未治療の切除可能な早期非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、術前化学療法単独と比較し、術前ペムブロリズマブ＋化学療法と術後ペムブロリズマブ療法を行う周術期アプローチは、3年全生存率が有意に優れ、無イベント生存期間が延長し、安全性プロファイルも良好であることが、カナダ・マギル大学ヘルスセンターのJonathan D. Spicer氏らが実施した「KEYNOTE-671試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年9月28日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第III相試験　KEYNOTE-671試験は、日本を含む世界189施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2018年5月～2021年12月に参加者の無作為化を行った（Merck Sharp & Dohmeの助成を受けた）。　年齢18歳以上、未治療の切除可能なStageII、IIIA、IIIB（N2）のNSCLCで、全身状態はECOG PSが0または1の患者を対象とした。　術前にペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後ペムブロリズマブ（200mg、3週ごとに静脈内投与）療法を13サイクル行う群（ペムブロリズマブ群）、または術前にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）＋シスプラチンベースの化学療法を4サイクル行った後に手術を施行し、術後にプラセボ（3週ごとに静脈内投与）を13サイクル投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は2つで、ITT集団における全生存期間（無作為化から全死因による死亡までの期間）および無イベント生存期間（無作為化から、予定された手術を不可能にする局所進行、手術時の切除不能腫瘍の存在、RECIST version 1.1に基づく担当医評価の病勢進行または再発、全死因死亡、いずれかが最初に発生するまでの期間）とした。全生存期間中央値は未到達　797例を登録し、ペムブロリズマブ群に397例（年齢中央値63歳、女性118例［30％］、東アジア人123例［31％］）、プラセボ群に400例（64歳、116例［29％］、121例［30％］）を割り付けた。2回目の中間解析時の追跡期間中央値は36.6ヵ月だった。　Kaplan-Meier法による36ヵ月全生存率は、プラセボ群が64％であったのに対し、ペムブロリズマブ群は71％と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.93、p＝0.0052［片側］）。全生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群では未到達であり、プラセボ群では52.4ヵ月であった。　また、無イベント生存期間中央値は、プラセボ群の18.3ヵ月に比べ、ペムブロリズマブ群では47.2ヵ月と延長した（HR：0.59、95％CI：0.48～0.72）。新たな安全性シグナルの出現はない　as-treated集団の解析では、治療関連有害事象はペムブロリズマブ群で97％（383/396例）、プラセボ群で95％（381/399例）に認めた。Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で45％（179例）、プラセボ群で38％（151例）に、重篤な治療関連有害事象はそれぞれ18％（73例）および15％（58例）に発現した。　ペムブロリズマブ群では、死亡に至った治療関連有害事象が1％（4例）（心房細動、免疫介在性肺疾患、肺炎、心臓突然死、各1例）、すべての治療の中止に至った治療関連有害事象が14％（54例）で発生した。免疫介在性有害事象およびインフュージョンリアクションは、ペムブロリズマブ群で26％（103例）にみられた。　著者は、「周術期ペムブロリズマブの効果に関する有益性は、健康関連QOLの長期的な低下を伴わず、新たな安全性シグナルは出現しなかったことである」とし、「これらの知見は、切除可能なStageII～IIIB（N2）NSCLCに対する術前化学療法への周術期ペムブロリズマブの追加は、標準治療の選択肢となる可能性があることを支持するものである」と述べている。

肺がん診療の現在（リアル）がわかる！ 肺がん診療が面白くなる!!呼吸器専門医・がん治療認定医である経験豊富な著者が実際に肺がん患者さんに対して行っている診療を1冊の書籍にまとめました。本書は著者が発信している肺がん患者さん向けのYouTube『呼吸器ドクターNの肺がんチャンネル』とも連動しており、QRコードで関連動画に簡単にアクセスできます。本書とあわせて動画をご視聴いただくと、肺がん診療についてさらに理解を深めていただくことができるはずです。本書を通じて肺がん診療のリアルを感じてください。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する肺がん診療のリアル定価4,950円（税込）判型A5判頁数250頁発行2024年10月著者野口 哲男（市立長浜病院呼吸器内科／呼吸器ドクターN）ご購入はこちらご購入はこちら

短くなる在院日数、緩和ケア病棟の役割はどう変わる？緩和ケア病棟の診療報酬体系ってご存知でしょうか？ 実は在院日数によって、点数が大きく変わります。今回は医療政策や診療報酬改定で、緩和ケア病棟での緩和ケアがどう変わっていくかを考えてみたいと思います。今回の質問私の外来に通院中のがん患者さん、知人から緩和ケア病棟のことを聞いたそうで、紹介してほしいと相談がありました。ご本人は緩和ケア病棟について非常によく理解されていたのですが、近隣の緩和ケア病棟に連絡したら、「入院して1ヵ月以内には退院してもらいます」と言われました。「ついのすみか」のイメージで緩和ケア病棟を捉えていたので、私も患者さんも少しびっくりというか、がっかりしてしまいました。なぜ、このようなことになっているのでしょうか？ご質問ありがとうございます。これは2012年の診療報酬改定より、入院期間によって診療報酬が変わるようになったことが大きく影響しています。大枠としては、入院期間が短期であるほど病院の収益は大きく、長期入院は減収につながりやすい、という扱いです。そして、現在までその傾向はより強くなっています。具体的には次の表をご覧ください。画像を拡大する入院後、30日以内、31～60日、61日以上と段階的に診療報酬点数が低くなっていきます。緩和ケア病棟入院料1と2は入院待機期間などの条件が設定されており、より重篤な患者の入院に早く対応できる施設であれば緩和ケア病棟入院料1を算定できます。さて、この前提のうえで皆さんに考えてほしいのですが、このような診療報酬体系によって緩和ケア病棟の運営はどのような影響を受けるのでしょうか？ 緩和ケアでも診療報酬に基づいた収益を基に、職員に給料を支払いながら組織の持続性を高めたり、より良い医療を提供できるように設備や教育投資をしたりしていく必要があります。必然的に、緩和ケア病棟の在院日数を短くする力学が働きます。かつては緩和ケア病棟というと、「ついのすみか」として何ヵ月も入院しているような患者さんが多くいました。生活の場としての機能を提供しながら、病状や症状の変化に合わせて支援を行っていました。ですが、こうした光景は診療報酬の改定に合わせ、全国の緩和ケア病棟から消え去ってしまいました。私の見聞きする範囲では、多くの緩和ケア病棟では入院時に「症状が落ち着いたら、転院するか自宅に退院していただいています。入院期間の目安は1ヵ月です」といった説明を行っているようです。この状況に対しては、立場によってさまざまな意見があります。経営に近い目線からは、緩和ケア病棟もほかの急性期病棟同様に入院しては退院していくスピード感のあるベッドコントロールが求められます。ただ、緩和ケアを実践したい医療者の中には、もう少しゆっくりとした時間軸でケアを提供したいと考えている人も多くいます。患者さんや家族としても、緩和ケア病棟に入院してやっと症状が和らいで穏やかに過ごせている状況で、退院の話が出てくるわけです。「せわしない、落ち着かない…」といった感想を持たれるのも当然です。一方で、医療政策や地域包括ケアという文脈からは、「入院施設は生活の場ではない」ことが基本です。入院しないとできない医学的介入が必要なくなり、在宅でも対応可能な状態となったら退院する、という流れも当然といえば当然です。皆さんはどのように考えますか？私自身は、個別には緩和ケア病棟に長期入院する必要のある患者さんもいると思う半面、基本的には「入院病棟は生活の場としての機能を提供することが難しい」ことを患者さん、ご家族に共有し、丁寧に退院支援に取り組むことが重要だと考えています。今回のTips今回のTips在院日数が短くなっている緩和ケア病棟、今後も役割の変化が予想されます。

　切除不能なEGFR変異陽性StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）における化学放射線療法（CRT）後オシメルチニブを評価する第III相LAURA試験の安全性解析が、世界肺がん学会（WCLC2024）で神奈川県立がんセンターの加藤 晃史氏から報告された。・対象：切除不能なStageIIIのEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者（CRT後に病勢進行なし）216例・試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）を病勢進行または許容できない毒性、中止基準への合致のいずれかが認められるまで　143例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　73例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・曝露期間中央値はオシメルチニブ群24.0ヵ月、プラセボ群8.3ヵ月と両群で差があった。・全Gradeの有害事象（AE）発現はオシメルチニブ群98％、プラセボ群88％であった。・頻度の高いAEは放射線肺臓炎（CRT治療患者）、下痢および皮疹（オシメルチニブ治療患者）であった。・Grade≧3のAE発現はオシメルチニブ群は35％、プラセボ群は12％だったが、曝露期間で調整するとオシメルチニブ群17.7/100人・年、プラセボ群12.6/100人・年であった。・放射線肺臓炎の発現はオシメルチニブ群48％、プラセボ群38％であった。Grade≧3の発現はそれぞれ2％と0％で、ほとんどがGrade≦2であった。また、オシメルチニブ群、プラセボ群とも96％がアジア人であった。・同試験の毒性管理ガイドラインに準じた放射線肺臓炎による投与中止はオシメルチニブ群10％、プラセボ群7％であった。・間質性肺疾患（ILD）の発現はオシメルチニブ群8％、プラセボ群1％であった。　これらの結果から、加藤氏は根治的CRT後のオシメルチニブ療法を切除不能なStageIIIのEGFR変異NSCLCに対する新たなスタンダードとして支持するものだとしている。

　ALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした第III相「CROWN試験」の5年フォローアップ1）におけるアジア人サブグループ解析の結果、全体集団と同じくロルラチニブが無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、頭蓋内病変の進行も抑えることが示された。中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。・試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験・対象：未治療のStageIIIB/IVのALK融合遺伝子陽性NSCLC患者（無症状の中枢神経系［CNS］転移は許容）・試験群：ロルラチニブ（100mg/日）・対照群：クリゾチニブ（250mg×2/日）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS［副次評価項目］OS、治験担当医師評価によるPFS、奏効率（ORR）、頭蓋内奏効率（IC-ORR）、奏効期間（DOR）、頭蓋内奏効期間（IC-DOR）、頭蓋内病変進行までの期間（IC-TTP）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全体集団296例のうち、120例（日本48例、中国48例、韓国21例、その他3例）がアジア人サブグループとして解析された。試験群は59例（年齢中央値：61歳［範囲：49～70］）、対照群は61例（55歳［47～66］）であった。ベースライン時に脳転移を認めたのは、試験群で13例、対照群で16例であった。・データカットオフ時点（2023年10月31日）で、治験担当医師評価によるPFS中央値は試験群未到達、対照群9.2ヵ月であり（ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.13～0.37）、5年PFS率は試験群63％、対照群7％であった。・試験群ではEML4-ALKのバリアントサブタイプ（バリアント1または3）やTP53変異の有無にかかわらず、PFS中央値は未到達であった。・ORRは試験群81.4％、対照群59.0％で、ベースライン時に脳転移を認めた集団のIC-ORRは試験群69.2％、対照群6.3％であった。・IC-TTP中央値は試験群未到達、対照群14.6ヵ月であった（HR：0.01、95％CI：＜0.01～0.1）。・試験群におけるGrade3/4の有害事象（AE）は81.4％に発現し、その内訳は高トリグリセライド血症（33.9％）、高コレステロール血症（22.0％）、体重増加（22.0％）などであった。・試験群における中枢神経系・精神系のAEとして、認知障害（25.4％）、気分障害（11.9％）などが認められた。・AEにより投与中止に至った割合は試験群で5.1％、対照群で8.3％であった。　Wu氏は、今回の結果をCROWN試験の全体集団の結果と一致しているとしたうえで「ALK陽性NSCLCのアジア人患者に対し、1次治療としてロルラチニブを用いることを支持するデータである」とまとめた。

　下肢末梢動脈疾患（PAD）に関連したがんリスクの増加が報告されているが、喫煙などの重要な交絡因子が考慮されておらず、追跡期間も10年未満と短い。今回、米国・ジョンズ・ホプキンス大学/久留米大学の野原 正一郎氏らは、ARIC（atherosclerosis risk in communities）研究の参加者を対象に、長期にわたってPADとがん発症の独立した関連を検討した。その結果、症候性PAD・無症候性PADとも交絡因子調整後もがんリスクと有意に関連し、とくに喫煙経験者ではがんリスクが1.4倍、肺がんリスクは2倍以上だった。International Journal of Cardiology誌オンライン版2024年9月19日号に掲載。　本試験では、ARIC研究の参加者のうち、ベースライン時にがんではなかった1万3,106例（平均年齢：54.0歳、男性：45.7％、黒人：26.1％）を、症候性PAD（臨床歴もしくは間欠性跛行）、無症候性PAD（足関節上腕血圧比［ABI］≦0.9）、ABIによる5つのカテゴリー（0.9～1.0、1.0～1.1、1.1～1.2、1.2～1.3、1.3＜）に分類した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値25.3年の間に4,143例でがんを発症した。・25年間の累積がん発症率は症候性PADで37.2％、無症候性PADで32.3％、その他のカテゴリーで28.0～31.0％であった。・症候性PAD（ハザード比[HR]：1.42、95％信頼区間[CI]：1.05～1.92）および無症候性PAD（HR：1.24、95％CI：1.05～1.46）は、喫煙や糖尿病などの潜在的交絡因子調整後も、がんリスクと有意に関連していた。・喫煙の有無別にみると、喫煙経験者ではPAD（症候性および無症候性）はPADなしに比べてがんリスクと強い関連（HR：1.42、95％CI：1.21～1.67）がみられた一方、喫煙未経験者ではみられなかった。この結果は肺がんにおいて最も顕著であった（HR：2.16、95％CI：1.65～2.83）。　著者らは「PAD患者はエビデンスに基づいたがん予防とスクリーニングを受けるべき」と述べている。

　75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象の発現を増加させたことが報告されている1）。本研究の詳細な解析が実施され、PD-L1低発現（TPS 1～49％）かつ肺免疫予後指標（LIPI：Lung Immune Prognostic Index）が中間/不良の集団では、ICI＋化学療法がICI単剤と比較してPFSとOSを改善したことが報告された。本庄 統氏（札幌南三条病院 呼吸器内科）が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において本研究結果を発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR遺伝子変異ALK融合遺伝子を有する患者は除外）・評価項目：OS、PFS、安全性など　今回は、ICI＋化学療法またはICI単剤で治療を開始したPD-L1陽性（TPS≧1％）のNSCLC患者をPD-L1高発現（TPS≧50％）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）に分けて解析した。また、対象患者をLIPI良好（好中球/リンパ球比［NLR］≦3かつLDHが基準値上限以下）、中間（NLR＞3またはLDHが基準値上限超）、不良（NLR＞3かつLDHが基準値上限超）に分類した。　今回報告された主な結果は以下のとおり。・解析対象患者（600例）の内訳は、PD-L1高発現61％（364例）、PD-L1低発現39％（236例）であり、LIPI良好40％（238例）、LIPI中間/不良60％（362例）であった。・PD-L1低発現かつLIPI中間/不良の集団において、OS中央値はICI＋化学療法群18.3ヵ月、ICI単剤群8.6ヵ月であり、ICI＋化学療法群がOSを改善した（ハザード比[HR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.36～0.86）。・PD-L1低発現かつLIPI中間/不良の集団において、PFS中央値はICI＋化学療法群7.8ヵ月、ICI単剤群3.3ヵ月であり、ICI＋化学療法群がPFSも改善した（HR：0.56、95％CI：0.39～0.81）。・PD-L1低発現かつLIPI良好の集団では、ICI＋化学療法群のOS（HR：1.66、95％CI：0.82～3.36）、PFS（同：1.18、0.71～1.95）の改善は認められなかった。・PD-L1高発現の集団では、LIPIによるICI＋化学療法群とICI単剤群のPFS、OSの違いはみられなかった。　本研究結果について、本庄氏らの研究グループは「高齢のNSCLC患者へのICI治療において、化学療法の併用のベネフィットが得られる患者の特定にLIPIが有用である可能性が示唆された」とまとめた。

　EGFR遺伝子exon19挿入変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）が有効であることが示唆された。EGFR-TKIの登場により、主要なEGFR遺伝子変異（exon21 L858R、exon19欠失変異）を有するNSCLC患者の予後は改善している。しかし、uncommon変異を有するNSCLC患者に対するEGFR-TKIの有効性はさまざまであり、希少変異であるexon19挿入変異に対する有効性は明らかになっていなかった。そこで、上原 悠治氏、泉 大樹氏（国立がん研究センター東病院 呼吸器内科）らの研究グループは、遺伝子スクリーニングプロジェクト「LC-SCRUM-Asia」において、NSCLC患者のEGFR遺伝子exon19挿入変異の発現割合およびEGFR-TKIの有効性を検討した。本研究結果は、2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）において発表された。　研究グループは、遺伝子スクリーニングプロジェクト「LC-SCRUM-Asia」の対象となったNSCLC患者1万6,204例について、次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析によりEGFR遺伝子exon19挿入変異を有する割合を調べた。また、EGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者の共変異の割合も検討した。さらに、EGFR遺伝子exon19挿入変異（K745_E746insIPVAIK）またはexon19欠失変異（E746_A750）を導入したEGFR分子を発現するBa/F3細胞モデルを用いて、EGFR-TKIへの感受性を検討した。また、AlphaFoldとOpenFoldを用いた立体構造予測により、EGFR exon19挿入変異体とEGFR-TKIとの結合状態を予測した。最後に、EGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者における第1～3世代EGFR-TKIの臨床的有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析が可能であった1万5,226例中3,269例（21％）にEGFR遺伝子変異が認められ、そのうちexon19挿入変異が認められた患者は13例であった（0.1％）。EGFR遺伝子exon19挿入変異の内訳は、K745_E746insIPVAIKが12例、 K745_E746insVPVAIKが1例であった。・主要なEGFR遺伝子変異を有するNSCLC患者とEGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者の背景には違いがみられなかった。・EGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者における主な共変異は、TP53遺伝子変異（62％）、EGFR遺伝子増幅（15％）、CDKN2B遺伝子増幅（8％）、PIK3CA遺伝子変異（8％）、FGFR遺伝子変異（8％）であった。・Ba/F3細胞モデルを用いた解析では、EGFR遺伝子exon19挿入変異（K745_E746insIPVAIK）を導入したEGFR分子を発現する細胞株のEGFR-TKIに対する感受性は、第2世代EGFR-TKIが最も高かった（IC50の範囲：0.57～0.95pM）。第1世代EGFR-TKI、第3世代EGFR-TKI、EGFR exon20挿入変異体への活性を示すEGFR-TKIのIC50は、それぞれ61～158nM、13.8nM、1.78～21.3nMであった。・立体構造予測においても、第2世代EGFR-TKIのアファチニブがEGFR exon19挿入変異体のcavityに入り込み、結合すると予測された。・EGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者13例中12例がEGFR-TKIによる治療を受けた。無増悪生存期間（PFS）中央値は7.2ヵ月（95％信頼区間：6.0～推定不能）、全生存期間（OS）中央値は20.1ヵ月（同：16.3～推定不能）であった。・細胞株と立体構造予測の知見に基づいて、EGFR-TKIの世代別に抗腫瘍効果を比較したところ、第2世代EGFR-TKIが最も高い奏効割合を示した。【PFS中央値】　第1世代（2例）：8.7ヵ月　第2世代（5例）：14.7ヵ月　第3世代（5例）：4.4ヵ月【OS中央値】　第1世代（2例）：25.5ヵ月　第2世代（5例）：未到達　第3世代（5例）：15.9ヵ月【奏効】　第1世代（2例）：PR 1例、SD 1例　第2世代（5例）：PR 4例、SD 1例　第3世代（5例）：SD 3例、PD 2例　以上の結果について、研究グループは「細胞株、立体構造予測、大規模臨床データベースのすべての結果が一致し、EGFR遺伝子exon19挿入変異を有するNSCLC患者に対して、第2世代EGFR-TKIが最も有効であることが示唆された」とまとめた。

　Johnson & Johnson （法人名：ヤンセンファーマ）は2024年9月24日、アミバンタマブ（商品名：ライブリバント）と化学療法（カルボプラチンおよびペメトレキセド）の併用療法について、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の効能又は効果で、日本における製造販売承認を取得したと発表。アミバンタマブと化学療法併用群でPFSを統計学的に有意に改善　今回の承認は、化学療法歴のないEGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者を対象に、アミバンタマブと化学療法との併用による有効性と安全性を化学療法群と比較する第III相PAPILLON試験の結果に基づくものである。　同試験では、アミバンタマブと化学療法併用群の無増悪生存期間（PFS）が、化学療法群と比較し統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、主要評価項目を達成した。PFS中央値はアミバンタマブと化学療法併用群で11.37ヵ月、化学療法群で6.70ヵ月であった（ハザード比：0.395、95％信頼区間：0.296～0.528、p＜0.0001）。アミバンタマブと化学療法併用群は化学療法群と比較し、より深い奏効と持続的な奏効に関与し、高い奏効率および長い奏効期間を示した。アミバンタマブと化学療法の併用療法に関する安全性プロファイルは、それぞれの安全性プロファイルと一貫していた。　エクソン20挿入変異はNSCLCにおける最も一般的なドライバー遺伝子変異であるEGFR遺伝子の変異の中で3番目に多いことが知られている。また、実臨床におけるEGFRエクソン20挿入変異患者の5年生存率は8％と、エクソン19欠失またはL858R変異患者の19％と比べ低く、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域である。

　HER2遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するzongertinibの有望な結果が報告された。HER2遺伝子変異はNSCLC患者の約2～4％に認められ、脳転移が生じることが多く、予後は不良であるとされている。zongertinibはHER2チロシンキナーゼドメイン選択的に共有結合するHER2チロシンキナーゼ阻害薬である。zongertinibの用量探索および安全性・有効性を検討する国際共同第Ia/Ib相試験「Beamion LUNG-1試験」が実施され、第Ib相の既治療のHER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性コホートにおける結果が、2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）で報告された。今回の報告では、zongertinib 1日1回120mgによる治療を受けた患者の66.7％に奏効が認められ、忍容性も高かった。オランダがん研究所のGerrina Ruiter氏が本研究結果を発表した。zongertinibはBeamion LUNG-1試験で臨床的に意義のある抗腫瘍活性示す　Beamion LUNG-1試験は第Ia相と第Ib相で構成され、第Ia相の結果から1日1回120mg、240mgの用量が選択された。今回は、プラチナ併用化学療法による治療歴のある（抗体薬物複合体による治療は除外）HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性NSCLC患者を対象とした、第Ib相のコホート1の結果が報告された。コホート1では、zongertinibを1日1回120mg投与する群（120mg群）、240mg投与する群（240mg群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。中間解析により1日1回120mgの用量が選択され、中間解析以降の組み入れ患者には、1日1回120mgの用量で投与した。有効性の主要評価項目は中央判定による奏効率（ORR）で、期待値を30％とした。　zongertinibの用量探索および安全性・有効性を検討するBeamion LUNG-1試験の主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2024年5月23日）において、zongertinibによる治療を受けたのは132例であり（120mg群：75例、240mg群：57例）、有効性に関する追跡期間中央値は約13週間であった。・前治療ライン数が1ラインの割合は120mg群56％（42例）、240mg群49％（28例）であり、2ラインはそれぞれ16％（12例）、28％（16例）、3ライン以上はそれぞれ28％（21例）、23％（13例）であった。ベースライン時に脳転移を有していた割合はそれぞれ37％（28例）、46％（26例）であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はzongertinib 120mg群17％（13例）、240mg群19％（11例）に発現したが、死亡に至ったTRAEは認められなかった。減量に至った有害事象（AE）の発現率は全体の11％（14例）であったが、治療中止に至ったAEの発現率は3％（4例）と低かった。・有効性の主要評価項目である中央判定によるORRは、zongertinib 120mg群全体（75例）で66.7％であり（期待値30％に対する片側p＜0.0001）、主要評価項目を達成した。腫瘍縮小はzongertinibによる治療を受けた患者全体の94％（124例）に認められた。・zongertinib 120mg群、240mg群に無作為に1対1の割合で割り付けられた患者における中央判定によるORRは、120mg群72.4％（42例）、240mg群78.2％（43例）であり、完全奏効（CR）はそれぞれ1例、2例に認められた。病勢コントロール率はそれぞれ94.8％（55例）、100％（55例）であった。・頭蓋内ORRは、zongertinib 120mg群33％（9例）、240mg群40％（10例）であり、CRはそれぞれ4例、5例に認められた。　Ruiter氏は、本研究結果について「zongertinibは、脳転移を有する患者も含む既治療のHER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性NSCLC患者において、統計学的有意かつ臨床的に意義のある抗腫瘍活性を示した。治療関連死は認められず、減量や中止に至ったAEの発現も少なく、zongertinibの忍容性は非常に高かった」とまとめた。なお、HER2遺伝子変異（チロシンキナーゼドメインの変異）陽性のNSCLCに対する1次治療として、zongertinibと標準治療を比較する国際共同第III相無作為化比較試験「Beamion LUNG-2試験」が実施されており、現在患者を組み入れ中である。

　抗PD-L1抗体デュルバルマブは、切除不能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法後の地固め療法、切除可能なStageII～IIIB期NSCLCの周術期治療において有効性が示されている1,2）。そこで、完全切除NSCLC患者の術後補助療法におけるデュルバルマブの有効性を検討することを目的として、国際共同第III相無作為化比較試験「BR.31試験」が実施された。本試験の結果、完全切除NSCLCの術後補助療法におけるデュルバルマブの有効性は示されなかった。本結果は、カナダ・オタワ大学のGlenwood Goss氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表された。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：完全切除（R0切除）を達成したStageIB（≧4cm）〜IIIA（AJCC第7版）のNSCLC患者1,415例・試験群（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（20mg/kgを4週ごと、最長1年）　944例・対照群（プラセボ群）：プラセボ（4週ごと、最長1年）　471例・評価項目：［主要評価項目］PD-L1 TC≧25％およびEGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の患者における無病生存期間（DFS）［主要な副次評価項目］PD-L1 TC≧1％およびEGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の患者におけるDFS、OS、有害事象など　今回の発表では、EGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の集団の結果が報告された。本発表における主な結果は以下のとおり。・EGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の患者の割合は86％であり、この集団における年齢中央値は64歳、男性の割合は65％、腺がんの割合は64％であった。・追跡期間中央値60.0ヵ月時点において、主要評価項目のPD-L1 TC≧25％およびEGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の患者におけるDFSは、デュルバルマブ群69.9ヵ月、プラセボ群60.2ヵ月であり（ハザード比[HR]：0.935、95％信頼区間[CI]：0.706～1.247）、主要評価項目は達成されなかった。・PD-L1 TC≧1％およびEGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の患者におけるDFSは、デュルバルマブ群59.9ヵ月、プラセボ群60.3ヵ月であった（HR：0.989、95％CI：0.788～1.248）。・EGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性（PD-L1の発現状況は問わない）の患者におけるDFSは、デュルバルマブ群60.0ヵ月、プラセボ群53.9ヵ月であった（HR：0.893、95％CI：0.752～1.065）。・Grade3/4の治療関連有害事象は、デュルバルマブ群の13.0％（122例）、プラセボ群の4.5％（21例）に発現した。　Goss氏は、本研究結果について「EGFR遺伝子変異・ALK融合遺伝子陰性の完全切除NSCLC患者において、術後補助療法としてデュルバルマブを用いる治療法は、PD-L1の発現状況にかかわらずDFSを改善しなかった。NSCLC患者において最適な効果を得るためには、周術期でのアプローチと同様に、原発巣の存在と関連する腫瘍抗原の存在が必要であることが示唆された」とまとめた。

コロナワクチンとがん免疫治療患者の生存改善が関連／ESMO2024がん患者は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を生じ易いことが知られます。幸い、がん患者の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチン接種の安全性はおおむね良好です。いまや可能な限り必要とされるがん患者のSARS-CoV-2ワクチン接種が、その本来のCOVID-19予防効果に加えて、なんとがん治療の効果向上という思わぬ恩恵ももたらしうることが、今月13～17日にスペインのバルセロナで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）での報告で示唆されました1）。報告したのは米国屈指のがん研究所であるテキサス大学MDアンダーソンがんセンターのAdam J. Grippin氏です。Grippin氏らは今回の報告に先立ち、mRNAワクチンがその標的抗原はどうあれ、腫瘍のPD-L1発現を増やして抗PD-L1薬などの免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果を高めうることを、げっ歯類での検討で見出していました。そこでGrippin氏らはCOVID-19予防mRNAワクチンがPD-L1発現を促すことでICIが腫瘍により付け入りやすくなるのではないかと考え、StageIII/IVの進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者2,406例や転移黒色腫患者757例などの記録を使ってその仮説を検証しました。予想どおり、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種から100日以内のNSCLC患者の腫瘍では、PD-L1がより発現していました。また、5千例強（5,524例）の病理報告の検討でもSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種とPD-L1を擁する腫瘍細胞の割合の55％上昇が関連しました。SARS-CoV-2 mRNAワクチンとICI治療効果の関連も予想どおりの結果となりました。ICIが投与されたNSCLC患者群のうち、その開始100日以内にSARS-CoV-2 mRNAワクチンを接種していた患者は、そうでない患者に比べて全生存期間（OS）がより長く（それぞれ1,120日と558日）、より多くが3年間を生きて迎えることができました（3年OS率はそれぞれ57.2％と30.7％）。一方、ICI非治療の患者の生存へのSARS-COV-2 mRNAワクチン接種の影響はありませんでした。黒色腫患者でも同様の結果が得られており、ICI治療開始100日以内のSARS-COV-2 mRNAワクチン接種はOS、無転移生存期間、無増悪生存期間の改善と関連しました。SARS-COV-2 mRNAワクチンはPD-L1発現亢進と黒色腫やNSCLC患者のICI治療後の生存改善と関連したとGrippin氏らは結論しています。Grippin氏らの研究はmRNAワクチンに的を絞ったものですが、昨年9月に中国のチームが報告した解析結果では、mRNA以外のSARS-CoV-2ワクチン接種とICI治療を受けたNSCLC患者の生存改善の関連が認められています2）。不活化ワクチン2種（BBIBP-CorVとCoronaVac）を主とするSARS-CoV-2ワクチンを接種してICI治療を受けたNSCLC患者は非接種群に比べてより長生きしました。中国からの別の2つの報告でもmRNA以外のSARS-CoV-2ワクチンのICIの効果を高める作用が示唆されています。それらの1つでは抗PD-1抗体camrelizumab治療患者2,048人が検討され、BBIBP-CorV接種と全奏効率（ORR）や病勢コントロール率（DCR）が高いことが関連しました3）。ただし年齢、性別、がんの病期や種類、合併症、全身状態指標（ECOG）を一致させたBBIBP-CorV接種群530例と非接種群530例のORRやDCRの比較では有意差はありませんでした。同じ研究者らによる翌年の別の報告では、抗PD-1薬で治療された上咽頭がん患者1,537例が調べられ、CoronaVac接種とORRやDCRの向上が関連しました4）。参考1）Association of SARS-COV-2 mRNA vaccines with tumor PD-L1 expression and clinical responses to immune checkpoint blockade / ESMO Congress 20242）Qian Y, et al. Infect Agent Cancer. 2023;18:50.3）Mei Q, et al. J Immunother Cancer. 2022;10:e004157.4）Hua YJ, et al. Ann Oncol. 2023;34:121-123.

　EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において、EGFRおよびMETを標的とする二重特異性抗体amivantamabと第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）のlazertinibの併用療法は、オシメルチニブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善したことが国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA試験」で報告されている1）。EGFR-TKIに対する耐性変異の主なものは、EGFR遺伝子変異やMET遺伝子増幅であるが、amivantamab＋lazertinibの耐性変異に関する詳細は明らかになっていなかった。そこで、MARIPOSA試験におけるamivantamab＋lazertinibの耐性変異に関する解析が実施された。フランス・パリ・サクレー大学のBenjamin Besse氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で本結果を発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のEGFR遺伝子変異（exon19delまたはL858R）陽性の進行・転移NSCLC患者・試験群1（ami＋laz群）：amivantamab（体重に応じ1,050mgまたは1,400mg、最初の1サイクル目は週1回、2サイクル目以降は隔週）＋lazertinib（240mg、1日1回）　429例・試験群2（laz群）lazertinib（240mg、1日1回）　216例・対照群（osi群）：オシメルチニブ（80mg、1日1回）　429例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づくPFS（ami＋laz群vs.osi群）［副次評価項目］全生存期間など　今回は、ami+laz群とosi群の試験治療終了となった患者を対象として、耐性変異の発現率を比較した結果が報告された。報告された主な結果は以下のとおり。・試験治療終了時の血中循環腫瘍DNA（ctDNA）が得られたのは、ami＋laz群119例、osi群155例であり、それぞれ113例、140例が対象となった。・EGFR遺伝子変異（C795S、L718X、G724X）による耐性獲得は、ami＋laz群0.9％、osi群7.9％に認められ、MET遺伝子増幅による耐性獲得は、それぞれ4.4％、13.6％に認められた。いずれもami＋laz群で有意に少なかった（それぞれp＝0.014、0.017）・その他の耐性獲得変異の発現率は以下のとおりであった（ami＋laz群、osi群の順に記載）。　HER2遺伝子増幅：7.1％ vs.3.6％　RAS/RAF遺伝子変異：9.7％ vs.12.1％　PI3K遺伝子変異：8.0％ vs.8.6％　細胞周期関連遺伝子変異※1：13.3％ vs.8.6％　TP53/RB1遺伝子異常（欠失変異）※2：0.9％ vs.2.9％　※1：CCNE1、CDKN2A、CDK4、CDK6、CCND2遺伝子　※2：小細胞肺がん（SCLC）への形質転換と関連があるとされる遺伝子変異・2つ以上の耐性メカニズムに関する遺伝子変異は、ami＋laz群27.8％、osi群42.6％にみられた。　Besse氏は、本結果について「ctDNAの解析において、amivantamab＋lazertinib併用療法はEGFR遺伝子変異やMET遺伝子増幅による耐性獲得を減少させ、その他の耐性獲得変異の有意な増加はみられないことが示された。amivantamab＋lazertinib併用療法は、SCLCへの形質転換と関連するTP53/RB1遺伝子異常（欠失変異）の発現率が低く、2つ以上の耐性メカニズムに関する遺伝子変異も少ない傾向にあった」とまとめた。

　切除可能なALK融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第III相試験「ALINA試験」では、術後補助療法としてアレクチニブを用いた場合、プラチナベースの化学療法を用いた場合と比較して、無病生存期間（DFS）を有意に改善したことが報告されている1）。この結果を基に、本邦でもアレクチニブの術後補助療法での使用が承認されているが、ALINA試験におけるアレクチニブの用量は600mg×2/日であり、本邦における進行・再発時の使用および術後補助療法の承認用量とは異なっている。2024年9月7～10日に米国・サンディエゴで開催された世界肺がん学会（WCLC2024）で、堀之内 秀仁氏（国立がん研究センター中央病院　呼吸器内科）がALINA試験の安全性について詳細データを発表した。・試験デザイン：国際共同第III相非盲検無作為化比較試験・対象：未治療の切除可能なStageIB〜IIIA（UICC/AJCC第7版）のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者・試験群（アレクチニブ群）：アレクチニブ600mg（1日2回、2年間または再発まで）　130例・対照群（化学療法群）：シスプラチン（不耐の場合はカルボプラチンに変更可能）＋ペメトレキセドまたはビノレルビンまたはゲムシタビン（3週ごと4サイクルまたは再発まで）　127例・評価項目：［主要評価項目］DFS［その他の評価項目］中枢神経系再発に対するDFS（CNS DFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・治療期間中央値はアレクチニブ群23.9ヵ月、化学療法群2.1ヵ月であり、アレクチニブ群の安全性追跡期間が長かった。・Grade3/4の有害事象（AE）の発現割合は、アレクチニブ群30％、化学療法群31％であり、Grade5のAEはいずれの群にも認められなかった。・AEにより減量、中断に至った患者の割合はそれぞれアレクチニブ群で26％、27％、化学療法群で10％、18％であった。・AEにより治療中止に至った患者の割合はアレクチニブ群で5％、化学療法群で13％であった。・アレクチニブ群で多く認められたAEは、CPK上昇（43.0％）、便秘（42.2％）、ASTもしくはALT上昇（43.8％）、血中ビリルビン上昇（39.1％）などであり、最初の発現までの期間中央値は投与1ヵ月以内が多かった。また、これらのAEの多くはグレードが低く、アレクチニブの投与中止には至らなかった。・安全性プロファイルは、進行・再発時の使用において報告されているものと同様であった。　堀之内氏は、アレクチニブ群の治療期間の長さとAEの発現割合、治療中止に至った患者の割合に触れたうえで、忍容性は良好で安全性プロファイルは管理可能なものであるとし、今回の結果を「DFS改善のベネフィットと併せて、術後補助療法としてのアレクチニブの使用が重要な新規標準治療であることを支持するものである」とまとめた。

緩和的鎮静に用いる薬剤「緩和的鎮静」とは、ほかの手段での苦痛緩和が難しく、意識レベルを低下させることでしか症状を和らげることができない場合に検討されるものです。その適応は慎重に議論される必要があります。では、実際に緩和的鎮静を実施する際には、何に注意すればよいのでしょうか？今回の質問肺がんの患者さんを訪問診療で担当していた時に、予後数日程度のタイミングで非常に呼吸困難が強い状態となりました。鎮静が必要と判断し、モルヒネの増量で対応したのですが、もっと良い対応があったのではないかと感じています。呼吸困難は在宅緩和ケアの継続を難しくする症状の1つであり、入院時でも鎮静をせざるを得ないことがしばしばです。そうした難しい症状の患者さんを終末期まで在宅で支えたこと、本当に頭が下がります。緩和的鎮静に用いられる薬剤の第1選択はミダゾラムです。日本緩和医療学会の『がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き 2023年版』1）や各種書籍でもミダゾラムを推奨していることが多いですが、安全に使用できるのであれば、ほかのベンゾジアゼピンでも問題はありません。入手のしやすさや自分の慣れ具合も加味して選択します。さて、今回のご質問にある「モルヒネで鎮静」はどうなのでしょうか？ これは実は「推奨されない」処方です。モルヒネはあくまでも“鎮痛”作用を期待して投与します。もちろん、投与量を増やせば“鎮静”作用も強まりますが、それは薬剤のメインの効果ではなく、副作用的な効果です。結果として副作用が懸念される投与量になる危険性があります。“鎮静”を主な薬理作用とするほかの薬剤がある中で、モルヒネを選択する理由がありません。緩和的鎮静を行うのは、症状が強く、厳密に意識レベルを見ながら投与量を調整しなければならない場面です。だからこそ、“鎮静”薬が推奨されるのです。同じ理由で、せん妄などに用いるハロペリドールなどの抗精神病薬を鎮静に使うことも推奨されません。緩和的鎮静では、「完全に意識を低下させて眠った状態」の前に、「意識を保ちながら、本人の許容できる程度に症状が軽減しないか試みる」ことが推奨されています。これは「調節型鎮静」と呼ばれ、鎮静薬を苦痛症状の程度に合わせて調整することに由来します。症状が和らいだ時点で意識が保てていれば、それ以上の鎮静薬投与は行いません。緩和的鎮静の目的は症状を和らげることであり、目的が達成されたのであれば、意識はあったほうが患者のQOLが保てる、という観点に基づいています。調節型鎮静はまだあまり知られていない方法なので、ぜひ前述した『がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き 2023年版』中の「V章6 実際の投与方法と評価・ケア」の項に目を通してみてください。今回のTips今回のTips緩和的鎮静では、鎮静薬を調整して使うことが大切。1）日本緩和医療学会　ガイドライン統括委員会編. がん患者の治療抵抗性の苦痛と鎮静に関する基本的な考え方の手引き　2023年版. 金原出版;2023.

　Stage Iの非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の有用性に関するエビデンスは乏しい。そこで、再発リスクの高いStage IのNSCLC患者を対象として、ニボルマブ単剤による術前補助療法の有用性を検討する国内第II相試験「POTENTIAL試験」が実施された。津谷 康大氏（近畿大学医学部 外科学教室 呼吸器外科部門 主任教授）が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において本試験の結果を発表した。・試験デザイン：多施設共同国内第II相試験・対象：再発リスクの高いStage I（充実型または充実成分径2～4cm）の日本人NSCLC患者52例（EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子はいずれも陰性）・治療方法：ニボルマブ（240mg、2週ごと3サイクル）→肺葉切除＋ND2a-1またはND2a-2郭清を術前補助療法最終投与日から10週以内に施行・評価項目：［主要評価項目］病理学的完全奏効（pCR）［副次評価項目］病理学的奏効（MPR）、画像判定による奏効率（ORR）、安全性など・解析計画：pCR率の90％信頼区間の下限値が10％を上回った場合に、主要評価項目を達成とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は71歳（範囲：53～82）、男性は78.8％（41例）であった。組織型は腺がん55.8％（29例）、扁平上皮がん42.3％（22例）、腺扁平上皮がん1.9％（1例）であり、T因子はT1bが15.4％（8例）、T1cが38.5％（20例）、T2aが46.2％（24例）であった。・52例全例が完全切除を達成した。・pCR率は23.1％（90％信頼区間[CI]：13.9～34.7）であり、主要評価項目を達成した。・MPR率は46.2％であった。・術前ニボルマブの画像判定によるORRは34.6％（CRは2例）であった。・追跡期間中央値33.7ヵ月時点において、3年無再発生存率は85.6％、3年全生存率は89.1％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象は、13.5％（7例）に発現した。死亡に至った有害事象は1例に認められたが、治療との関連は否定された。　津谷氏は、本研究結果について「主要評価項目を達成し、新たな安全性に関するシグナルはみられなかった。再発リスクの高いStage IのNSCLC患者に対するニボルマブ単剤による術前補助療法の安全性と有効性が示された」とまとめた。

第103回　Dr.光冨の肺がんキーワード解説「EGFR exon20挿入変異」肺がんではさまざまなドライバー変異が解明されている。それに伴い、種々の標的治療薬が登場する。それら最新の情報の中から、臨床家が知っておくべき基本情報を近畿大学の光冨徹哉氏が解説する。

　サーモフィッシャーサイエンティフィックは2024年9月10日、次世代シーケンシングコンパニオン診断システム「オンコマインDx Target Test マルチCDxシステム（オンコマインDx）」に関して、Johnson ＆ Johnson（法人名：ヤンセンファーマ）が申請中の「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異を有する手術不能又は再発非小細胞肺がんに対するアミバンタマブと化学療法の併用療法」を対象としたコンパニオン診断システムとして、一部変更承認を取得したことを発表した。　この承認によりオンコマインDxは、非小細胞肺がんに対して8種類、甲状腺がんに対しては2ドライバー遺伝子、甲状腺髄様がんに対しては1ドライバー遺伝子の変異等を網羅するコンパニオン診断となった。非小細胞肺がん　●BRAF遺伝子V600E変異：ダブラフェニブ/トラメチニブ　●EGFR遺伝子変異（エクソン20挿入変異を除く）：ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ　●EGFR遺伝子エクソン20挿入変異：アミバンタマブ　●HER2遺伝子変異：トラスツズマブ デルクステカン　●ALK融合遺伝子：クリゾチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ　●ROS1融合遺伝子：クリゾチニブ、エヌトレクチニブ　●RET融合遺伝子：セルペルカチニブ　●MET遺伝子エクソン14スキッピング変異：カプマチニブ、テポチニブ甲状腺がん　●RET融合遺伝子：セルペルカチニブ　●BRAF遺伝子V600E変異：エンコラフェニブ/ビニメチニブ甲状腺髄様がん　●RET遺伝子変異：セルペルカチニブ

　オシメルチニブ単剤療法で病勢進行が認められたEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、amivantamab＋化学療法±lazertinibの併用療法は、化学療法単独と比べて無増悪生存期間（PFS）を改善したことが、国際共同第III相無作為化比較試験「MARIPOSA-2試験」で報告されている。また、同時に実施された全生存期間（OS）の第1回中間解析において、amivantamab＋化学療法の併用療法はOSも良好な傾向にあったことも報告されている1）。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）において、英国・Royal Marsden HospitalのSanjay Popat氏がOSの第2回中間解析の結果を発表した。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：オシメルチニブ単剤療法で病勢進行が認められたEGFR変異（exon19delまたはL858R）陽性NSCLC患者・試験群1（ALC群）：amivantamab＋lazertinib＋化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）263例・試験群2（AC群）：amivantamab＋化学療法（同上）131例・対照群（C群）：化学療法（同上）263例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）評価に基づくPFS（ALC群vs.C群、AC群vs.C群）［副次評価項目］全生存期間（OS）、症状進行までの期間（TTSP）、治療開始から後治療までの期間（TTST）、PFS2（後治療後のPFS）、安全性など［探索的評価項目］治療開始から中止までの期間（TTD）など・解析計画：OSの第2回中間解析は、75％のイベント発現時に実施することが事前に規定され、本解析の有意水準は両側α＝0.0142であった。　今回は、AC群とC群の比較結果が報告された。報告された主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値18.1ヵ月時点におけるOS中央値は、AC群17.7ヵ月、C群15.3ヵ月であり、AC群が改善する傾向にあったが、今回の解析では統計学的有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.54～0.99、p＝0.039）。18ヵ月OS率は、それぞれ50％、40％であった。・TTSP中央値は、AC群16.0ヵ月、C群11.8ヵ月であり、AC群が長かった（HR：0.73、95％CI：0.55～0.96、p＝0.026［層別log-rank検定］）。・TTD中央値はAC群10.4ヵ月、C群4.5ヵ月であり、AC群が長かった（HR：0.42、95％CI：0.33～0.53、p＜0.0001［層別log-rank検定］）。18ヵ月時点の試験治療継続率は、それぞれ22％、4％であった。・TTST中央値は、AC群12.2ヵ月、C群6.6ヵ月であり、AC群が長かった（HR：0.51、95％CI：0.39～0.65、p＜0.0001［層別log-rank検定］）。・PFS2中央値は、AC群16.0ヵ月、C群11.6ヵ月であり、AC群が良好であった（HR：0.64、95％CI：0.48～0.85、p＝0.002［層別log-rank検定］）。18ヵ月PFS2率は、それぞれ39％、27％であった。　Popat氏は、本結果について「第2回OS中間解析においても、amivantamab＋化学療法は化学療法単独と比べてOSが良好な傾向がみられた。病勢進行後の評価項目についても、amivantamab＋化学療法は化学療法単独と比べて、持続的な改善が認められた」とまとめた。なお、本試験は継続中であり、OSの最終解析が予定されている。

　限局型小細胞肺がん（LD-SCLC）患者を対象とした国際共同第III相無作為化比較試験「ADRIATIC試験」の第1回中間解析において、同時化学放射線療法（cCRT）後のデュルバルマブ地固め療法が全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告されている1）。本試験では、予防的頭蓋照射（PCI）の有無は問わず、cCRT時の放射線照射の回数も1日1回と1日2回が許容されていた。そこで、それらの違いによるOS・PFSへの影響を検討するサブグループ解析（post hoc解析）が実施された。本結果は、オランダ・アムステルダム大学のSuresh Senan氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表された。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：I～III期（I/II期は外科手術不能の患者）でPS0/1のLD-SCLC患者のうち、cCRT後に病勢進行が認められなかった患者730例（PCIの有無は問わない）・試験群1（デュルバルマブ群）：デュルバルマブ（1,500mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　264例・試験群2（デュルバルマブ＋トレメリムマブ群）：デュルバルマブ（同上）＋トレメリムマブ（75mg、cCRT後1～42日目に開始して4週ごと）を最長24ヵ月　200例・対照群（プラセボ群）：プラセボ　266例・評価項目：［主要評価項目］OS、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS（いずれもデュルバルマブ群vs.プラセボ群）［副次評価項目］OS、RECIST v1.1に基づくBICRによるPFS（いずれもデュルバルマブ＋トレメリムマブ群vs.プラセボ群）、安全性など　今回は、デュルバルマブ群とプラセボ群のOS・PFSのサブグループ解析の結果が報告された。報告された主な結果は以下のとおり。・PCIを受けたのはデュルバルマブ群54％、プラセボ群54％であった。cCRT時のプラチナ製剤は、シスプラチンがそれぞれ66％、67％、カルボプラチンがそれぞれ34％、33％であった。放射線照射の回数は、1日1回がそれぞれ73.9％、70.3％、1日2回がそれぞれ26.1％、29.7％であった。・PCIの有無別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットはいずれのサブグループでも同様であった。各群のOS・PFS中央値（調整ハザード比[aHR]、95％信頼区間[CI]）は以下のとおり。　【OS】　PCIあり：未到達vs.42.5ヵ月（aHR：0.72、95％CI：0.50～1.03）　PCIなし：37.3ヵ月vs.24.1ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.52～1.02）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　PCIあり：28.2ヵ月vs.13.0ヵ月（aHR：0.72、95％CI：0.52～0.99）　PCIなし：9.1ヵ月vs.7.4ヵ月（aHR：0.84、95％CI：0.61～1.15）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・cCRT時のプラチナ製剤別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットは、シスプラチンを用いた集団で小さい傾向にあったが、用いたプラチナ製剤による有意な交互作用は認められなかった。各群のOS・PFS中央値（aHR、95％CI）は以下のとおり。　【OS】　シスプラチン：41.9ヵ月vs.34.3ヵ月（aHR：0.81、95％CI：0.60～1.08）　カルボプラチン：未到達vs.33.4ヵ月（aHR：0.55、95％CI：0.35～0.87）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　シスプラチン：11.4ヵ月vs.9.7ヵ月（aHR：0.89、95％CI：0.67～1.17）　カルボプラチン：27.9ヵ月vs.9.2ヵ月（aHR：0.60、95％CI：0.40～0.88）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・放射線照射の回数別にみたサブグループ解析において、OSとPFSに関するデュルバルマブ群のベネフィットはいずれのサブグループでも同様であった。各群のOS・PFS中央値（aHR、95％CI）は以下のとおり。　【OS】　1日1回：41.9ヵ月vs.26.1ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.55～0.96）　1日2回：未到達vs.44.8ヵ月（aHR：0.71、95％CI：0.42～1.18）　ITT集団：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.57～0.93）　【PFS】　1日1回：11.4ヵ月vs.7.8ヵ月（aHR：0.79、95％CI：0.61～1.03）　1日2回：38.7ヵ月vs.14.3ヵ月（aHR：0.73、95％CI：0.46～1.14）　ITT集団：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95）・Grade3/4の有害事象の発現率は、PCIありのサブグループがPCIなしのサブグループよりも高く、同様にカルボプラチンを用いたサブグループがシスプラチンを用いたサブグループよりも高かった。デュルバルマブの中止に至った有害事象の発現率は、いずれのサブグループでも同様であった。　Senan氏は、本結果について「LD-SCLC患者において、cCRT後のデュルバルマブによる地固め療法は新たな標準治療となることを支持するものである」とまとめた。