未治療の転移を有する扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を化学療法と併用すると、化学療法単独に比べ全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間がいずれも有意に延長することが、スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏らが行った「KEYNOTE-407試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号に掲載された。転移を有する扁平上皮NSCLCの現在の標準的1次治療は、プラチナ製剤ベースの化学療法またはペムブロリズマブ（腫瘍細胞の≧50％がPD-L1を発現している患者）とされる。一方、非扁平上皮NSCLCでは、最近、プラチナ製剤ベース化学療法とペムブロリズマブの併用により、OS期間の有意な延長が報告されていた。化学療法との併用の効果をプラセボと比較　本研究は、日本を含む17ヵ国137施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。今回は、2回目の中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、病理学的にStageIVの扁平上皮NSCLCと確認され、転移病変に対する全身療法が行われておらず、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。　被験者は、ペムブロリズマブ（200mg）またはプラセボを、3週を1サイクルとしてDay 1に投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。全例が、1～4サイクルまで、カルボプラチンと、パクリタキセルまたはナブパクリタキセルの投与を受けた。5サイクル以降は、ペムブロリズマブまたはプラセボのみが投与され、最大で合計35サイクルまで治療が行われた。　主要エンドポイントはOSおよびPFSの2つとし、盲検化された独立の中央判定委員会により画像の評価が行われた。2016年8月～2017年12月の期間に559例が登録され、ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群には281例が割り付けられた。OS期間が4.6ヵ月、PFS期間は1.6ヵ月延長し、リスクが36％、44％低減　ベースラインの年齢中央値は、ペムブロリズマブ群が65歳（範囲：29～87歳）、プラセボ群も65歳（36～88歳）、男性がそれぞれ79.1％、83.6％であった。全体の63.1％がPD-L1発現率（tumor proportion score: TPS）≧1％であり、60.1％でパクリタキセルが選択され、19.0％が東アジア人であった。フォローアップ期間中央値は7.8ヵ月だった。　OS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が15.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：13.2～未到達）と、プラセボ群の11.3ヵ月（9.5～14.8）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.49～0.85、p＜0.001）。1年OS率はペムブロリズマブ群が65.2％、プラセボ群は48.3％であった。PD-L1の発現状況（TPS＜1％、≧1％、1～49％、≧50％）を含む、事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがOSが良好であった。東アジア人のHRは0.44（95％CI：0.22～0.89）、その他の地域は0.69（0.51～0.93）だった。　PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が6.4ヵ月（95％CI：6.2～8.3）であり、プラセボ群の4.8ヵ月（4.3～5.7）に比し有意に良好であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70、p＜0.001）。事前に規定された主なサブグループのすべてにおいて、ペムブロリズマブ群のほうがPFSが良好であり、PD-L1の発現が増加するにしたがってPFSの改善度が大きくなった（TPS＜1％：6.3 vs.5.3ヵ月［HR：0.68、95％CI：0.47～0.98］、1～49％：7.2 vs.5.2ヵ月［0.56、0.39～0.80］、≧50％：8.0 vs.4.2ヵ月［0.37、0.24～0.58］）。東アジア人のHRは0.49（95％CI：0.30～0.82）、その他の地域は0.58（0.46～0.73）だった。　奏効率は、ペムブロリズマブ群が57.9％（95％CI：51.9～63.8）、プラセボ群は38.4％（32.7～44.4）、奏効期間中央値は、それぞれ7.7ヵ月、4.8ヵ月であり、いずれもペムブロリズマブ群で良好だった。　両群とも、貧血（53.2 vs.51.8％）、脱毛（46.0 vs.36.4％）、好中球減少（37.8 vs.32.9％）の頻度が高かった。Grade3～5の有害事象の発症率は、ペムブロリズマブ群が69.8％、プラセボ群は68.2％であった。有害事象による治療中止の頻度は、ペムブロリズマブ群のほうが高かった（13.3 vs.6.4％）。免疫関連有害事象とinfusion reactionの発症率は、それぞれ28.8％（そのうちGrade3～5は10.8％）、8.6％（3.2％）であった。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられ、免疫関連有害事象による死亡は両群に1例ずつ認められた（いずれもGrade5の肺臓炎）。　著者は、「2回目の中間解析の結果であるため、フォローアップ期間が短いが、他の長期フォローアップ試験の結果から、ペムブロリズマブ群のベネフィットは、今後も維持または増大すると期待される」としている。

　アレクチニブによるALK陽性肺がん1次治療の第III相試験ALEXにおける、CNS病変の有効性の中間解析が、Annals of Oncology誌オンライン版2018年9月12日号で発表された。・対象：1次治療のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）・試験薬：アレクチニブ600mg/日、2週ごと・対照薬：クリゾチニブ250mg/日、2週ごと・評価項目：無増悪生存期間（PFS）、CNS病変の奏効率（CNS ORR）、CNS病変の無増悪期間（CNS TTP）　主な結果は以下のとおり。・330例中122例がベースライン時にCNS病変（独立放射線審査委員会評価）を有しており、そのうち測定可能病変は43例。46例が放射線療法を受けていた。・ベースラインCNS病変あり患者のPFSは、アレクチニブ群で未達、クリゾチニブ群では7.4ヵ月（HR：0.40、p＜0.0001）。CNS病変なし患者のPFSは、アレクチニブ群で未達、クリゾチニブ群では14.8ヵ月（HR：0.51、p＜0.0024）であり、CNS病変の有無に関わらずアレクチニブ群で有意に改善していた。・CNS TTPは、ベースラインCNS病変なし患者においても（cause specific HR：0.18、p＜0.0001）、CNS病変あり患者においても（cause specific HR：0.22、p＜0.0001）と、クリゾチニブ群に比べアレクチニブ群で有意に長かった。・放射線療法を受けた患者のCNS ORRは、アレクチニブ群85.7％、クリゾチニブ群71.4％。受けていない患者のCNS ORRは、アレクチニブ群78.6％、クリゾチニブ群40.0％であった。　1次治療のALK陽性肺がんにおいて、クリゾチニブに比べ、アレクチニブはCNS病変に優れた有効性を示すと共に、CNS病変の進行を遅らせることが示された。

　切除不能StageIII 非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療はプラチナ併用化学療法と放射線療法の同時治療である（化学放射線同時療法、以下CCRT）。多くの研究が行われてきたものの、生存アウトカムは改善せず、5年生存率はわずか15～30％である。一方、前臨床試験において、化学放射線療法が腫瘍細胞のPD-L1の発現を増加することが示され、化学放射線療法後のPD-L1阻害薬の可能性が期待されていた。　そのようななか、切除不能StageIII NSCLCを対象にした、抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）によるCCRT維持療法を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験PACIFICが行われた。すでに1つ目の主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）が、昨年（2017年）発表され、デュルバルマブがPFSを有意に改善することが示された。今回2つ目の主要評価項目である全生存期間（OS）の有意な改善が、NEJM誌2018年9月25日号で発表された。・対象：化学放射線同時併用療法（CRT）後に進行していない切除不能StageIII NSCLC患者・試験薬：デュルバルマブ10mg/kg、2週ごと12ヵ月・対照薬：プラセボ、2週ごと12ヵ月・評価項目：［主要評価項目］盲検独立中央評価委員会判定によるPFS、OS［副次評価項目］死亡または遠隔転移までの時間、2回目の進行までに時間、安全性など　主な結果は以下のとおり。・713例が登録され、709例が介入試験の対象となった。そのうち、デュルバルマブ群に473例、プラセボ群に236例が割り付けられた。・追跡期間の中央値は25.2ヵ月（0.2～43.1）であった。・OS中央値は、デュルバルマブ群は未達、プラセボ群は28.7ヵ月と、デュルバルマブ群で有意に改善した（HR：0.68、99.73％CI：0.47～0.997、p＝0.0025）。・24ヵ月OS率はデュルバルマブ群66.3％、プラセボ群55.6％であった。・PFSはデュルバルマブ群17.2ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月と、初回報告同様デュルバルマブ群で改善（HR：0.51、95％CI：0.41～0.63）していた。（初回報告のPFS：デュルバルマブ群16.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月）・副次評価項目である死亡または遠隔転移までの時間（TTDM）はデュルバルマブ群28.3ヵ月、プラセボ群16.2ヵ月とデュルバルマブ群で長かった（HR：0.53、95％CI：0.41～0.68）。・Grade3～4の有害事象はデュルバルマブ群の30.5％、プラセボ群の26.1％で発現した。治療中止に至った有害事象で最も頻度が高かったのは肺臓炎で、デュルバルマブ群では4.8％、プラセボ群では2.6％であった。　デュルバルマブはプラセボと比較し、有意に切除不能StageIII NSCLC 患者のOSを延長した。　なお、この試験結果は、同時に第19回世界肺癌学会（WCLC2018）で発表された。■参考PACIFIC試験（N Engl J Med. 2017）PACIFIC試験（Clinical Trials.gov）■関連記事デュルバルマブ、StageIII 肺がんCCRT患者のOSを改善／WCLC2018durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）患者の1次治療はプラチナ化学療法とエトポシドの併用だが、20年以上大きな進歩はみられておらず、全生存期間（OS）中央値は10ヵ月程度である。一方で、小細胞肺がんは腫瘍変異負荷が高いことから、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待されている。そこで、小細胞肺がんに対する、カルボプラチン・エトポシドへの免疫チェックポイント薬アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）の追加効果を評価する第III相試験IMpower133が行われている。同試験の中間解析の結果がNEJM誌2018年9月25日号で発表された。アテゾリズマブ群のOSが有意に改善　IMpower133は、未治療のES-SCLC患者403例を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第I/III相試験。・対象：全身治療未実施のES-SCLC患者（症状がない既治療のCNS病変を有する患者を含む）・試験薬：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル・対照薬：プラセボ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル・評価項目：治験医師評価による無増悪生存期間（PFS）およびOS　主な結果は以下のとおり。・201例がアテゾリズマブ群に、202例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は13.9ヵ月であった。・OSはアテゾリズマブ群12.3ヵ月、プラセボ群10.3ヵ月と、有意にアテゾリズマブ群で良好であった（HR：0.70、95％CI：0.54～0.91、p＝0.007）。・１年OS率はアテゾリズマブ群52.7％、プラセボ群38.2％であった。・PFSはアテゾリズマブ群5.2ヵ月、プラセボ群4.3ヵ月と、有意にアテゾリズマブ群で良好であった（HR：0.77、95％CI：0.62～0.96、p＝0.02）。・サググループをみてもこのアテゾリズマブ群で良好な結果であった。・安全性プロファイルは、すでに個々の薬剤で報告されているものと同様であった。　ES-SCLC患者の1次治療において、カルボプラチン・エトポシドへのアテゾリズマブの追加はOSおよびPFSを有意に改善した。　なお、この試験結果は、同時に第19回世界肺癌学会（WCLC2018）で発表された。

　ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害薬未治療で、局所進行/転移を有するALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対し、開発中の次世代型ALK阻害薬brigatinibはクリゾチニブと比較し、無増悪生存期間を有意に延長したことが示された。米国・コロラド大学のD. Ross Camidge氏らが、約280例を対象に行った第III相の非盲検無作為化試験「ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line）試験」の結果で、NEJM誌オンライン版2018年9月25日号で発表した。brigatinibは、クリゾチニブの効果が認められなかったALK陽性NSCLC患者における有効性が確認されていた。 無増悪生存期間、客観的奏効率、頭蓋内病変奏効率などを比較　ALTA-1L試験は、ALK阻害薬未治療で局所進行/転移を有するALK陽性NSCLCの患者275例を対象に行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはbrigatinib 180mgを1日1回（導入期間7日間は90mgを1日1回、137例）、もう一方の群にはクリゾチニブ250mgを1日2回（138例）投与した。　主要エンドポイントは、独立評価委員会が盲検下で評価した無増悪生存期間だった。副次エンドポイントは、客観的奏効率や頭蓋内病変奏効率などだった。予測される増悪または死亡イベント件数198件のうち、約50％が発生した時点で、初回中間解析を実施することが事前に計画された。推定12ヵ月無増悪生存率、brigatinib群67％、クリゾチニブ群43％　初回中間解析は、増悪/死亡イベントが99件発生した時点で行われた。同時点における追跡期間中央値は、brigatinib群11.0ヵ月、クリゾチニブ群9.3ヵ月だった。　推定12ヵ月無増悪生存率は、クリゾチニブ群43％に対し、brigatinib群は67％と有意に高率だった（クリゾチニブ群の95％信頼区間[CI]：32～53、brigatinib群：56～75、log-rank検定のp＜0.001）。増悪/死亡イベント発生に関するbrigatinib群のクリゾチニブ群に対するハザード比は、0.49（95％CI：0.33～0.74）だった。　確定客観的奏効率は、brigatinib群71％（95％CI：62～78）、クリゾチニブ群60％（同：51～68）だった。測定可能病変のある患者の頭蓋内病変奏効率は、それぞれ78％（同：52～94）、29％（同：11～52）だった。　新たな安全性に関する懸念は認められなかった。

　ALK阻害薬未治療の局所進行または転移のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、brigatinibの有効性をクリゾチニブと比較した第III相ALTA-1L試験の最初の中間解析結果が、カナダ・トロントで開催された第19回世界肺癌会議（WCLC2018）で、コロラド大学がんセンターのRoss Camidge氏により発表された。　ALTA-1L試験は、上記患者を対象としたbrigatinibのオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。患者は、brigatinib 180mg/日（7日間の導入期間においては90mg/日）投与群、もしくはクリゾチニブ250mg×2/日投与群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は独立評価委員会が評価した無増悪生存期間（PFS）で、副次評価項目には、客観的奏効率（ORR）、頭蓋内病変におけるORR、頭蓋内病変におけるPFS、全生存期間、安全性および忍容性が含まれている。PFSイベントの約50％および約75％が発生した時点の2回にわたり、主要評価項目に対する中間解析を行うことが事前に設定されていた。brigatinibが少なくとも6ヵ月クリゾチニブを上回るPFSの改善を示すために、合計約198件のPFSイベントが発生した時点で、主要評価項目の最終解析が行われる予定。　主な結果は以下のとおり。・brigatinib群に137例、クリゾチニブ群に138例の患者が組み入れられた。・年齢中央値はbrigatinib群58歳/クリゾチニブ群60歳。26％/27％に化学療法歴があり、29％/30％がベースライン時に脳転移を有していた。・データカットオフ（2018年2月19日）の追跡期間中央値は11.0ヵ月/9.25ヵ月。・99件のPFSイベント発生時点で独立評価委員会が盲検下で評価したPFS中央値は、brigatinib群NR（95％信頼区間[CI]：NR～NR）、クリゾチニブ群9.8ヵ月（95％CI：9.0～12.9）、ハザード比0.49（95％CI：0.33～0.74、log-rank検定：p＝0.0007）で、brigatinib群で統計学的に有意に延長した。・confirmed ORRはそれぞれ71％（95％CI：62～78）、60％（95％CI：51～68）で、ベースライン時に測定可能な頭蓋内病変のあった患者のconfirmed ORRはそれぞれ78% （95％CI：52～94）、29％（95％CI：11～52）であった。・Grade3以上の治療下で発現した有害事象（TEAE）は、多くみられたものからbrigatinib群でCPK上昇（16.2％）、リパーゼ上昇（13.2％）、高血圧（9.6％）。 クリゾチニブ群でALT（9.5％）、AST（5.8％）、リパーゼ（5.1％）の上昇であった・間質性肺疾患（ILD）/肺炎の発現率は、3.7％/2.2％。AEによる治療中止は11.8％/ 8.8％で、brigatinib群の安全性プロファイルは、従来報告されているものと同様であった。　Camidge氏は、「9～11ヵ月という短期間のフォローアップの時点で、クリゾチニブと比較したbrigatinibの明らかな有効性が示されている。この差異は、脳転移に対する影響が大きいと考えられる。脳外の疾患制御に対する両剤の差異が今後現れなければ、PFSがさらに改善される可能性もある」と述べている。　この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。■参考NCT 02737501（Clinical Trials.gov）Camidge DR., et al.N Engl J Med. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]■関連記事brigatinib、ALK肺がん１次治療でPFSを有意に改善（ALTA-1L）／武田薬品工業クリゾチニブ抵抗性ALK肺がんにおけるbrigatinibの成績：ALTA／WCLC2017新ALK阻害薬brigatinib、ALK陽性肺がんに承認：FDA

　2018年のノーベル医学・生理学賞を、京都大学高等研究院特別教授の本庶 佑氏とMDアンダーソンがんセンター教授のJames P. Allison氏が共同受賞することが決まった。両氏はともにがんに対する免疫応答の制御に関連するタンパク質を発見し、がん免疫療法の近年の急速な進歩に寄与したことが受賞理由となっている。本稿では、ノーベル財団のプレスリリースから、2人の研究の足跡を紹介する。ほぼ同時期に、2つの発見　1992年、本庶氏ら京都大学の研究者が、T細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子としてPD-1（Programmed cell death 1）を発見。その機能が明らかになるまでには時間を要したが、1998年、マウスによる実験でPD-1がT細胞のブレーキとして機能し、その働きを制御していることが明らかとなった。その後に続く同氏らおよび他の研究グループによる動物実験の結果、PD-1に結合してT細胞の活性化を抑制する PD-L1やPD-L2との結合をブロックする抗PD-1抗体が、がんとの戦いにおいて有望な戦略であることが示された。　2012年には、非小細胞肺がん（NSCLC）、悪性黒色腫、腎細胞がん（RCC）といった複数のがん腫における抗 PD-1抗体ニボルマブの臨床試験結果が発表され、その結果は全生存期間および奏効率の双方で臨床的に大きく改善するものであった。　一方、カリフォルニア大学バークレー校の研究所では、Allison氏が同じくT細胞のブレーキとして機能する細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）を研究していた。彼は、CTLA-4の阻害がT細胞ブレーキを解除し、免疫細胞の抑制を解くことで、がん細胞を攻撃できる可能性があるのではないかと考えていた。　そして1994年の年末、マウスを使った最初の実験を行い、抗CTLA-4抗体による治療で、腫瘍を持つマウスが治癒することが確認された。当初、製薬業界の関心が向けられることはほとんどなかったが、間もなくして、いくつかの研究グループから有望な結果がもたらされるようになった。2010年には重要な臨床試験結果が発表され、悪性黒色腫の患者に対し、抗CTLA-4抗体イピリムマブが顕著な効果を示した。　PD-1とCTLA-4は同様にT細胞のブレーキとして機能するが、その作用機構は異なる。　がん治療を根本的に変えた　現在、多くのがん腫において多数の臨床試験が進行中であり、ニボルマブとイピリムマブ以外の新たな免疫チェックポイント阻害薬による治療法の開発も進んでいる。また、抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体の併用療法がさらに効果的である可能性も、悪性黒色腫に対する臨床試験によって示されている。　100年以上もの間、多くの研究者ががんとの闘いに免疫システムを結び付けようとしてきたものの、その臨床的進歩はほとんどみられなかった。しかし、2人の受賞者による発見の後、治療法の開発とその成果は劇的なものだった。免疫チェックポイント阻害薬による治療はがん治療に革命をもたらし、がんの管理方法を根本的に変えるものであった。■参考ノーベル財団プレスリリース■2つの発見に関する主要な論文Ishida Y. et al. EMBO J. 1992 Nov;11:3887~3895.Leach DR et al. Science. 1996 Mar 22;271:1734~1736.Kwon ED et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Jul 22;94:8099~8103.Nishimura H et al. Immunity. 1999 Aug;11:141~151.Freeman GJ et al. J Exp Med. 2000 Oct 2;192:1027~1034.Hodi FS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100:4712~4717.Iwai Y et al. Int Immunol. 2005 Feb;17:133~144.

　ファイザー社は、2018年9月27日、米国食品医薬品局（FDA）は、EGFR exon19delまたはexon21 L858R変異を有する転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療薬として、dacomitinib（米国商品名：VIZIMPRO）を承認したと発表。　今回の承認は多施設無作為化国際オープンラベル試験ARCHER1050に基づいたもの。　ARCHER1050試験では、452例の患者がdacomitinib群またはゲフィチニブ群に1：1で無作為化され評価された。独立評価委員会（IRC）評価のPFSはゲフィチニブ群の9.2ヵ月に対し、dacomitinib群では14.7ヵ月とゲフィチニブと有意な改善を示していた（HR：0.59、95％CI：0.47〜0.74、p＜0.0001）。■参考Pfizer社プレスリリースARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）ARCHER1050試験（Wu YL, et .al Lancet Oncol. 2017;18:1454-1466.）■関連記事dacomitinib、EGFR変異肺がん1次治療でOS延長（ARCHER1050）／ASCO2018dacomitinibのEGFR変異肺がん1次治療、FDAとEMAが申請受理dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　わが国の職域多施設研究（Japan Epidemiology Collaboration on Occupational Health Study：J-ECOHスタディ）で、労働人口における喫煙・禁煙の死亡率への影響を調べたところ、喫煙が全死亡・心血管疾患（CVD）死亡・タバコ関連がん死亡のリスク増加と関連していた。また、この死亡リスクは禁煙後5年で減少していた。Circulation Journal誌オンライン版2018年9月12日号に掲載。　本調査の対象は、J-ECOHスタディに参加した20～85歳の日本人労働者7万9,114人で、死亡診断書や病気休暇書類などから、死亡および死亡原因を同定した。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）はCox比例ハザード回帰により推定した。　主な結果は以下のとおり。・最大6年間の追跡期間中、252人が死亡した。・現在喫煙者の非喫煙者に対する全死亡・CVD死亡・タバコ関連がん死亡の多変量補正HR（95％CI）は順に、1.49（1.10～2.01）、1.79（0.99～3.24）、1.80（1.02～3.19）であった。・現在喫煙者では、全死亡・CVD死亡・タバコ関連がん死亡のリスクは、タバコ消費量の増加に伴って増加した（傾向のp＜0.05）。・過去喫煙者の非喫煙者に対する全死亡のHR（95％CI）は、ベースラインまでの禁煙期間が5年未満で1.80（1.00～3.25）、5年以上で1.02（0.57～1.82）であった。

　切除不能なStageIII 非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法（CRT）の維持療法において、デュルバルマブはプラセボと比較して、全生存期間（OS）を統計学的かつ臨床的に有意に改善。この結果を、米国・H. Lee MoffittがんセンターのScott J. Antoni氏が、第19回世界肺癌会議（WCLC2018）で発表した。　PACIFIC試験は26ヵ国235の試験施設による無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、713例が登録された。2018年3月のデータカットオフ時点で、追跡期間の中央値は25.2ヵ月（0.2〜43.1）である。　2番目の主要評価項目であるOSは、デュルバルマブ群では未達、プラセボ群は28.7ヵ月であった。事前に設定されたサブグループにおいても、デュルバルマブは、副次評価項目である死亡または遠隔転移までの時間（TTDM）、第2進行までの時間（PFS2）、最初の後治療または死亡までの時間（TFST）、2回目の後治療または死亡までの時間（TSST）を改善した。　PACIFIC試験では既に、無増悪生存期間（PFS）におけるデュルバルマブ群の有意な改善が報告されていたが、PFSの更新結果でも、デュルバルマブ群17.2ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月、と既報と同様にデュルバルマブ群が優れていた。■参考PACIFIC試験（Clinical Trials.gov）■関連記事durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

　ファイザー株式会社は、2018年9月21日、「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能・効果で、抗悪性腫瘍剤／チロシンキナーゼ阻害剤「ローブレナ錠25mg、同100mg」（一般名：ロルラチニブ）の製造販売承認を取得した。この承認は日本が世界に先駆けての取得となる。　ロルラチニブは、既存のALK阻害剤で効果が得られなくなった患者の耐性メカニズムに注目し創製された第3世代のALK阻害剤で、耐性変異がみられる変異型ALKにも効果が期待される。日本も参加した国際共同第I/II相試験において、既存のALK阻害剤に抵抗性または不耐容のALK陽性非小細胞肺がんに対する臨床的に意義のある抗腫瘍効果と忍容性が示されたことから、これらの結果を取りまとめ、2018年1月に国内における製造販売承認申請を行った。　ロルラチニブは、昨年（2017年）10月に導入された「医薬品の条件付き早期承認制度」が適用され、優先審査の対象として、約8ヵ月間の審査期間を経て承認となった。承認条件は、医薬品リスク管理計画を策定し実施すること、全症例を対象に使用成績調査を実施し適正使用のためのデータ収集をすること、肺がん治療に精通した医師によって処方されるとともに本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医療機関および薬局においてのみ取り扱われるよう必要な措置を講じること、の3点。　ローブレナの概要・製品名：ローブレナ錠25mg/100mg（LORBRENA Tablets 25mg/100mg）・一般名：ロルラチニブ（Lorlatinib）・効能・効果：ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌・用法・用量：通常、成人にはロルラチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・製造販売承認取得日：2018年9月21日・製造販売元：ファイザー株式会社■参考NCT 01970865（Clinical Trials.gov）■関連記事第3世代ALK阻害薬lorlatnib、ALK陽性肺がんに国内申請ALK/ROS1肺がんにおけるlorlatinibの国際第I相試験の結果／Lancet Oncol

　Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペメトレキセドとプラチナ製剤の併用療法、およびペメトレキセドによる維持療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower132試験の結果が、カナダ・トロントで開催された第19回世界肺癌会議（WCLC2018）で、MDアンダーソンがんセンターのVassiliki A. Papadimitrakopoulou氏により発表された。　IMpower132試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者（EGFR/ALK陰性）を対象とし、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用→ペメトレキセド維持療法群（PP群）と、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用＋アテゾリズマブ→ペメトレキセド＋アテゾリズマブ維持療法群（APP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験である。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）。探索的評価項目はPD-L1発現状態による有効性であった。今回は、RECIST v1.1評価に基づくPFSとOS（中間解析）ならびに安全性データが発表された。　主な結果は以下のとおり。・APP群に292例、PP群に286例の患者が組み入れられた。・全身状態は、APP群の43％、PP群の40％で良好（ECOG PS 0）であった。・データカットオフ（2018年5月22日）の追跡期間中央値は14.8ヵ月であった。・PFS中央値は、PP群5.2ヵ月に対し、APP群7.6ヵ月とAPP群で統計学的に有意に延長した（ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p

　進展型の小細胞肺がん（ES-SCLC）患者の1次治療でカルボプラチン＋エトポシドにアテゾリズマブを追加することで、全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）が延長されることが明らかになった。米国・ジョージタウン大学のStephen V. Liu氏が、第19回世界肺癌学会（WCLC2018）で発表した。　IMpower133は、未治療のES-SCLC患者403例を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第I/III相試験。アテゾリズマブ群とプラセボ群に1：1に無作為に割り付け、アテゾリズマブ追加の有効性と安全性を評価した。　この試験では、複合主要評価項目であるOSと治験参加医師評価によるPFSを達成した。新たな安全性のシグナルは確認されず、免疫関連の有害事象の種類および発症率は、アテゾリズマブ単独療法で見られたものと類似していた。■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　Roche社は、2018年9月6日、カナダのトロントで9月23～26日に開催される2018年第世界肺癌会議（WCLC/IASLC 2018）において、さまざまな肺がんを対象とした臨床開発プログラムの新データが発表される旨を公表した。同会議では、3つのLate Breakerと5つの口頭発表を含む10個のアブストラクトが受理されたとしている。　主要な発表は以下のとおり。・進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）初回治療の第III相IMpower133試験から、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチン＋エトポシド）の併用の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS））がPredsidentialシンポジウムで発表される。・進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の初回治療における第III相IMpower132試験から、アテゾリズマブと化学療法（ペメトレキセド＋プラチナ）の併用のPFSおよびOSの結果が発表される。・TKIナイーブのEGFR変異陽性NSCLCの患者における第Ib相試験から、エルロチニブ・アテゾリズマブ併用の長期の安全性と有効性の結果が発表される。・進行ROS1融合陽性NSCLCにおける新たな国際第II相STARTRK-2バスケット研究を含むプール解析から、entrectinibの安全性と有効性の結果が提示される。■参考Roche社メディアリリース

　国立がん研究センターは、全国のがん診療連携拠点病院などから収集した院内がん情報を用いて、2011年診断症例の3年生存率と、2008～09年診断症例の5年生存率について報告書をまとめ、9月12日にウェブサイトで公開した。国立がん研究センターがん対策情報センター「がん情報サービス がん登録・統計」統計ページ：2011年3年、2008-09年5年生存率集計3年生存率を初集計　多くのがんでは、これまで5年生存率が1つの治癒の目安として用いられてきたため、国立がん研究センターでは5年生存率を報告してきた。今年3月に閣議決定された第3期がん対策推進基本計画で、「国は、国民が必要な時に、自分に合った正しい情報を入手し、適切に治療や生活等に関する選択ができるよう、科学的根拠に基づく情報を迅速に提供するための体制を整備する」としていることから、今回初めて、2011年院内がん登録データ（268施設）を用いて、5年生存率より早い段階の3年生存率を集計した。　今回の集計においては、胃、大腸、乳房、肝臓、肺の主要5部位に加え、食道、膵臓、前立腺、子宮頸部、子宮体部、膀胱の6部位を加えた11部位について、部位・病期別などの生存率を集計している。施設別の部位・病期別5年生存率を初公表　がん診療連携拠点病院における5年生存率は、2007年診断症例より集計を開始し、主要5部位と食道、膵臓、子宮頸部、子宮体部、前立腺、膀胱について、拠点病院全体および都道府県別集計を公表している。今回3度目の報告となる2008～09年診断症例（2年分のデータを用いて、ある程度の対象数を担保）では、都道府県別・施設別集計においても、主要5部位・病期別に集計を行った。　なお、施設別生存率は患者の年齢、手術の有無、併存疾患の有無やその程度など、さまざまな背景に影響され大きく変動するため、都道府県および各施設のコメントと性別、年齢、病期、手術の有無、組織型（肺がんの場合）についても提示している。■参考国立がん研究センター プレスリリース

第18回　EGFR-TKI耐性肺がん患者の遺伝子変異検査、治療の実態：前向き観察研究REMEDY出演：四国がんセンター 呼吸器内科　野上 尚之氏Seto T, et al. Real-World EGFR T790M Testing in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Prospective Observational Study in JapanOncol Ther.2018 Aug 28.[Epub ahead of print]

第59回：ASCO/NCCN合同 irAEガイドライン発刊キーワード肺がんメラノーマ免疫関連有害事象irAE動画書き起こしはこちら2月14日にASCOとNCCN共同で、免疫チェックポイント阻害剤による副作用マネジメントについてのガイドラインが出ました。JCOのほうは60ページ位あるガイドラインで、NCCNのほうは、いつもよくあるPDFのアルゴリズムに沿ったようなガイドライン、2つが同時に発表されています。基本的にフォーマットは違いますけど、言っていることは同じです。目新しいものはなかったのですけれども、読まれてみると良いと思います。あとは『Clinical Care Options』というアメリカのwebサイトですね。そういうものがあるんですけど、そこではかなりタイムリーに、たとえば発表があるとその1週間2週間後には、新しいスライドセットが、その領域のエキスパートと呼ばれる人たちの監修で報告されるんですが、そこではiPhoneとかアンドロイドで「副作用」と入れると、そのマネジメントが出てくる、というようなアプリも紹介されています。Clinical Care Optionsのwebサイトに行っていただけると、そういうアプリも見つかると思います。もうここはものすごいスピードでアップデートしているので、定期的にチェックされると、非常によくまとまって、見やすいスライドが提供されています。もちろん、ここもたくさんの製薬会社からのお金が入って維持されているのだと思いますが。Brahmer JR, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline.J Clin Oncol. 2018 Feb 14. [Epub ahead of print]CLINICAL CARE OPTIONSClinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ APPストア ）Clinical Care Optionsアプリ inPracticeOncology（ Google Play ）

　ドイツ・バイエル社は、2018年8月27日、欧州医薬品庁（EMA）にlarotrectinib（LOXO-101）の販売承認申請（MAA）を提出したと発表。　larotrectinibは、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体（NTRK）遺伝子融合を有する、局所進行性または転移性の固形がん患者（成人および小児）の治療薬として開発されたトロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬。NTRK遺伝子融合は、TRK融合タンパク質の産生が制御できなくなるゲノム変化であり、腫瘍増殖をもたらす。臨床試験では、larotrectinibの全奏効率（ORR）は、治験責任医師による評価では80%、中央判定では75%であった。larotrectinibは米国食品医薬品局（FDA）より優先審査品目に指定　TRK融合を有するがんは、NTRK遺伝子が、別の無関係の遺伝子と融合し、TRKタンパク質に変異が生じて起こる。最近の研究結果から、体内のさまざまな場所で固形がんを生じさせることが示唆されており、虫垂がん、乳がん、胆管がん、大腸がん、消化管間質腫瘍（GIST）、乳児型線維肉腫、肺がん、唾液腺の乳腺相似分泌がん、悪性黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、肉腫など成人や小児のさまざまながんに見られる。　larotrectinibは、バイエルと米国のロクソ・オンコロジー社（本社：米国コネティカット州スタンフォード）が共同開発し、2018年5月、米国食品医薬品局（FDA）よりNTRK遺伝子融合を有する、局所進行性または転移性の固形がん患者（成人および小児）の治療薬として優先審査品目に指定された。

　未治療の進行EGFR変異非小細胞肺がん（NSCLC）におけるオシメルチニブの第III相FLAURA試験の事前に予定された探索的研究において、オシメルチニブのCNS病変に対する有効性が報告された。この結果は昨年（2017年）のESMO-ASIAで発表されたのち、Journal of Clinical Oncology誌2018年8月28日号に掲載された。・対象：独立盲検中央判定によるベースラインスキャンでCNS病変（1つ以上の測定可能または/および測定不能）が認められたEGFR変異NSCLC患者・試験薬：オシメルチニブ 80mg/日・対照薬：標準的なEGFR-TKI（ゲフィチニブ250mg/日またはエルロチニブ150mg/日）・主要評価項目：ベースラインスキャンでCNS病変が認められた患者におけるCNS無増悪生存期間（CNS PFS）　主な結果は以下のとおり。・FLAURA試験（556例）のなかで、ベースラインの脳スキャンデータを有する200例のうち、128例の患者がCNS病変を有していた。・上記の128例の内訳は、オシメルチニブ群61例、標準的EGFR-TKI群67例であった。・測定可能なCNS病変患者は41例（オシメルチニブ22例、標準的EGFR-TKI群19例）、測定不能なCNS病変患者は87例（オシメルチニブ39例、標準的EGFR-TKI群48例）であった。・CNS病変患者全体のCNS PFS中央値は、オシメルチニブ群は未到達（95％CI：16.5ヵ月～NC）、標準的EGFR-TKI群では13.9ヵ月（95％CI：8.3～NC）と、オシメルチニブ群で有意に良好であった（HR：0.48、95％CI：0.26～0.86、p＝0.014）。・CNS病変患者全体のCNS客観的奏効率（CNS ORR）は、オシメルチニブ群66％、標準的EGFR-TKI群43％であった（OR：2.5、95％CI：1.2～5.2、p＝0.011）、測定可能なCNS病変患者のCNS ORRは、オシメルチニブ群91％、標準的EGFR-TKI群68％であった（OR：4.6、95％CI：0.9〜34.9、p＝0.066）。・CNS病勢進行イベントは、標準的EGFR-TKI群に比べ、オシメルチニブ群で一貫して低かった。　未治療のEGFR変異NSCLCにおいて、オシメルチニブは標準的なEGFR-TKIに対してCNSへの有効性、CNS病変の進行リスクの低下を示した。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　ベーリンガーインゲルハイムは、2018年8月9日、電子カルテなどの診療情報に基づき、EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者のシークエンシャル治療の影響を評価する、リアルワールド、レトロスペクティブ研究GioTagの登録を完了したと発表。1次治療アファチニブ2次治療オシメルチニブと、シークエンシャルにEGFR-TKIを投与された患者を登録する。当研究のデータは日本を含む10ヵ国204例で構成されている。　リアルワールドの設定において、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療としてのアファチニブの治療に続いて、抵抗性のT790M変異陽性患者を対象にオシメルチニブを投与した治療期間を主要アウトカムとするこの研究は2017年12月に開始された。　同研究の目的は、これらのEGFR-TKIのシークエンシャル治療の方針と、それによる化学療法の使用開始時期を遅らせることへの影響に関する見識を示し、EGFR変異陽性NSCLCの治療方法に役立つ情報を提供すること。結果は今年後半に発表される予定。