腹部大動脈瘤（AAA）、末梢動脈疾患および高血圧に関する複合血管スクリーニングは、5年全死因死亡率を有意に低下させることが、デンマーク・オーデンセ大学病院のJes S. Lindholt氏らによる、複合血管スクリーニングの有効性とその後の介入を検証した無作為化比較試験「VIVA試験（Vibrog Vascular trial）」で明らかになった。これまで地域住民を対象とした集団スクリーニングに関する文献で、このような死亡リスクの低下が確認されたことはない。そのため著者は「主に薬物療法の開始と関連している可能性がある」と指摘したうえで、「健康政策立案者は、現在スクリーニングを実施していない、あるいはAAAのみを対象としたスクリーニングを実施しているのなら、複合血管スクリーニングの実施を考慮すべきである」とまとめている。AAAは、集団スクリーニングの対象となる唯一の心血管疾患であるが、AAAのみのスクリーニングは広範なリスク因子の管理には適していないとされている。Lancet誌オンライン版2017年8月28日号掲載の報告。65～74歳の男性約5万例で、スクリーニング実施と非実施を比較　研究グループは、デンマークの中央ユラン地域に在住する65～74歳のすべての男性を対象として、AAA・末梢動脈疾患・高血圧の複合スクリーニングを受けるスクリーニング群と、スクリーニングを受けない対照群のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。割り付けは、ブロックサイズ1,067～4,392でコンピュータ生成乱数（1～100）配列法を用い、また19の市で層別化した。対照群および評価者は盲検化された。　AAAまたは末梢動脈疾患が疑われた患者に対しては、確定診断の受診について案内し、適切な薬物療法を開始した。また、AAA患者には、年1回の検査または外科的治療を行った。高血圧が疑われた場合は、一般開業医へ紹介した。　主要評価項目は、無作為化後5年時の全死因死亡率であった。　2008年10月8日～2011年1月11日の間に、5万156例が割り付けられた（スクリーニング群、対照群それぞれ2万5,078例）。スクリーニング群の4例は、追跡不能となった。複合血管スクリーニングで、約5年間の全死因死亡リスクが7％有意に低下　追跡期間中央値4.4年（IQR：3.9～4.8）において、スクリーニング群では2万5,074例中2,566例（10.2％）、対照群では2万5,078例中2,715例（10.8％）が死亡し、スクリーニング群で有意な死亡リスク低下が示された（ハザード比[HR]：0.93［95％信頼区間[CI]：0.88～0.98、p＝0.01］、絶対リスク減少：0.006［95％CI：0.001～0.011］、必要スクリーニング数：169［95％CI：89～1,811］）。糖尿病（スクリーニング群3,995/10万人年 vs.対照群4,129/10万人年）、脳内出血（同146 vs.140）、腎不全（同612 vs.649）、がん（同3,578 vs.3,719）の発症、または心血管外科手術後30日死亡（同44.57 vs.39.33）については、両群で有意差は確認されなかった。　なお著者は、結果を一般化するには喫煙が重要なリスク要因であることを考慮する必要があるが、喫煙者を除外した事後解析でも結果はほぼ同じであったことから、スクリーニングの有用性に喫煙は影響しないと思われるとしている。

　急性脳卒中後の頭位について、仰臥位は脳血流の改善に寄与するが、一方で誤嚥性肺炎のリスクを高めるため、臨床現場ではさまざまな頭位がとられている。オーストラリア・George Institute for Global HealthのCraig S. Anderson氏らは、急性虚血性脳卒中患者のアウトカムが、脳灌流を増加させる仰臥位（背部は水平で顔は上向き）にすることで改善するかどうかを検討したHead Positioning in Acute Stroke Trial（HeadPoST研究）の結果を結果をNEJM誌2017年6月22日号で報告した。9ヵ国の急性脳卒中患者約1万1,000例を対象に検討　HeadPoST研究は、9ヵ国（英国、オーストラリア、中国、台湾、インド、スリランカ、チリ、ブラジル、コロンビア）で、実用的なクラスター無作為化クロスオーバー試験として実施された。18歳以上の脳内出血（クモ膜下出血を除く）を含む急性脳卒中患者1万1,093例（85％が虚血性脳卒中）を登録し、仰臥位で治療を行う群（仰臥位群）と、頭部を30度以上挙上し上体を起こした姿勢で治療を行う群（頭部挙上群）のいずれかに、入院施設単位で無作為に割り付けた。指定された体位は、入院直後に開始し24時間続けられた。主要アウトカムは90日後の機能障害の程度で、修正Rankinスケール（mRSスコアの範囲：0～6、スコアが高いほど障害の程度が大きく、6は死亡）を用いて評価した。頭位の違いで、アウトカムや有害事象には有意差はなかった　脳卒中発症から割り付け指定の頭位を開始するまでの時間の中央値は、14時間であった（四分位範囲：5～35時間）。仰臥位群は、頭部挙上群より24時間の頭位維持率が有意に低かった（87％ vs.95％、p＜0.001）。一方で、酸素飽和度や血圧、他の治療管理面について、両群間に有意差は確認されなかった。比例オッズモデルによる検討で、両群の90日後のmRSスコアの分布は同等であった（仰臥位群の頭部挙上群に対するmRSスコア分布差の未補正オッズ比：1.01、95％信頼区間：0.92～1.10、p＝0.84）。90日以内の死亡率は、仰臥位群7.3％、頭部挙上群7.4％であった（p＝0.83）。重篤な有害事象の発現率も、それぞれ14.3％、13.5％、肺炎は3.1％、3.4％で、両群間で有意差は認められなかった。急性脳卒中後の頭部挙上は、脳虚血リスクを増大しないことを示唆　本研究では、急性脳卒中後の患者の頭位を、24時間仰臥位とした場合と24時間30度以上の頭部挙上とした場合では、アウトカムには有意差は認められなかった。著者らは、急性の虚血性脳卒中患者では、脳血流の自動調節能が消失しており、頭部挙上で脳灌流圧の低下が生じると脳虚血リスクが増大するため、仰臥位のほうが脳血流の改善が得られるとして、この研究を始めたと考えられる。しかし、頭部挙上で脳灌流圧の低下が生じるとすることには大きな疑問がある。脳灌流圧は、動脈圧（全身平均血圧）－静脈圧（＝頭蓋内圧）で表され、頭部挙上による動脈圧の低下は比較的軽度であるとともに、同時に頭蓋内圧の低下が生じることから、脳灌流圧の低下はそれほど問題にはならない。本研究結果は、急性脳卒中後の頭部挙上は、脳虚血リスクを増大させないことを示唆している。過度な全身血圧の下降がない限り、急性期の頭部挙上、坐位の保持は容認される。　また、著者らは、本研究で肺炎の発現率が低かったことについて、挿管中などのハイリスク患者が除外されたことや、嚥下障害のスクリーニングプロトコルが使用されたことなどを挙げている。しかし、発症後24時間の仰臥位の維持は、早期離床と急性期リハビリを推奨する最近の急性期脳卒中患者の全身管理のコンセプトに相応しくない。

　急性脳卒中後の治療24時間における患者の体位を、仰臥位とした場合と、30度以上の頭部挙上とした場合について、障害のアウトカムに差は認められなかった。オーストラリア・George Institute for Global HealthのCraig S. Anderson氏らが、急性虚血性脳卒中患者のアウトカムが、脳灌流を増加させる仰臥位にすることで改善するかどうかを検討したHead Positioning in Acute Stroke Trial（HeadPoST試験）の結果、報告した。急性脳卒中後の体位について、仰臥位は脳血流の改善に寄与するが、一方で誤嚥性肺炎のリスクがある。また、ガイドラインはあいまいで、臨床現場ではさまざまな体位がとられている。NEJM誌2017年6月22日号掲載の報告。9ヵ国の急性脳卒中患者約1万1,000例を対象に検討　HeadPoST試験は、9ヵ国（英国、オーストラリア、中国、台湾、インド、スリランカ、チリ、ブラジル、コロンビア）で実施された実用的クラスター無作為化クロスオーバー試験。18歳以上の脳内出血（クモ膜下出血を除く）を含む急性脳卒中患者1万1,093例（85％が虚血性脳卒中）を登録し、仰臥位（背部は水平で顔は上向き）で治療を行う群（仰臥位群）と、頭部を30度以上挙上し上体を起こした姿勢で治療を行う群（頭部挙上群）のいずれかに、入院施設単位で無作為に割り付けた。指定された体位は、入院直後に開始し24時間続けられた。　主要アウトカムは90日後の障害の程度で、修正Rankinスケール（スコアの範囲：0～6、スコアが高いほど障害の程度が大きく、6は死亡）を用いて評価した。体位の違いで、機能障害のアウトカムや有害事象に有意差はない　脳卒中発症から割り付け指定の体位を開始するまでの時間の中央値は、14時間であった（四分位範囲：5～35時間）。仰臥位群は、頭部挙上群より24時間体位維持率が有意に低かった（87％ vs.95％、p＜0.001）。一方で、酸素飽和度や血圧、他の治療管理面について、両群間に有意差は確認されなかった。　比例オッズモデルによる検討で、両群の90日後の修正Rankinスケールスコアの分布は同等であった（仰臥位群の頭部挙上群に対する修正Rankinスケールスコア分布差の未補正オッズ比：1.01、95％信頼区間：0.92～1.10、p＝0.84）。90日以内の死亡率は、仰臥位群7.3％、頭部挙上群7.4％であった（p＝0.83）。重篤な有害事象の発現率も、それぞれ14.3％、13.5％、肺炎は3.1％、3.4％で、両群間で有意差は認められなかった。　なお、著者は、本研究で肺炎の発現率が低かったことについて、挿管中などのハイリスク患者が除外されたことや、嚥下障害のスクリーニングプロトコルが使用されたことなどを挙げている。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）非併用でアスピリンベースの抗血小板治療を受ける虚血性イベント後の患者について、重大出血のリスクは長期的に高いことが、前向き住民ベースのコホート試験で示された。また、そのような患者は、先行研究で示された患者と比べて実際には高齢の患者で多く、機能障害が残るまたは死亡に至る上部消化管出血のリスクがかなり高かった。これら、英国・オックスフォード大学のLinxin Li氏らによる「Oxford Vascular Study」試験の結果は、Lancet誌オンライン版2017年6月13日号で発表された。虚血性イベント後の患者には生涯にわたる抗血小板治療が、先行研究である75歳未満の患者を対象とした試験をベースに推奨されている。著者らは年齢を問わず、2次予防としての抗血小板治療における出血のリスク、経過、アウトカムを評価するため、本検討を行った。初発虚血性イベント後の抗血小板治療と出血リスクを評価　試験は、2002～12年のOxford Vascular Studyにおける、イベント後に抗血小板治療（主にアスピリンベースでPPI併用なし）を受けていた初発の一過性脳虚血発作（TIA）、虚血性脳卒中または心筋梗塞を呈した患者を、2013年まで追跡して行われた。　治療を要した出血のタイプ、重症度、アウトカム（機能障害または死亡）、経過について、対面調査で10年間追跡した。　先行研究からのKaplan-Meierリスク推定値と相対リスクの低下推定値をベースとし、PPIを常に併用することによる上部消化管出血予防のための、年齢特異的な治療必要数（NNT）を推算し評価した。重大出血のリスクは年齢が上昇するほど高値に　1万3,509人年の追跡期間中、3,166例（75歳以上1,582例［50％］）が405件の初発の出血イベントを有した（消化管218件、頭蓋内45件、その他142件）。そのうち314例（78％）が出血入院したが、うち117例（37％）については治療に関するコーディングデータが得られなかった。　非重大出血リスクは、年齢と関連していなかった。一方で、重大出血は年齢が上昇するほど高まることが認められた（75歳以上のハザード比[HR]：3.10、95％信頼区間[CI]：2.27～4.24、p＜0.0001）。とくに、致死的出血について関連が高く（5.53、2.65～11.54、p＜0.0001）、長期の追跡期間中、持続して認められた。　同様の結果が、重大上部消化管出血についても認められ（75歳以上のHR：4.13、2.60～6.57、p＜0.0001）、とくに機能障害または死亡においてみられた（10.26、4.37～24.13、p＜0.0001）。　75歳以上の患者では、重大上部消化管出血は、大部分が機能障害または死亡に至った（患者の62％［45/73例］ vs.虚血性脳卒中再発患者では47％［101/213例］と約半数）。また、機能障害または致死的な脳内出血よりも多く（上部消化管出血45例 vs.脳内出血18例）、75歳以上の患者の絶対リスクは1,000人年当たり9.15（95％CI：6.67～12.24）であった。　なお、機能障害または致死的上部消化管出血を5年間で1例予防するためのPPI常用の推定NNT値は、年齢とともに低下することが示された。65歳未満の患者では338であったが、85歳以上では25と低かった。　これらを踏まえて著者は、「75歳以上の患者の重大出血の半数以上が重大合併症とされている上部消化管出血であった。そのような出血を予防するPPI常用の推定NNT値は低く、併用が推奨されるべきであろう」と述べている。

　世界の地域や人種、性別にかかわらず、全脳卒中発症の原因の約90％に関与する、10項目のリスク因子が明らかになった。たとえば、高血圧症または収縮期血圧/拡張期血圧が140/90mmHg以上だと、脳卒中発症リスクは約3倍、人口寄与危険度割合（PAR）は約48％に上るなどである。カナダ・マックマスター大学のMartin J. O’Donnell氏らが、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて行った、標準化国際ケースコントロール試験「INTERSTROKE」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年7月15日号で発表した。急性脳卒中患者とその対照症例、それぞれ約1万3,000例を分析　検討は、世界各地域において、またはキー集団および脳卒中原発性病理のサブタイプにおける、重大かつ修正可能な脳卒中リスク因子を定量化することを目的とした。2007年1月～2015年8月にかけて、アジア、北米、ヨーロッパ、オーストラリア、中東、アフリカでケースコントロール試験を行い、急性脳卒中のリスク因子について評価した。　被験者は、発症5日以内で入院72時間以内の急性脳卒中患者1万3,447例（虚血性脳卒中1万388例、脳内出血3,059例）と、入院中または地域居住の対照症例1万3,472例だった。PARでみた上位3項目は、高血圧症、定期的運動、アポリポ蛋白B/A1比　結果、全脳卒中発症と関連した因子のうち、PAR値が高いほうから順に上位5項目は、（1）高血圧症または収縮期血圧/拡張期血圧が140/90mmHg以上（オッズ比[OR]：2.98、PAR：47.9％）、（2）定期的運動（0.60、35.8％）、（3）アポリポ蛋白B/A1比（最高三分位[T3]の最低三分位[T1]に対するOR：1.84、上位2三分位[T2＋T3]のT1に対するPAR：26.8％）、（4）食事（修正代替健康食指数[mAHEI]T3のT1に対するOR：0.60、同T1＋T2のT3に対するPAR：23.2％）、（5）ウエスト・ヒップ比（T3のT1に対するOR：1.44、T2＋T3のT1に対するPAR：18.6％）だった。　続いてPARが高い5項目は、（6）日常生活、ライフイベント、うつ状態を含む精神的ストレス（OR：2.20、PAR：17.4％）、（7）喫煙（同：1.67、同：12.4％）、（8）心臓起因のもの（同：3.17、同：9.1％）、（9）アルコール摂取（高頻度または1回の摂取量が多い人の非摂取・元摂取者に対するOR：2.09、現摂取者の非摂取・元摂取者に対するPAR：5.8％）、（10）糖尿病（同：1.16、同：3.9％）、だった。　これら10項目のリスク因子を総合したPARは、世界における全脳卒中の90.7％だった（虚血性脳卒中91.5％、脳内出血87.1％）。また地域間で大きな差はなく（最も低いアフリカ地域で82.7％、最も高い東南アジアで97.4％）、性別間（男女ともに90.6％）、年齢群間（55歳以下92.2％、55歳超90.0％）でも、ばらつきはみられなかった。　一方で、個々のリスク因子の重要性について地域差があることが観察されている。それらは、ORの大きさの差や、リスク因子の占める割合の地域差に関与していた。また、高血圧症は脳内出血リスクに、一方で喫煙、糖尿病、アポリポ蛋白、心因子は虚血性脳卒中リスクに、それぞれ関連が大きかった（p＜0.0001）。　以上を踏まえて著者は、「潜在的に修正可能な脳卒中の10のリスク因子が確認された。それらで世界の主要地域、多人種、男女および全年齢を含む脳卒中のPARの約90％と関連していた。一方で、個々のリスク因子については重大な地域差も認め、それらが、脳卒中の頻度や症例の世界的ばらつきに関連していることが示唆された」とまとめ、「これらの分析結果は、世界的および地域別の脳卒中予防プログラムの両方の作成を支持するものである」と述べている。

　超急性期脳出血患者において、ニカルジピンによる収縮期血圧140mmHg以下への積極的降圧療法は、140～179mmHgを目標とした標準降圧療法と比較し、死亡や高度障害は減少しなかった。米国・ミネソタ大学のAdnan I. Qureshi氏らが、多施設共同無作為化非盲検比較試験ATACH-2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral HemorrhageII）の結果、報告した。脳出血急性期の収縮期血圧の降圧目標については、INTERACT-2試験にて、発症後1時間以内に140mmHg未満に下げることで3ヵ月後の転帰を改善する傾向が示されたが（急性脳内出血後の降圧治療、積極的降圧vs.ガイドライン推奨／NEJM）、これまで推奨の根拠となるデータには限りがあった。NEJM誌オンライン版2016年6月8日号掲載の報告より。脳出血急性期の降圧、収縮期血圧110～139mmHgと140～179mmHgを比較　ATACH-2試験は2011年5月～2015年9月に、米国・日本・中国・台湾・韓国・ドイツの110施設で実施された。　対象は、発症後4.5時間以内に治療開始可能で、出血量60cm3未満、グラスゴー・コーマ・スケール（GCS：3～15、数値が低いほど状態は不良）5点以上、発症～治療開始までの測定時の収縮期血圧が180mmHg以上の脳出血患者であった。　積極的降圧群（無作為化後24時間以内に収縮期血圧値目標110～139mmHg）と標準降圧群（同140～179mmHg）に無作為化し、速やかに（発症後4.5時間以内）ニカルジピンを静脈投与した（5mg/時から開始し、15分ごとに2.5mg/時増量、最大量15mg/時）。　主要評価項目は、評価者盲検下における無作為化後3ヵ月時の死亡および重度の障害（修正Rankinスケール［0：無症状、6：死亡］で4～6）とした。3ヵ月後の死亡・重度の障害に差はない　1,000例が登録され（積極的降圧群500例、標準降圧群500例）、ベースラインの収縮期血圧（平均±SD）値は200.6±27.0mmHg、平均年齢は61.9歳、56.2％がアジア人であった。　主要評価項目である死亡・重度の障害の割合は、積極的降圧群38.7％（186/481例）、標準降圧群37.7％（181/480例）で、年齢・ベースラインのGCSスコア・脳室内出血の有無で調整後の相対リスクは1.04（95％信頼区間：0.85～1.27）であった。　治療に関連した重篤な有害事象の発現頻度（無作為化後72時間以内）は、積極的降圧群1.6％、標準降圧群1.2％であった。また、無作為化後7日以内の腎臓の有害事象の発現頻度は、それぞれ9.0％および4.0％で、積極的降圧群が有意に高値であった（p＝0.002）。　なお、本試験は事前に計画された中間解析において無益性が認められたため、その後の登録は中止となっている。

1 疾患概要■ 概念・定義もやもや病（ウィリス動脈輪閉塞症）は、1960年代にわが国において、脳血管造影上の特徴からその疾患概念が確立された1）。病態の特徴は、両側内頸動脈終末部に慢性進行性の狭窄を生じ、側副路として脳底部に異常血管網（脳底部もやもや血管）が形成される（脳血管造影でこれらの血管が立ち上る煙のようにもやもやとみえるため、この病気が「もやもや病」と名付けられた）。進行すると、両側内頸動脈の閉塞とともに脳底部もやもや血管も消失し、外頸動脈系および椎骨脳底動脈系により脳全体が灌流される。本疾患は厚生労働省の定める難治性疾患克服研究事業における臨床調査研究対象疾患130疾患の1つである。■ 疫学もやもや病は、アジア地域に多発する疾患で、欧米ではまれである。ウィリス動脈輪閉塞症調査研究班のデータベース（2006年の時点で確診例785例、疑診例60例、類もやもや病62例の計962例が登録）によれば、わが国における発生頻度は年間10万人当たり0.35人、男女比は1：1.8と女性に多く、約10～15％に家族性発症がみられる。発症年齢分布は二峰性で5歳前後と30歳前後にピークがみられる（図1）2）。画像を拡大する■ 病因もやもや病の病因は不明である。内頸動脈終末部の狭窄の原因として、血管平滑筋細胞の質的異常が背景にあると考えられており、TGF-βなどの転写因子や、bFGFやHGFなどの成長因子の関与が想定されている。血縁者内に発症者の集積性が認められる家族性もやもや病が約10～15％にみられることから、遺伝的要因の関与は大きいものの、浸透率は完全ではなく、年齢にも依存することなどから、遺伝的要因による効果が蓄積し、血管平滑筋細胞の細胞死と増殖を引き起こすものと考えられる。発症には、遺伝要因と加齢や環境要因との相互作用が必要と考えられている2）。■ 症状本疾患の発症年齢は小児期より成人期に及ぶが、一般に小児例では脳虚血症状で、脳血流の低下による一過性脳虚血発作や脳梗塞がみられる。成人例では脳虚血症状と頭蓋内出血症状で発症するものが半々であり、出血型ではもやもや血管の破綻による脳内出血や脳室内出血がみられる。2000年までに登録された、もやもや病調査研究班全国調査の確診例1,127例における虚血型および出血型の発症年齢の分布を図2に示す2）。長期例では、しばしば両側前頭葉の脳循環不全に起因する高次脳機能障害が問題となる。画像を拡大する■ 分類もやもや病調査研究班では、1979年度に初回発作を“出血型”、“てんかん型”、“梗塞型”、“一過性脳虚血発作（TIA）型”、“TIA頻発型”（1ヵ月に2回以上）、“その他”の6型に分類した。しかし、最近のMRIの普及に伴い、無症状のまま偶然発見されるものや頭痛のみを訴える症例も多いことが明らかにされ、現在では“無症状型”、“頭痛型”が追加されている。2003年より2006年度までに登録された962例の各初回発作の病型の占める割合を表に示す2）。画像を拡大する■ 予後小児もやもや病では、一過性脳虚血（TIA）が最も多く発生するのは発症後の数年間であり、知能障害と機能障害を有する患者は発症から時間が経過するほど増加し、その程度も増悪する2）。年齢が低い乳幼児ほど脳梗塞の発生が多く、脳梗塞の存在が機能予後に最も大きく関与する。脳血行再建術の効果を検証したランダム化比較試験（RCT）は存在しないが、脳血行再建術を実施した場合、その術式にかかわらずTIAは消失あるいは減少し、脳梗塞の再発はきわめてまれで、自然歴と比較すると機能予後は良好であると考えられている。また、脳血行再建術は知能予後を改善させると考えられている2）。一方、成人もやもや病では、発症病型にかかわらず、未治療例は外科治療例よりも脳血管イベントの再発率は高く予後も不良との報告が多く、小児と同様、脳血行再建術を考慮すべきである。症候例・無症候例、確診例・疑診例にかかわらず、非手術半球の約20％で病期が進行し、その半数はTIA/脳梗塞あるいは頭蓋内出血が起きる。女性で病期の進行が生じやすく、もやもや病罹患女性の妊娠・分娩に関しては、時に頭蓋内出血など重篤な脳卒中が生じうることが知られている。したがって、産科医師と脳神経外科医師が緊密に連携できる環境の下で妊娠継続期・分娩・産褥期の綿密な管理を行うことが推奨される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、MRAによる内頸動脈終末部の狭窄や閉塞、MRIによる基底核部のflow voidなどで確定されるが、詳細な評価には脳血管造影が必要である。もやもや病（ウィリス動脈輪閉塞症）に関する特定疾患申請のための診断基準は、2016年に以下のよう改正されている。1）診断上、脳血管造影などの画像診断は必須であり、少なくとも次の所見がある。（1）頭蓋内内頸動脈終末部を中心とした領域に狭窄または閉塞がみられる（両側または片側）。（2）モヤモヤ血管（異常血管網）が動脈相においてみられる。2）もやもや病は原因不明の疾患であり、原因の明らかな類似の脳血管病変（下記）は除外する。（1）動脈硬化、（2）自己免疫疾患、（3）髄膜炎、（4）脳腫瘍、（5）ダウン症候群、（6）フォンレックリングハウゼン病、（7）頭部外傷、（8）頭部放射線照射の既往、（9）その他もやもや病に伴う脳循環障害については、O-15ガスPETによる脳血流量、脳酸素代謝量、脳酸素摂取率、脳血液量などの測定や脳血流SPECT（安静時とダイアモックス負荷時）による脳血流量、脳循環予備能などの測定で、血行力学的重症度が診断される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）脳虚血発作を呈するもやもや病に対しては、血行再建術を行うことにより、TIA/脳梗塞のリスク、術後のADL、長期的高次脳機能予後などの改善が得られることが報告されている3）。脳血流SPECTやO-15ガスPETなどにより術前の脳循環代謝障害が認められる症例では、血行再建術を施行することにより脳循環代謝の改善が得られる。もやもや病に対する血行再建術の手技としては、浅側頭動脈・中大脳動脈吻合術（STA-MCA 吻合術）を代表とする直接血行再建術と、encephalo-myo-synangiosis（EMS）、encephalo-arterio-synangiosis（EAS）、encephalo-duro-synangiosis（EDS）、multiple burr hole surgery などの間接血行再建術が用いられ、両者の組み合わせも可能である。手術前後には抗血小板薬が投与されるが、若年者に対する漫然とした投薬の継続は行わない。出血型もやもや病に対する直接血行再建術の再出血予防効果については、多施設共同研究JAM（Japanese Adult Moyamoya）Trial4）によって、2013年にその有効性が確認された。4 今後の展望もやもや病は原因不明の難病であり無症候例や軽症例でも長期の経過観察を必要とする。難病申請（18歳以下で運動障害などが続く場合は、小児慢性特定疾患の申請）により、医療費が助成される。無症候性もやもや病の診断例では、自然歴が不明であり、現在、登録観察研究AMORE（Asymptomatic Moyamoya Registry）研究が行われている。高次脳機能障害については、その実態が不明であり、その診断法（神経心理検査、画像検査）を確立するために、COSMO（Cognitive dysfunction Survey of Moyamoya）-Japan研究が行われている。また、最近の遺伝子研究により、17番染色体の候補領域にあるRNF213に多型（p.R4810K）が患者群において高頻度にみつかり、感受性多型の一部が判明したが、さらなる進展が期待される。5 主たる診療科脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国立循環器病研究センター　もやもや病専門外来（一般利用者と医療従事者向けの情報）難病情報センター　もやもや病（ウィリス動脈輪閉塞症）（一般利用者と医療従事者向けの情報）1）Suzuki J, et al. Arch Neurol.1969;20:288–299.2）もやもや病（ウイリス動脈輪閉塞症）診断・治療ガイドライン. 脳卒中の外科.2009;37:321-337.3）脳卒中治療ガイドライン2015. 協和企画;2015:245-249.4）Miyamoto S, et al. Stroke.2014;45:1415-1421.公開履歴初回2014年10月29日更新2016年05月24日

上妻　謙 氏帝京大学医学部内科学講座・循環器内科はじめに虚血性心疾患に対する治療は抗血小板療法の進歩とカテーテルインターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）の普及によって低侵襲かつ高い成功率で治療が可能となった。抗血小板療法ではアスピリンを常に標準薬として投与し、そこに血小板表面のP2Y12受容体のADPによる凝集を抑制するチエノピリジンなどの薬剤を追加する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）がステント血栓症予防とハイリスク患者の2次予防のために確立された治療となった。しかしDAPTによる出血合併症の増加が問題となり、近年P2Y12受容体拮抗薬に第3世代と呼ばれる新しい薬剤が登場して、より早期に有効性を発揮できるようになってきたことにより、アスピリンの役割、意義に見直しの気運がでてきた。アスピリンの抗血小板作用アスピリン（アセチルサリチル酸）は、何世紀にもわたって医学史上、代表的な薬物として使用されており、アテローム性血栓症の治療の主要な役割を担ってきた。アスピリンが合成できるようになって120年近くなるが、当初は消炎鎮痛薬として捉えられていた。抗血小板薬として認知されるようになったのは50年ほど前からで、日本で虚血性心疾患や脳梗塞予防に対する保険適応が認められたのは2000年と比較的最近のことである。アスピリンは、cyclooxygenase（COX）にあるsingle serine residue（Ser529）のアセチル化によって、アラキドン酸の代謝を阻害する。血小板が生きている間中、アスピリンはこのCOXを不可逆的に阻害する。また血小板の活性因子であるトロンボキサンA2（TXA2）の産生が減少する結果、COXを阻害することができる。もともとアスピリンは、用量依存性でTXA2を減少させ、一度COXがアスピリンによってアセチル化された場合、巨核球によって新しい血小板が産生されるまで、TXA2は結合できない。COXは2つの異なるアイソフォームが存在し、COX-1は血小板、マクロファージ、そして血管内皮細胞に表れる構成型であり、もう一方のCOX-2は、炎症性刺激を求める誘導型である。アスピリンは、基本的には不可逆的なCOX-1阻害薬であり、高用量であればCOX-2阻害をすることができる。このため、アスピリンは大量投与すると抗血小板作用が減弱する可能性が知られており、アスピリンジレンマとも呼ばれ、1日100mgの投与で十分である。アスピリンの役割と問題点アスピリンは急性冠症候群をはじめとする虚血性心疾患の2次予防に対して、有効性が確立された薬物である。ISIS-2とRISC研究の両方の研究において、急性冠症候群発症後にアスピリン内服を継続していると、心筋梗塞の再発率を軽減させるという結果が示されている1, 2）。ISIS-2研究では、アスピリン160mg/日で内服治療を行う群と対照群とを無作為化して、5週間両群を比較検討したところ、血管イベントによる死亡率は減少したと報告された（9.4％ vs. 11.8％; 95％ CI 15-30; p＜0.00001）。アスピリンの最大の問題点は出血合併症である。Antithrombotic Trialists' Collaborationは、アテローム性血栓症のハイリスク患者において、心筋梗塞、脳卒中、そして死亡を予防するための抗血小板療法を研究した、287の無作為化研究のメタ解析である3）。脳出血の合併は787人に起こり、そのうちの20％は致死的な出血であった。対照群と比較してアスピリンを内服していた患者は、脳出血発生のリスクが60％増加していたと報告している。このAntithrombotic Trialists' Collaboration研究において、重大な血管イベントを予防することに関して、アスピリンの1日内服用量、75～150、160～325、500～1,000mgの3群間にて、有意な差を示さなかった。アスピリンによる消化管出血および脳内出血発症のリスクを解析している、28の無作為化研究を用いたメタ解析では、対照群に割り振られた患者の消化管出血発生率は1.42％であったが、アスピリンを内服していた患者の消化管出血発生率は2.47％であることがわかった（OR 1.68; 95％ CI 1.51-1.88）4）。また、心血管もしくは脳血管イベントの2次予防に対する6つの無作為化研究では、1日325mg以下のアスピリンを内服する患者は、対照群に比べると消化管出血の発症を2.5倍程度増加することが明らかにされた（95％ CI 1.4-4.7; p＝ 0.001）5）。この解析は、アスピリンで治療を行った場合、67人の内1人の割合で死亡を防げた一方で、100人のうち1人の割合で非致死性の消化管出血が起こるということを示した。最近MAGIC試験の結果が発表され、日本人のデータとして低用量アスピリン内服中の患者の内視鏡所見で消化管障害を合併する頻度を明らかにしている6）。この報告では直径5mm以上の消化性潰瘍が6.5％に存在し、びらんは29.2％の頻度で存在した。もともとアスピリンをはじめとした非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAIDs）は上部消化管粘膜の障害を来す直接の作用があり、出血の元になる病変がアスピリンによって作られ、そこに他の抗血小板薬や抗凝固薬を併用することによって、臨床的に問題となる出血に発展するものと思われる。そして、消化管出血は心血管イベントの上昇につながることが示されている7）。そのため、海外のガイドラインでは低用量アスピリンに抗血小板薬や抗凝固薬を併用する時には、プロトンポンプ阻害薬を併用することを推奨するものが多い。DAPTにおけるアスピリンの役割現在、冠動脈ステント植え込み後の抗血小板療法として標準となっているのがアスピリンとチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）の2剤併用療法、すなわちDAPTである。日本ではほとんどのACSがPCIで治療されているため、ステント治療のDAPTと同義になっている傾向がある。もともとステント血栓症の予防のために始まったDAPTは、アスピリンにワルファリンを併用していたものを、ワルファリンからチクロピジンに変更したことで始まった。特にチクロピジンは作用が十分に発現するまで1週間程度かかり、チクロピジン単剤という発想はまったくなかった。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジンはチエノピリジン系薬剤といわれ、血小板表面上にあるP2Y12受容体に結合し、ADPによる血小板凝集を抑制し、またcAMP濃度を上昇させることによる血小板凝集抑制作用をもち、強力な抗血小板作用を有する薬剤である。プラスグレルやチカグレロルのような新しい抗血小板薬の特徴は作用発現の早さと効果の個人差が少ないことである。今まではクロピドグレルの効果発現の早さに個人差があることから、効果発現の早いアスピリンの併用は、その早期作用不足の補完の意味があったが、新規抗血小板薬ではその必要がなくなってきている可能性がある。1. ステント血栓症予防のためのDAPT最近の大きな話題の1つが、「DAPTをいつまでつづけるか」というDAPT期間の問題である。ステント血栓症予防のためのDAPT投与期間に対する考えは、ステントの進歩に伴い大きく変わってきている。現在標準のDAPT期間は、ベアメタルステント（BMS）留置後は最低30日間、理想的には12か月間が推奨されており、薬剤溶出性ステント（DES）留置後は12か月となっている。BMSでは、臨床使用され始めた頃から30日以内の早期のステント血栓症が問題であった。これがDESに関しては、30日以降の遅発性ステント血栓症、さらに１年以降の超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis：VLST）がクローズアップされ、2006年BASKET late試験では、6か月以降の心筋梗塞と死亡のイベントはDESのほうがBMSよりも高いと発表され、大きな問題点として取りざたされるようになった。2006年秋のヨーロッパ心臓病学会（ESC）においてその話題は一気に盛り上がり、その後追試もなされ、第1世代のDESでは5年経過しても年間0.2～0.5％程度のVLST発生がレポートされており8, 9）、一時は世界中で使用を控える動きがみられるようになった。以上の背景から、DES植え込み後のDAPT期間は無期限に延長される傾向があった。しかし、その後上市され現在使用されているDESは第2世代と呼ばれ、VLSTの問題が大きく改善されている。DAPTに関する臨床試験が多数行われており、3か月や6か月へのDAPT期間短縮が試みられるようになった。これまでに出版された6つの論文では、いずれも延長されたDAPTにイベント抑制のメリットが認められず、出血が増加するという結果となっており、6か月以上のDAPTに関してはデメリットがメリットを上回るとされている10-13）。したがって、最近改訂された2014年のESCのガイドラインでも待機的PCIのDAPTはDESでも6か月までに短縮された12）。しかし、2014年11月に発表されたDAPT試験の結果は、これまでの結果を否定するものとなった。DAPT試験は、DES植え込み後12か月経過した症例をランダマイズし、DAPTを30か月まで継続する群とアスピリン単剤とする群とに分けて検討した、FDA主導の産官学共同の臨床試験である。その結果、DAPTの継続によってステント血栓症、心筋梗塞の発症率は有意に抑制されることが示された。しかし重篤な出血はDAPT継続で有意に多く、死亡率もDAPT継続で高い傾向が示された。特にステント血栓症が少ないといわれるeverolimus-eluting stentが半数近くを占めており、現代のDES植え込み患者の実態で行われた試験のため、DAPTの継続が一定の意味をもつことが初めて示されたといえる。残された疑問は、DAPT終了後に残す薬剤として選択されているのが常にアスピリンであり、それがP2Y12受容体拮抗薬であったらどうかということである。この点について検討する臨床試験がGlobal Leadersで、1か月のDAPT後にP2Y12受容体拮抗薬（チカグレロル）を単剤で残す治療法と、12か月DAPT後にアスピリン単剤を残す従来療法とを比較する無作為化試験で、出血合併症と関連しやすいにもかかわらず、作用がP2Y12受容体拮抗薬よりも弱いというアスピリンの問題点について、解決策を示してくれる可能性がある。2. 急性冠症候群等アテローム血栓症2次予防としての抗血小板療法ステント血栓症予防で始まったDAPTであるが、ステント使用にかかわらず、抗血小板薬の内服治療でACS患者の心血管イベント抑制が得られることが多くの臨床試験で示され、DAPTを12か月間行うことがACS治療の標準となっている14）。不安定プラークを発症の基盤とするアテローム血栓症は同一患者に複数存在することが多く、同時期に心血管イベントを起こすことも多い。そのアテローム血栓症が症候性のACSや脳卒中として発症することを予防するために、強力な抗血小板療法が行われる。PCI施行患者の冠動脈3枝すべてをイメージングで解析し、その後3年間フォローしたPROSPECT試験では、PCI施行病変以外の病変に伴う心血管イベントは、治療病変と同等の頻度で起こることが示されている15）。さらに、そのイベントを起こす病変はもともと有意な狭窄病変であったものと、狭窄が存在しなかったところから急速に進展して発症したものがほぼ同頻度であることも示されている。したがって、一度アテローム血栓症によるイベントを発症した患者は、プラークが安定化するまで2次予防を厳重に行わなければならないわけである。末梢動脈疾患など、多臓器に病変がおよぶpolyvascular diseaseはアテローム血栓症発症のハイリスクであることが示されており、こういったリスクの高い疾患では、心血管イベントによる死亡率が末梢動脈疾患の存在しない患者と比較して1.76倍、心筋梗塞発症率が2.08倍という報告もあり16）、2次予防のための抗血小板薬としてアスピリン単剤では効果不十分な可能性があることがメタ解析によって指摘されている17）。そして、アスピリンよりもチエノピリジン系を中心としたアスピリン以外の抗血小板薬のほうが心血管イベントの抑制に有効であるというメタ解析も公表されている18）。20年前の臨床試験ではあるが、アスピリンとクロピドグレルを比較する二重盲検無作為化比較試験であるCAPRIE試験のサブ解析でも、末梢動脈疾患で組み入れられた患者では、アスピリンに比べクロピドグレルは心筋梗塞発症率を37％低減させたと発表されている19）。したがって末梢動脈疾患やpolyvascular diseaseなどのハイリスク患者については、アスピリンよりP2Y12受容体拮抗薬などのより強力な抗血小板薬の投与が推奨されてきている。DAPTとアスピリン単剤のどちらがよいかについては、CHARISMA試験が公表されている。2次予防患者については心筋梗塞発症などのリスク低下が示されているが、重篤でない出血合併症の増加が指摘されている20）。ここでもアスピリンが本当に必要なのかという点については、すべてのガイドラインでアスピリン投与が標準となっており、当初からのアスピリンoffについては今まで検討されたことがない。おわりに今まで述べてきたように、ゴールデンスタンダードとして常に投与が基本とされてきたアスピリンの有効性、安全性についてのエビデンスレベルは、近年急速に低下してきており、効果が確実で早いP2Y12受容体拮抗薬の普及もあり、治療の当初からP2Y12受容体拮抗薬単剤投与という選択肢を考慮していく必要が出てきた。今後のエビデンスの集積が望まれるが、アスピリンは安価であり、費用対効果も検討していく必要がある。文献1）Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360.2）Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830.3）Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.4）Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187.5）Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-2202.6）Uemura N et al. 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　非外傷性脳内出血の診断率および精度について、早期CT血管造影は大血管出血原因を検出する最初の診断法として適してはいるが、診断精度は低く、追加でMRI/MRAを行うことで海綿状血管腫の発見や代替診断法を明らかにすることが可能であり、その場合にデジタルサブトラクション血管造影（DSA）の診断が必要になるとの見解を、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのCharlotte J J van Asch氏らが多施設前向きコホート研究の結果、報告した。BMJ誌オンライン版2015年11月9日号掲載の報告。早期CT血管造影、追加MRI/MRA、さらにDSA実施の診断率と精度を検証　脳内出血患者の大血管出血原因特定の診断アプローチには、大きなばらつきが存在している。CT血管造影とMRI/MRAの診断精度（DSAを参照標準とする）は高いと思われているが、先行研究では診断精度の過大評価に結び付く方法論的不備の可能性があったという。今回の検討では、高血圧や肺葉型血腫といった臨床的および放射線学的ベースライン特性も、大血管出血原因を有する患者を特定するのに役立つ点も考慮しながら、CT血管造影、MRI/MRA、DSAの診断率と精度を調べた。　オランダの22病院で、6年間にわたって患者298例（18～70歳）を登録した。出血後7日以内でCT血管造影を実施し、陰性の場合、4～8週後にMRI/MRAを行った。CT血管造影またはMRI/MRAの結果が未確定もしくは陰性の場合、DSAを実施した。　主要アウトカムは、動静脈奇形、動脈瘤、硬膜動静脈瘻、海綿状血管腫などの大血管出血の原因。3人の盲検化された神経放射線科医がそれぞれ大血管出血原因について画像を評価。参照標準（参照戦略）は、1年間のフォローアップ中のあらゆる所見から入手できた最良エビデンスとした。陽性適中率、早期CT血管造影72％、MRI/MRA追加35％、DSA追加100％　大血管出血原因は、69例（23％）の患者で特定できた。　291例（98％）がCT血管造影を受け、214例が陰性で追加のMRI/MRAを受けた。いずれも陰性であった97例がDSAを受けた。　早期CT血管造影で大血管出血の原因を検出できたのは51例（診断率17％、95％信頼区間[CI]：13～22％）であった。CT血管造影とMRI/MRAでさらに2例（18％、14～23％）を、DSA実施でさらに15例（23％、18～28％）を検出できた。また、後者の拡張戦略で、CT血管造影で未検出だった海綿状血管腫はフォローアップ中MRI/MRAで特定され、これを参照戦略として評価。陽性適中率は、CT血管造影72％（60～82％）、MRI/MRA追加35％（14～62％）、DSA追加は100％（75～100％）であった。　CT血管造影またはMRI/MRAによる合併症の報告例はなかったが、DSAを受けた患者では0.6％が永続的な後遺症を有した。ただし、本検討ではCT血管造影およびMRI/MRAが陰性であった患者全員がDSAを受けたわけではなかった。　また、DSAを受けなかった患者では、大血管出血原因発見の見込みが低かったが、動静脈奇形や硬膜動静脈瘻は見落とされる可能性があったとしている。

　マサチューセッツ総合病院のAlessandro Biffi氏らは、脳出血のサバイバー（90日以上生存者）を対象にして、その再発抑制に関する降圧治療の影響を調べて報告した。その結果、『降圧治療』および『血圧管理の質』が、脳葉型（lobular type）脳出血、非脳葉型（non-lobular type）脳出血のいずれのタイプの脳出血においても、再発抑制に有効であることが明らかになった。『血圧管理の質』については、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）による脳出血の2次予防の推奨血圧（非糖尿病者：SBP＜140mmHg、DBP＜90mmHg、糖尿病者：SBP＜130mmHg、DBP＜80mmHg）を基準にして、二項変数として「適切」、「不十分」とした。　この結果は、ガイドライン遵守による降圧治療の正当性をリアルワールドの実臨床データで証明するとともに、細動脈硬化によらない脳葉型の脳アミロイド血管障害（Cerebral Amyloid Angiopathy：CAA）によるとされる脳出血であっても、降圧治療が有効であることを示すことができた。　脳内出血サバイバーを対象にした単施設のコホート試験であることから、本研究は著者らが本文中に明言するように、試験結果の解釈は仮説提示に留まっている。観察研究は、さまざまなバイアスリスク（選択バイアス、実行バイアス、検出バイアス、症例減少バイアス）を持っている。本研究では、『小脳出血』を脳葉型、非脳葉型に分類できないという理由から除外しているが、もしデータ化しているのであれば、重要な情報となりうることから、解析に含めることが望ましかった。量反応関係の証明については、『降圧・アウトカム』間に、図に示すような関係が認められているが、降圧に限定した解析では、交絡因子をどれだけ解消することができたのか疑問が残る。本研究を仮説提示に留めるとするのであれば、より多くの情報を用いて仮説化していく試みがあってもよかった。本邦でも、MINDSの診療ガイドライン作成マニュアルでは、観察研究のエビデンスの強さの評価にあたっては、『弱（C）』から始めることが推奨されている。したがって、本研究によって明らかにされたCQに対する回答は、本論文の掉尾を飾る下記の一文に集約されるだろう。“These data suggest that randomized clinical trials are needed to address the benefits and risks of stricter BP control in ICH survivor.”画像を拡大する

　抗凝固療法の合併症で脳内出血を発症した人は、4時間以内の国際標準比（INR）が1.3未満で、収縮期血圧が160mmHg未満だと、血腫増大リスク、院内死亡リスクともに減少することが明らかにされた。オッズ比はそれぞれ0.28、0.60であった。ドイツ・エアランゲン-ニュルンベルク大学のJoji B. Kuramatsu氏らが、約1,200例の患者について行った後ろ向きコホート試験の結果、明らかにした。同発症患者について、経口抗凝固薬の再開についても分析した結果、再開は虚血イベントの低下につながることが示されたという。なお、これらの結果について著者は、前向き試験での再現性と評価の必要性を指摘している。JAMA誌2015年2月24日号掲載の報告より。血腫増大リスクや経口抗凝固薬の再開について分析　研究グループは2006～2012年にかけて、ドイツ19ヵ所の三次医療機関を通じ、抗凝固療法の合併症で脳内出血を発症した患者1,176例について追跡した。そのうち853例については血腫増大、719例については経口抗凝固薬の再開について、それぞれ分析を行った。　主要評価項目は、INR値や血圧値と血腫増大発症率との関連などだった。INR値1.3未満の血腫増大発症率は19.8％、1.3以上では41.5％　その結果、血腫増大が発症したのは、853例中307例（36.0％）だった。血腫増大率低下と関連がみられたのは、入院4時間以内のINR値が1.3未満と、同じく4時間以内の収縮期血圧160mmHg未満だった。具体的には、INR値1.3未満の血腫増大率は19.8％に対し、INR値1.3以上の同発症率は41.5％（p＜0.001）。収縮期血圧160mmHg未満の同発症率は33.1％に対し、収縮期血圧160mmHg以上では52.4％だった（p＜0.001）。　入院4時間以内のINR値が1.3未満で収縮期血圧160mmHg未満だった場合、血腫増大に関するオッズ比は0.28（95％信頼区間[CI]：0.19～0.42、p

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. 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　CT灌流画像法（CT perfusion imaging：CTP）で近位部大脳動脈輪閉塞と救助可能な組織（salvageable tissue）の残存が確認された虚血性脳卒中患者では、ステント型血栓回収デバイスSolitaire FRを用いた早期血管内治療が、アルテプラーゼ（rt-PA）治療単独と比較して、再灌流や早期神経学的回復および機能的アウトカムを改善することが示された。オーストラリア・王立メルボルン病院のB.C.V. Campbell氏らが、無作為化試験EXTEND-IAを行い報告した。虚血性脳卒中の患者に対する血管内治療の試験報告にはばらつきがあることから、研究グループは、より最新の画像診断やデバイスを用いた早期の介入が、アウトカムを改善するのかについて検討した。NEJM誌オンライン版2015年2月11日号掲載の報告より。24時間時点の再灌流と3日時点の早期神経学的改善の2つが主要アウトカム　試験は、虚血性脳卒中患者を、発症後4.5時間以内のrt-PA（0.9mg/kg体重）治療とSolitaire FRによる血管内治療を受ける群（血管内治療群）、またはrt-PA治療単独を続ける群（rt-PA治療単独群）に無作為に割り付けて行われた。　全患者はCTPにて、内頸動脈または中大脳動脈の閉塞と救助可能な脳組織と70mL未満の虚血中心部（ischemic core）を有していることが確認された。　主要アウトカムは2つで、24時間時点の再灌流と早期の神経学的改善（3日時点でNIHSS［National Institutes of Health Stroke Scale］スコアが8ポイント以上低下、またはスコアが0か1）であった。副次アウトカムには、修正Rankin尺度で評価した90日時点の機能スコアなどが含まれた。主要アウトカムいずれも、血管内治療群で有意に改善　試験は計画では、オーストラリアとニュージーランドの14施設で100例を登録して行う予定であったが、70例（各群35例）が無作為化を受けた時点で有効性が確認されたとして早期終了となった（2012年8月～2014年10月、10施設［うち1施設がニュージーランド］）。　結果、24時間時点で虚血部位の再灌流が認められた割合は、rt-PA治療単独群よりも血管内治療群が有意に高かった（中央値100％ vs. 37％、p＜0.001）。　脳卒中発症後、中央値210分で開始した血管内治療は、3日時点の早期神経学的改善者の割合を有意に増大した（80％ vs. 37％、p＝0.002）。また、90日時点の機能アウトカムも改善し、機能的独立に至った患者の割合は血管内治療群が有意に多かった（修正Rankin尺度のスコア0～2：71％ vs. 40％、p＝0.01）。　死亡率（血管内治療群9％ vs. rt-PA治療単独群20％、p＝0.31）や症候性脳内出血（発生なし[0％] vs. 6％、p値NA）については、有意差はみられなかった。

　急性虚血性脳卒中患者に対し発症後6時間以内に行う動脈内治療は、機能的アウトカムに有効かつ安全であることが、オランダ・エラスムスMC大学医療センターのO.A. Berkhemer氏らによる多施設共同無作為化試験の結果、明らかにされた。対象は前方循環の頭蓋内動脈近位部閉塞による急性虚血性脳卒中患者で、標準治療とされるrt-PA静注療法の単独群との比較で機能的アウトカムへの効果が検討された。これまでに、同患者への動脈内治療は緊急的な血行再建術に非常に効果的であることは知られていたが、機能的アウトカムへの効果は立証されていなかった。NEJM誌2015年1月1日号（オンライン版2014年12月17日号）掲載の報告より。発症後6時間以内に動脈内治療　試験はオランダ国内16施設にて、患者を標準治療単独群または標準治療＋動脈内治療を行う群に無作為に割り付けて行われた。前方循環の動脈近位部閉塞を血管イメージングで確認し、発症後6時間以内に動脈内治療が可能であった患者を適格とした。　主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケールスコアとし、0（症状なし）から6（死亡）のスコアを用いて機能的アウトカムを評価した。　治療効果は、順序ロジスティック回帰法を用いて推算した共通オッズ比（事前に予後因子を規定し補正）を用いて、動脈内治療のほうが標準治療単独よりも、より修正Rankinスコアが低くなるという尤度を測定して評価した。90日時点、機能的自立患者は32.6％vs.19.1％で介入を支持する結果　500例の患者が登録され、233例が動脈内治療（介入）群に、267例が標準治療単独（対照）群に割り付けられた。被験者は平均年齢65歳（範囲：23～96歳）、男性が292例（58.4％）で、無作為化前に実施されたrt-PA治療を受けたのは445例（89.0％）であった（うち介入群は203例[87.1％]）。　介入群に割り付けられた233例のうち、実際に動脈内治療（機械的血栓除去術のありなし含む）を受けたのは196例であった。そのうち機械的血栓除去術を受けたのは195例で、190例（81.5％）が血栓回収ステントを用いた介入が行われた。　結果、90日時点の評価に基づく介入群の補正後共通オッズ比は、1.67（95％信頼区間[CI]：1.21～2.30）であった。機能的に自立した患者（修正Rankスコア0～2）の割合は、介入群32.6％vs. 対照群19.1％で、介入を支持する絶対差は13.5ポイント（95％CI：5.9～21.2）であった。　なお死亡率や症候性脳内出血の発生率について、両群間で有意な差はなかった。

　30歳以上（最高95歳）の血圧値と12の心血管疾患との関連を分析した結果、どの年齢でも強い相関性が認められ、現状の高血圧治療戦略では生涯負荷が大きいことが明らかにされた。英国・Farr Institute of Health Informatics ResearchのEleni Rapsomaniki氏らが、同国プライマリ・ケア登録患者から抽出した125万例のデータを分析して報告した。著者は「今回の結果は、新たな降圧治療戦略の必要性を強調するものであり、その評価のための無作為化試験をデザインする際の有用な情報になると思われる」とまとめている。本報告は、血圧と心血管疾患との関連に関する最新の集団比較研究である。Lancet誌2014年5月31日号掲載の報告より。プライマリ・ケア登録125万例のデータを用いて分析　調査対象とした12の心血管疾患は、安定・不安定狭心症、心筋梗塞、予測していなかった冠動脈疾患死、心不全、心停止/突然死、一過性脳虚血発作、詳細不明の脳梗塞と脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤）だった。　被験者データは、1997年1月～2010年3月にCALIBER（CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records）プログラムへと、225人のプライマリ・ケア医により登録された125万例分を用いた。被験者は30歳以上で、登録時は心血管疾患がなく、約5分の1（26万5,473例）が降圧治療を受けていた。　これらのデータについて、エンドポイントを12の心血管疾患の初発とし、臨床的に測定した血圧値と12の急性・慢性心血管疾患との関連を年齢特異的に比較検討した。また、生涯リスク（最高年齢95歳まで）と、その他リスク因子補正後の30歳、60歳、80歳時における心血管疾患発症の早まりを推算した。関連が低かったのは各年齢とも90～114/60～74mmHg、J曲線関連はみられず　追跡期間中央値5.2年の間に、8万3,098件の初発心血管疾患が記録されていた。　心血管疾患リスクが最も低かったのは、各年齢群とも、収縮期血圧値90～114mmHg、拡張期血圧60～74mmHgの人で、血圧低値群ではリスクが増大するというJ曲線関連のエビデンスはみられなかった。　また高血圧の影響は、心血管疾患エンドポイントでばらつきがあり、強く明白な影響が認められる一方で、まったく影響が認められない場合もあった。　収縮期血圧高値との関連が最も強かったのは、脳内出血（リスク比：1.44、95％信頼区間[CI]：1.32～1.58）、くも膜下出血（同：1.43、1.25～1.63）、安定狭心症（同：1.41、1.36～1.46）だった。逆に最も弱かったのは、腹部大動脈瘤（同：1.08、1.00～1.17）。　拡張期血圧と収縮期血圧の影響を比較した分析では、収縮期血圧上昇の影響が大きかったのは、安定狭心症、心筋梗塞、末梢動脈疾患だった。一方、拡張期血圧上昇の影響が大きかったのは腹部大動脈瘤であった。　脈圧の影響に関する分析では、腹部大動脈瘤だけが唯一、高値ほどアウトカムが良好となる逆相関がみられた（10mmHg上昇ごとのHR：0.91、95％CI：0.86～0.98）。なお脈圧の影響が最も強かったのは、末梢動脈疾患（HR：1.23、95％CI：1.20～1.27）だった。　高血圧症の人（血圧値140/90mmHg以上または降圧薬服用者）の30歳時における全心血管疾患発症の生涯リスクは63.3％（95％CI：62.9～63.8％）であるのに対して、正常血圧の人では46.1％（同：45.5～46.8％）だった。同年齢において高血圧は心血管疾患の発症を5.0年（95％CI：4.8～5.2年）早めることが示され、狭心症の発症が最も多かった（43％；安定狭心症22％、不安定狭心症21％）。　一方80歳時では、高血圧の影響による発症の早まりは1.6年（95％CI：1.5～1.7年）で、心不全、安定狭心症（それぞれ19％）が最も多かった。

　CT機器や遠隔医療接続装置などを備えた脳卒中対応救急車、通信指令係の段階でのスクリーニングなどの専門的システムの構築により、急性虚血性脳卒中に対する通報から血栓溶解療法開始までの所要時間は、有害イベントの増大なく15～25分短縮したことが報告された。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のMartin Ebinger氏らが、6,000例超について行った試験で明らかにした。JAMA誌2014年4月23・30日号掲載の報告より。CTやポイント・オブ・ケア検査、遠隔医療接続を装備　研究グループはベルリンにおいて2011年5月～2013年1月にかけて、CTやポイント・オブ・ケア検査、遠隔医療接続装置などを備えた脳卒中救急対応のための救急車「Stroke Emergency Mobile」（STEMO）の導入効果について検討するオープンラベルの無作為化試験「PHANTOM-S（Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical care in Stroke Study）」を行った。試験期間中に設定したSTEMO導入期間と非導入期間（コントロール）について比較し、専門的救急車導入ケアシステムが、血栓溶解療法の開始遅延を減少するかを評価した。　STEMO導入時には、通信指令係の段階でアルゴリズムにより脳卒中をスクリーニングし、病院外脳卒中治療チームがケアを実行。虚血性脳卒中が確認され、禁忌症が除外された人については、ただちに血栓溶解療法が開始された。　被験者は、脳卒中による救急搬送を要すると判断されベルリンにある14の脳卒中専門施設に搬送された6,182例だった。STEMO導入期間中の被験者は、平均年齢73.9歳、男性は44.3％、コントロール期間中の被験者はそれぞれ74.3歳、45.2％だった。　主要アウトカムは、通報から血栓溶解療法を開始するまでの所要時間だった。虚血性脳卒中への血栓溶解実施率、STEMO導入期間29％、コントロール期間21％　結果、同所要時間は、STEMO導入期間中（3,213例）、およびSTEMO導入期間で実際に同システムが活用された人（1,804例）ともに、コントロール期間に比べ有意に短縮した。具体的には、コントロール期間群の平均同所要時間は76.3分に対し、STEMO導入期間群は61.4分、STEMO導入期間・活用群では51.8分と、コントロール期間群に比べそれぞれ15分、25分短縮した。　また、虚血性脳卒中に対する血栓溶解療法の実施率についても、STEMO導入期間群は29％、STEMO導入期間・活用群では33％だったのに対し、コントロール期間群は21％と有意差がみられた（いずれも、p＜0.001）。　一方で、STEMO導入による脳内出血リスクの増大は認められなかった。STEMO導入期間・活用群のコントロール期間群に対する補正後オッズ比（OR）は0.42（95％信頼区間[CI]：0.18～1.03、p＝0.06）だった。また、7日死亡率も減少したが、有意差はみられなかった（補正後OR：0.76、95％CI：0.31～1.82、p＝0.53）。著者は、「さらなる検討を行い、臨床転帰への効果について評価することが必要だ」と述べている。

リハビリテーション科最終判決判例時報 1736号113-118頁概要脳内出血後に生じた右不全片麻痺に対し入院リハビリテーションを行っていた71歳女性。病院内の廊下を歩行していたところ、子供が廊下の壁に沿って設置されていた防火扉の取っ手に触れたため、防火扉が閉じ始めて患者と接触、その場に転倒し、右大腿骨頸部骨折を受傷した。患者側は、防火扉の設置保存に瑕疵があったために負傷したとして、病院に損害賠償を請求してきた。詳細な経過患者情報脳内出血による左不全片麻痺を発症し、急性期治療を他院で受けた71歳女性経過1996年11月5日リハビリテーション目的で某病院に入院となる。ADL（日常生活動作）については、T字杖を用いて200m程度歩行可能。手摺を使えば階段昇降も可能、ベッド上からの起き上がり、車椅子からベッドへの乗り移り、更衣、食事、排泄、入浴も一人で行うことができた。12月6日病院の廊下を歩行中、子供が廊下の壁に沿って設置されていた防火扉の取っ手に触れたため、防火扉が閉じ始めて患者に接触、その場に転倒するという事故が発生した。X線写真で右大腿骨頸部骨折と診断され、人工骨頭置換手術が行われた。術後もリハビリテーションを続けたが、T字杖ではなく、もっぱら4点杖を使用して50m程度しか歩行できなくなり、転倒への恐怖心や病院への不信感などから、リハビリテーションに対しては消極的となった。それ以外のADLでは、入浴の際、膝から下を洗うことが困難となった以外には目立った変化はみられなかった。その他、右臀部痛がひどく、ベッドから起き上がる際には介助が必要となった。もともと患者は一人暮らしを希望していたが、介助が必要になったため娘との同居を余儀なくされた。当事者の主張患者側（原告）の主張1.防火扉の設置保存の瑕疵により発生した傷害事故であるため、病院側は工作物責任を負うべきである2.もともと労災等級で第3級に相当する状態であったところへ、人工骨頭置換術により下肢の三大関節の用廃第8級が追加されたため、両者を併合して第1級の後遺障害である病院側（被告）の主張1.子供が触れた防火扉を避けきれずに転倒したのは、脳内出血による右片麻痺が寄与していたし、転倒して骨折したことには重度の骨粗鬆症が寄与しているため、7割の過失相殺がある2.後遺障害の等級は事故前後ともに第3級相当である裁判所の判断1.病院内は高齢者や身体に疾患を有するものが多数往来しているため、今回のような事故を回避するために、一般の住宅や通常の施設とは違った、利用者の安全へのより高度の注意義務が課せられている。したがって、本件は病院内工作物の設置保存の瑕疵により生じた事故である2.患者は現在一人で生活をおくることはきわめて困難であり、随時介護を要する状態にあるので、後遺障害は第2級に該当する3.患者の年齢、骨折の際の肉体的苦痛、リハビリテーションの負担などは原告にとって相当程度のものであったことを斟酌すると、後遺障害の等級を減じる要素や過失相殺の要因とはならない原告側2,590万円の請求に対し、2,010万円の支払命令考察このような事件は、患者さんにしてみればとても不幸なことですが、病院側に「全面的な責任あり」という判決が下っても、もなかなか容易には受け入れ難いように思います。そもそも、病院を建設する時には消防法にしたがって適切な場所に防火扉を設置する義務があるわけですし、その防火扉を病院職員が誤って閉じたのならまだしも、面会に来ていた子供がいたずらして閉じてしまったのですから、「そこまで責任を負わなければならないのか」、という感想をもちます。なかには、子供の保護者に責任をとってもらうべきだというようなご意見もあるでしょう。ただし、このような事件が実際にあるということは、われわれ医療従事者にとっては病院内の設備を見直すときのとてもよい教訓となりますので、今後同じような紛争が起きないように配慮を行うことが肝心だと思います。まず第一に、将来的には欧米並の訴訟社会に移行することを念頭において、病院内の設備にはリスクがないかどうか、細心の注意を払って見直す必要があります。少々極端な話にも聞こえますが、「病院内で滑って転んだのは掃除の時に水をこぼしたのが悪い」ですとか、「玄関の自動ドアに手を挟まれたのは病院の責任だ」、「職員が非常口のドアを反対側から突然開けたので転倒した」などなど、例を挙げればきりがないと思います。今回の事件では防火扉が予期せぬところで閉じてしまったために、たまたま居合わせた患者が負傷するという事故が発生しました。そのような場合には、「病院は一般の住宅や通常の施設とは違った、利用者の安全へのより高度の注意義務が課せられている」と判断されますので、あらかじめリスクの高いところへは患者さんがいかないようにしなければなりません。すなわち、防火扉、非常口、非常階段などは、身体的に不自由な患者さんにとってはハイリスクエリアと考え、そこへは立ち入ることがないよう物理的なバリアを設けたり、リハビリテーションを兼ねた歩行練習は安全な場所で行うようにするなど、職員への周知を徹底することが肝心だと思います。また、普段病院に常駐しているスタッフにとっては、いつもと違った角度で施設内のリスクを見直すにはどうしても限界があると思いますので、定期的に外部の人間にチェックしてもらうなどの方策を講じるのがよいと思います。なお今回と同様の事故として、高齢の入院患者が窓際に設置されたベッドから窓の外に転落し死亡したケースに対し、病院側の工作物責任を認めたもの（判例タイムズ 881号183頁）、見舞いに来た幼児が窓際に設置したベッドから窓の外に転落した事故（判例時報 693号72頁）などがあります。次に、不幸にして院内で転倒そのほかの事故が発生してしまい、結果的に患者さんへの不利益が生じた場合には、スタッフ全員ができる限り誠意のこもった対応をするよう心がける必要があります。今回の事件でも、病院側は「やむを得なかった」という弁解をくり返し、自らの責任を認めようとしなかったため、患者側は著しい不信感を抱き、かえって話がこじれてしまいました（もし当初からきちんと話し合いをしたうえで、できる限り力になりましょうという態度をとっていれば、訴外で解決できた可能性も十分にあると思います。もちろん、その場合にも損害保険会社の施設賠責保険が使用可能です）。では具体的にどのようにすればよいのか、という点に明快な回答を用意するのは難しいのですが、少なくとも病院内で発生した外傷事故、あるいは結果的に患者さんにとっての不利益が院内で生じた場合には、病院側にも責任の一端があるという態度で臨むべきではないかと思います。その際の責任範囲をどこまで設定するのかということについては、さまざまな考え方があるかと思いますので、必ず院内の安全管理委員会で検討するとともに、弁護士をはじめとする外部の顧問にアドバイスを求めるのがよいと思います。リハビリテーション科

　脳室内出血のない特発性テント上脳内出血への早期手術によるアウトカム改善について検討したSTICH IIの結果が、英国・ニューカッスル大学のA David Mendelow氏らにより報告された。大きな改善は示されなかったが、臨床関連の生存アドバンテージがある可能性が示されたという。同患者への早期手術によるリスクとベネフィットの釣り合いについては、これまで明らかにされておらず、STICH IIにおいて初期保存療法との比較で検討が行われた。Lancet誌2013年8月3日号（オンライン版2013年5月29日号）掲載の報告より。早期手術群と初期保存療法群で比較　STICH IIは、これまで明らかになっていない、脳室内出血のない10～100mL量の表層性脳内出血で発作後48時間以内に入院した意識下患者への、早期手術介入のリスクとベネフィットの釣り合いを検討することを目的とした。試験は、同患者について初期保存療法と比べて早期手術はアウトカムを改善すると仮定して行われた、国際並行群間無作為化試験であった。　研究グループは、27ヵ国78施設にて、無作為化後12時間以内の早期血腫除去術＋薬物療法を行った患者と、初期薬物療法単独群（その後に必要であると判断されれば血腫除去術を施行）を比較した。患者の割り付け（1対1）は、電話とインターネットベースの自動無作為化サービスにて行い、試験に関する情報はマスキングされなかった。　主要アウトカムは、6ヵ月時点で患者に質問票を送付して得られた予測ベースの二分アウトカム（良好か不良）だった。評価は、8ポイントの拡張版グラスゴーアウトカムスケール（GOSE）で行われた。解析は、intention to treatであった。6ヵ月時点の死亡、障害スコア増大せず　被験者601例のうち、307例が早期手術群に、294例が初期保存療法群に無作為化された。6ヵ月時点の追跡評価はそれぞれ298例、291例が受け、そのうち297例、286例が解析に組み込まれた。　解析の結果、アウトカムが不良であったのは、早期手術群で174/297例（59％）だったのに対し、初期保存療法群は178/286例（62％）であった（両群の絶対差：3.7％、95％信頼区間[CI]：－4.3～11.6／オッズ比[OR]：0.86、95％CI：0.62～1.20、p＝0.367）。　6ヵ月時点の死亡率は、早期手術群18％、初期保存療法群24％だった（OR：0.71、95％CI：0.48～1.06、p＝0.095）。　これらの結果を踏まえて著者は、「STICH II試験の結果、脳室内出血のない特発性表層性脳内出血への早期手術は、6ヵ月時点の死亡や障害を増大せず、わずかだが臨床関連の生存アドバンテージがある可能性が確認された」と結論している。

脳・神経最終判決判例タイムズ 971号201-213頁概要右側頸部に5cm大の腫瘤がみつかった52歳女性。頸部CTや超音波検査では嚢胞性病変が疑われた。担当医は術前検査として腫瘍周囲の血管を調べる目的で頸部血管撮影を施行した。鎖骨下動脈、腕頭動脈につづいて右椎骨動脈撮影を行ったところ、直後に頭痛、吐き気が出現。ただちにカテーテルを抜去し検査を中断、頭部CTで脳内出血はないことを確認して脳梗塞に準じた治療を行った。ところが検査から約12時間後に心停止・呼吸停止となり、いったんは蘇生に成功したものの、重度の意識障害が発生、1ヵ月後に死亡となった。詳細な経過患者情報52歳女性経過1989年8月末右頸部の腫瘤に気付く。1989年9月7日某病院整形外科受診。右頸部の腫瘤に加えて、頸から肩にかけての緊張感、肩こり、手の爪の痛みあり。頸部X線写真は異常なし。9月18日頸部CTで右頸部に直径5cm前後の柔らかい腫瘤を確認。9月21日診察時に患者から「頸のできものが時々ひどく痛むので非常に不安だ。より詳しく調べてあれだったら手術してほしい」と申告を受ける。腫瘍マーカー（CEA、AFP）は陰性。10月5日頸部超音波検査にて5cm大の多房性、嚢腫性の腫瘤を確認。10月17日手術目的で入院。部長の整形外科医からは鑑別診断として、神経鞘腫、血管腫、類腱鞘腫、胎生期からの側頸嚢腫などを示唆され、脊髄造影、血管撮影などを計画。10月18日造影CTにて問題の腫瘤のCT値は10-20であり、内容物は水様で神経鞘腫である可能性は低く、無血管な嚢腫様のものであると考えた。10月19日脊髄造影にて、腫瘍の脊髄への影響はないことが確認された。10月23日血管撮影検査。15:00血管撮影室入室。15:15セルジンガー法による検査開始。造影剤としてイオパミドール（商品名：イオパミロン）370を使用。左鎖骨下動脈撮影（造影剤20mL）腕頭動脈撮影（造影剤10mL）：問題の腫瘤が右総頸動脈および静脈を圧迫していたため、腫瘤が総頸動脈よりも深部にあることがわかり、椎骨動脈撮影を追加右椎骨動脈撮影（造影剤8mL：イオパミロン®370使用）：カテーテル先端が椎骨動脈に入りにくく、2～3回造影剤をフラッシュしてカテーテルの位置を修正したうえで、先端を椎骨動脈分岐部から1～3cm挿入して造影16:00右椎骨動脈撮影直後、頭痛と吐き気が出現したため、ただちにカテーテルを抜去。16:10嘔吐あり。造影剤の副作用、もしくは脳浮腫を考えてメチルプレドニゾロン（同：ソル・メドロール）1,000mg、造影剤の排出目的でフロセミド（同：ラシックス）使用。全身状態が落ち着いたうえで頭部CTを施行したが、脳出血なし。17:00症状の原因として脳梗塞または脳虚血と考え、血液代用剤サヴィオゾール500mL、血栓溶解薬ウロキナーゼ（同：ウロキナーゼ）6万単位投与。その後も頭痛、吐き気、めまいや苦痛の訴えがあり、不穏状態が続いたためジアゼパム（同：セルシン）投与。10月24日02:00血圧、呼吸ともに安定し入眠。03:00急激に血圧上昇（収縮期圧200mmHg）。04:20突然心停止・呼吸停止。いったんは蘇生したが重度の意識障害が発生。11月21日死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.血管撮影の適応頸部の腫瘤で血管撮影の適応となるのは、血管原性腫瘤、動脈瘤、蛇行性の右鎖骨下動脈、甲状腺がん、頸動脈球腫瘍、脊髄腫瘤などであるのに、良性の嚢胞性リンパ管腫が疑われた本件では血管撮影の適応自体がなかった。もし血管撮影を行う必要があったとしても、脳血管撮影に相当する椎骨動脈撮影までする必要はなかった2.説明義務違反検査前には良性の腫瘍であることが疑われていたにもかかわらず、がんの疑いがあると述べたり、「安全な検査である」といった大雑把かつ不正確な説明しか行わなかった3.カテーテル操作上の過失担当医師のカテーテル操作が未熟かつ粗雑であったために、選択的椎骨動脈撮影の際に血管への刺激が強くなり、脳梗塞が発生した4.造影剤の誤り脳血管撮影ではイオパミロン®300を使用するよう推奨されているにもかかわらず、椎骨動脈撮影の際には使用してはならないイオパミロン®370を用いたため事故が発生した病院側（被告）の主張1.血管撮影の適応血管撮影前に問題の腫瘤が多房性リンパ管腫であると診断するのは困難であった。また、頸部の解剖学的特性から、腫瘍と神経、とくに腕神経叢、動静脈との関係を熟知するための血管撮影は、手術を安全かつ確実に行うために必要であった2.説明義務違反血管撮影の方法、危険性については十分に説明し、患者は「よろしくお願いします」と答えていたので、説明義務違反には該当しない3.カテーテル操作上の過失担当医師のカテーテル操作に不適切な点はない4.造影剤の誤り明確な造影効果を得るには濃度の高い造影剤を使用する必要があった。当時カテーテル先端は椎骨動脈に1cm程度しか入っていなかったので動脈内に注入した時点で造影剤は希釈されるので、たとえ高い浸透圧のイオパミロン®370を使用したとしても不適切ではない。しかも過去には、より濃度の高い造影剤アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン（同：ウログラフィン）を脳血管撮影に使用したとの報告もあるので、単にイオパミロン®370のヨード含有濃度や粘稠度の高さをもって副作用の危険性を判断することは妥当ではない裁判所の判断1. 血管撮影の適応今回の椎骨動脈撮影を含む血管撮影は、腫瘍の良悪性を鑑別するという点では意義はないが、腫瘍の三次元的な進展範囲を把握するためには有用であるため、血管撮影を施行すること自体はただちに不適切とはいえない。しかし、それまでに実施した鎖骨下動脈、腕頭動脈の撮影結果のみでも摘出手術をすることは可能であったので、椎骨動脈撮影の必要性は低く、手術や検査の必要性が再検討されないまま漫然と実施されたのは問題である。2. 説明義務違反「腫瘍が悪性であれば手術をしてほしい」という患者の希望に反し、腫瘍の性質についての判断を棚上げした状態で手術を決定し、患者は正しい事実認識に基づかないまま血管撮影の承諾をしているので、患者の自己決定権を侵害した説明義務違反である。3. カテーテル操作上の過失、造影剤の選択椎骨動脈へ何度もカテーテル挿入を試みると、その刺激により血管の攣縮、アテロームの飛散による血管の塞栓などを引き起こす可能性があるので、無理に椎骨動脈へカテーテルを進めるのは避けるべきであったのに、担当医師はカテーテル挿入に手間取り、2～3回フラッシュしたあとでカテーテル先端を挿入したのは過失である。4. 造影剤の誤りイオパミロン®300は、イオパミロン®370に比べて造影効果はやや低いものの、人体に対する刺激および中枢神経に対する影響（攣縮そのほかの副作用）が少ない薬剤であり、添付文書の「効能・効果欄」には「脳血管撮影についてはイオパミロン®300のみを使用するべきである」と記載されている。しかも、椎骨動脈撮影の際には、造影剤をイオパミロン®370から300へ交換することは技術的に可能であったので、イオパミロン®370を脳血管撮影である椎骨動脈撮影に使用したのは過失である。結局死亡原因は、椎骨動脈撮影時カテーテルの刺激、または造影剤による刺激が原因となって脳血管が血管攣縮（スパズム）を起こし、あるいは脳血管中に血栓が形成されたために、椎骨動脈から脳底動脈にいたる部分で脳梗塞を起こし、さらに脳出血、脳浮腫を経て、脳ヘルニア、血行障害のために2次的な血栓が形成され、脳軟化、髄膜炎、を合併してレスピレーター脳症を経て死亡した。原告側合計4,600万円の請求に対し、3,837万円の判決考察本件は、良性頸部腫瘤を摘出する際の術前検査として、血管撮影（椎骨動脈撮影）を行いましたが、不幸なことに合併症（脳梗塞）を併発して死亡されました。裁判では、(1)そもそも脳血管撮影まで行う必要があったのか(2)選択的椎骨動脈撮影を行う際の手技に問題はなかったのか(3)脳血管撮影に用いたイオパミロン®370は適切であったのかという3点が問題提起され、結果的にはいずれも「過失あり」と認定されました。今回の事案で血管撮影を担当されたのは整形外科医であり、どちらかというと脳血管撮影には慣れていなかった可能性がありますので、造影剤を脳血管撮影の時に推奨されている「より浸透圧や粘調度の低いタイプ」に変更しなかったのは仕方がなかったという気もします。そのため、病院側は「浸透圧の高い造影剤を用いても特段まずいということはない」ということを強調し、「椎骨動脈撮影時には分岐部から約1cmカテーテルを進めた状態であったので、造影剤が中枢方向へ逆流する可能性がある。また、造影されない血液が多少は流れ込んで造影剤が希釈される。文献的にも、高濃度のウログラフィン®を脳血管撮影に用いた報告がある」いう鑑定書を添えて懸命に抗弁しましたが、裁判官はすべて否認しました。その大きな根拠は、やはり何といっても「添付文書の効能・効果欄には脳血管撮影についてはイオパミロン®300のみを使用するべきであると記載されている」という事実に尽きると思います。ほかの多くの医療過誤事例でもみられるように、薬剤に起因する事故が医療過誤かどうかを判断する（唯一ともいってよい）物差しは、添付文書（効能書）に記載された薬剤の使用方法です。さらに付け加えると、もし適正な使用方法を行ったにもかかわらず事故が発生した場合には、わが国では「医薬品副作用被害救済基金法」という措置があります。しかし、この制度によって救済されるためには、「薬の使用法が適性であったこと」が条件とされますので、本件のように「医師の裁量」下で添付文書とは異なる投与方法を選択した場合には、「医薬品副作用被害救済基金法」は適用されず、医療過誤として提訴される可能性があります。本事案から学び取れるもう1つの重要なポイントは、(2)で指摘した「そもそも脳血管撮影まで行う必要があったのか」という点です。これについてはさまざまなご意見があろうかと思いますが、今回の頸部腫瘤はそれまでのCT、超音波検査、脊髄造影などで「良性嚢胞性腫瘤であるらしい」ことがわかっていましたので、（椎骨動脈撮影を含む）血管撮影は「絶対に必要な検査」とまではいかず、どちらかというと「摘出手術に際して参考になるだろう」という程度であったと思います。少なくとも造影CTで血管性病変は否定されましたので、手術に際し大出血を来すという心配はなかったはずです。となると、あえて血管撮影まで行わずに頸部腫瘤の摘出手術を行う先生もいらっしゃるのではないでしょうか。われわれ医師は研修医時代から、ある疾患の患者さんを担当すると、その疾患の「定義、病因、頻度、症状、検査、治療、予後」などについての情報収集を行います。その際の「検査」に関しては、医学書には代表的な検査方法とその特徴的所見が列挙されているに過ぎず、個々の検査がどのくらい必要であるのか、あえて施行しなくてもよい検査ではないのかというような点については、あまり議論されないような気がします。とくに研修医にとっては、「この患者さんにどのような検査が必要か」という判断の前に、「この患者さんにはどのような検査ができるか」という基準になりがちではないかと思います。もし米国であれば、医療費を支払う保険会社が疾患に応じて必要な検査だけを担保していたり、また、DRG-PPS（Diagnostic Related Groups-Prospective Payment System：診療行為別予見定額支払方式）の制度下では、検査をしない方が医療費の抑制につながるという面もあるため、「どちらかというと摘出手術に際して参考になるだろうという程度」の検査をあえて行うことは少ないのではないかと思います。ところがわが国の制度は医療費出来高払いであるため、本件のような「腫瘍性病変」に対して血管撮影を行っても、保険者から医療費の査定を受けることはまずないと思います。しかも、ややうがった見方になるかもしれませんが、一部の病院では入院患者に対しある程度の売上を上げるように指導され、その結果必ずしも必要とはいえない検査まで組み込まれる可能性があるような話を耳にします。このように考えると本件からはさまざまな問題点がみえてきますが、やはり原則としては、侵襲を伴う可能性のある検査は必要最小限にとどめるのが重要ではないかと思います。その際の判断基準としては、「自分もしくはその家族が患者の立場であったら、このような検査（または治療）を進んで受けるか」という点も参考になるのではないかと思います。脳・神経

INTERACT2（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial 2）は、脳内出血患者に対する迅速な積極的降圧治療の有効性と安全性を評価することを目的に、多施設共同前向き無作為化非盲検試験として行われた。被験者は、発症6時間以内の脳内出血患者2,839例（平均年齢63.5歳、男性62.9％）で、積極的降圧群（1時間以内の収縮期血圧目標値＜140mmHg、1,403例）またはガイドライン推奨群（1時間以内の収縮期血圧目標値＜180mmHg、1,436例）に割り付けられた。主要転帰は90日後の死亡と重度身体障害[modified Rankin scale (mRS)で定義されるスコア3～6（死亡）]とされた。　また、両群のmRSの順序尺度解析が行われた。主要転帰が2,794例で判定され、積極的降圧群で719/1,382例（52.0％）、ガイドライン推奨群で785/1,412例（55.6％）となり、積極的降圧群のオッズ比は0.87（95％信頼区間[CI]：0.75～1.01、p＝0.06）で有意差はみられなかった。しかし、順序尺度解析では、mRSの低下(機能改善)は積極的降圧群で有意であった（オッズ比：0.87、95％CI：0.77～1.00、p＝0.04）。　死亡率は、積極的降圧群11.9％、ガイドライン推奨群12.0％、非致死的重大有害事象の発生は、それぞれ23.3％、23.6％だった。これらの結果から、発症早期の迅速な積極的降圧は、主要転帰を有意に減少させなかったが、機能的転帰の改善をもたらすことが示された。　脳卒中に占める脳内出血の割合が25％を占めるわが国では、INTERACT2の結果は今後の脳卒中治療ガイドラインの改訂に大きな影響を及ぼすと考えられる。現在、急性期の脳内出血に対する迅速降圧治療の有効性に関しては、日本人患者の登録を含むATACH II (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage) 試験が進行中であり、INTERACT2とともに、その結果が注目される。