヵ所共通の変異が報告されている2)。LAL-DのうちCESDの病態を示す（図）。LDLコレステロールは、LDL受容体を介して細胞に取り込まれ、ライソゾームへ輸送される。LIPA遺伝子異常によりLAL活性が低下すると、ライソゾーム内の脂質が分解されずコレステロールエステル/中性脂肪が蓄積してライソゾームが肥大化し、細胞が膨張する。この結果、小滴性脂肪沈着が生じる。また、細胞内で遊離コレステロール放出量が低下し、HMG-CoAの抑制が不十分となり、細胞内でのコレステロール産生の抑制ができずに増加する。さらに、LDL受容体発現がある程度抑制され、LDLコレステロール取り込みが低下し、血中LDLの上昇がみられる。このため動脈硬化の促進、心血管障害が生じる1)。WDではLAL活性が完全に欠損するため、ライソゾーム内の脂質がまったく分解されず、細胞内に遊離コレステロールが放出されなくなる。このためLDL受容体発現の抑制ができず、LDL取り込みが亢進し、ライソゾーム内にコレステロールエステルがさらに蓄積し、血中LDLは上昇しない1)。画像を拡大する■ 症状、分類および予後WDはライソゾーム内への著しい脂質蓄積を生じ重症化する。肝不全、脾腫、骨髄不全、呼吸障害、小腸吸収不全、下痢、重度成長障害など重度で多彩な症状を呈し、生後半年までに死亡する。副腎石灰化は診断的価値が高い。CESDではライソゾーム内への脂質蓄積は、WDより緩徐である。そのため発症は遅く、成人期まで症状が現れないこともある。一般的に肥満は少ない。肝腫大（99.3％）、脾腫大（74％）、持続的な高トランスアミナーゼ血症、脂質異常症（LDLコレステロール高値、HDLコレステロール低値）を来し、進行すれば肝硬変症（門脈圧亢進症、食道静脈瘤）、脳血管障害、虚血性心疾患を引き起こす。89％は12歳未満で発症し、死亡例の約半数は21歳未満であるため、早期発見が重要である。過半数は肝不全が死因である1、2)。なぜ肝線維化の進行が早いのかについては、大量に蓄積したコレステロールエステルが肝線維化を促進する、線維化の進行防止に重要な役割を持つライソゾーム関連NK細胞が酸性リパーゼ活性低下によって阻害される、などの説があるが明らかにはなっていない。2 診断 （検査・鑑別診断も含む）潜在的にLAL-Dが含まれる可能性がある疾患を表1に示す1)。非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）や家族性高コレステロール血症（FH）と思われる症例の中には、LAL-D患者が潜在化している可能性があり、注意を要する。ALT値はNAFLDと同程度であるが、FHと同程度の高いLDL値と、NAFLDより低めのHDL値が目安になるかもしれない（表2）。LDL高値症例のうち、家族性高コレステロール血症の遺伝子異常を持たない症例に対し、肝機能障害やHDL低値、非肥満などを参考にLAL-Dをスクリーニングする試みも報告されている4)。また、減量しても肝機能が改善しないNAFLD症例で、後にLAL-Dと診断された症例も報告されており、治療に反応しないNAFLD症例には注意を要する5)。診断には小滴性脂肪沈着（Oil Red O染色など脂肪染色で強く染まる）、泡沫状マクロファージといった特徴的な肝組織学的所見やLAL酵素活性測定、LIPA遺伝子解析が有用である1、6、7)。とくにLAL酵素活性測定は商業ベースのラボでは実施していないが、新生児マススクリーニング用の濾紙血で測定可能であり、診断に有用である6)。WDは急速に全身状態が悪化する致死的疾患であり、またCESDは診断がついていない症例が潜在する可能性がある。上記の症状や所見を手掛かりに、積極的に診断していく必要がある。画像を拡大する画像を拡大する3 治療 （治験中・研究中のものも含む）HMG-CoA阻害薬は、CESD患者の脂質異常症改善にある程度効果がみられることがあるものの、肝病変は通常改善しない。肝移植は肝硬変合併例で行われてきたが、長期的なデータが限られていることや、移植後の合併症が懸念される。他のライソゾーム病で試みられている造血幹細胞移植においても、長期的なデータが限られていることや、造血系起源の細胞にのみ影響することから根治治療にはならない。同様にケミカルシャペロン療法や基質合成抑制療法もLAL-Dの治療法としては確立されていない。遺伝子組換えヒトLALが開発され、WDとCESDに対する酵素補充療法 セベリパーゼ・アルファ（商品名：カヌマ点滴静注）の治験として、WDを対象とした第II/III相試験8)およびCESDを対象とした第III相臨床試験（ARISE trial）9)が行われ有効性、安全性が示され、わが国では2016年5月に薬価収載（保険適用）になった。主な副作用はアナフィラキシーを含む投与時反応である。4 今後の展望わが国におけるLAL-Dの診断例はきわめて少ない。WDは急速に進行し重症化するため、診断が遅れると致死的になる恐れがある。CESDは他疾患と診断されたまま潜在化する可能性がある。LAL-Dが疑わしい患者に対しては積極的にLAL活性の測定を行い、診断される必要がある。また、LAL-Dと診断しえた症例が増えることで、わが国における本疾患の発生率や臨床的特徴がより明らかになると思われる。5 主たる診療科WDは乳児期発症の致死的疾患であり、またCESDは小児期に多くが発症することから小児科が、この疾患をみる主たる診療科になるものの、CESDは成人期発症例もあること、治療の進歩により長期生存例が増えてくれば、消化器内科においても診療されることになると考えられる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報Online Mendelian Inheritance in ManのLAL-Dの概要（医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センターの酸性リパーゼ欠損症の概要（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター ライソゾーム病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）全陽. 肝胆膵. 2014;69:445-453.2）Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58:1230-1243.3）Ikari N, et al. J Nippon Med Sch. 2018;85:131-137.4）Draijer LG, et al. Atherosclerosis. 2018;278:174-179.5）Himes RW, et al. Pediatrics. 2016;138:e20160214.6）Dairaku T, et al. Mol Genet Metab. 2014;111:193-196.7）Kuranobu N, et al. Hepatol Res. 2016;46:477-482.8）Jones SA, et al. Mol Genet Metab. 2015;114:S59.9）Burton BK, et al. N Engl J Med. 2015;373:1010-1020.公開履歴初回2017年3月7日更新2019年3月12日
