プライマリケアで容易に適用できる肺塞栓症の診断予測モデルは5つあり、的中率はいずれも類似しているが、偽陰性率が低いという点でWells基準のモデルパフォーマンスが最良であることが示された。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJanneke M T Hendriksen氏らが、システマティックレビューとプライマリケア設定での妥当性確認調査を行い明らかにした。プライマリケアでは、Wellsスコア4以下でDダイマー検査陰性であれば約10人に4人の割合で、安全に肺塞栓症を除外できる。ほかにも肺塞栓症の診断予測モデルは開発されているが、2次医療で検証されたもので、プライマリケアでの臨床能は不明であった。BMJ誌オンライン版2015年9月8日号掲載の報告より。レビューで全モデルを洗い出し、プライマリケアデータセットで検証　研究グループはシステマティックレビューにより、すべてのモデルの診断能を特定し、それらモデルをプライマリケア患者に当てはめて検証作業を行った。プライマリケア設定には、オランダの一般医300人の協力を得て、急性肺塞栓症が疑われる598例のデータがセットされた。　検討では、レビューで特定したすべてのモデルの鑑別能をC統計値で算出し比較。Dダイマー検査値を含む事前規定モデルのカットオフ値で、肺塞栓症の確率が高い群と低い群に層別化した患者群に各モデルを当てはめ、感度、特異度、的中率（全体に占める低確率予測群の肺塞栓症患者の割合）、偽陰性率（低確率予測群に占める肺塞栓症例の割合）を比較した。的中率は同等だが、偽陰性率の低さでWells基準が最良　発表されていた肺塞栓症予測モデルは10個確認された。　このうち5個（原型Wells、修正Wells、簡易Wells、改訂Geneva、簡易改訂Geneva）について、プライマリケア設定で検証することができた。　鑑別能はすべてのモデルで類似していた（C統計値の範囲：0.75～0.80）。感度は、簡易改訂Genevaの88％から、簡易Wellsの96％の範囲にわたり、特異度は、改訂Genevaの48％から簡易改訂Genevaの53％にわたっていた。　すべてのモデルの的中率は43％～48％の範囲内にあった。　一方、差がみられたのは偽陰性率で、とくに、簡易Wells（1.2％、95％信頼区間[CI]：0.2～3.3％）と簡易改訂Geneva（3.1％、1.4～5.9％）の差が大きかった（絶対差：－1.98％、95％CI：－0.33～－0.74％）。　なおいずれの診断予測モデルにおいても、3例の患者が誤って低確率群に分類され、2次医療に紹介後において初めて肺塞栓症と診断された。

　ワルファリンは、いわば“両刃の剣”である。深部静脈血栓症（DVT）を含めた静脈血栓塞栓症（VTE）による肺血栓塞栓症（PE）予防の有効性は顕著であるが、抗血栓薬自体の宿命でもある出血も、しばしば致命的となる症例も少なくない。したがって、メリットとデメリットを十分に勘案し、最大限の効果が得られる抗凝固療法継続期間を求めることには必然性がある。　PEの抗凝固療法継続期間に関して、昨年出された欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインでは、次のように記載されている。1）PEの患者には少なくとも3ヵ月は抗凝固療法を行うこと。2）抗凝固療法中止後のPE再発の危険性は、抗凝固薬を6ヵ月ないし12ヵ月で中止しても、3ヵ月で中止した場合と同程度である。3）無制限の抗凝固療法は、再発性VTEのリスクを約90％減少させるが、大出血の発症リスクを年1％以上上昇させ、メリットを部分的に相殺する。　一方、リスクのない特発性PEに関しては、抗凝固療法中止後の再発率が高いため、出血のリスクを勘案したうえでより長期間の継続が望ましいと記載されているだけで、具体的にいつまで継続するかに関して記載がなく、担当医の判断とされている。　今回PADIS-PE試験は、この特発性PEに関して、建設的な見解を出した。それは、（1）抗凝固療法を3～6ヵ月で中止すると、手術などの一時的なリスクにより起因するVTEよりも再発リスクが高くなる、（2）さらに3～6ヵ月延長すると、治療継続中は再発リスクが抑制される結果から、より長期の抗凝固療法が求められたことである。　そもそも、未知の凝固線溶系異常患者を含み、人種差も大きい凝固線溶系であるからこそ、PADIS-PE試験で組み入れた特発性PEの観察対象者自体がすでに異質であり、この結果をそのまま受諾するのは、いささか早計ではある。しかし、PEの再発防止目的でより長期の抗凝固療法を行うことは、賛同できる結果ではないだろうか。　重要なことは、（1）PT-INRをより適切な治療域に保つ努力を怠らないこと、（2）ワルファリンの特質を、医師と患者の双方が十分に理解し、密な相互の関係を築くことである。そのうえで、再発率が高い下肢静脈近位側にDVTが残存している症例や、抗凝固療法中止1ヵ月後のDダイマーが高値である症例などに関しては、無期限の抗凝固療法も視野に入れた、より長期間の抗凝固療法継続を行うべきと考えられる。

　6ヵ月間の抗凝固治療を受けた特発性肺塞栓症の初発患者に対し、さらに18ヵ月間のワルファリン投与を行うと、とくに静脈血栓塞栓症の再発リスクが大きく改善されるが、治療を中止するとこのベネフィットは消失することが、フランス・ブレスト大学医療センターのFrancis Couturaud氏らが進めるPADIS-PE試験で示された。本症に対する抗凝固療法を3～6ヵ月で中止すると、一時的なリスク因子（手術など）に起因する静脈血栓塞栓症よりも再発リスクが高くなる。これらの高リスク集団に、さらに3～6ヵ月の延長治療を行うと、治療継続中は再発リスクが抑制されるが、治療中止後もこの効果が持続するかは不明だという。JAMA誌2015年7月7日号掲載の報告。治療終了後2年時の転帰も評価　PADIS-PE試験は、特発性肺塞栓症に対するワルファリンの18ヵ月延長投与の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験（ブレスト大学病院などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、静脈血栓塞栓症のリスク因子がないにもかかわらず症候性の肺塞栓症を発症し、ビタミンK拮抗薬（INR目標値：2.0～3.0）による6ヵ月間の初期治療を受けた患者であった。　被験者は、ワルファリン（INR目標値：2.0～3.0）またはプラセボを18ヵ月間投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は18ヵ月時の静脈血栓塞栓症の再発および大出血の複合エンドポイントであり、副次評価項目は42ヵ月時（治療終了後24ヵ月時）の複合エンドポイントなどであった。　2007年7月～2012年3月の間に、フランスの14施設に371例が登録され、2014年9月までフォローアップが行われた。ワルファリン群に184例（平均年齢：58.7±17.9歳、＞65歳：40.2％、女性：57.6％）、プラセボ群には187例（57.3±17.4歳、37.4％、44.9％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は23.4ヵ月だった。相対リスクが78％低減、24ヵ月後は有意差消失　18ヵ月の治療期間中の主要評価項目発現率は、ワルファリン群が3.3％（6/184例、2.3/100人年）であり、プラセボ群の13.5％（25/187例、10.6/100人年）に比べ、相対リスクが78％低減した（ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.09～0.55、p＝0.001）。　静脈血栓塞栓症の再発率は、ワルファリン群が1.7％（3例、1.1/100人年）、プラセボ群は13.5％（25例、10.6/100人年）とワルファリン群で良好であった（HR：0.15、95％CI：0.05～0.43、p＜0.001）が、大出血はそれぞれ2.2％（4例）、0.5％（1例）であり、両群間に差を認めなかった（3.96、0.44～35.89、p＝0.22）。　42ヵ月時の主要評価項目発現率は、ワルファリン群が20.8％（33例）、プラセボ群は24.0％（42例）であり、18ヵ月時に認めた有意な差は消失した（HR：0.75、95％CI：0.47～1.18、p＝0.22）。42ヵ月時の静脈血栓塞栓症の再発（17.9 vs.22.1％、p＝0.14）および大出血（3.5 vs.3.0％、p＝0.85）に差はなかった。　静脈血栓塞栓症の再発および大出血以外の原因による死亡は、18ヵ月時（1.1 vs.1.1％、p＝0.78）、42ヵ月時（9.1 vs.3.6％、p＝0.45）ともに、両群間に差はみられなかった。　著者は、「本試験に参加した患者などでは、長期的な2次予防治療を要すると考えられるが、ビタミンK拮抗薬や新規抗凝固薬、アスピリンを用いた体系的な治療を行うべきか、あるいはDダイマー値上昇などのリスク因子に従って個別的な治療を行うべきかを決定するには、さらなる検討を要する」と指摘している。

われわれはどうも昔から「見えてしまう」とそれを治療せずにはいられないようである。古いところでは乳がんに対する拡大郭清術、新しいところでは安定狭心症に対するステント治療などがそれに当たるだろうか。現在では、いずれの手技もごく限られたハイリスク症例だけに行われるようになっている（ハズである）。そこに、今回下大静脈フィルター（IVC Filter）が加わった、というのは言い過ぎだろうか？抗凝固に加えてFilterを入れることは、「一応、念のためにね」といったadjunctive（補助的）な位置付けで広く行われてきた。Filterを入れて悪いこともなさそうだし、最近は回収できるようにもなっている。だから「いっちょやっとくか」という発想はいかにも自然だ。ただ、以前よりFilterのルーチン使用には警鐘が鳴らされるようになってきている。確かに初代のPREPIC試験では、Filterに急性期PE（肺塞栓症）の予防効果がみられた（12日以内、対象はDVT［深部静脈血栓症］患者）1）。しかし、2年、8年と長期的にみていくとDVTの発症が増え（おそらくはFilterの目詰りが原因）、トータルでみるとFilterを入れても入れなくても予後に大きな影響がないことが示されている2）。そして、PREPIC試験の2代目の試験がデザインされた3）。今回は、短期的に回収可能なFilterを入れるか入れないかというところでランダム化されている（対象はハイリスクPE患者）。試験の結果をみてみると、Filterの留置に伴う合併症の発生率は低く（＜2％）、しかも90％以上の症例できちんと3ヵ月以内に回収されている。しかし、それでもFilterの留置によるPEの再発予防効果はみられなかった（6ヵ月）。どうもPEやDVTといった静脈系の血栓性疾患に対する物理的な治療法は分が悪いようである。現段階でのDVTやPEに対するマネジメントの中心は抗凝固療法であり、たとえハイリスク症例であったとしてもルーチンのFilter使用は推奨されない。Filter使用の適応として現在でも残っているのは抗凝固禁忌例（例：最近手術や脳出血を経験した症例）であるが、その根拠は観察研究からの「結果的にPE再発の率が低かった」というところに留まり、いまだRCTは行われていない。ここがおそらく最後の砦であり、今後議論がクローズアップされていくものと思われる。

　多発性骨髄腫の治療において、レナリドミドは2次治療に位置付けられており、その効果の大きさから重要な役割を担っている。現在、初発の多発性骨髄腫に対して適応追加の申請中であり、その重要性はますます大きくなっていく可能性がある。　レナリドミドは重大な副作用として静脈血栓症があるため、予防目的でワルファリンが併用されていることも多い。ワルファリンは薬物相互作用が多い薬剤として有名であるが、米国・セルジーン社・Daniel Weiss氏らの調査の結果、レナリドミドとの併用は、薬物相互作用の観点において問題ないことが示唆された。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2015年5月30日号にて掲載報告。　調査はプラセボ対照、無作為化二重盲検2期クロスオーバー試験にて行った。対象は18人の健康な男女で、レナリドミドを1日10mgまたはプラセボを9日間投与した。投与4日目に、両群に対して1日25mgのワルファリン単回経口投与を行った。採血を行い、両薬剤のINR・PT・AUC・Cmaxを測定した。　主な結果は以下のとおり。・レナリドミド、プラセボの両群間におけるAUCやCmaxの幾何平均値比は、ワルファリンの光学異性体（R体およびS体）について生物学的同等性の範囲内（80～125％）であった（90％信頼区間）。・ワルファリン投与後0時間～144時間のAUCINRとINRのピーク値は、レナリドミド群・プラセボ群ともに85～125％の範囲内であった（90％信頼区間）。・レナリドミドのAUCとCmaxはワルファリンの併用によって変化はなかった。

　重症急性肺塞栓症入院患者において、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置を行っても、3ヵ月時点の症候性肺塞栓症の再発リスクは抗凝固療法単独と比べて減少しなかったことが示された。フランス・サンテティエンヌ大学中央病院のPatrick Mismetti氏らが無作為化試験の結果、報告した。回収可能型下大静脈フィルターは、急性静脈血栓塞栓症患者において抗凝固療法と併用して行われる頻度が高いが、そのリスク-ベネフィットについては不明であった。今回の結果について著者は、「抗凝固療法治療が可能な患者に対する同タイプフィルターの使用を支持しないという所見が示された」とまとめている。JAMA誌2015年4月28日号掲載の報告より。抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置vs. 抗凝固療法単独　検討はPREPIC2と称され、非盲検だがエンドポイント盲検の無作為化試験にて、2006年8月～2013年1月にフォローアップ6ヵ月間を設定して行われた。　　適格被験者は、急性の症候性肺塞栓症入院患者で下肢静脈血栓症を有しており、1以上の重症度判定基準を有していた。　　被験者を、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置群（フィルター群）と、抗凝固療法単独群（対照群）に割り付け、外来でフォローアップした。なお初回入院の発生場所は、フランスにある17の医療センターだった。　　全患者に6ヵ月以上のfull-doseの抗凝固療法が行われ、フィルター群に割り付けられた患者のフィルター回収は、留置後3ヵ月時とされた。　　主要有効性アウトカムは、3ヵ月時点での症候性肺塞栓症の再発とし、副次アウトカムには、6ヵ月時点の肺塞栓症の再発、症候性深部静脈血栓症、重大出血、死亡で3ヵ月、6ヵ月時点で評価した。またフィルター関連合併症も評価に含まれた。3ヵ月時点、有意差はないがフィルター群の相対リスク2.00　フィルター群に200例が、対照群には199例が割り付けられた。　フィルター群のフィルター留置の成功例は193例。フィルター回収が予定どおり行われたのは、回収が試みられた164例中153例であった。　　結果、3ヵ月時点での、肺塞栓症再発発生例はフィルター群6例（3.0％、すべて致死例）、対照群は3例（1.5％、2例が致死例）で、フィルター群の相対リスク（RR）は2.00（95％信頼区間[CI]：0.51～7.89、p＝0.50）であった。6ヵ月時点の結果も同様であった（RR：1.75、95％CI：0.52～5.88、p＝0.54）。　　その他のアウトカムについても、2群間の差は観察されなかった。深部静脈血栓症の再発は3ヵ月時点のRRは1.00（p＞0.99）、6ヵ月時点0.50（p＞0.99）、重大出血は0.80（p＝0.63）と0.87（p＝0.69）、死亡は1.25（p＝0.55）と1.40（p＝0.29）であった。死亡の主原因は両群ともがんであった。　　なお、フィルター塞栓症は3例で報告されている。

　2014年11月26日、都内にて「経口抗凝固療法の新潮流」をテーマにプレスセミナー（主催：第一三共株式会社）が開催された。本セミナーは、今年9月に同社のリクシアナ（一般名：エドキサバン）が、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制（AF）」および「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制（VTE治療･二次予防）」に対する、効能追加承認を取得したことを受けて行われたものである。ここでは、孟 真氏（横浜南共済病院　心臓血管外科部長）によって講演された静脈血栓塞栓症にフォーカスし、レポートする。静脈血栓塞栓症とは　「静脈血栓塞栓症」は深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症に大別される。静脈壁損傷、血流停滞、凝固異常などが原因となって脚部、下腹部などに血栓が発生する疾患が、深部静脈血栓症である。血栓が血流に乗って肺へ到達し、肺動脈が詰まると、致死的な肺塞栓症となる。現在の静脈血栓治療の課題　静脈血栓塞栓症は抗凝固療法で予後が改善するというエビデンス1）に基づき、これまで本邦では注射薬（へパリン、Xa阻害薬）と経口薬（ワルファリン）による治療が行われてきた。しかし、効果に個人差があり、細やかな用量調節が必要、頻回な採血が必要、経口薬は効果発現に時間がかかる、薬物・食物間に相互作用が多い、などの課題が存在する。リクシアナへの期待　リクシアナは日本で2011年7月に発売された。これまで「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」の適応があったが、本年9月26日、「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制」もリクシアナの適応となった。　この適応拡大の科学的根拠となった第III相臨床試験がHokusai-VTE study2） だ。Hokusai-VTE study は37ヵ国439施設から8,292例の急性静脈血栓塞栓症患者（初期治療としてへパリン投与）が登録された無作為化二重盲検非劣性国際共同治験。対象はエドキサバン60mgまたは30mgを1日1回投与する群と、ワルファリンを投与する群のいずれか2群に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は症候性静脈血栓塞栓症の再発、主要安全性項目は、重大な出血または重大ではないが臨床的に意義のある出血とされた。　本試験の結果、有効性の1次エンドポイントと設定された症候性静脈血栓塞栓症の再発は、エドキサバン群 130/4,118例（3.2％）とワルファリン群 146 /4,122例（3.5％）に発生し、ワルファリンに対するエドキサバンの非劣性が示された（ハザード比 0.89、95％信頼区間0.70～1.13、非劣性の ｐ＜0.001）。安全性の1次エンドポイントと設定された重大または臨床的意義のある出血は、エドキサバン群 349/4,118 例（8.5％）とワルファリン群 423 /4,122例（10.3％）に発生した（ハザード比 0.81、95％信頼区間0.71～0.94、優越性の ｐ＝0.004）。　この臨床試験の結果より、リクシアナは静脈血栓塞栓症再発における効果は標準治療であるワルファリンと同等で、重大または臨床的意義のある出血が有意に少ないことが示された。　また、リクシアナを使用することで、効果はモニタリングが不要で、頻回な採血を必要としないため患者の身体的・経済的な負担が軽減される、薬物・食事間の相互作用が少ない、など前述のような課題が解決することが期待される。　今回のリクシアナの適応拡大により、静脈血栓塞栓症における治療が大きく変わる可能性が示唆される。リクシアナの適応拡大における問題点　前述のとおり、リクシアナは2011年より、「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を目的に、整形外科領域では20万例以上の投与経験がある。　しかし、今回承認された適応症への投与は、特定の基準を満たし、限定された医療機関で、徹底した治療管理を受けた、治験という特殊な集団におけるデータであり、リアルワールドでどのような結果になるかは予測できない。Xa阻害薬は、大出血などの重大な有害事象を発現する恐れがあり、リクシアナも、まずは専門医が使用経験を積み、投与データを収集・蓄積していくことが望まれる。

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、静脈血栓症に対する質問に対し、東邦大学 医療センター佐倉病院　循環器内科　清水一寛先生に回答いただきました。高齢者の深部静脈血栓症の治療の第一選択は、ワルファリンが適切でしょうか？まず、静脈血栓症を診断した場合は介入するメリットとデメリットを考えます。考慮すべき要素としては、活動性のがんがあれば余命や全身状態です。また、寝たきりや認知症も、介入する場合は慎重にメリットとデメリットについて家族と相談してください。上記は、薬剤の臨床適応を決める治験では除外基準に相当しています。抗凝固療法は出血のリスクを併せ持つため、治療開始の際は一考が必要です。治療する場合、現状では経口剤の第一選択はワルファリンです。治療域が狭いために、頻回の血液検査での微調整を要します。アジア人では脳出血を増加させることもわかっています。最近、静脈血栓症の治療適応になった新規経口抗凝固薬（NOAC）として、エドキサバン（商品名：リクシアナ）があります。使用の際は、添付文書に従った使用をしてください。ワルファリンの使用中の患者で、PT-INRがなかなか延長しない場合はどうすべきでしょう？まず、ちゃんと服薬しているかの確認が必要で、高齢者の場合は薬の管理にご家族にも協力してもらいましょう。また、栄養指導で、食事状態を再確認することも大切です。それでもワルファリンが効きにくい場合ですが、ワルファリン抵抗性という概念があります。これは、酵素活性の問題で、時々いるのですが、8mg、9mg、10mgといった大量のワルファリン投与を必要とします。ワルファリン抵抗性の場合、大量のワルファリンを処方するのが怖いかもしれませんが、こまめに血液検査をしながら、その人の適正量を見つけてあげてください。※エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A　Part3はこちら

CareNet.comでは特集「内科医のための血栓症エッセンス」を配信するにあたって、会員の先生方から血栓症診療に関する質問を募集しました。その中から、静脈血栓症に対する質問に対し、東邦大学 医療センター佐倉病院　循環器内科　清水一寛先生に回答いただきました。プライマリ・ケア医が可能な深部静脈血栓症の診断方法について教えてください。深部静脈血栓症ですが、足が腫れたり痛んだりすることが多いですが、症状がないこともあります。診断するうえでまず大事なことは、血栓症を疑うことです。診察手技としては、ホーマンズ徴候というものがあります。膝を伸展した状態で足首を背屈することにより誘発されるふくらはぎの不快感をみるものですが、感度も特異度もあまり高くなく、これだけで診断するのは危険です。血液検査でのDダイマーは有用で、検査値が陰性の場合、99％以上の確率で血栓症を否定できることが過去にLancet誌から報告されており、日常臨床の場で頻用されています。鑑別疾患で、頻度が高いのは蜂窩織炎と浮腫みです。蜂窩織炎は皮膚の発赤・腫脹・熱感があり、WBCの上昇を認めます。皮膚科の先生に相談されることをお勧めします。われわれの診療科に依頼があった場合は、下肢静脈超音波で症状の原因となる血栓症がないことを確認して、皮膚科の先生に診察をお願いしています。浮腫みの原因はさまざまで、全身性の問題の場合は両下肢にリンパ浮腫所見を認めることが多いです。深部静脈血栓症は、下大静脈が閉塞した場合は両下肢に影響が及びますが、多くの場合、血栓症が原因で、両側に同時に症状が出現することはまれです。いずれにせよ、最終的な診断には下肢静脈超音波やCT検査が必要になりますので、症状から深部静脈血栓症を疑ったり、鑑別疾患の1つに上がったりした場合は、総合的に対応可能な施設へ紹介してください。深部静脈血栓症の予防について、弾性ストッキングや適度なリハビリなどが考えられるが、どう対処しているか教えてください。19世紀に、ドイツのウィルヒョウ先生が、血栓ができやすくなる状態として、（1）血液の流れが滞る（2）血管壁に傷がつく（3）血液の凝固能が高まるという「ウィルヒョウの三徴」を唱えられ、この概念は現在でも使われています。入院生活では、自分の居住空間がベッド1つですから、おのずと活動度が低下しがちです。まず大事なことは、必要以上に安静にさせないことです。食事やトイレは移動にもってこいですから早め早めに安静度を上げていってください。ふくらはぎのヒラメ静脈は、血栓の好発部位ですが、筋肉の収縮により、ヒラメ筋静脈内にたまった血液が押し出されて流れていきます。飛行機に乗ると備え付けのパンフレットに下肢の運動のアドバイスがありますが、理由はそのためです。弾性ストッキングは、加圧により血管拡張物質や血栓溶解物質が血管内皮細胞から分泌されるそうです。入院が必要な方は血栓ができやすい状態にあるということを念頭に予防に努めてください。肺塞栓症は慢性と急性で、診断方法、とくに問診や身体所見や血液検査などに違いはありますか？急性の肺塞栓症の場合、突然の呼吸困難を足掛かりに、肺塞栓症が鑑別にあがれば血液検査でDダイマーを確認し、二次線溶が現在起こっているかを評価します。血液ガスやSpO2モニターでは低酸素の確認をします。心電図や心臓超音波では、右心負荷所見の有無の確認をします。レントゲンでは、肺動脈の拡張のほか、気胸や肺炎、心拡大の有無の確認を行います。最終的には、造影CT検査で確定診断に辿り着くことになりますが、この一連の流れは比較的容易です。病院において、上記はほぼ同時進行で進みます。難しいのは、慢性の場合です。すでにDダイマーは正常のことが多く、症状としては労作時の息切れで、医師は心不全や慢性呼吸器疾患を考えてしまいがちです。BNPも上昇していることが多く、心電図では右心負荷所見がみられることもあります。こういった場合では、肺血流シンチグラフィーが有用です。血流欠損所見で診断に至ることもあります。原因不明の肺高血圧をみた場合は、鑑別診断の1つとして慢性の肺血栓塞栓症も考えてみてください。※エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A　Part4はこちら

画像を拡大する静脈血栓塞栓症の鑑別指標であるD-ダイマーを、簡便な操作で短時間に測定できるキットがあることをご存じだろうか？ そこで今回は、POCT（point of care testing）機器「コバスh 232」について、製造販売元であるロシュ・ダイアグノスティックス株式会社に聞いた。増加する静脈血栓塞栓症高齢化および生活の欧米化により、本邦でも静脈血栓塞栓症が増加している。静脈血栓塞栓症はまた、心筋梗塞以上に死亡率が高いとされる肺血栓塞栓症1-2)の原因となる。肺塞栓症研究会共同作業部会*の調査結果3)によれば、肺血栓塞栓症の主な危険因子は腹部・骨盤・下肢に対する手術後、高齢、BMI＞25.3の肥満、長期臥床、悪性腫瘍などである。これらの要素は、日本の医療が抱えている題点であり、静脈血栓塞栓症は、今後日本においてより大きな問題となっていくと考えられる。*：肺塞栓症の病態の解明、診断能の向上、治療指針の確立、救命率向上の目的で三重大学を中心に肺塞栓症研究会と共に設立された。肺塞栓症に関する多くの研究データを発表している。しかしながら、静脈血栓塞栓症は症状がない場合が多く4)、診断がついた時点で重症化していることも少なくないという。従来のD-ダイマー測定の概念が変わる静脈血栓塞栓症の除外診断には、D-ダイマー検査が必須であり、肺塞栓症研究会ではD-ダイマー測定を推奨している5)。だが、これまでD-ダイマー測定は手軽に実施できるものではなかった。測定設備のある施設でも採血、遠心分離という手順を踏んで検査するため、結果がわかるまで数十分かかってしまう。また、設備がない診療所では外注検査となり、結果は翌日になることが多く、その場での判断はできない。コバスh 232は、D-ダイマーを静脈血全血で測定可能にしたPOCT装置である。小型、軽量、バッテリーでの稼働も可能であるため携帯しやすく、在宅でも使用可能である。そのうえ検査時間も短く、D-ダイマーは約10分で測定可能である。（コバスh 232はD-ダイマー以外にも、心筋トロポニンTやミオグロビン、CK-MB、NT-proBNPの測定も可能）。静脈血栓塞栓は重症化しても症状が出にくい場合もある3)。よって、その場ですぐに結果が得られるメリットは非常に大きいといえる。画像を拡大する電源を入れ、テストストリップをセットし、静脈血全血（150μL）を滴下し、測定ボタンを押す。これだけの操作で8～12分後には結果が表示される。東日本大震災仮設住宅での検診への活用携帯性やその場で測定結果が得られるという特性から、コバスh 232は東日本大震災被災地の仮設住宅の検診でも活用されている。その背景には、狭い住環境、高齢化、外出頻度の減少などから、仮設住宅住民の下肢静脈血栓症が問題となっている状況が挙げられる。そこで毎年、カタールフレンド基金の支援による、岩手県内各地仮設住宅での下肢静脈血栓症予防検診が盛岡市立病院などの主催で行われている。下肢静脈エコーなどとともに、コバスh 232によるD-ダイマー測定が実施される。実際、毎回数名の住民に静脈血栓の疑いが認められるという。拡大するD-ダイマー検査のメリットD-ダイマーの臨床現場での即時検査のメリットはこれだけにとどまらない。とくに婦人科領域での可能性は大きい。妊娠に伴う血液凝固能亢進は、静脈血栓塞栓の発症を増加させ、妊娠中・分娩後の母体死亡のリスクとなる。そのため、低用量ピルの副作用としての静脈血栓症対策として、厚労省は血栓症を念頭に置いた診療をするよう注意喚起している6)。D-ダイマーが臨床現場ですぐに測れたら…。そのメリットは顕在化している肺血栓塞栓症への移行予防にとどまらない。高齢者、長期臥床、生活習慣病患者、がん患者など、高リスク患者が潜在している領域にも、その役割は拡大していくであろう。1）Sakuma M, et al. Research Intern Med. 2003; 42:470-476.2）Watanabe J, et al. Jpn Circ J. 2001; 65:941-946.3）Nakamura M, et al. Clin Cardiol 2001; 24:132-138.4）Cushman M, et al. J Thrombosis. 2010; 8:1730-1735.5）肺塞栓症研究会 災害緊急避難時における肺塞栓症（いわゆるエコノミークラス症候群）に関する提言6）厚生労働省報道発表月経困難症治療剤「ヤーズ配合錠」投与患者での血栓症に関する注意喚起についてロシュ・ダイアグノスティックス　コバスh 232の製品ページはこちら（ケアネット　細田 雅之）

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓塞栓性肺高血圧症など増加している静脈血栓塞栓症について、基礎知識から最新の治療まで実症例のイメージング画像を交え、静脈血栓のスペシャリスト、東邦大学医療センター佐倉病院　循環器内科 清水一寛氏が解説する。チャプター1.血栓症の基礎知識2.疾患を知る3.静脈血栓塞栓症の治療

　肺塞栓症に対する血栓溶解療法について、全死因死亡は減少するが、大出血および頭蓋内出血（ICH）は増大することが、メタ解析の結果、明らかにされた。米国・マウントサイナイヘルスシステムの聖ルーク-ルーズベルトがん病院のSaurav Chatterjee氏らが、16試験2,115例のデータを分析し報告した。一部の肺塞栓症患者に対して血栓溶解療法は有益である可能性が示されていたが、これまで行われた従来抗凝固療法と比較した生存の改善に関する解析は、統計的検出力が不十分で関連性は確認されていなかった。JAMA誌2014年6月18日号掲載の報告より。16試験2,115例について血栓溶解療法vs. 抗凝固療法を評価　研究グループは、急性肺塞栓症患者を対象に、抗凝固療法と比較した血栓溶解療法の死亡率における有益性および出血リスクを調べた。被験者には、中リスクの肺塞栓症（右室不全を有するが血行動態安定）患者も対象に含めた。　血栓溶解療法と抗凝固療法を比較した無作為化試験を適格条件に、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、EBSCO、Web of Science、CINAHLの各データベースを検索（各発刊～2014年4月10日まで）。16試験2,115例を特定した。そのうち8試験1,775例は中リスク肺塞栓症（血行動態安定で右室不全を有する）患者だった。　2名のレビュワーがそれぞれ試験データから患者数、患者特性、追跡期間、アウトカムのデータを抽出し検討した。　主要アウトカムは、全死因死亡と大出血で、副次アウトカムは、肺塞栓症再発およびICHのリスクとした。固定効果モデルを用いて、Peto法によりオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を求め関連を評価した。血栓溶解療法、全死因死亡は減少、大出血は増大　結果、血栓溶解療法は、全死因死亡を有意に減少した。血栓溶解療法群の全死因死亡率は2.17％（23/1,061例）、抗凝固療法群は3.89％（41/1,054例）で、ORは0.53（95％CI：0.32～0.88）、治療必要数（NNT）は59例であった。　一方で大出血リスクは、血栓溶解療法群での有意な上昇が認められた。同群の大出血発生率は9.24％（98/1,061例）、抗凝固療法群は3.42％（36/1,054例）で、ORは2.73（95％CI：1.91～3.91）、有害必要数（NNH）は18例だった。ただし大出血リスクは、65歳以下の患者では有意な増大はみられなかった（OR：1.25、95％CI：0.50～3.14）。　また、血栓溶解療法群ではICH増大との有意な関連が認められた。発生率は1.46％（15/1,024例）vs. 0.19％（2/1,019例）、ORは4.63（95％CI：1.78～12.04）、NNHは78例だった。　肺塞栓症の再発は、血栓溶解療法群において有意な減少が認められた。1.17％（12/1,024例）vs. 3.04％（31/1,019例）、ORは0.40（95％CI：0.22～0.74）、NNTは54例だった。　中リスク肺塞栓患者の分析においても、全死因死亡は減少（OR：0.48、95％CI：0.25～0.92）、一方で大出血イベントについては増大が認められた（同：3.19、2.07～4.92）。　なお著者は今回の結果について、右室不全を有さない血行動態安定の肺塞栓症患者には適用できない可能性があるとしている。

　バイエル薬品株式会社は2014年6月10日（火）、都内にて「バイエル・PHプレスセミナー」を開催した。セミナーでは久留米大学医学部内科学講座心臓・血管内科部門の福本 義弘氏、NPO法人「PAHの会」の村上 紀子氏が講演した。　久留米大学医学部の福本 義弘氏は、CTEPHの疾患と治療について紹介した。CTEPH（慢性血栓塞栓性肺高血圧症）は、肺高血圧症の一種で、肺血管の血栓により徐々に肺動脈圧が上昇し、右心不全を来す疾患である。エコノミー症候群などの急性肺血栓塞栓症から数％の割合で慢性化に移行する。本邦における発症率は年間0.5～0.8人/100万人、男性に比べ女性に、年齢は50～70歳代に多い。まれな疾患ではあるものの、診断率の向上により患者数は急激に増加している。　CTEPHの予後は不良で、東北大学のデータでは、平均年齢55歳の患者が60歳となる5年経過後も生存する例は約半数だという。患者の自覚症状は労作時の息切れであるが、診断には右心カテーテルが必要であり、健康診断でのスクリーニングは困難。よって、発見が遅れることも少なくなかった。　治療は、不要な血栓を摘出する血栓内膜摘除術（PEA）が行われ良好な成績を収めているものの、手術非適応例が40％ある。一方、近年は右心カテーテルを通し塞栓部位をバルーンで拡張するカテーテル治療も良好な成績を収めている。しかしながら、末梢血管病変、血管の破綻による吐血などの問題点もあり、手術、カテーテル治療に加え、薬物療法も必要であった。　そのようななか、2014年4月、バイエル薬品からアデムパス錠（一般名：リオシグアト）が発売された。可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬である本剤は、NO（一酸化窒素）経路に介入し、血管拡張作用を発揮する。国際的な第III相無作為化二重盲検比較試験であるCHEST-1および2の中間解析では、6分間歩行距離の有意な改善をはじめ、心肺血行動態、疾患関連バイオマーカーなどの改善がみられた。　次に、NPO法人PAHの会の村上紀子氏が、患者会の立場から初めての承認薬への期待について述べた。CTEPHは診断できる疾患になったこと、さらに、今まで在宅酸素主体だった治療に、同薬剤が加わったことは患者・家族にとって非常に心強い、としたうえで「CTEPHは早期発見早期治療が重要であり、この機会に疾患について広く知ってほしい」と結んだ。

　中等度リスクの肺塞栓症に対する血栓溶解療法は血行動態の代償不全を防止するが、大出血や脳卒中のリスクを増大させることが、フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー・ヨーロッパ病院のGuy Meyer氏らが行ったPEITHO試験で示された。これまでの肺塞栓症の無作為化臨床試験では、血栓溶解療法による血行動態の迅速な改善効果は示されているものの、とくに発症時に血行動態の不安定がみられない患者では、臨床転帰への影響は確認されていなかったという。NEJM誌2014年4月10日号掲載の報告。血栓溶解薬の上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　PEITHO（Pulmonary Embolism Thrombolysis）試験は、正常血圧の急性肺塞栓症で、不良な転帰のリスクが中等度の患者に対する、ヘパリンによる標準的な抗凝固療法とテネクテプラーゼによる血栓溶解療法の併用の、臨床的有効性および安全性を評価する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。　対象は、年齢18歳以上で、右室機能不全（心電図またはスパイラルCT）とともに心筋梗塞（トロポニンIまたはTが陽性）が確証された発症後15日以内の患者とした。これらの患者が、テネクテプラーゼ＋ヘパリンを投与する群またはプラセボ＋ヘパリンを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、無作為割り付け後7日以内の死亡または血行動態の代償不全（または虚脱）とした。安全性に関する主要評価項目は，無作為化割り付け後7日以内の頭蓋外大出血と、虚血性または出血性脳卒中の発症とした。主要評価項目は有意に良好だが、死亡率には差はない　2007年11月～2012年7月までに、13ヵ国76施設から1,006例が登録され、テネクテプラーゼ群に506例、プラセボ群には500例が割り付けられた。プラセボ群の1例を除く1,005例がintention-to-treat解析の対象となった。　ベースラインの年齢中央値は両群とも70.0歳、男性がテネクテプラーゼ群47.8％、プラセボ群46.3％、平均体重はそれぞれ82.5kg、82.6kg、平均収縮期血圧は130.8mmHg、131.3mmHg、心拍数は94.5/分、92.3/分、呼吸数は21.8/分、21.6/分であった。　死亡または血行動態の代償不全の発生率は、テネクテプラーゼ群が2.6％（13/506例）であり、プラセボ群の5.6％（28/499例）に比べ有意に低かった（オッズ比：0.44、95％信頼区間：0.23～0.87、p＝0.02）。無作為割り付けから7日までに、テネクテプラーゼ群の6例（1.2％）およびプラセボ群の9例（1.8％）が死亡した（p＝0.42）。　頭蓋外出血の発生率は、テネクテプラーゼ群が6.3％（32例）と、プラセボ群の1.2％（6例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。脳卒中の発生率は、テネクテプラーゼ群が2.4％（12例、そのうち10例が出血性）であり、プラセボ群の0.2％（1例、出血性）に比し有意に高値を示した（p＝0.003）。30日までに、テネクテプラーゼ群の12例（2.4％）およびプラセボ群の16例（3.2％）が死亡した（p＝0.42）。　著者は、「中等度リスクの肺塞栓症患者では、テネクテプラーゼによる血栓溶解療法は、血行動態の代償不全を抑制したが、大出血や脳卒中のリスクを増大させた」とまとめ、「右室機能障害がみられ、心筋トロポニン検査陽性で、血行動態が安定した肺塞栓症に対し、血栓溶解療法を考慮する場合は十分に注意を払う必要がある」と指摘している。

　血漿Dダイマー値を用いた急性肺塞栓症（PE）患者の除外診断について、固定指標値500μg/Lをカットオフ値として用いるよりも、年齢補正Dダイマー値を用いたほうが有用であることが、スイス・ジュネーヴ大学病院のMarc Righini氏らによる多施設共同前向き試験ADJUSTの結果、示された。Dダイマー測定は、PEが臨床的に疑われる患者において重要な診断戦略として位置づけられている。しかし、高齢者の診断ではその有用性が限定的で、年齢補正の必要性が提言されていた。JAMA誌2014年3月19日号掲載の報告より。19施設のERでPE診断戦略の精度を検討　ADJUST試験は、2010年1月1日から2013年2月28日にかけて、ベルギー、フランス、オランダ、スイスの19の医療施設で、治療アウトカムを前向きに評価して行われた。試験施設の救急部門を受診したPEが臨床的に疑われた全連続外来患者を、逐次診断戦略で評価した。診断はPEに関する簡易改訂ジュネーブ・スコアまたは2-level Wellsスコアを用いて行われ、臨床的可能性が高い患者についてはCT肺動脈造影[CTPA]が、低い/中等度の患者については高感度Dダイマー測定が行われ、全患者を形式的に3ヵ月間追跡した。　主要アウトカムは、診断戦略の失敗で、3ヵ月の追跡期間中に年齢補正のDダイマーカットオフ値に基づき抗凝固療法が行われず血栓塞栓症を発生した場合と定義した。75歳以上における年齢補正Dダイマー値による除外患者の割合は6.4％から29.7％に上昇　PEが疑われた患者3,346例が対象に含まれ、そのうちPE発生率は19％であった。　PEの臨床的可能性が低い/中等度であった2,898例のうち、Dダイマー値500μg/L未満の患者が817例（28.2％、95％信頼区間[CI]：26.6～29.9％）、同500μg/L以上だが年齢補正Dダイマーカットオフ値未満であった患者（年齢補正群）は337例（11.6％、同：10.5～12.9％）であった。　年齢補正群の3ヵ月間の診断戦略失敗率は、患者331例につき1例（0.3％、95％CI：0.1～1.7％）であった。　また75歳以上の患者766例のうち、673例がPEの臨床的可能性が低い/中等度の患者であったが、Dダイマー値の従来カットオフ値500μg/Lに年齢を加味することで、除外患者の割合は、673例のうち43例（6.4％、95％CI：4.8～8.5％）から200例（29.7％、同：26.4～33.3％）に上昇した。ほかの偽陰性所見はとくに伴わなかった。

女性にとって出産は人生の一大イベントである。母子ともに無事であることは社会全体の一致した願いである。　しかし、「願い」と「事実」の間には解離がある。科学は感情とは無関係に事実を明らかにする。心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症／肺血栓塞栓症）は前触れなしに突然発症する。心筋梗塞、肺塞栓症であれば発症後1時間後に死亡しても不思議はない。脳梗塞になれば発症後速やかに生涯に渡る麻痺という運命が決まってしまう。突然発症し、不可逆的な血栓イベントを避けたい気持ちは医師、患者、社会が共有している。　しかし、今回の論文は、出産後3ヵ月は血栓イベントリスクが高いことを容赦のない事実として示した。初回出産女性168万7,930例で出産後1年6ヵ月までの間に248例の脳卒中、47例の心筋梗塞、720例の静脈血栓塞栓症が発症したことは米国における事実である。イベントの多くは出産後6週以内に起こった。　出産という大事を成し遂げた母体をいたわる気持ちは世界共通であろう。もともと血栓イベントが起こり難い若い女性が脳卒中、心筋梗塞、静脈血栓塞栓症などを発症した場合、近親はどこにも向けられない怒りを感じることも理解できる。これらのイベント発症リスクは絶対値としては大きくない。　しかし、少数例といえども、適切な医療介入の元にあっても不幸なイベントが起こり得ることを事実として、感情とは切り離して取り扱う米国人の姿勢には学ぶことが多い。血栓イベントであるから「抗血栓薬」で予防できると考える人もいるかも知れない。しかし、一般論として重篤な出血イベントを年間数％惹起する「抗血栓薬」を「妊婦」という集団に一律に介入することはよいとは言えない。　滅多に起こらないけれど、起こると破局的となるイベントを「出血」という不可避の副作用を有する薬剤により予防するためには、「血栓イベント」リスクの著しく高い個人を同定する「個別化医療」の構成論的論理が必要である。　現時点では「患者集団の血栓イベントリスクを低減できる」介入手段はある。しかし、その介入素手段には「出血リスクの増加」という副作用がある。　血栓イベントは妊婦には滅多に起こることがなく、血栓イベントを起こす個人を同定する「個別化医療」の論理は確立されていない。自分の近親者が出産後の幸せな時期に血栓イベントにより急変すればどこにも向けようのない怒りと悲しみの感情が生まれることは理解できるが、科学は感情とはかかわりなく低い確率ではあるが不幸が現実として起こっていることを客観的に示している。われわれは、現実を数値として受け入れるしかない。

第7回「見逃したくない胸部疾患 ～急性冠症候群？大動脈解離？肺血栓塞栓症？」第8回｢弁膜症…その雑音がホンモノだったら？｣第9回「心原性ショックのパラダイム・シフト」 循環器領域の診断・治療法について、最新の研究結果をカバーしながら循環器疾患の本質（コア）を押さえる本シリーズ。第3巻は、絶対に見逃してはいけない胸痛の三大疾患「MI（心筋梗塞）」「AD（大動脈解離）」「PE（肺血栓塞栓症）」の中から見落としの多いPEの確定診断から治療に至るポイント、外科疾患である弁膜症に対する「内科医としての取り組み方」のポイント、そして循環器疾患の中で最も重症度の高い心原性ショックの管理のポイントを、最新のトレンドなどを交えながらそれぞれ紹介していきます。第7回「見逃したくない胸部疾患 ～急性冠症候群？大動脈解離？肺血栓塞栓症？」日本でもＰＥ(肺血栓塞栓症)と診断される確率は年々増えております。「ＰＥと出会ったことがない」という方は、今まで見逃していただけかもしれません。除外診断や確定診断のツール解説から治療に至るポイントをまとめて解説！第8回｢弁膜症…その雑音がホンモノだったら？｣内科医と外科医がうまく連携することが求められる「弁膜症」。内科医が知っておきたい基本的な診断の方法から最善のタイミングで手術をする手法を紹介し、弁膜症に対する「内科医としての取り組み方」を改めて考えていきます。第9回「心原性ショックのパラダイム・シフト」心原性ショックの治療は従来のパワーサポートから、より総合的で予防的な治療に大きく変わりつつあります。最新のトレンドを交えながら心原性ショックの機序、鑑別法、治療について改めて学んでいきます。

　これまで、米国における、待機的初回人工股関節／膝関節置換術における入院中の肺塞栓症発生率は不明であった。以前の研究ではがん、外傷または再置換術の患者が含まれていたためである。今回、米国・メリーランド大学メディカルセンターのUsman Zahir氏らが行った後ろ向きコホート研究の結果、膝関節置換術は股関節置換術より入院中の肺塞栓症の発生率および発生リスクが高いことが明らかとなった。とくに複数関節置換術でのリスクが最も高く、死亡と関連していたという。Journal of Bone & Joint Surgery誌2013年11月20日の掲載報告。　研究グループは、1998～2009年の「医療費および利用状況に関する調査プロジェクト：入院患者サンプルデータベース（Healthcare Cost and Utilization Project Nationwide Inpatient Sample）」を用い、後ろ向きコホート研究を行った。　解析対象は、待機的初回人工股関節または膝関節置換術を受けた60歳以上の患者504万4,403例で、主要評価項目は入院中の肺塞栓症、副次的評価項目は死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、片側人工膝関節置換術を受けた人が66％を占め、複数関節置換術（両側膝関節、両側股関節、または膝関節と股関節）を受けたのは5％未満であった。・肺塞栓症の全発生率は0.358％（95％信頼区間[CI]：0.338～0.378）であった。 ・肺塞栓症発生率は手術の種類によって異なり、複数関節置換術が最も高く（0.777％、95％CI：0.677～0.876）、次いで膝関節置換術（0.400％、95％CI：0.377～0.423）、最も低いのが股関節置換術（0.201％、95％CI：0.179～0.223）であった。・複数関節置換術施行患者の肺塞栓症発症の補正後オッズ比は、股関節置換術施行患者の3.89倍であった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・知っておいて損はない運動器慢性痛の知識・身体の痛みは心の痛みで増幅される。知っておいて損はない痛みの知識・脊椎疾患にみる慢性疼痛 脊髄障害性疼痛／Pain Drawingを治療に応用する