進展型小細胞がん（ED-SCLC）は1次治療に良く反応するが、早期に再発し、予後不良である。3次治療以降で認可された治療法はなく、未治療の場合の全生存期間（OS）は1.5ヵ月とされる。また、現段階ではバイオマーカーによる治療は存在しない。　Delta-like Protein3（DLL3）は、正常細胞には発現しないが、小細胞肺がんに高発現するNotchリガンドであり、小細胞がん（SCLC）のマーカーとして期待されている。一方、rovalpituzumab tesirine（Rova-T）は抗DLL3抗体に細胞傷害性物質を結合させた抗体薬物複合体である。第I相試験で有効性を示したことから、オープンラベル単群第II相TRINITY試験が行われ、その結果が本年の米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。第16回日本臨床腫瘍学会では、米国・オハイオ州立大学のDavid Carbone氏が、その結果を発表している。・対象：DLL3を発現した（CNS転移を含む）3次治療以降（プラチナレジメン1回以上）の再発・難治SCLC・試験薬：対象患者にRova-T 0.3mg/kgを6週ごと2サイクル投与・評価項目：［主要評価項目］客観的奏効率（ORR）、全生存期間（OS）［副次的評価項目］奏効期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、無増悪生存期間（PFS）　主な結果は以下のとおり。・DLL3発現患者は339例登録され、そのうち高DLL3（75％以上の細胞がDLL3発現）は238例（70％）であった。・治験担当医評価のORRは18.0％、高DLL3では19.7％であった。・外部独立評価委員会のORRは12.4％、高DLL3で14.3％であった。・OS中央値は5.6ヵ月、高DLL3では5.7ヵ月であった。・治療関連有害事象は全Gradeで91％、Grade3以上で40％。多くみられた項目は光過敏症（35％）、疲労感（28％）、胸水貯留（28％）、末梢浮腫（26％）。治療中止や減量を必要とした割合は10％以下であった。■参考TRINITY試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ASCO2016レポート　肺がん-2

　EGFR-TKI耐性非小細胞肺がん（NSCLC）の50～60％がT790M耐性変異であるといわれる。オシメルチニブはT790M変異症例の標準治療薬である。EGFR-TKI耐性例に対するオシメルチニブの投与にはT790M変異の検出が必要である。しかし、本邦の実臨床における検査および、T790M検出の実態は明らかでない。これらの状況を明らかにするため多施設共同前向き観察研究REMEDY試験の結果が行われ、その結果が神戸市で開催された第16回日本臨床腫瘍学会において、四国がんセンターの野上 尚之氏により発表された。　対象患者はEGFR-TKI投与中に増悪を来したEGFR変異陽性のNSCLC患者。国内49施設で2017年1月～8月に登録された236例が解析された。　評価項目は、T790M検査のための検体採取率、検体選択の理由、T790M検査実施率、T790M変異検出率、T790M変異結果例の次治療の選択パターン、腫瘍検体の採取部位/方法/成功率、前EGFR-TKI種類別のT790M変異検出率。　主な結果は以下のとおり。・検体採取率は86.9％（236例中205例）。13.1％（31例）は検体採取を実施しなかった。・検体採取の内訳は組織17.4％（41例）、細胞11.4％（27例）、血漿58.1％（137例）であった。・検体採取部位はほとんどが胸部であった。・T790M検査実施率は84.3%（236例中199例）であった。・T790M陽性は61例、陰性/不明は138例。解析対象全体からみたT790M変異検出率は25.8％（236例中61例）であった。・T790M変異結果例の次治療の内訳は91.8％（61例中58例）がオシメルチニブであった。EGFR-TKI耐性である解析対象全体からみると、オシメルチニブ投与に至ったのは23.7％（236例中58例）であった。　EGFR-TKI耐性におけるT790M変異が50～60％と言われるなか、今回の試験の結果では、半分以上が検出できておらず、また薬剤が届いていないことになる。野上氏は発表の中で、この点を指摘した。■関連記事EGFR-TKIで進行した日本人肺がん、遺伝子変異と治療選択の実態（REMEDY）／ELCC2018

　武田薬品工業は2018年7月26日、ALK阻害薬未治療の局所進行または転移のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたグローバル無作為化臨床第III相試験ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 in 1st Line）の事前に設定された初回の中間解析において、brigatinib群がクリゾチニブ群と比較して統計学的に有意に無増悪生存期間（PFS）を改善し、主要評価項目を達成したと発表。brigatinibの安全性プロファイルは、全般的に既存の添付文書に記載されている情報と差はなかったとしている。　ALTA-1L試験は、上記患者を対象とした、brigatinibの国際無作為化非盲検試験で、275例の患者が登録された。患者は、brigatinib 180mg/日（7日間の導入期間においては90ｍg/日）、もしくはクリゾチニブ250mg×2/日を服用した。主要評価項目は独立評価委員会が評価したPFSであり、副次評価項目は、客観的奏効率（ORR）、頭蓋内病変におけるORR、頭蓋内病変におけるPFS、全生存期間、安全性および忍容性が含まれている。　brigatinibが少なくとも6ヵ月クリゾチニブを上回るPFSの改善を示すために、合計約198件のPFSイベントが発生した時点で、主要評価項目の最終解析が行われる予定。また、本試験では、予定されているPFSイベントの50％が発生した時点および75％のイベントが発生した時点の2回にわたり、主要評価項目に対する中間解析を行うことが事前に設定されている。　同中間解析結果は、近日開催される学術会議において発表を予定。■参考武田薬品ニュースリリースALTA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事クリゾチニブ抵抗性ALK肺がんにおけるbrigatinibの成績：ALTA／WCLC2017新ALK阻害薬brigatinib、ALK陽性肺がんに承認：FDA

急増する心不全。そのような中、従来はわからなかった心不全とリスク因子の関係が解明されつつある。最近注目されるサルコペニア、カヘキシアに焦点を当て、心不全との関係を東京大学循環器内科 石田 純一氏に聞いた。近年の心不全リスク因子に関する研究の動向を教えてください。従来、心不全に併存するリスク因子、予後増悪因子としては動脈硬化の素因以外に慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、貧血、炎症が知られていました。画像を拡大するその中で、過去約20年で体組成の変化、とくに体組成減少が新たな心不全のリスク因子、予後増悪因子として注目を集め始めています。いわゆるサルコペニア、カヘキシア（悪液質）と呼ばれるものです。「サルコペニア」はギリシャ語が語源で、肉や筋肉を意味する「サルクス」と減少を意味する「ペニア」を合わせて筋肉減少を指します。一般に加齢に伴う筋肉減少が一次性サルコペニア、活動低下あるいは慢性疾患に伴うものが二次性のサルコペニアと分類されています。画像を拡大する「カヘキシア」も語源はギリシャ語の「カコス」と「ヘキス」で、英語で言えばバッド・コンディション、これを日本語にすると悪液質となります。最近の定義としては、骨格筋だけではなく、体組成全体の減少を意味します。いわゆる心不全やがんなどの慢性疾患に合併する全身性の消耗状態と捉えられます。サルコペニアの場合、従来は加齢に伴う筋肉減少はある種当然のことと考えられていましたが、実際には減少する人としない人がいます。そしてサルコペニア、カヘキシアともに心不全患者で併存する場合は、併存しない場合と比較して心不全の予後が悪いということがわかりました。サルコペニア、カヘキシアはどのように診断をするのでしょうか？サルコペニアは1989年に提唱された新しい概念である一方で、カヘキシアは用語としては長らく存在していましたが、病態としての概念ができたのは近年のことなので、まだ必ずしも統一された診断基準はありません。サルコペニアについては、2つ重要な要素があるといわれています。1つは筋肉の量的減少、もう1つが筋力あるいは身体能力の低下です。実はこの2つは同じ意味と捉えられがちですが、筋肉量減少とそのまま相関して筋力低下に反映されるものではないので、2つをそれぞれ評価することが重要だといわれています。カヘキシアについてもガイドラインなどはありませんが、心不全に併存する場合、論文などでは、過去の6～12ヵ月以内に5％以上の体重減少と定義している場合が多いと思います。ただ、カヘキシアの診断では要注意点があります。心不全やがんの場合は水分貯留による浮腫が発生しがちです。しかし、浮腫はカヘキシアの定義である体重減少とは逆の体重増加ファクターです。つまり、実際には筋肉や脂肪は減少しているのに、浮腫でそれがマスクされてしまっている可能性もあるのです。そのため前述の体重減少5％以上は、この浮腫分を含まない状態として評価しなければならない困難さがあります。これが、カヘキシアに対する取り組みを困難にしている理由の1つにもなっています。心不全に併存するサルコペニア、カヘキシアの割合はどのくらいなのでしょうか。この数字も報告によってさまざまですが、概説するとサルコペニアの併存率は30～50％、カヘキシアが5～20％といわれています。しかもこの2つはどこに着目するかという違いなので、双方が併存するケースもありえます。サルコペニア、カヘキシアが心不全の予後悪化につながる機序はどのように解釈されているのでしょうか。現在は疫学的に予後悪化因子と捉えられているのみで、まだ詳しい機序は解明されていません。そもそもサルコペニアの場合、サルコペニア自体の機序が十分に解明されていないという事情もあります。一般論的には心筋の量と働きが正常ならば血液循環も正常なので、骨格筋が減少するサルコペニアやカヘキシアでは、心筋も減少することで心臓が正常に機能しなくなり、心不全が悪化すると推定されていますが、エビデンスがあるわけではありません。ただ、がんに伴うカヘキシアでは心臓萎縮を疑わせる心臓重量低下の報告があるので、骨格筋減少と心筋減少に一定の相関があると推察されています。近年では欧米を中心に、心不全患者で肥満あるいは肥満傾向の患者のほうが、予後が良いという“obesity paradox”が報告されています。もともと肥満は心不全発症のリスク因子として確定していますが、ひとたび心不全を発症した場合は、極度の肥満は論外ですが、体重がやや多めの患者さんのほうが予後は良好とのデータがあるのは確かです。このため以前は、肥満がある心不全患者では体重減少を図るべきとされていましたが、最近の欧州でのコンセンサスではBMI 35超でなければ無理に痩せる必要はないと記述しています。しかし、人種差なども考慮すれば、これを日本人に機械的に適用することはできません。日本で欧州のコンセンサスを反映させるならば、どの程度のBMIが許容できるのかは今後の課題だと思います。一方、obesity paradoxのような現象が認められてしまうのはBMIの限界ともいえます。BMIは指標としては使いやすいのですが、筋肉と脂肪の比率や代謝状況を反映していません。心不全でBMIを考慮する際には、より多面的な視点も必要だと考えています。サルコペニア、カヘキシアへの対処、治療法の現状を教えてください。画像を拡大する現在、サルコペニアやカヘキシアでの筋肉減少は、タンパク質の分解（異化）と合成（同化）のバランスの中で、分解亢進あるいは合成低下のいずれか、またはその双方が同時に起きていると考えられています。そこで、タンパク質分解の亢進に関与しているマイオスタチンの働きを抑制する物質を治療へ応用しようとの検討が、がんのカヘキシアで行われましたが、ヒトでの臨床試験で筋肉量増加は認められたものの筋力増強は認められず、開発は頓挫しました。もう1つ注目されているのが、タンパク質の合成を促進するアナモレリン（anamoreline）です。この薬剤は、欧州で臨床の無作為比較試験まで行われています。日本でも肺がんのカヘキシア患者を対象に無作為化比較試験まで実施されています。結果、筋肉量を増加することが明らかになっています。筋力増強は明らかになっていないものの、本邦での開発は継続中です。もっとも私が知る限り、心不全に併存するサルコペニア、カヘキシアでこうした化合物の臨床試験が行われた形跡はありません。心不全で臨床試験を行えば、がんとは違った結果が出る可能性はあると思います。結局、こうした化合物は、非常に多面的な要素が大きいサルコペニアやカヘキシアのシグナリングの中の1つにアプローチするにすぎないのが、際立った臨床成績が得られない理由とも推察されています。その意味では、すでに消化器外科などで多用され、食欲増進ホルモンのグレリンに作用するほか、比較的多面的な効果も示唆されている漢方薬の六君子湯（リックンシトウ）なども、今後のサルコペニアやカヘキシアの治療に対する可能性を秘めているかもしれません。薬剤開発以外ではいかがでしょう？現時点ではまだエビデンスが十分とはいえないのですが、運動療法、いわゆる有酸素運動はサルコペニアやカヘキシアの有無にかかわらず、心不全の予後、身体能力、QOLの改善にも効果的と指摘されています。ことサルコペニアやカヘキシアに関していえば、運動療法が前述の異化・同化のバランス崩壊に効果を示しているのだろうと推測されています。ただ、激しい運動は心不全ではリスクとなりますので、安全性・有効性の観点から、従来からある心臓リハビリの法則にのっとって、個々の患者さんごとに適した運動量、運動強度を考える必要があります。プライマリケアの先生方にお伝えしたいことがあれば教えてください。サルコペニアについては、2016年に、世界保健機関（WHO）が公表している「疾病及び関連保健問題の国際統計分類（ICD-10）」に入るようになりましたが、カヘキシアとともにまだ認知度は高くはないと思われます。その意味では、まずはサルコペニア、カヘキシアという病態があり、慢性心不全に併存した場合に予後悪化因子になるということを知っていただきたいと思います。現時点で打てる対策は、安全な運動療法になりますが、心臓を中心に考えたトータルケアで、サルコペニアやカヘキシアへの注意は欠いてはならないことを念頭に置いていただければ幸いです。講師紹介

　オシメルチニブはEGFR T790M変異非小細胞肺がん（NSCLC）に有効性を証明しているが、その結果は組織生検によるT790M判定例のものであり、リキッドバイオプシーによるT790M判定例における検討は十分ではない。そこで、リキッドバイオプシー判定によるT790M変異NSCLCに対するオシメルチブの効果を前向きに評価した第II相試験（WJOG8815L/LPS）が実施され、その結果が神戸市で開催された第16回日本臨床腫瘍学会において、近畿大学の高濱 隆幸氏により発表された。　試験は2つのパートに分かれ、パート1ではT790M変異をコバスEGFR検出キットv2.0（コバス）とDropletデジタルPCR（ddPCR）でスクリーニングし、パート2ではスクリーニングされた患者に対し、オシメルチニブ80mg/日をPDになるまで投与した。帰無仮説は30％、対立仮説は55％と設定している。・対象：1回以上のEGFR-TKI治療でPDとなったT790M変異陽性NSCLC（CNS転移は除外）・試験薬：オシメルチニブ80mg/日をPDになるまで投与・評価項目：コバスでT790M変異陽性となった患者の奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・276例がスクリーニング対象となり、74例がリキッドバイオプシーでT790M変異陽性となった。・74例中53例がオシメルチニブ投与に割り付けられた。そのうちコバスでT790M陽性と判定されたのは49例であった。・コバスでT790M変異陽性となった患者のORRは55.1％（95％CI：40.2～69.3）。95％CIの下限が、事前に設定した閾値30％を超えたため、主要評価項目は達成された。・疾病コントロール率は93.9％であった。・T790M変異陽性と判定された全例（ddPCRでの検出例も含む）中、有害事象で脱落した1例を除く52例のORRは53.8％であった。・有害事象については、ほかのオシメルチニブ臨床試験と同様であった。　この結果から、リキッドバイオプシーはオシメルチニブの効果予測因子であり、生検組織の有無にかかわらず、リキッドバイオプシーの有用性を示唆するものだとしている。

　未治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する国際共同無作為化第III相試験（KEYNOTE-189）のQOL評価で、ペムブロリズマブ＋化学療法は化学療法単独と比べてQOLを維持・改善することが示された。関西医科大学の倉田 宝保氏が、第16回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月19～21日、神戸）のセミプレナリーセッションで発表した。　KEYNOTE-189は、未治療の非扁平上皮NSCLC患者616例を、ペムブロリズマブ群（ペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2＋カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2、3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）と、プラセボ群（ペムブロリズマブ群のペムブロリズマブをプラセボに置き換え）に2対1に無作為に割り付けた試験である。主要評価項目である全生存と無増悪生存は、それぞれハザード比（HR）が0.49、0.52と、ペムブロリズマブ群で有意に改善、副次評価項目の全奏効率も47.6%とプラセボ群の18.9%に対して有意に高く、有害事象はほぼ同様であったことが報告されている。　今回、KEYNOTE-189において、患者報告アウトカム（PRO）を1回以上報告した602例を対象に、欧州がん治療研究機構（EORTC）のQOLに関するアンケートQLQ-C30およびQLQ-LC13を用いてQOLを評価した。主要評価項目は、12週および21週のQLQ-C30 全般的健康状態（GHS）/QOLスコアのベースラインからの変化と、QLQ-LC13咳嗽・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間。　その結果、QLQ-C30 GHS/QOLスコアの12週での変化は、ペムブロリズマブ群で＋1.0、プラセボ群で－2.6、その差は3.6（95％CI：－0.1～7.2、p＝0.053）であった。また、21週での変化の差は5.3（95％CI：1.1～9.5、p＝0.014）とプラセボ群が有意に低かった。咳・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間の中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達（95％CI：10.2ヵ月～未到達）、プラセボ群が7.0ヵ月（95％CI：4.3ヵ月～未到達）で、HRは0.81（95％CI：0.60～1.09、p＝0.161）であった。■関連記事NSCLC 1次治療、ペムブロリズマブ併用でOS延長：第III相試験／NEJM

　がん悪液質は、進行がんの約70％に認められ、とくに進行消化器がんでは多くみられる。予後不良でQOLを低下させるが、現在有効な治療法はない。anamorelinは選択的グレリン受容体作動薬であり、肺がん悪液質における無作為化二重盲検比較試験（ONO-7643-04）で有効性が認められている。神戸市で開催された第16回日本臨床腫瘍学会では、消化器がんにおける悪液質に対するanamorelinの有効性と安全性を評価する多施設非無作為化オープンラベル試験ONO-7643-05の結果について杏林大学 古瀬 純司氏が発表した。・対象患者：大腸、胃、膵臓の進行がんで、6ヵ月以内に5％以上の体重減少が認められ、食欲不振を示す患者。PSは0～2（すい臓がんは0~1）・anamorelin 1mg/日を12週間投与し4週間観察・主要評価項目はDEXA評価による除脂肪体重（LBM）、LMBが維持された割合・副次評価項目は、食欲、体重、脂肪量、QOL、バイオマーカー（プレアルブミン、IGF-1､IGFBP-3）、安全性　患者の年齢中央値は66.5歳、体重中央値49.2kg、BMI中央値18.95。内訳は、大腸がん40例、胃がん5例、膵がん5例であった。　主な結果は以下のとおり。・除脂肪体重の奏効率は63.3％であった。95 %CIの下減も当初の閾値を超えており、主要評価項目を達成した。なお、膵がんは全例増加した・増加した除脂肪体重および体重は時間が経っても維持された・12週での除脂肪体重の増加は1.89kgであった・食欲関連QOL（食欲はあったか、食事をおいしいと思ったか、やせたか）についてはいずれも改善がみられた・全Gradeの有害事象は42.9％に認められたが、Grade3以上は10.2％（5例）、Grade3で頻度が高いものは糖尿病6.2％（3例）であった　anamorelinは肺がんと同様、消化器がん悪液質患者の除脂肪体重、体重を有意に増加させ、食欲関連QOLも改善させた。また、忍容性も良好であり、消化器がんにおいても、がん悪液質を有する患者の有効な治療オプションとなる可能性を示した。■参考ONO-7643-04試験（Cancer.2018;124:606-616.）■関連記事日本人肺がんの悪液質に対するanamorelin二重盲検試験の結果（ONO-7643-04）期待のがん悪液質治療薬ONO-7643、第II相試験の結果は？

レポーター紹介高齢者におけるトラスツズマブ単独治療の意義：RESPECT試験高齢のHER2陽性乳がん患者に対して術後補助療法として、トラスツズマブ単独または化学療法と併用した群とで比較した本邦からの無作為化第III相試験である。これは名古屋大学の澤木 正孝先生がPIとなって進めていた試験である。一般的に無作為化比較試験の対象から除外されている70歳以上（80歳以下）の方を対象としている点が特筆すべきポイントである。PSにもよるが高齢者ではやや化学療法を行いにくい、しかしHER2陽性乳がんは予後不良なためできるだけ治療は行いたいという臨床上のジレンマがある。もしトラスツズマブ単独でも化学療法併用と同等の効果があれば、わざわざ毒性の高い治療を選択しなくてもいいのではないかという思いは皆持っているかも知れない。また高齢化社会がますます進んでいく中で、70歳以上の割合は明らかに増加していくため、このような試験の立案はとても重要にみえる。本試験は優越性試験でも非劣性試験でもなく、主要評価項目の優劣の判定域を臨床医のアンケート結果に基づいて設定したという点もユニークである。統計学的有意性＝臨床的有用性ではないことはどのような試験であっても理解しておかなければならないが、本試験ではまさに臨床上の実を取ったという訳である。計275例の患者が割り付けされ、StageIが43.6％、StageIIAが41.7％、リンパ節転移陰性が78.5％と比較的早期がんが多くを占めていた。HR陽性は45.9％とやや少なかった。３年のDFSはH＋CT94.8％に対してH単独89.2％で有意差はなかった（HR：1.42、0.68～2.95、p＝0.35）。いずれの群もイベント数が少なく予後良好であった。H単独でも十分な治療効果があったのか、もともと予後が良かったのかは明らかではないが、HER2陽性乳がんの性質を考えると、H単独でも高齢者において比較的良い予後改善効果があったというべきだろうか。QOLに関しては術後1年ではHのほうが良いが3年では差がなくなっていた。最近注目されているDe-escalationという考え方からすると非常に良い結果だったとは言える。PSの良い70代は、本来さらに生存が期待できるので、3年より長期の経過も知りたいところである。QOLは化学療法レジメンによっても多少異なる可能性があり、近年では3cm以下のn0では、個人的にはPTX＋HER12サイクルのみのレジメンも積極的に用いていて、しびれがなければ高齢者でも比較的使いやすい印象がある。論文化されるのを待ちたいが、少なくとも早期HER2陽性乳がんの一部ではHRの状況にかかわらず、H単独のオプションを提示してもよいだろう。アントラサイクリンとタキサンの順序は重要か？局所進行HER2陰性乳がんに対してAとTの順序の違いを比較する第II相試験で、NeoSAMBA試験と呼ばれる。ブラジルからの報告である。FAC（500/50/500）3サイクルおよびドセタキセル（100）3サイクルを、A先行とT先行で比較するため118例の患者が無作為に割り付けられた。HR陽性が70％以上であった。結果は、中断、輸血、G使用は同等であったが、減量はT先行で少なかった。Grade3以上の有害事象は、T先行で急性過敏反応が多く、A先行で高血圧、感染、筋関節痛が多かった。pCRはT先行で高く、DFS（HR：0.34、1.8～0.64、p＜0.001）、OS（HR：0.33、0.16～0.69、p＝0.002）ともにT先行で良好であった。本試験は単施設の第II相試験であり、局所進行がんに限定されている。しかし、薬剤の送達やpCR率は、過去の試験でも一貫してT先行で良好であり、やはりT先行を術前術後の化学療法の標準と考えたほうが良さそうである。ただし、経験上注意点が1つある。増殖率のきわめて高いTNBCでは、ときにタキサンでまったく効果がなく、治療中に明らかな増大を示すものがある。そのため、T開始から1～2サイクルでそのような傾向がみられたら、ちゅうちょせずにAに変更することが勧められる。DC（ドセタキセル75/シクロホスファミド600）の有用性ドイツから、HER2陰性乳がんにおける2つの第III試験であるWSG Plan B試験（ECx4-Dx4 vs.DCx6）とSUCCESS C試験（FECx3-Dx3 vs.DCx6）の統合解析の結果が報告された。Aを含む群2,944例、DC群2,979例と大規模である。中央観察期間62ヵ月でDFSにまったく差はなかった。サブタイプ別にみても、Luminal A-like、Luminal B-like、Triple negativeともにまったく差は認められなかった。ただし、pN2/pN3ではAを含む群でDFSは良好であった（HR：0.69、0.48～0.98、p＝0.04）。SABCS2016の報告で、DBCG07-READ試験（ECx3-Dx3 vs. DCx6）の結果を紹介したが、一貫したデータである。したがって、pN2/pN3以外では、もはやAは不要かもしれない。また、以前から述べていることだが、乳がん術後補助療法において、4サイクル以上行って優越性を示しているレジメンは今のところみられず、DCは4サイクルで十分なのではないかと考えている。6サイクルのTCは毒性の面からやはり相当大変だと思われる。パクリタキセル類似の微小管重合促進作用を持つutideloneの有用性アントラサイクリンとタキサン不応性の転移性乳がんに対してカペシタビン（CAP）のみとutidelone（UTD1）を追加した群を比較した中国における第III相試験で、OSの結果が報告された。utideloneはepothiloneのアナログで、微小管を安定させ、血管新生を阻害する薬剤である。UTD1＋CAPがCAP単独に比べてPFS、ORRがを改善していることはすでに報告されている。対象としては化学療法レジメンが4つまでと規定している。UTD1＋CAPではCAPは1,000mg/m2（CAPのみの群では1,250）であり、UTD1は30mg2を最初の5日間ivを行い3週を1サイクルとしていて、患者は2：1に割り付けられている（CAP＋UTD1 270例、CAP 135例）。PFSはUTD1＋CAPで著明に改善しており（HR：0.47、0.37～0.59、p＜0.0001）、OSもUTD1＋CAPで良好であった（HR：0.72、0.57～0.93、p＜0.0093）。安全性に関してはグレード3以上の末梢神経障害の割合がUTD1+CAPで25。1％と高い（CAP0.8％）。すでにFDAで認可されているixabepiloneでは、治療終了後6週間で末梢神経障害は改善しているようだが、UTD1においてはどうだろうか。また、安全性プロファイルも限られた情報しか提示されていなかったため、もう少し詳細をみてみたい。しかし、これだけ少数例の検討にもかかわらず明確にOSに差が出ていたため紹介することとした。今後同薬剤がどのように使われていくのか見守りたい。未発症BRCA保有者における乳房MRIの重要性未発症のBRCA変異保有者に対して、乳房MRIによるサーベイランスがリスク低減手術に代わるオプションとなりうるかを検討した試験（トロントMRIスクリーニング試験）である。1997年7月～2009年6月までに乳がんや卵巣がん未発症のBRCA変異保有者380例が登録され、年1回のマンモグラフィとMRIが行われた。研究中40例（41腫瘍）に乳がんが発見された（BRCA1/2各20例、年齢中央値48［32～68］歳）。18例は以前に卵管・卵巣摘出術が行われていた。がん診断までの期間中央値は14（8～19）年であり、脱落例はなかった。発見契機はMRI 38例、マンモグラフィ6例、中間期1例でありTステージは大半が1cm以内の発見であった（2cm以上は1例のみ）。n+は4例に認められた。化学療法は13例に行われた。遠隔再発による死亡は2例、他がんによる死亡が4例（自殺1例、卵巣がん1例、腹膜がん2例）で、遠隔転移を来した2例の腫瘍の特徴はBRCA1/3cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n1、およびBRCA2/0.7cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n0であった。カプラン・マイヤー法による10年間の乳がん特異的生存率は94.6％と良好であり、乳房MRIスクリーニングはリスク低減手術に代わる重要なオプションであることが証明されたと結んでいる。この研究は、未発症のBRCA1/2保有者に今後の対策について話し合う際に非常に貴重な資料となる。Li-Fraumeni症候群における全身MRIによるがん早期発見の評価：LIFSCREEN試験フランスからの報告である。乳がんの約1％に認められることが知られているLi-Fraumeni症候群（TP53胚細胞変異）では、小児期からさまざまな悪性腫瘍を発症しやすく、有効なスクリーニングの手段が必要である。がん発症リスク上昇の懸念から被曝は極力避けたいため、以前から全身MRIの有用性が報告されているが、本研究は国を挙げての無作為化比較試験であり、実に素晴らしいと言わざるを得ない。アームAは身体所見、脳MRI、腹部-骨盤超音波検査、乳房MRI＋乳房超音波、血算であり、アームBはアームAの検査に全身MRI（拡散強調画像）を加えたものである。計105例が無作為に割り付けられ、18歳以上が80％以上、女性が70％以上を占め、家族歴のない患者が約半数であった。少なくとも3年以上の経過観察が行われた。全身MRIでは肺がん3例、脈絡叢がん1例（肺転移）、副腎皮質がん1例（超音波でも同定）、乳がん3例（乳房MRIでも同定）、脊髄グリオーマ1例が発見され、一方、骨髄腫1例、顎の骨肉腫1例、乳がん1例が発見されなかった。3年という短期間では両群でOSに差はなかった。全身MRIではとくに肺がんの発見率が良いようである。フランスでは、本試験の結果を基に、全身MRIをスクリーニング手段としてガイドラインに追加している。しかし多くの放射線科医が全身MRIの読影に慣れていないという大きな問題が存在する。また、全身MRIのプロトコールはさまざまであり、放射線科医は見逃しを少しでも減らし疾患の鑑別をしたいがために、どうしても長い撮像時間のプロトコールを組みたがるが、腫瘍があることが前提の精密検査ではなくスクリーニングであることを十分認識し、受診者負担、撮影装置の占有時間を少しでも減らすため撮像時間を可能な限り短縮したいものである。本報告では具体的な撮像法がわからなかったため、論文化された時点で撮像法の詳細を確認したい。

　2018年7月19日（木）から3日間にわたって、第16回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。本稿では、「がんゲノム医療」「がん免疫療法」の注目演題をセミナーでの演者のコメントとともに紹介する。 ■がんゲノム医療　西尾 和人氏（近畿大学医学部ゲノム生物学教室 教授）が登壇。「ゲノム医療の実装に向けた体制整備が急ピッチで進む中で、既存の枠組みを超えた取り組みが必要となる」と話し、本学術集会のメインテーマ“Beyond Borders -Nation, Organ, Profession-”をキーワードに注目演題を紹介した。［がんゲノム医療の注目演題］ASCO/JSMO合同シンポジウム「Precision medicine: current status and future perspectives」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）「ASCO PresidentによるAJS-1 では、“22％の奇跡は増えるか”がキーワード。続いてのAJS-2では、JCO Precision Oncologyのチーフエディターが次世代のリスク評価と治療へのアプローチについて講演予定」合同シンポジウム1「がんゲノム医療」（日本癌学会/日本癌治療学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）9:00～11:00　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）「次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析システムの規制（JS1-1）や、NCCパネル検査の実装（JS1-3）、NGS検査ガイダンスの整備と海外ガイダンスとの比較（JS1-5）など、本邦における実装に向けた各取り組みが紹介される」合同シンポジウム3 「Precision medicine時代におけるがん薬物療法と放射線療法：現状と今後の戦略」（日本放射線腫瘍学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）12:30～14:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A会議室）「放射線治療におけるがんゲノム解析を用いたプレシジョンメディシン（JS3-5）は、ゲノム医療が治療モダリティを超えるかという点からも注目される」シンポジウム 11「リキッドバイオプシー」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）「低侵襲で繰り返しの検査が可能となれば、治療しながら同時進行で後治療を決めていくことが標準的になるかもしれない。Exosome（SY11-1）やCAPP seq（SY11-4）など、新しい技術の臨床応用に向けた研究が紹介される」「病理学（特別講演2）、大腸がん（IS4）、婦人科腫瘍（IS6）、肺がん（IS10）と各領域のセッションでもゲノム医療が取り上げられる」特別講演 2　日時：7月19日（木）12:30～14:10　場所：Room 11（神戸国際会議場　3F　国際会議室）　SL2-1 病理診断における人工知能の可能性　SL2-2 医療におけるAIの可能性International Symposium 4「大腸癌のmolecular subtype と新規コンパニオン診断薬の可能性」　日時：7月20日（金）8:30～10:00　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）International Symposium 6「Future Perspectives of PARP inhibitor」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）International Symposium 10「Future perspectives of treatment for NSCLC」　日時：7月21日（土）11:00～12:30　場所：Room 8（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）「“職種を超えた取り組み”という観点ではSY 4、ALL JAPANでの体制整備についてはSY 10で、遺伝性腫瘍の専門家とオンコロジストがどのように協業していくかについては、SY 29で議論される予定」シンポジウム 4「がんプロフェッショナル養成プランにおけるゲノム医療教育の推進」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 3（神戸国際展示場 1 号館　2F　Hall A）シンポジウム 10「日本におけるがんゲノム医療の展開」　日時：7月20日（金）14:50～16:50　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）シンポジウム 29「遺伝性がんへの取り組み」　日時：7月21日（土）10:30～12:30　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）■がん免疫療法　田中 謙太郎氏（九州大学病院胸部疾患研究施設 助教）が登壇し、「2018年5月現在、抗PD-1抗体は6つのがん腫（悪性黒色腫、非小細胞肺がん、胃がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん）で、抗PD-L1抗体は2つのがん腫（非小細胞肺がん、メルケル細胞がん）で、抗CTLA-4抗体と抗CTLA-4抗体／抗PD-1抗体併用は悪性黒色腫で適応となっており、免疫チェックポイント阻害薬は、多がん腫におけるキードラックとしての地位を確立しつつある。新規併用療法の開発や治療戦略についての臓器別の講演のほか、副作用管理に関するシンポジウムに注目いただきたい」と話した。［がん免疫療法の注目演題］合同シンポジウム3 「Precision medicine時代におけるがん薬物療法と放射線療法：現状と今後の戦略」（日本放射線腫瘍学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）12:30～14:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A会議室）　JS3-1 局所進行非小細胞肺癌に対する免疫チェックポイント阻害剤への期待　JS3-2 抗PD-1/PD-L1抗体治療と放射線治療の併用療法の確立を目指した生物学的研究「根治にむけた併用の可能性が、臨床試験結果と基礎的研究から論じられる予定」シンポジウム 23「免疫チェックポイント阻害剤の副作用とその対策」　日時：7月21日（土）14:40～16:40　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）「免疫関連有害事象の管理について、最新の知見が紹介される」「腎がん（SY7-1）、悪性黒色腫（SY7-4）、頭頚部がん（ISY5-2）、悪性リンパ腫（SY15-1）、肺がん（ISY7-4）の各臓器ごとに、最適化された治療戦略についての講演が予定されている」シンポジウム7「メラノーマおよび腎癌に対する免疫療法および標的療法：治療戦略上の類似点と相違点」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A 会議室）　SY7-1　腎がんに対する免疫治療：メラノーマとの相違点　SY7-4　進行期悪性黒色腫の全身療法：現状と今後の展開International Symposium 5「頭頸部がんに対する免疫療法」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 5（神戸国際展示場 2 号館　2F　2A 会議室）　ISY5-2　Current Status of Immune Check Point Inhibitor for Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancerシンポジウム 15「造血器腫瘍に対する治療概念の進化」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A 会議室）　SY15-1　悪性リンパ腫の治療：進歩と展望International Symposium 7「肺がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の最新 UPDATE」　日時：7月21日（土）8:30～10:30　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）　ISY7-4　Driver Oncogene陽性肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の可能性【第16回日本臨床腫瘍学会学術集会】　会期：2018年7月19日（木）～21日（土）　会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル　会長：中西 洋一（九州大学胸部疾患研究施設 教授）　テーマ：Beyond Borders -Nation, Organ, Profession-第16回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　わが国の死因順位をみると悪性新生物による割合が増加し続けているが、最近、肝炎ウイルスやピロリ菌による感染を基盤に発症することが判明した肝臓がんや胃がんによる死亡者数が激減しており、さらに、増加し続けてきた肺がんと大腸がんによる死亡者数もついに低下してきた。このような状況の中、毎年のように死亡者数が増加しているのが膵がんである。　膵がんは、発見された際に手術可能な症例が約30％であり、5年生存率も10％以下で予後の悪いがんの代表とされており、早期に発見できる方法が世界中で模索されている。今回、血液で測定可能ながん素因遺伝子パネルを用いて膵がんリスクを検討した研究結果がJAMA誌に掲載された。　3,030例の膵がん症例と対照5万3,105症例を対象として、素因遺伝子の生殖細胞系列変異の頻度を比較した結果、対照と比較して膵がんと関連すると考えられる6つの素因遺伝子変異（Smad4、p53、ATM、BRCA1、BRCA2、MLH1）が同定され、この変異が全膵がん患者の5.5％にみられたことから膵がんの中には遺伝的な素因を有する患者が少なくないことが示唆される。また、がんの既往歴や乳がんの家族歴がこれらの遺伝子変異と関連性を認めていることも、臨床現場で留意すべき点である。　一方、アンジェリーナ・ジョリーの乳房切除で注目された遺伝性乳がんの原因であるBRCA変異が陽性の場合はプラチナ製剤やPARP阻害薬が奏効する可能性が高く、今後、治療法の選択にも遺伝子変異のチェックをしたほうがよい時代となることが予感された。　近い将来、実際の臨床現場において血液検査で種々の素因遺伝子パネルを用いたリスク分類による膵がんの早期発見が可能となることが期待されるが、膵がんの発症は遺伝的要因と環境要因の相互作用に基づく症例が大部分である。したがって、膵がんに関しては動物実験や腫瘍組織の検討から局所における遺伝子異常の解析が進んでいること、腹部超音波や内視鏡検査の精度も向上していることから、今後、素因遺伝子パネルとともに新たな早期発見方法が期待される。

レポーター紹介2018 ASCO（American Society Clinical Oncology）Annual Meetingが、2018年6月1日～5日、米国・イリノイ州シカゴで開催された。第54回を数える今回の年次総会には、世界中からがん医療に関わる医師、看護師、薬剤師、患者、製薬企業などが多数参加しており、がんに関する幅広い研究成果や教育講演に接することができた。ここ数年、肺がん領域は毎年標準治療を変えるエビデンスが創出されているが、今年のASCOでもその勢いは続き、今年のガイドラインに掲載されうるエビデンスが多数報告された。免疫療法の到達点非小細胞肺がんの2次治療において、ニボルマブがドセタキセルに対して歴史的な勝利をおさめて3年ほどで、PD-L1高発現の患者集団の1次治療においてペムブロリズマブがプラチナ併用療法を凌駕することが示された。そして昨年末のESMO IO、今年に入ってからのAACR、そしてASCOと立て続けに、PD-L1の発現によらず、免疫チェックポイント阻害薬が1次治療を席巻するエビデンスが報告された。KEYNOTE-042PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺がん患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ併用療法を比較した第III相試験である。同様の患者集団に対しては、すでにニボルマブを用いたCheckMate 026試験が実施されており、ニボルマブは化学療法と同等であったが優越性を示すことはできなかった。KEYNOTE-042においてはそれに反して、hazard ratio 0.81（95％信頼区間：0.71～0.93）と統計学的にも有意に、ペムブロリズマブ単剤が化学療法に勝る結果が報告された。生存期間中央値では、ペムブロリズマブ群が16.7ヵ月、化学療法群が12.1ヵ月であった。CheckMate 026との違い、とくにニボルマブとペムブロリズマブの薬剤としての有効性の違いがあるのか、という点に注目が集まる結果である。試験の詳細を比較すると、KEYNOTE-042試験において、PD-L1 TPS 50％以上の患者集団の割合が高いこと、試験が免疫チェックポイント阻害薬未承認の国を中心として実施されているため、後治療でのクロスオーバーの割合が低いこと、などの点を考慮すると、薬剤の違いよりも他の相違点が結果に影響しているという考察がなされている。また、PD-L1 TPS 1～49％のサブセットにおいては、ペムブロリズマブの有効性は必ずしも化学療法よりも明らかに優れる結果ではなかったことから、化学療法実施不可の患者を除き、KEYNOTE-189で示された化学療法＋ペムブロリズマブの選択が妥当とする見解が主流である。いずれにせよ、PD-L1陰性を除き、すべての非小細胞肺がん患者に対して免疫チェックポイント阻害薬単剤療法の使用を支持する結果が得られたことに高い評価が集まった。Pembrolizumab（pembro）versus platinum-based chemotherapy（chemo）as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score（TPS）≧1%：Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study.（Abstract No: LBA4）Gilberto LopesKEYNOTE-407AACRで非扁平上皮非小細胞肺がんに対して実施されたKEYNOTE-189試験の結果が報告され、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブが新たな標準治療となる方向性が示された。KEYNOTE-407試験は、扁平上皮非小細胞肺がんに対して、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブの有効性を検証した第III相試験である。559人の患者を登録した本試験の結果、Co-primary endpointのOSとPFSともにペムブロリズマブ併用群が有意に生存を延長するという結果が得られた。OSではhazard ratio 0.64（95％信頼区間：0.49～0.85）、PFSではhazard ratio 0.56（95％信頼区間：0.45～0.70）であった。サブセット解析ではPD-L1の発現割合が高いほど有効性が増す傾向が示されたものの、PD-L1の発現によらない全集団でのOS、PFSの優越性が認められていることの意義は大きく、扁平上皮非小細胞肺がんの新たな標準治療が創出された試験となった。Phase3study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel（Chemo）with or without pembrolizumab（Pembro）for patients（Pts）with metastatic squamous（Sq）non-small cell lung cancer（NSCLC）.（Abstract No: 105）Luis G. Paz-AresIMpower 131PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブとプラチナ併用療法を用いた試験のうち、扁平上皮非小細胞肺がんを対象としたものがIMpower 131試験である。本試験はアテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルのArm A、アテゾリズマブ、カルボプラチン、アブラキサンのArm B、カルボプラチン、アブラキサンのコントロールとしてのArm Cを含む、3群のランダム化試験である。今回報告されたのは、その中でもArm BとArm Cの比較である。primary endpointであるPFSのhazard ratio 0.71（95％信頼区間：0.60～0.85）と、統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が示された。一方、OSの中間解析も併せて報告されたがイベント数が不足しており、若干アテゾリズマブ群が良い傾向がみられたが、最終解析の結果を待つ必要がある結果であった。IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC.（Abstract No: LBA9000）Robert M. JotteCheckMate 227ニボルマブ、イピリムマブ併用療法、ニボルマブ、化学療法の併用療法、そして標準治療としての化学療法の3群のランダム化試験であるCheckMate 227試験からは、今回PD-L1陰性の進行非小細胞肺がん患者において化学療法と化学療法＋ニボルマブを比較した解析結果が報告された。PFSのhazard ratioが0.74（95％信頼区間：0.58～0.94）と、ニボルマブと化学療法の併用によって、PD-L1陰性の患者集団においても無増悪生存期間が延長されるという結果が示されている。CheckMate 227試験に関しては、AACRにおいてTumor Mutation Burden（TMB）が高い患者集団におけるニボルマブ、イピリムマブ併用療法の良好な成績が報告されるなど、さまざまな解析が進行中である。最も重要な全集団におけるニボルマブ＋化学療法の有効性に関する解析結果はまだ行われておらず、結果が待たれる。Nivolumab（Nivo）＋platinum-doublet chemotherapy（Chemo）vs chemo as first-line（1L）treatment（Tx）for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）with＜1% tumor PD-L1 expression：Results from CheckMate-227.（Abstract No: 9001）Hossein Borghaei

　次世代シークエンス（NGS）により、手術後の非小細胞肺がん（NSCLC）における体細胞変異を検討した、本邦の多施設前向き肺がん分子疫学研究JME（Japan Molecular Epidemiology for lung cancer）。副次評価項目である、体細胞変異と無再発生存期間（RFS）および全生存期間（OS）との関係について、近畿中央胸部疾患センター 田宮 朗裕氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会ASCO2018で発表した。　研究対象はStage I～IIIBのNSCLC。2012年7月～2013年12月までに43施設から集められた876の外科的切除標本で、48のがん関連遺伝子と5つのがん関連遺伝子増幅が評価された。追跡期間中央値は48.4ヵ月。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は70歳。男性が876例中419例。・病期はStage Iが 618例でもっとも多く、II、III、IV はそれぞれ131例、104例、23例であった。・2つ以上の体細胞変異を有する患者は876例中146例であった。・術後化学療法は876例中309例に実施された。・RFSの予後因子は、変異数（0または1つ対2つ以上、HR：0.609、p＜0.0105）、年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.641、p＝0.0008）、性別（男性対女性、HR：1.460、p＝0.0381）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.332、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.157、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.486、p＜0.0001］）であった。・OSの予後因子は年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.590、p＝0.0025）、アジュバント化学療法の施行（なし対あり、HR：2.029、p＝0.0001）、EGFR変異（陰性対陽性、HR：2.223、p＜0.0006）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.408、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.151、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.371、p＜0.0001］）であった。　RFSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢、変異数。OSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢とともに、EGFR変異陽性、アジュバント化学療法施行であった。とくに病期はRFS、OSの双方に影響が大きく、肺がんの進行度合いは、遺伝子変異以上に予後に影響を及ぼすことが明になった。筆頭著者である田宮 朗裕氏との1問1答【この研究を実施した背景は？】　JME研究は、喫煙者と非喫煙者のdriver mutationを含む体細胞変異との相関をみている試験ですが、今回はその中で遺伝子変異が予後に対して、どう影響するかを調べたものです。【結果についてコメントいただけますか】　体細胞変異が多いほど予後も悪いのではないかという想定していました。RFSについては、想定通り、体細胞変異が多いほど予後不良でしたが、OSについては想定通りの結果にはなりませんでした。その1つの理由としては、EGFR-TKIの有効性が高いことから、EGFR変異陽性患者の予後が良好であったことが影響していると考えられます。また、術後化学療法の有無が大きく予後に影響したことも想定外でした。【今回の研究の成果についてコメントいただけますか】　早期肺がんの発がんに関係する研究は従来後ろ向きのものが多かったのですが、今回は前向きで解析しています。今回の前向き研究で、体細胞変異と予後の関係を多変量で解析できたこと、そして術後確定病理と予後の関係が前向きに証明されたことは意義があると思います。■参考ASCO2018 AbstractJME研究（JCO）※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　ニボルマブおよびニボルマブベースのレジメントと化学療法を比較した、無作為化オープンラベル第III相CheckMate-227試験。本年の米国がん研究会議年次集会（AACR2018）およびN.Engl.J.Med誌にて、高腫瘍変異（TMB-H）患者においてニボルマブ＋イピリムマブ群が化学療法単独に比べ有意にPFSを改善した結果が発表されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）では、米国Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏により、PD-L1（TPS）1％未満の患者におけるニボルマブ＋化学療法と化学療法単独群を比較した無増悪生存期間（PFS）の結果が発表された（最低追跡期間は11.2ヵ月）。試験デザイン・試験対象：PD-L1発現1％以上および1％未満のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群　　　　　ニボルマブ単独群（TPS1％以上）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独・評価項目　［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群のPFS、PD-L1発現（≧1％）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群の全生存期間（OS）　［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるニボルマブ単独群対化学療法群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のPFS。そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者はニボルマブ＋化学療法群177例と化学療法単独群186例に割り付けられた・全体のPFSは、ニボルマブ＋化学療法群5.6ヵ月に対し、化学療法単独群4.7ヵ月、1年PFS率はそれぞれ、26％と14％であった（HR：0.74、95％CI：0.58～0.94）・PFSをTMB別にみると、TMB-H（10mut/メガベース以上）では、それぞれ6.2ヵ月と5.3ヵ月、1年PFS率は27％対8%（HR：0.56、0.35～0.91）であり、低TMB（TMB-L＝10mut/メガベース未満）では、両群共に4.7ヵ月、1年PFS率は18％対16％であった（HR：0.87、0.57～1.33）・全体のORRは、ニボルマブ＋化学療法群36.7％に対し、化学療法単独群23.1％であった。・ORRを腫瘍変異負荷（TMB）別にみると、TMB-Hでは、それぞれ60.5％と20.8％、TMB-Lでは27.8％と22.0％であった・全Gradeの治療関連有害事象は、ニボルマブ＋化学療法群92％に対し、化学療法単独群では77％。Grade3/4ではそれぞれ52％と35％であった

　菌状息肉症（MF）は、最も頻度の高い皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）であるが、早期MFの紅斑（Patch）と局面（Plaque）は、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患（ISD)によく似ている。ヒトの非小細胞肺がんのがん抑制遺伝子として同定された細胞接着分子のCADM1は、成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）の診断マーカーとして報告されており、今回、新潟大学大学院医歯学総合研究科の結城 明彦氏らは、「CADM1陽性細胞は浸潤が少ない早期症例で確認され、早期MFの診断マーカーとして有用かもしれない」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年6月18日号掲載の報告。　研究グループは、早期MF腫瘍細胞におけるCADM1の発現と、それがMFの診断マーカーとして評価されるかを調査する目的で、多施設共同後ろ向き研究を行った。　免疫組織化学染色を用いて、MFのCADM1の発現を確認した。それに加え、マイクロダイセクションにより得られたMFとISDの各標本のCADM1 mRNAの発現を比較した。　主な結果は以下のとおり。・MFは58例中55例（94.8％）がCADM1陽性であった。・ISDは50例すべてがCADM1陽性を示さなかった（p＜0.0001）。・MF症例の真皮内リンパ球においてCADM1 mRNAの発現を確認したが、ISD症例では見られなかった。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年7月2日、「切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法」を効能・効果としたデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）の国内における製造販売承認を取得したことを発表。　切除不能なStage IIIの非小細胞肺がんは、同時化学放射線療法（CRT）による根治を治療目的としながらも、患者の89%はCRT後に病勢が進行、転移しており、5年生存率は15%と報告されている。本承認は第III相PACIFIC試験の無増悪生存期間（PFS）データに基づいている。　また、米国AstraZeneca社のプレスリリースによれば、2018年5月に発表された全生存期間（OS）の中間解析では、プラセボ投与群との比較でデュルバルマブ投与群において、臨床的に意味のある延長を伴う統計学的に有意な結果が示されたとのこと。この結果は今後の学会で発表される予定である。　アストラゼネカはまた、「保険外併用療養費制度」のもと、本剤の無償提供を実施する。無償提供は、適正使用の観点より、本剤開発治験実施医療機関等の限定された医療機関において、承認された効能・効果、用法・用量に従ってのみ使用すること、無償提供期間中に弊社が実施する市販直後調査に準じた活動を含む適正使用推進等の各種安全対策にご協力することを条件に実施する。提供は製造販売承認取得日以降に開始し、薬価収載前日に終了する。■関連記事durvalumab、切除不能StageIII NSCLCのOSを有意に改善（PACIFIC）durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

　ペムブロリズマブは、PD-L1陽性固形がんに対するマルチコホート第Ib相試験KEYNOTE-028で、化学療法歴のある小細胞肺がん（SCLC）に対する有効性と高い忍容性が認められている。このKEYNOTE-028に続く試験として、SCLCを含む10種類とMSI-Hの固形がんを対象としたマルチコホート第II相試験KEYNOTE-158が行われた。そのSCLCの解析結果を、韓国・延世大学医学部延世がんセンターのHyun Cheol Chung氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験に登録されたSCLC患者は107例。患者は、3週ごとにペムブロリズマブ200mgを最大2年間投与された。追跡期間中央値は9.3ヵ月（0.5～22.3ヵ月）。前治療歴は1次治療が42％、2次治療が34％、3次治療以上が23％。PD-L1陽性は39％、陰性が47％、不明が14％であった。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性。　主要評価項目のORRは18.7％（95% CI：11.8～27.4％）。PD-L1発現状況別ORRは、陽性が35.7％（21.6～52.0％）、陰性が6.0％（1.3～16.5％）、MSI-H以外が91％を占めた。　副次評価項目は、全症例でのPFS中央値が2.0ヵ月（1.9～2.1ヵ月)。PD-L1発現状況別では陽性が2.1ヵ月（2.0～8.1ヵ月）、陰性が1.9ヵ月（1.6～2.0ヵ月)。また、全体のOS中央値8.7ヵ月（5.6～12.0ヵ月)、PD-L1陽性では14.9ヵ月（5.6ヵ月～未達成)、陰性が5.9ヵ月（3.3～10.1ヵ月)。DORは未達成。　治療関連有害事象の発現率は60%で、発現率10％以上のものは疲労感（14％）、皮膚掻痒（12％）、甲状腺機能低下症（12％）、食欲不振（10％）、悪心（10％）。Grade3～4の有害事象発現率は12％で、頻度が多かったものは急性膵炎（2％）だった。 ■参考ASCO2018Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　StageIVのEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）では、1次治療としてEGFR-TKIが標準療法であるが、無増悪生存期間（PFS）中央値は1年程度である。サバイバルのため、さまざまな併用療法が試みられている。そのようななか、エルロチニブとベバシズマブの併用は、第II相試験JO25569試験において、EGFR変異陽性NSCLCのPFS中央値を16.0ヵ月と有意に改善した。このエルロチニブ・ベバシズマブ併用をエルロチニブ単剤と比較した第III相試験NEJ026の結果を、聖マリアンナ医科大学呼吸器内科の古谷直樹氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は、化学療法歴のない術後再発あるいはStageIIIB～IVでPS 0～2のEGFR変異陽性NSCLCで、エクソン19欠失変異あるいはL858R点突然変異を有する患者。無症候性脳転移を有する症例は登録可能とした。患者は、ベバシズマブ3週ごと投与＋エルロチニブ連日投与群（BE群）とエルロチニブ単独連日投与群（E群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPFSで、副次評価項目は全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、奏効期間、安全性、QOLであった。　2015年6月3日～2016年8月31日に228例の患者が登録された（BE群、E群ともに114例）。追跡期間の中央値は12.4ヵ月で、PFS解析のデータカットオフ日は2017年9月21日。　主要評価項目であるPFS中央値は、BE群が16.9カ月（14.2～21.0ヵ月）、E群が13.3カ月（11.1～15.3ヵ月）で、BE群で有意な延長効果が確認された（HR：0.605、95％CI：0.417～0.877、p＝0.0157）。　副次評価項目のうち、ORRはBE群が72.3％、E群が66.1％、DCRはBE群が94.6％、E群が96.4％で両群間に有意差はなかった。　Grade3以上の有害事象発現率は、BE群が56.3％、E群が37.7％でBE群のほうが高かった。Grade3以上の有害事象としてはBE群でベバシズマブに関連する高血圧症が22.3％、蛋白尿が7.1％とE群に比べて有意に高い発現率（高血圧症はp＜0.001、蛋白尿がp＜0.01）だったが、その他はエルロチニブに伴う皮疹（BE群が20.5％、E群が21.1％）などで両群間に差はなかった。また、全GradeではBE群で出血が25.9％と、E群に比べて有意に高い発現率だった（p＜0.001）。　これらの結果から、古谷氏は「エルロチニブとベバシズマブの併用療法はエルロチニブ単独に比べ有意にPFSを延長しており、EGFR陽性NSCLCの新たな標準治療と考えられる」との見解を示した。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療で、第2世代EGFR-TKI dacomitinibとゲフィチニブを比較した、第III相無作為化オープンラベル試験ARCHER1050最終成績を、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、香港中文大学のTony Mok氏が発表した。ASCO2017で発表された同試験の無増悪生存期間（PFS）解析では、dacomitinib群14.7ヵ月に対し、ゲフィチニブ群9.2ヵ月と、dacomitinib群で有意に良好な結果を示した（HR：0.59、p＜0.0001）。ASCO2018では、全生存期間（OS）結果の発表で、追跡期間中央値は31.3ヵ月。・対象患者：EGFR変異陽性のStage IIIB/IV再発またはNSCLC患者（CNS転移患者は除外）・試験薬：dacomitinib 45mg/日（D群）・対照薬：ゲフィチニブ250mg/日（G群）・主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）による無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は、OS、治験担当医師によるPFS、奏効率、奏効期間、治療成功期間、安全性、患者報告アウトカム。　主な結果は以下のとおり。・452例が登録され、D群227例とG群225例で解析が行われた。・OSは、D群34.1ヵ月に対しG群26.8ヵ月と、有意にD群で良好だった（HR：0.582、95％CI：0.582～0.993、p＝0.0428）。・アジア人サブグループのOSは、34.2ヵ月対29.1ヵ月と、D群で有意であった（HR：0.812 、p＝0.1819）。・有害事象は、下痢、爪周囲炎、ざ瘡様皮疹がD群で多くみられた。■参考ASCO2018 AbstractARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）ARCHER1050試験（JCO）■関連記事dacomitinibによるEGFR変異肺がん1次治療のサブグループ解析：ARCHER1050／WCLC2017dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　これまでに、免疫系の応答には男女差があるという報告があるが、性別が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に及ぼす影響については、ほとんど知られていない。今回、イタリア・European Institute of OncologyのFabio Conforti氏らは、免疫チェックポイント阻害薬の、男女間における効果の不均一性を評価するために、システマティックレビューとメタ分析を行った。結果、免疫チェックポイント阻害薬は、悪性黒色腫および非小細胞肺がんなどの進行がん患者の全生存期間を延長するが、効果の大きさは性別に依存することが明らかになった。Lancet Oncology誌2018年6月号に掲載。　著者らは、PubMed、MEDLINE、Embase、およびScopusにおいて、データベース開始～2017年11月30日の間で、免疫チェックポイント阻害薬（PD-1またはCTLA-4阻害薬、もしくは両方）のランダム化比較試験を系統的に検索した。同様に、主要学会の議事録から抄録と発表をレビューした。そこから非ランダム化試験を除外し、英語論文のみで検討を行った。　検索で同定された7,133件の研究のうち、免疫チェックポイント阻害薬（イピリムマブ、tremelimumab、ニボルマブ、またはペムブロリズマブ）が投与され、患者の性別による全生存率を報告したランダム化比較試験は20件あった。全体で、進行がんまたは転移を有するがんの患者1万1,351例（男性7,646例：67％、女性3,705例：33％）が分析され、最も多いがん種は悪性黒色腫（3,632例：32％）および非小細胞肺がん（3,482例：31％）だった。　主な結果は以下のとおり。・男性において、免疫チェックポイント阻害薬群と、プラセボ群を比較して得られた全生存のハザード比は、0.72（95％CI：0.65～0.79）だった。・女性において、免疫チェックポイント阻害薬群と、プラセボ群を比較して得られた全生存のハザード比は、0.86（95％CI：0.79～0.93）だった。・免疫チェックポイント阻害薬による全生存期間の改善効果は、男性のほうが有意に高かった（p＝0.0019）。　今回の結果より、著者らは、男性と女性で異なる免疫療法のアプローチを探るべきかもしれない、としている。

　転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）において、ペムブロリズマブ単剤治療は、PD-L1発現50％以上において、化学療法と比較して、有意に全生存期間（OS）を延長した。この有効性は扁平上皮、非扁平上皮ともに認められている。一方、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独に比べ、有意なOS延長効果が認められている。この有効性が確認されているのは非扁平上皮においてのみであり、扁平上皮がんにおける、ペムブロリズマブと化学療法の併用の評価は次の課題といえる。　そのようななか、扁平上皮NSCLCへの化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せ効果を比較する第III相試験であるKEYNOTE-407の結果をスペイン・Hospital Universitario 12 De OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は未治療のStageIV扁平上皮NSCLC患者。登録患者は無作為にペムブロリズマブ200mg 3週ごと＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルあるいはnab-パクリタキセル）群とプラセボ＋化学療法（パクリタキセル群と同一レジメン）群に割り付けられた。　いずれの群も治療を4サイクル実施後、ペムブロリズマブ＋化学療法群ではペムブロリズマブ、化学療法単独群ではプラセボを単独で最大31サイクルまで維持療法として実施した。なお、化学療法単独群では試験実施中に病勢進行（PD）となった場合、ペムブロリズマブ200mgの3週ごとをオプションクロスオーバーとした。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性。なお、KEYNOTE-407の試験計画では1～3次中間解析と最終解析が予定されており、今回の結果はデータカットオフを2018年4月3日とした2次中間解析であり、主要評価項目として初めてPFSとOSを評価した（1次中間解析の主要評価項目はORR）。　登録患者数は559例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が278例、化学療法単独群が281例。追跡期間中央値は7.8カ月。　主要評価項目のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が15.9ヵ月（13.2ヵ月～評価不能）に対し、化学療法単独群は11.3ヵ月（9.5～14.8ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意な延長効果を示した（HR：0.64、p＝0.0008）。　PD-L1発現によるOSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.61、TPS1～49％がHR0.57、TPS≧50％がHR0.64と、PD-L1発現状況にかかわらず、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好な結果を示した。　PFS中央値についてもペムブロリズマブ＋化学療法群が6.4ヵ月（6.2～8.3ヵ月）、化学療法単独群が4.8カ月（4.3～5.7ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意な延長効果を示した（HR：0.56、p＜0.0001）。　またPD-L1発現によるPFSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.68、TPS1～49％がHR0.56、TPS≧50％がHR0.37であり、OSと同じくPD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独群に比べ、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好だった。　副次評価項目ではORRでペムブロリズマブ＋化学療法群が58.4％、化学療法単独群が35.0％（p＝0.0004）、DOR中央値でペムブロリズマブ＋化学療法群が7.7ヵ月、化学療法単独群が4.8ヵ月。　Grade3以上の有害事象発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が69.8％、化学療法単独群が68.2％。ペムブロリズマブ＋化学療法群で有害事象による治療中止率や免疫関連有害事象発現率が高い傾向があったものの、確認された有害事象はいずれも各薬剤で既知のものであり、新たな安全性の問題は認められなかった。　Paz-Ares氏は「PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブ+化学療法群が化学療法群に優越性を示しており、この併用療法は転移のある扁平上皮NSCLCの1次治療で新たな標準治療となるべきものである」との見解を示した。