肉体的、精神的、社会的に大きな苦痛を強いる乾癬（Psoriasis）乾癬Psoriasisの歴史は古く、古代ギリシャの書物にも登場します。その後、19世紀初頭に英国のRobert Willanにより独立疾患として臨床的特徴が紹介されました。乾癬はよく目立つ紅斑、浸潤、鱗屑といったきわめて特徴的な皮膚症状を呈します。死に至る疾患ではないものの、進行すると全身に症状が拡大したり、関節炎を合併して重篤な状態に発展することがあります。患者さんにとっては肉体的のみならず精神的、社会的にも大きな苦痛やハンディキャップを強いられる疾患です。発症には遺伝的素因に加えさまざまな後天的、環境的因子が関与すると考えられています。典型的な乾癬皮疹画像を拡大する重症例(乾癬性紅皮症）画像を拡大する乾癬による関節炎と爪の変化画像を拡大する乾癬の病変部では表皮細胞（ケラチノサイト）の増殖亢進が生じています。そのため、乾癬病変でのケラチノサイトのターンオーバーは3～4日と、正常組織の4週間に比べ著しく短縮しています。その結果ケラチノサイトの角層への成熟・分化が不十分となり、臨床的特徴の一つである銀白色の厚い鱗屑を形成します。また、紅斑は病巣部に浸潤してくるリンパ球が産生するサイトカインにより起こる炎症の結果です。乾癬は病態論の進展に伴って治療法が著しく変化、進展した疾患の一つです。免疫抑制剤シクロスポリンの治療効果が明らかになる以前は、乾癬の発症機序はケラチノサイトの異常（増殖亢進、分化不全）にあると考えられていました。そのためケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的とした治療法が開発されてきました。ケラチノサイト増殖抑制を狙った光線療法の登場1931年にゲッケルマン療法が発表されています。これはコールタール軟膏を塗布して太陽灯（水銀灯紫外線）を照射するという治療法です。日光浴が乾癬を改善することは昔から知られており、機序は不明ながらコールタールの何等かの成分が紫外線の作用を増強し、ケラチノサイトの過剰増殖を減少させることで効果を発揮すると考えられます。炎症を抑制する作用もあると思われます。欧米では今日でも使用される療法ですが、我が国ではほとんど実施されていません。1970年代には別の光線療法であるPUVA療法が発表されました。PUVAとはソラレンPsoralenのPと長波長紫外線UVAを組み合わせた治療名です。ソラレンは光増感物質で長波長紫外線（UVA）を照射されると、励起状態となって反応性が高まり、細胞内DNAの二重螺旋の間に結合して細胞分裂を抑制することが知られています。やはりケラチノサイトの増殖亢進の抑制を目的として始められた治療ですが、炎症（紅斑）を抑制する効果も知られています。紫外線療法は21世紀に入っても進化し、より簡便な方法として中波長紫外線UVBの単独照射法、さらにはUVBに含まれる非常に狭い波長閾の紫外線ナローバンドUVBが照射されるようになりました。日常の診療で効果を発揮しています。ケラチノサイト増殖抑制を狙った薬物療法の登場膿疱化：ステロイドによる副作用その間に薬物療法も進化していきます。1950年代に入り、ステロイド外用療法が登場しました。当初の製剤は抗炎症効果がそれほど強くはなかったものの、従来の外用薬と比べれば確かな効果があり、当時としては大きな朗報でした。それ以降、より強い作用を有する外用ステロイド製剤が次々に開発され、今日まで乾癬外用療法の基本となっています。以前は内服ステロイドを用いることもあったのですが、全身性副作用に加えて、膿胞性乾癬を引き起こすなどの問題もあり、用いられなくなりました。1959年に抗腫瘍薬・免疫抑制薬であるメトトレキサートを乾癬の治療に用いる試みが報告されています。これも当初はケラチノサイトに対する増殖抑制効果を期待したものでしたが、後から考えればリンパ球に対する免疫抑制効果をも併せ持った（むしろこちらが主体？）治療法といえます。日本ではリウマチによく使用されますが、乾癬に対する適応はありません。欧米では乾癬にも使用されています。1975年には、ビタミンA誘導体であるレチノイドの治療成績が報告されました。ビタミンAは上皮組織に作用するビタミンで、ケラチノサイトの増殖および分化をコントロールすることで、効果を発揮すると考えられます。乾癬以外にも多くの角化異常症に使われています。 本邦でも1985年にレチノイドの一種エトレチナートが承認され、現在も乾癬治療薬の選択肢の一つとなっていますが、胎児催奇形性の問題から慎重な投与が求められる薬剤です。1990年代にはビタミンD3外用療法が治療法の一つとして加わりました。そのきっかけは、骨粗鬆症の患者さんにビタミンD3製剤を投与したところ、その患者さんが罹患していた乾癬の皮疹がきれいになったことでした。その少し前にビタミンD3の全く新しい作用（細胞の増殖抑制、分化誘導作用）が明らかにされており、乾癬表皮ケラチノサイトの増殖亢進、分化不全を是正することで効果を発揮することが想定されました。そこで研究が開始され、偶然の臨床的観察から始まった治療法が、新たな乾癬治療外用薬として実を結びました。今日ステロイドと並んで外用療法の主役を担っています。私はこの臨床研究に直接関係しましたが、医学の進歩における偶然の契機の重要性を強く感じた体験となりました。ビタミンD3外用の効果塗布前画像を拡大する塗布4週後 ＞ 印画像を拡大する新たな薬物療法の流れ…自己免疫年代は少し戻りますが、別の治療の流れが起こってきます。1979年に免疫抑制薬シクロスポリン療法の難治性乾癬に対する有効性が報告されました。これは臓器移植を受けた乾癬の患者さんで効果が確認されたことがきっかけとなり、研究が始まったものです。シクロスポリンはTリンパ球の作用を阻害しますから、乾癬の病態におけるTリンパ球の重要性が認識され、免疫異常説が一挙に花開いたといえます。シクロスポリンは本邦でも1992年に乾癬に対する使用が認可され、次に紹介する生物学的製剤の登場まで、難治性症例に対する最も確かな治療法として用いられて来ました。乾癬の病態解明はその後も進展し、現在は自己免疫・炎症説が主流となっています。それには真皮樹状細胞、Th1細胞、Th17細胞が重要で、樹状細胞が産生するIL-12がTh1細胞を、IL-23がTh17細胞を刺激し、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22などを産生させます。樹状細胞自身もTNF-αを産生します。これらが複雑なネットワークを形成して反応し合い、炎症を持続させるとともに表皮ケラチノサイトを活性化し、乾癬に特徴的な皮膚症状を示すのです。2010年代に入ると、分子細胞工学的手技を応用した生物学的製剤が登場してきました。インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなどです。インフリキシマブ、アダリムマブはTNF-α、ウステキヌマブはIL-12、IL-23といった前述の炎症ネットワークで重要な役割を演じるサイトカインを阻害することで治療効果を発揮します。難治重症例に対する効果は劇的で、乾癬治療の歴史に新たなページを開いたと言えるでしょう。ほかにも多くの生物学的製剤が続々と開発途上にあり、乾癬の治療は今後大きく変わって行くかも知れません。現在の乾癬治療以上、乾癬治療の変遷について述べましたが、現在の治療は、軽症例ではステロイド外用剤とビタミンD3外用剤の単独または併用です。併用の場合にはsequential therapyなど、効果を最大限に発揮させる工夫がなされます。痒みの強い例では抗アレルギー薬の内服を併用します。効果が不十分な例では症例に応じてこれらに紫外線療法やエトレチナートを上乗せします。重症・難治例ではシクロスポリンや生物学的製剤を用います。重症・難治性の評価には皮疹の広がりや強さ、QOLの低下をBSA（Body Surface Area）、PASI（Psoriasis Area Severity Index）、PDI（Psoriasis Disability Index）などで数値化して判断します。おおむねこれらが10以上の例が適応とされます。ただし、関節炎を合併する例では関節症状の進行を予防する意味で、皮疹の程度は軽くても生物学的製剤の使用が勧められます。本邦において使用される製剤種　類一般名製品名剤　形ビタミンD3タカルシトールボンアルファボンアルファハイ外用ビタミンD3カルシポトリオールドボネックス外用ビタミンD3マキサカルシトールオキサロール外用レチノイドエトレチナートチガソン内服免疫抑制剤シクロスポリンネオーラルサンディミュン内服生物学的製剤インフリキシマブレミケード点滴静注生物学的製剤アダリムマブヒュミラ皮下注生物学的製剤ウステキヌマブステラーラ皮下注※　ステロイド外用剤は種類が多いので省略。乾癬にはストロング以上の製剤が必要である。これらの薬剤を使いこなすコツは、副作用をいかに防止するかでしょう。ステロイド外用剤は強いほど効果も確かですが、長期使用による皮膚副作用が避けられません。それを押さえるためにはビタミンD3外用薬との併用が大切で、ステロイドの使用量をできるだけ減らすよう努力します。軽症例の外用薬によるコントロールでは生活指導も大切です。シクロスポリンや生物学的製剤の使用に際しては皮膚がん予防の観点から、紫外線療法との併用は避けるべきです。また感染症とくに結核の合併には注意が必要です。乾癬治療に関わる先生方へ私が皮膚科を始めた昭和40年には弱いステロイド、ゲッケルマン療法、メトトレキサート以外の治療法はまだ存在していませんでした。今日の治療リストを眺めると乾癬研究の進歩の跡は歴然で、まさに夢のようです。とはいえ治療はまだ対症的で副作用の心配も残っており、完全からはほど遠いと言わなければなりません。今後も研究がさらに進歩し、より良い治療法が生み出される事を願っております。

ダーマトロジーエキスパートQ＆A「乾癬治療のターニングポイント」において、乾癬治療に関する最新の情報をお送りしてきました。今回は、質問募集期間に視聴者の先生方からいただいた代表的な質問について、吉川邦彦先生にご回答いただきます。ビタミンD3外用剤にステロイド外用剤を併用する場合、どのランクのステロイドを用いるべき？できるだけ強いランクのステロイド（very strongからstrongest）と併用するのがよいと思います。強いステロイドで皮疹をできるだけ速やかにコントロールした上で、週5日はステロイド、週末2日はビタミンD3を使用します。それでコントロールが維持できていれば週5日をビタミンD3、週末をステロイドに、それでも経過良好ならビタミンD3単独でという具合に、段階的にステロイドの使用量を減らしていきます。途中で皮疹が悪化すれば前段階へ戻します(sequential therapy)。弱いステロイドは乾癬に対する効果が不明確なので、ステロイドの強さを減じていくよりは使用頻度、使用量を減じていくのが基本的な考え方です。ただし、顔面や間擦部位等では副作用防止のために弱めのステロイドを使用する必要があります。ビタミンD3外用剤とステロイド外用剤を混合した場合の効果は？効果は期待でき、外国では混合製剤が市販されています。ただし、酸性を示すステロイド製剤が数種類あり、それらとの混合ではビタミンDの分解が起こるため、避ける必要があります。紫外線療法において、照射部位以外の作用について、現在はどう考えられているのでしょうか？広範囲に照射する場合には全身的な免疫抑制効果もあるため、照射部位以外への効果も多少はあります。しかし、確かな作用として期待できるものではありませんから、基本的には照射部位への効果と考えた方がよいでしょう。生物学的製剤の適応、開始の判断基準はどのようなものでしょうか？乾癬の重症度判定基準BSA: Body Surface Area、PASI: Psoriasis Area Severity Index、PDI: Psoriasis Disability Indexなどで10以上を示すと重症例と考え、生物学的製剤の使用を考慮します。関節症状がみられる場合には機能障害防止のため、上記の基準を満たさない例でも早期の使用が勧められています。使用に際しては、結核など重篤な副作用を防止するための除外基準や注意事項が設定されていますから、十分な注意が必要です。インフリキシマブ（商品名：レミケード）などの生物学的製剤、シクロスポリン（商品名：ネオーラルなど）などの免疫抑制剤、エトレチナート（商品名：チガソン）のようなレチノイド、これらはどのように使い分ければよいでしょうか？一般論として言えばエトレチナート、シクロスポリン、インフリキシマブの順で使用を考慮すべきです。それぞれ1段階ずつ治療のランクが上がっていくと考えればよいと思います。後者になるほど、より確かな効果が期待できますが、同時に副作用に対する注意もより重要になるからです。ただし、エトレチナートでは催奇形性や骨、関節への影響、シクロスポリンでは血圧、腎機能への影響、インフリキシマブでは結核や他の慢性感染症、悪性腫瘍等患者さん個々で考慮すべき問題の重要性が異なりますから、使い分けについて一概には言えません。一段階飛ばして選択するケースもありえます。乾癬は治癒しない疾患との考えから、かゆみを抑える程度の治療しかできていませんでした。 生物学製剤で寛解するのでしょうか？寛解はあります。うまく使用し続ければ寛解期間を維持することも可能です。ただし、長期使用に際しては副作用に対する十分な注意が必要です。また、高価な薬剤ですから患者さんの経済的負担に対する配慮も必要です。専門医への紹介のタイミングについて教えてください。外用療法のみでは皮疹のコントロールが十分でなくなった場合、皮疹は少ないが目立つ部位に見られ（額、手、爪など）心理的、社会的ストレスが大きい場合、関節炎が合併している場合（放置すると関節の機能障害を残す）などが専門医へ紹介すべき状態です。皮疹の上に小膿疱が多発する場合はステロイドによる副作用（膿疱性乾癬）の可能性がありますから、やはり専門医に紹介すべきです。ステロイドを長期に外用し続けると白癬などの感染症を合併することもあります。これまでの乾癬皮疹と異なる皮疹が現れた場合は、鑑別のため専門医にコンサルトする必要があります。

　先行研究において、関節リウマチ（RA）やその他の炎症性疾患に対する生物学的製剤は、結核などの感染リスクを増大することが知られる。一方、同療法の帯状疱疹リスクに与える影響については相反する試験結果が示され、これまで明らかではなかった。米国・オレゴン健康科学大学のKevin L. Winthrop氏らは、Safety Assessment of Biologic Therapyの一環として、抗TNF療法が帯状疱疹リスクを増大するのか、米国の4つの大規模データベースの集約コホートにて後ろ向き研究を行った。その結果、抗TNF療法群は非生物学的抗リウマチ薬（DMARDs）療法群と比べて帯状疱疹リスクが高くはなかったことを報告した。JAMA誌2013年3月6日号掲載の報告より。抗TNF療法群とDMARDs療法群の帯状疱疹発症率を比較　研究グループは、米国の4つの組織（Kaiser Permanente Northern California、Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly、テネシー州メディケイド、国のメディケイド/メディケア・プログラム）からのデータ（1998～2007年）を集約した大規模コホートを組み立て、炎症性疾患［RA、炎症性腸疾患（IBD）、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎］を有した患者コホートにおける、抗TNF療法の新規導入患者の特定を行った。その上で、抗TNF療法群（総計3万3,324例）とDMARDs療法群（同2万5,742例）の帯状疱疹発症率を比較した。また一方で、ベースラインでのコルチコステロイド使用量の違い（非使用、0～＜5、5～＜10、≧10mg/日）による比較も行った。被験者の最終追跡調査日は2007年12月31日であった。補正後罹患率、抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度　結果、抗TNF療法群における帯状疱疹の発症は、3万3,324例のうち310例であった。同群粗罹患率は、RA患者では1,000患者・年当たり12.1［95％信頼区間（CI）：10.7～13.6］、IBD患者で同11.3（同：7.7～16.7）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者で同4.4（同：2.8～7.0）だった。　RA患者における解析で、補正後罹患率は抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度［補正ハザード比（HR）：1.00、95％CI：0.77～1.29］であった。IBD患者（補正HR：0.79）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者（同：0.63）についても同様で、全疾患対象の補正HRは1.09（95％CI：0.88～1.36）だった。　一方、ベースラインでのコルチコステロイド使用量でみた比較では、全疾患対象の解析において、コルチコステロイド使用≧10mg/日群が非使用群と比較して、リスクが有意に高かった（補正HR：2.13、95％CI：1.64～2.75）。

　開発中の新規結核ワクチンMVA85Aは、BCG接種歴のある幼児において良好な安全性を示したものの、予想に反して結核の予防効果はほとんどないことが、南アフリカ共和国・ケープタウン大学のMichele D Tameris氏の検討で示された。2011年の世界の結核患者数は約870万人で、約140万人が結核が原因で死亡している。南アフリカのような流行地では、BCGが広く普及しているにもかかわらず、幼児、小児の結核発症率がきわめて高く、ワクチンの改良が喫緊の課題とされる。MVA85AはBCGの予防効果を増強するようデザインされ、結核の予防に重要と考えられる抗体特異的Th1細胞およびTh17細胞を誘導することが確認されているという。Lancet誌オンライン版2013年2月4日号掲載の報告。安全性、有効性を無作為化第IIb相試験で評価　MVA85A 020 Trial Studyは、幼児における結核およびMycobacterium tuberculosis感染に対するMVA85Aの安全性、免疫原性、有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験。　BCGワクチン接種歴があり、HIVに感染していない健康な幼児（生後4～6ヵ月）を対象とした。これらの幼児を、MVA85Aを皮内接種する群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。3ヵ月ごとに最長37ヵ月のフォローアップを行った。　主要評価項目は安全性（有害事象および重篤な有害事象の発現）とし、ワクチン接種群の有効率の評価も行った。有効性の評価項目として、微生物学的、X線画像上、臨床的な判定基準に基づく結核の発症率およびM tuberculosis感染（抗体陽性化）の検討を行った。結核発症に対する有効率17.3％、感染に対する有効率－3.8％　2009年7月15日～2011年5月4日までに2,797人が登録され、MVA85Aワクチン接種群に1,399人が、プラセボ群には1,398人（2人が接種を受けなかった）が割り付けられた。per-protocol集団のフォローアップ期間中央値は24.6ヵ月で、両群間に有意な差はなかった。ワクチン接種群の1,399人（生後146.6日、男児51％）、プラセボ群の1,395人（同：145.7日、51％）が解析の対象となった。　局所的有害事象の発生率はワクチン群で多かった［89％（1,251/1,399人）vs 45％（628/1,396人）］が、全身性の有害事象［80％（1,120/1,399人）vs 76％（1,059/1,396人）］や重篤な有害事象の発生率に差は認めなかった［18％（257/1,399人）vs 18％（258/1,396人）］。これら515人の幼児にみられた648件の重篤な有害事象はMVA85Aワクチンとは無関係だった。　ワクチン群の結核の発症率は2％（32/1,399人）で、これは100人年当たり1.15〔95％信頼区間（CI）：0.79～1.62〕に相当した。M tuberculosis感染率は13％（178/1,398人、95％CI：11.0～14.6）であった。　これに対し、対照群の結核発症率は3％（39/1,395人）で、100人年当たり1.39（95％CI：1.00～1.91）、感染率は12％（171/1,394人、同：10.6～14.1）だった。　結核の発症に対するワクチン接種の有効率は17.3％（95％CI：－31.9～48.2）、M tuberculosis感染に対する有効率は－3.8％（同：－28.1～15.9）であった。　著者は、「MVA85Aワクチンは良好な忍容性を示し、細胞性免疫反応も誘導したが、結核の発症およびM tuberculosis感染の抑制効果はほとんどなかった」と結論し、「現行の結核ワクチンの候補選定のパラメータは不適切な可能性があり、試験のデザインや遂行の仕方をも含め、本試験の教訓は今後のワクチン開発にとって重要である」と指摘している。

　1990～2010年の20年間の世界の障害生存年（years lived with disability：YLD）について、オーストラリア・School of Population HealthのTheo Vos氏らがGlobal Burden of Diseases Study 2010（GBD2010）の系統的解析を行い報告した。その結果、10万人当たりのYLD有病率は20年間でほぼ一定であったが、年齢に伴う着実な上昇が認められたという。背景には人口増加と平均年齢の上昇があった。またYLDの最も頻度の高い原因（メンタル問題、行動障害、筋骨格系障害など）の有病率は減少しておらず、著者は「各国のヘルスシステムは死亡率ではなく障害を有する人の増加について対処する必要があり、その上昇する負荷に対する効果的かつ可能な戦略が、世界中のヘルスシステムにとって優先すべきことだ」と提言した。Lancet誌2012年12月15/22/29日合併号掲載の報告。世界の289の疾患・外傷の1,160の後遺症について系統的な解析を実施　研究グループは、GBD2010のデータを基に、その291の疾患・外傷リストのうち、障害をもたらす289の疾患・外傷の1,160の後遺症について、有病率、発生率、軽快した割合、障害持続期間、超過死亡率について系統的解析を行った。データは、公表されている研究、報告症例、住民ベースがんレジストリ、その他疾患レジストリ、マタニティクリニック血清サーベイランス、退院データ、外来ケアデータ、世帯調査、その他サーベイおよびコホート研究から構成された。　YLDを、シミュレーション手法により共存症について補正し、年齢、性、国、年度レベルで算出した。主因は、メンタル問題、行動障害、筋骨格系障害、糖尿病や内分泌系疾患　解析の結果、2010年の全年齢統合の1,160の後遺症の世界的な有病率は、100万人当たり1例未満から35万例まで広範囲にわたった。有病率と健康損失をもたらす重症度との関連はわずかであった（相関係数：－0.37）。　2010年のあらゆるYLDの有病者は7億7,700万人で、1990年の5億8,300万人から増加していた。　YLDをもたらした主要な要因は、メンタル問題と行動障害、筋骨格系障害と糖尿病や内分泌系疾患であった。　YLDの主要な特異的要因は、1990年と2010年でほぼ同様であり、腰痛、大うつ病、鉄欠乏性貧血、頸痛、COPD、不安障害、偏頭痛、糖尿病、転倒であった。　年齢別YLD有病率は、全地域で年齢に伴う上昇がみられたが、1990年から2010年にかけてわずかだが減少していた。　10万人当たりのYLD有病率は20年間でほぼ一定であった。　YLDの主要な要因の地域別パターンは、早期死亡による生命損失年（YLL）とよく似ていた。サハラ以南のアフリカでは、熱帯病、HIV/AIDS、結核、マラリア、貧血がYLDの重大な要因であった。

　1990～2010年の20年間の世界の死因別死亡率の動向について、米国・Institute for Health Metrics and EvaluationのRafael Lozano氏らがGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010（GBD2010）の系統的解析を行い報告した。Lancet誌2012年12月15/22/29日合併号掲載の報告。世界の死因で感染症などは大幅に減少　GBD2010において研究グループは、世界187ヵ国から入手可能な死因に関わるあらゆるデータ（人口動態、言語剖検、死亡率サーベイランス、国勢調査、各種サーベイ、病院統計、事件・事故統計、遺体安置・埋葬記録）を集め、1980～2010年の年間死亡率を235の死因に基づき、年齢・性別に不確定区間（UI）値とともに算出し、世界の死因別死亡率の推移を評価した。　その結果、2010年に世界で死亡した人は5,280万人であった。そのうち最大の統合死因別死亡率（感染症・母体性・新生児期・栄養的）は24.9％であったが、同値は1990年の34.1％（1,590万/4,650万人）と比べると大幅に減少していた。その減少に大きく寄与したのが、下痢性疾患（250万人→140万人）、下気道感染症（340万人→280万人）、新生児障害（310万人→220万人）、麻疹（63万人→13万人）、破傷風（27万人→6万人）の死亡率の低下であった。　HIV/AIDSによる死亡は、1990年の30万人から2010年は150万人に増加していた。ピークは2006年の170万人であった。　マラリアの死亡率も1990年から推定19.9％上昇し、2010年は117万人であった。　結核による2010年の死亡は120万人であった。2010年の世界の主要死因は、虚血性心疾患、脳卒中、COPD、下気道感染症、肺がん、HIV/AIDS　非感染症による死亡は、1990年と比べて2010年は800万人弱増加した。2010年の非感染症死者は3,450万人で、死亡3例のうち2例を占めるまでになっていた。　また2010年のがん死亡者は、20年前と比べて38％増加し、800万人であった。このうち150万人（19％）は気管、気管支および肺のがんであった。　虚血性心疾患と脳卒中の2010年の死亡は1,290万人で、1990年は世界の死亡5例に1例の割合であったが、4例に1例を占めるようになっていた。なお、糖尿病による死亡は130万人で、1990年のほぼ2倍になっていた。　外傷による世界の死亡率は、2010年は9.6％（510万人）で、20年前の8.8％と比べてわずかだが増加していた。その要因は、交通事故による死亡（2010年世界で130万人）が46％増加したことと、転倒からの死亡が増加したことが大きかった。　2010年の世界の主要な死因は、虚血性心疾患、脳卒中、COPD、下気道感染症、肺がん、HIV/AIDSであった。そして2010年の世界の早期死亡による生命損失年（years of life lost：YLL）に影響した主要な死因は、虚血性心疾患、下気道感染症、脳卒中、下痢性疾患、マラリア、HIV/AIDSであった。これは、HIV/AIDSと早期分娩合併症を除き1990年とほぼ同様であった。下気道感染症と下痢性疾患のYLLは1990年から45～54％減少していた一方で、虚血性心疾患、脳卒中は17～28％増加していた。　また、主要な死因の地域における格差がかなり大きかった。サハラ以南のアフリカでは2010年においても統合死因別死亡（感染症・母体性・新生児期・栄養的）が早期死亡要因の76％を占めていた。　標準年齢の死亡率は一部の鍵となる疾患（とくにHIV/AIDS、アルツハイマー病、糖尿病、CKD）で上昇したが、大半の疾患（重大血管系疾患、COPD、大半のがん、肝硬変、母体の障害など）は20年前より減少していた。その他の疾患、とくにマラリア、前立腺がん、外傷はほとんど変化がなかった。　著者は、「世界人口の増加、世界的な平均年齢の上昇、そして年齢特異的・性特異的・死因特異的死亡率の減少が組み合わさって、世界の死因が非感染症のものへとシフトしたことが認められた。一方で、サハラ以南のアフリカでは依然として従来死亡主因（感染症・母体性・新生児期・栄養的）が優位を占めている。このような疫学的な変化の陰で、多くの局地的な変化（たとえば、個人間の暴力事件、自殺、肝がん、糖尿病、肝硬変、シャーガス病、アフリカトリパノソーマ、メラノーマなど）が起きており、定期的な世界の疫学的な死因調査の重要性が強調される」とまとめている。

第1回「息が苦しいのはどういう時ですか?」第2回「胸が痛いのは、心臓のせいだけではありません」第3回「慢性の咳にはまずCXRから」第4回「先生、痰に血が混じっているのですが・・・」 第1回「息が苦しいのはどういう時ですか?」鑑別の難しい呼吸器疾患へのアプローチのポイントについて、役立つ情報が満載です。【CASE1:軽い咳と白色痰が続くために来院した65歳の男性】身体所見は特に問題ありません。しかし、よくよく聞いてみると、数年前から駅の階段を昇る時に息苦しさがあり、最近強くなってきたことがわかりました。また、この患者は40本/日の喫煙を45年間続けていました。労作時呼吸困難は、医師から尋ねないとわからないことが多いため、詳細な問診が重要なポイントになります。検査の結果、労作時呼吸困難の原因は重度のCOPDでした。他に考えられる労作時呼吸困難を引き起こす症例としては間質性肺炎があります。その診断方法、病期分類、治療について詳しく解説します。【CASE2:3ヶ月前から駅の階段を昇るときに息苦しさを感じ始め、増悪傾向の60歳女性】この方は、ペットとしてチンチラを飼っています。肺疾患の場合、ペット飼育歴や住環境を必ず確認します。診察の結果、聴診で両下肺野でfine cracklesを聴取しました。呼吸副雑音を聴取したときは、その音の性質とフェーズを確認することで、その原因をある程度絞り込むことができます。その方法について、詳しく解説します。そして、びまん性肺疾患の場合、症状がない場合でも専門医に送ることが勧められています。必要な検査を実施し、治療方針を立てて、協力しながら治療を進めることが重要です。この患者の場合も、検査の結果、意外なところに原因がありました !第2回「胸が痛いのは、心臓のせいだけではありません」気胸の鑑別、画像による診断、治療などについて詳しく解説します。【CASE1:突然刺されるような胸痛を訴えた42歳の男性】胸痛といえば、循環器疾患を思い浮かべますが、今回は呼吸器による胸痛の症例です。労作時に呼吸困難があったことから、胸部X線写真を撮った結果、気胸であることがわかりました。気胸は、つい見逃しがちな疾患といえますが、まずは、「胸痛の鑑別診断に必ず含める」ということを気を付けたいところです。若年に多いとされる自然気胸ですが、40代でも発症する例はあります。気胸には緊急性を要するものがあるため、この患者のように突然発症した場合は、まず救急車で搬送するのが原則です。【CASE2:3ヵ月前から慢性的に右胸痛を訴える58歳の女性】労作時呼吸困難を伴うため、胸膜炎などによる胸水が疑われます。単純エックス線写真を撮影したところ、右肺にかなりの胸水が貯留していることが確認されました。CTも撮影してよく確認してみると、胸水の貯留している右肺ではなく、比較的健康に見えた左肺にその原因につながる影が確認されました。胸痛の診断のポイントは、ずばり問診です。痛みの性状にくわえて、突然発症したか、持続するか断続的かなどの時相的な要素も重要なポイントになります。胸痛には、解離性大動脈瘤など、緊急性の高い疾患も含まれますので、しっかり問診をして鑑別することが重要です。これらのポイントについて、具体的にわかりやすく解説します。第3回「慢性の咳にはまずCXRから」慢性咳嗽についてポイントを詳しく解説します。【CASE1:15本/日の喫煙を40年間続けてきた62歳男性】咳嗽の出現をきっかけに救急室を受診し、気管支炎の疑いで抗菌薬を処方されましたが、改善しませんでした。その後、抗菌薬を変えたところ効果があったかにみえましたが、またすぐに咳嗽が再燃してしまいました。このように、長引く咳をみたときには、まず胸部単純写真(CXR)を撮ることが、診断のポイントになります。本症例では、CXRから結核を疑い、検査の結果結核と診断されました。初動が遅れることで結果的に治療が遅れ、感染の可能性が高まってしまいました。このような事例を防ぐためには、常に疑いをもち、問診の時点から結核を発症しやすい患者を見ぬくことがコツです。また、多剤併用が原則の治療についても、詳しく解説します。【CASE2:乳がん術後、化学療法中の65歳女性】数カ月前から乾性の咳が続くため、咳喘息の疑いで吸入ステロイド治療を開始しましたが、改善はあるものの軽快しません。胸部単純写真を撮影したところ、正面では問題がないように見えましたが、側面では、ちょうど心臓の裏側に隠れるように浸潤影が確認されました。咳の鑑別において重要なことは、まず腫瘍、結核などの器質的疾患を除外することです。そのためには、胸部単純写真は正面だけでなく、側面も撮ること、必要があればCTを撮って確認することが重要です。どのような場合にCTを撮ればよいのか、ポイントをお伝えします。また、遷延する咳の鑑別について詳しく解説します。第4回「先生、痰に血が混じっているのですが・・・」血痰の鑑別について、詳しく解説します。【CASE1:半年ほど前から、週に2〜3回、断続的に痰に血が混じるようになった77歳の女性】60歳ごろから検診などで胸部異常陰影を指摘されていましたが、経過観察となっていました。血痰をみると、まず結核、肺がん、気管支拡張症などを疑いますが、最初に考えなくてはいけないことは、「本当に血痰なのかどうか」です。もしかすると、口腔内の出血や、吐血の可能性もあります。この患者の場合は、以前より胸部異常陰影があることと、喫煙歴などから肺病変の疑いが強いと考え、検査をしたところ、非結核性抗酸菌症であることがわかりました。非結核性抗酸菌症においては、最終的な診断が出るまで、必ず結核の疑いを持つことが重要です。【CASE2:若い頃から気管支拡張症を指摘されていた66歳の女性】3日前から発熱、喀痰が増加し、近医で肺炎と診断されて、抗菌薬治療を開始していました。ところが、入院当日に持続する喀血があり、救急車で搬送。画像検査では、気管支拡張症と肺の病変が認められました。喀血において、最も重要なことは、その量です。出血の原因より、喀血による窒息のほうが重要な問題を引き起こすためです。本症例においても、大量の喀血とされる600ml/24hrを超えると思われる出血がありました。このような場合、まず気道確保が重要です。気管支鏡検査をしたところ、出血部位を下方にしても両側に血液が流れこむほどの出血があったため、気管支ブロッカーを使用して気道を確保しました。その後、原因とみられる気管支動脈をBAEによって塞栓しました。このように、大量喀血は緊急性の高い場合が多く、その検査の流れなどを詳しく解説します。

１　流行に備えた感染対策インフルエンザ対策は、本格的な流行が始まる前に開始する。平素の感染対策活動に加え、流行前に職員に対するインフルエンザ感染対策に関する啓発活動を強化する。また、施設内で患者発生を早期に探知できる体制を構築しておく。職員もインフルエンザ様症状を認めた場合はただちに当該部署に届けて欠勤するなどのルールを作っておく。その他重要な点を以下に示す。（1）ワクチン接種ワクチン接種はインフルエンザ感染対策の基本である。患者に対し、予防接種の意義、有効性、副反応の可能性を十分に説明して同意を得たうえで、禁忌者を除き積極的にワクチンを接種する。とくに65歳以上の者、および60歳以上65歳未満の者であって心臓、腎臓もしくは呼吸器の機能またはHIV感染による免疫機能障害を有する者に対するワクチン接種は、予防接種法上定期接種と位置付けられている。医療施設の職員にも、禁忌者を除き積極的にワクチン接種を勧める。（2）ウイルスの持ち込みリスクの低減流行期間中、ウイルスは医療施設外からもたらされるため、ウイルス持ち込みのリスクを低減する工夫が必要となる。インフルエンザ様症状を呈する者が面会などの目的で施設内に入ることは、必要に応じて制限する。そのため施設の入口にポスターを掲示したり、家族等にはあらかじめ説明しておくなどして、事前に理解を得ておく。施設に入る前に擦り込み式アルコール消毒薬の使用を求めることも必要である。２　流行開始後の感染対策インフルエンザ患者に対しては、まず良質かつ適切な医療の提供が基本となる。治療については後述するので、ここでは医療施設内でインフルエンザが発生した後の対応について述べる。（1）速やかな患者の隔離施設内でインフルエンザ様患者が発生した場合は、迅速診断キットを活用して診断を行う。発症早期には偽陰性となる場合があるので、キットの結果が陰性であっても、臨床的に疑われる場合はインフルエンザとして扱う。患者はただちに個室に隔離し、できるだけ個室内で過ごすように指示する。個室が確保できない場合は、患者とその他の患者をカーテン等で遮蔽する、ベッド等の間隔を2メートル程度空ける、患者との同室者について、入居者の全身状態を考慮しつつサージカルマスクの着用を勧める、といった次善の策も提案されている。患者が複数いる場合は、同型のインフルエンザ患者を同室に集めることも検討する。（2）飛沫感染予防策とその他の予防策職員が患者の部屋に入る場合はサージカルマスクを着用する。インフルエンザ患者がやむを得ず部屋を出る場合は、サージカルマスクを着用させる。インフルエンザの感染対策では通常、空気予防対策は不要であるが、サクションチューブで喀痰を吸引する時や、緊急で心肺蘇生を行う場合などは、N95マスクなどの高性能マスクの着用も勧められる。飛沫予防策として、インフルエンザを発症してから7日間もしくは発熱や呼吸器症状が消散してから24時間のどちらか長い方が経過するまで継続することが推奨されている。（3）患者への抗ウイルス薬の予防投与CDCは、施設内で72時間以内に2名以上のインフルエンザ様患者が発生した場合や、1名のインフルエンザ確定患者が発生した場合は、入所者への抗ウイルス薬の予防投与を勧めている。日本感染症学会は、インフルエンザ患者に接触した患者には、承諾を得たうえで、ワクチン接種歴にかかわらずオセルタミビルかザナミビルによる予防投与を開始すべきであるとしている。予防投与の範囲は、原則的にはインフルエンザ発症者の同室者とする。なお、現時点でペラミビルとラニナミビルには予防投与の適応は無い。（4）職員への予防投与CDCは、医療施設の職員についても、ワクチン未接種者については抗ウイルス薬の予防投与を検討すべきであるとしている。日本感染症学会は、職員は本来健康なので抗ウイルス薬の予防投与は原則として必要ではなく、発症した場合の早期治療開始でよいとしている。しかし、施設内での流行伝搬に職員が関与していると考えられる場合、とくに職員の間でインフルエンザ発症が続く場合は、職員にも予防投与が必要であるとしている。３　インフルエンザの治療－抗インフルエンザウイルス薬－ここでは主に抗ウイルス薬について述べる。現在わが国で使用可能な抗インフルエンザウイルス薬は、アマンタジン、ザナミビル水和物、オセルタミビルリン酸塩、ペラミビル水和物、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の5種類である。そのうちアマンタジンはA型ウイルスにのみ有効であることと、ほとんどの流行株が耐性化していること、ならびに副作用の問題などから使用機会は少なく、現在は主としてノイラミニダーゼ阻害薬が使用される。以下に各薬の特徴をまとめた。ザナミビル水和物（商品名：リレンザ）は、吸入で用いるノイラミニダーゼ阻害薬である。通常インフルエンザウイルスは主に上気道～気管で増殖するため、非常に高濃度のザナミビルが感染局所に到達する。副作用として、まれではあるが吸入に伴い気道攣縮を誘発する可能性がある。これまでにザナミビルでは耐性ウイルスの出現はほとんど報告されていない。オセルタミビルリン酸塩（同：タミフル）は、内服のノイラミニダーゼ阻害薬である。消化管から吸収され、肝でエステラーゼにより加水分解され活性体に変換される。ペラミビル水和物（同：ラピアクタ点滴用）は、1回の点滴静注でA型およびB型インフルエンザウイルス感染症に対して有効性を示す。点滴静注であるため確実に血中に移行し長時間効果を表す。ラニナミビルオクタン酸エステル水和物（同：イナビル吸入粉末剤）の特徴は、初回の吸入のみで完結する点で、服薬中断や服薬忘れの懸念が無い。以上の薬剤をどのように使い分けるかは、臨床的に大きな課題である。社団法人日本感染症学会の提言などが参考になる。文献（1）CDC. Prevention strategies for seasonal influenza in healthcare settings. http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/healthcaresettings.htm（2）CDC. Interim guidance for influenza outbreak management in long-term care facilities. http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/ltc-facility-guidance.htm（3）厚生労働省健康局結核感染症課、日本医師会感染症危機管理対策室．インフルエンザ施設内感染予防の手引き　平成23年11月改訂．http://dl.med.or.jp/dl-med/influenza/infl_tebiki23.pdf（4）社団法人日本感染症学会．社団法人日本感染症学会提言2012～インフルエンザ病院内感染対策の考え方について～（高齢者施設を含めて）．http://www.kansensho.or.jp/influenza/pdf/1208_teigen.pdf（5）Fiore AE, et al. MMWR.Recomm Rep.2011;60 : 1-24.

　米国疾病予防管理センター（CDC）のSungsil Moon氏らは、極微針パッチ（microneedle patch）を用いた皮下注射による、ロタウイルスワクチン予防接種の可能性についてマウスを用いた試験で検討を行った。皮下注予防接種（skin immunization）は天然痘や結核など多数の感染症で効果が認められているが、接種が難しい。一方、極微針パッチは、貼付式で接種が容易であり、その点で有望視されている。Vaccine誌オンライン版2012年11月19日号の掲載報告。　研究グループは、不活化ロタウイルス・ワクチン（IRV）の皮下ワクチン接種において、接種容易な極微針（MN）パッチの活用についてマウス試験で評価（接種効果と投与量）を行った。　6グループのメスの純系BALB/cマウスを対象に、5μgまたは0.5μgのIRVをコーティングしたMNパッチ、または各量IRVを筋肉内注射によりそれぞれ1回接種を行った。その後、0日、10日、28日時点で採血を行った。　主な結果は以下のとおり。・ロタウイルス特異的IgGは、MNパッチ群、筋肉内注射群いずれも、時間の経過とともに血清内レベルが上昇した。・IgG値と中和活性は、筋肉内注射群よりもMNパッチ群で概してより高かった。0.5μg MNパッチ群は、5μg筋肉内注射群とIgG上昇についてはほぼ匹敵、またはより高く、投与量が節約できることを示した。・陰性対照である無抗原のMNパッチを貼り付けたマウスでは、いかなるIgGをも有していなかった。・MNパッチによる予防接種は、筋肉内注射によるものと同程度以上の効果があり、脾臓由来樹状細胞の免疫誘導が示された。・試験によって、MNパッチでは筋肉内注射よりも少ない量のIRVで免疫を得られる可能性が示された。MNパッチは、世界中の子どもが、より安全で効果的なロタウイルスワクチンを受けるための開発戦略として有望視される。

「外来 case1」―18歳女性・・発熱・リンパ節腫脹―「外来 case2」―72歳男性・・CRPが下がらない―「外来 case3」―90歳女性・・8年間繰り返す発熱― 「外来 case1」―18歳女性・・発熱・リンパ節腫脹―「不明熱」とは読んで字のごとく原因が特定できない原因不明の熱のことで、実は臨床の現場では非常に多く見られる現象です。ところが、例えばハリソンのような名著ですら、膨大な鑑別疾患の他には、「感染症、膠原病、悪性疾患が多い」、「丁寧な病歴と診察が大事」という一般論を記すにとどまっています。コモンな現象にもかかわらず原因が多岐に渡るため、不明熱に「これだ!」という診断方法は未だ存在しないのが現状なのです。本シリーズでは「熱」のプロ、岩田先生が臨床の現場で活躍中の先生との対談の中で不明熱にスポットをあてていきます。外来シリーズでは、ベテランジェネラリストの西垂水和隆先生が数多く経験した不明熱の症例を検討しながら、診断への手がかりを探ります。失敗して教訓になったケースなど不明熱談義が盛り上がります。「不明熱」は医師の技量次第で「不明熱」ではなくなるのです。「外来 case2」―72歳男性・・CRPが下がらない―「不明熱の診断は難しい!」… 確かにそれは事実なのですが、実は診断の手がかりが目の前にあるのに、それに気がついていないことがあります。一つの鑑別診断に目を奪われ正しい鑑別に結びつく大きな手がかりを見逃してしまったり、検査の結果ばかり気を取られ患者さんが訴える症状を軽視してしまったりするかもしれません。病歴を注意深くさかのぼってみると、既に診断の手がかりが示されていることもあるのです。「まれ」な疾患が多い不明熱ですが、外来では「コモン」な疾患の非典型なプレゼンテーションである場合も多いことから、まずは丁寧な病歴徴収、診察、そしてコモンディジーズへの十分な理解が必要となります。今回も岩田先生と西垂水先生から、明解な「外来での不明熱の考え方」について学んでいただきます。「外来 case3」―90歳女性・・8年間繰り返す発熱―外来での不明熱、今回の症例は「8年間繰り返す発熱」です。不明熱を得意とする西垂水先生にとっても記憶に残る症例です。外来で見る不明熱の多くは、医師のちょっとした思い込み、あるいは病歴や身体診察の軽視により、単純な疾患が見逃されることで起こります。それは医師の技量や熱意にかかわらず、どんな医師にでも起こりうることなのです。このような不明熱を診断するためにはどうしたらいいのでしょう。今回は西垂水先生や岩田先生の失敗談を検討することで、そのヒントを解き明かしていきます。是非その感覚を学び取ってください。8年間繰り返す発熱…さあ、この患者さんにいったい何が起こったのでしょうか?!

整形外科疼痛の特徴腰痛・関節痛といった整形外科領域の疼痛は慢性疼痛の3割以上を占め最も多い1）。なかでも腰痛が多く、肩および手足の関節痛がこれに続く2）。整形外科での痛みの発生頻度は年齢および性別により偏りがあるが、多くは変性疾患が原因となっていることから、50歳代頃から増加し60歳代、70歳代ではおよそ3割近くが痛みを訴える。高齢者においては、もはやコモンディジーズといっても過言ではないであろう。整形外科領域の痛みは慢性の経過をたどるものが多い。患者さんの訴えは「突然痛みが起こりました」と急性を疑わせるものが多いが、単純X線所見ではかなり時間経過した骨の変形が確認されることもしばしばであり、長期間にわたって徐々に進行し最終的に痛みが発症するケースが多いと考えられる。変性疾患の多くは荷重関節に生じ、加齢に伴い関節に痛みが起こる。日本人はO脚が多いため痛みは負荷がかかる膝関節に多くみられるのが特徴である。近年、食生活や生活習慣の変化に伴って肥満が多くなり、その傾向に拍車がかかっていることから、膝人工関節手術は年約10％の割合で増加している。また、肥満や運動不足との関係もあり、生活習慣病などの内科疾患との関連も深くなっている。一方、股関節の痛みは減少傾向である。出生時から足を真っすぐにしてオムツをしていた時代、日本人には臼蓋形成不全が多かったが、現在は紙おむつで足を開いている。その結果、臼蓋形成不全も先天性股関節脱臼も減少している。国民性の変化は整形外科治療に大きな影響をもたらしているといえるだろう。一昔前であれば、膝が曲がっていてもあきらめて治療を受けなかったが、今では膝が曲がっていると見た目も悪いし、痛いから手術したいという人が多くなっている。また、痛みがあれば家で寝ている人が多かったが、痛みを改善して運動や旅行をしたいなど積極的に治療を受ける患者さんが、多くなっている。慢性疼痛の病態慢性疼痛には、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、非器質性疼痛の三つの病態があるが、整形外科の患者さんでは約8割に侵害受容性疼痛の要素がみられる。疼痛の原因として多い変性疾患は軟骨の摩耗が原因であり、滑膜の炎症が併発して痛みを引き起こす。神経障害性疼痛も侵害受容性疼痛ほどではないが、整形外科領域でみられる痛みである。これは神経の損傷により起こる痛みであるが、以前はその詳細について十分に解明されておらず、また有効な治療薬がなかったため疼痛非専門医には治療が困難であった。しかし現在ではMRIなどの検査で診断可能であり、プレガバリンが末梢性神経障害性疼痛に効能・効果を取得したことにより、広く認知されてきた。侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛といった器質的疼痛のほかに機能性疼痛症候群がある。機能性疼痛症候群は諸検査で器質的所見や病理所見が明らかにできず、持続的な身体愁訴を特徴とする症候群である。その中には中枢機能障害性疼痛があり、線維筋痛症はその代表と考えられる。全身の筋肉、関節周囲などにわたる多様な痛みを主訴とし、種々の随伴症状を伴うが、その病態は明らかになっていない。治療アプローチ痛みの治療にあたっては、症状だけをみてに安易にNSAIDsで治療するのではなく、痛みの原因を明らかにすることが重要である。痛みの原因となるものには前述の変性疾患以外にも炎症性疾患や感染性疾患があるが、いずれによるものかを明らかにして、適切な評価と適切な原疾患の治療を行う。変性疾患の進行は緩徐であるため、極端にいえば治療を急がなくてもとくに大きな問題はない。炎症性疾患では、痛風やリウマチなど内科疾患の診断を行い、それぞれの適切な治療を速やかに行うことになる。感染性疾患は治療に緊急性を要し、中には緊急手術が必要となる場合もある。痛みの原因を調べる際には、危険信号を見逃さないようにする。関節疾患の多くは、触診、採血、単純X線検査などで診断がつき、内臓疾患との関連は少ないが、脊椎疾患では重大な疾患が潜在するケースがある。とくに、がんの脊椎転移は頻度が高く注意を要する。よって、高齢者で背中が痛いという訴えに遭遇した場合は、結核性脊椎炎などに加え、がんも念頭にておく必要がある。さらに、高齢者で特定の場所に痛みがあり、なおかつ継続している場合もがんである事が少なくない。また、感染性脊髄炎では、早期に診断し適切な治療を行わないと敗血症により死にいたることもある。このような背景から、1994年英国のガイドラインでred flags signというリスク因子の概念が提唱された。腰痛の場合、この危険信号をチェックしながら診療にあたることが肝要である3）。red flags sign発症年齢＜20歳または＞55歳時間や活動性に関係のない腰痛胸部痛癌、ステロイド治療、HIV感染の既往栄養不良体重減少広範囲に及ぶ神経症状構築性脊柱変形発熱腰痛診療ガイドライン2012より治療期間、治療目標、治療効果を意識すべし疼痛の治療期間は痛みの原因となる疾患によって異なる。たとえば変形性腰椎症など不可逆的な疾患では治療期間は一生といってもよく、急性の疾患であれば治療期間も週単位と短くなる。初診時にどのような治療がどれくらいの期間必要で、薬はどのくらい続けるかなどについて患者さんに説明し同意を得ておく必要がある。疼痛の診療にあたり、治療目標を設定することは非常に重要である。急性の場合は痛みゼロが治療目標だが、慢性の場合は痛みをゼロにするのは困難である。そのため、痛みの軽減、関節機能の維持、ADLの改善が治療目標となる。具体的には、自力で歩行できる、以前楽しんでいた趣味などが再開できる、買い物などの外出ができる、睡眠がよくとれる、仕事に復帰できる、などのようなものである。痛みは主観的なものであり、本人の感覚で弱く評価したり、疼痛（顕示）行動で強く訴えたりする。そのため、効果判定はADLの改善を指標として行う。患者さんへの聞き方として、少し歩けるようになったか、家事ができるようになったか、以前よりもどういう不自由さがなくなったかなどが具体的である。患者さんの痛みの訴えだけを聞いて治療しているとオーバードーズになりがちであるが、ADLの改善をチェックしていると薬剤用量と効果、副作用などのかね合いが判定できる。たとえば、痛みが少し残っていてもADLの改善が目標に達していれば、オーバートリートメントによる薬剤の副作用を防止できるわけである。痛みと寝たきりの関係寝たきり高齢者の医療費や介護費は一人年間300～400万といわれる。日本では寝たきりの高齢者が非常に多い。この高齢者の寝たきりの原因の第2位は痛みであることをご存じだろうか。痛みによりADLが落ち、寝たきり傾向になる。すると筋肉や関節機能が低下して痛みがより悪化し、重度の寝たきりになっていくという悪循環に陥る。寝たきりから自立するためには、痛みを減らして動いてもらうことが重要なのである。動くことで筋力がつき姿勢が矯正され痛みが改善する。バランスも良くなるので寝たきりの原因となる転倒も減るという好循環を生み出す。痛みの診療における運動の重要性は近年非常に注目されている。参考文献1）平成19年度国内基盤技術調査報告書2007;1-222）平成22年9月　厚生労働省「慢性の痛みに関する検討会」今後の慢性の痛み対策について（提言）3）矢吹省司：ガイドライン外来診療2012：P.243

神戸大学感染症内科岩田 健太郎2012年11月16日　ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会　発行※本記事は、ＭＲＩＣ by 医療ガバナンス学会より許可をいただき、同学会のメールマガジンで配信された記事を転載しております。厚生労働省によると、これまで56しかなかった難病指定疾患を300以上に増やす予定だという。この難病にHIV感染症および後天性免疫不全症候群（エイズ）（以下、HIV感染症とまとめる）を含めるべきだ、というのが本論の主旨である。以下にその理由を示す。難病対策委員会によると、難病の選定基準は1. 患者数が人口の0.1%程度以下2. 病気が未解明3. 治療法がないか、治療法があっても症状が良くなったり悪くなったりする4. 生活への支障が生涯にわたる5. 診断基準か客観的な指標があるの全てを満たす場合に対象となるという（朝日新聞2012年10月31日朝刊より）。HIV感染症は現在482あるという難病研究事業の対象にはなっていないが、患者は現在分かっているだけで数万人規模であり（1）、条件1は満たす。条件2と3についてはどうだろうか。エイズはヒト免疫不全ウイルス（HIV)が原因の細胞性免疫不全である。病気のメカニズムはある程度分かっており、抗ウイルス療法も存在する。しかし、この疾患はいまだ治癒に至る方法は解明されていない。「解明」がどの程度を意味するものなのかは分からないが、難病指定されている筋萎縮性側索硬化症（ALS)などもスーパーオキシド・ジスムターゼ(SOD1)の遺伝子異常など、病態生理はある程度「解明」されているので、HIV感染症を除外する根拠には乏しいと考える（2）。抗ウイルス療法を用いて患者の予後は劇的に改善したが、症状が悪くなる場合も少なくない。治療は生涯にわたり、生活への支障は続く（条件4）。診断基準は明確だ（HIVの各種検査を行う、条件5）。難病指定してはいけない、という根拠は乏しい。現在、HIV感染患者には診療費の公費助成がある。その主たるものは免疫不全の程度に応じて得られる身体障害者認定と自立支援医療である（3、4）。もともと、薬害エイズ事件など「薬害」の要素が大きかったこの感染症患者の救済の手段として身体障害者制度は活用された（5）。しかし、現実には多くの患者には「身体障害」は存在せず、そういう患者では日常生活を送ったり仕事をすることも可能であるから、この制度をアプライするには若干の無理がある。また、「症状の固定」まで4週間の経過を見なければ障害者認定は受けられないため、その分、治療が遅れたり余分な（そして高額な）治療費がかかる。近年のHIV感染治療は激変している。以前は免疫抑制がかなり進んでから抗ウイルス療法を開始していたが、治療薬の進歩と臨床試験データの蓄積から、治療はどんどん前倒しするようになった。日和見感染症があっても早期（2週間以内。ただし結核などを除く）に治療を始めたほうが予後が良いケースも多いことが分かっている。障害者認定にかかる「4週間の遅れ」は無視できない遅れなのである。今年発表された診療ガイドライン(International Antiviral Society-USA, IAS-USA)では、すべてのHIV感染者に抗ウイルス療法を提供するよう推奨されている（6）。しかし、免疫不全が進んでいない患者では低い等級の身体障害者認定しか得られないため、十分な診療支援はかなわない。感染早期に治療を始めれば、体内にあるウイルスの量を減らし、さらなる感染者発生防止にも役に立つ。日本は先進国でも新規発生患者が増加している稀有な国の一つである。HIV感染の診療費は生涯1億円程度かかると言われる（7）。患者の早期発見、早期治療、そして予防は医療費の有効活用という観点からも重要である。（免疫不全の程度にかかわらず）すべてのHIV感染者を速やかに難病指定し、適切な治療を提供できるようにする必要がある。患者救済という目的のもと、HIV患者の身体障害者認定は一定の成果を上げてきた。しかし、その成果は「歴史的成果」と称すべきで、現状維持を正当化する根拠にしてはならない。厚生労働省は現状を鑑み、HIV感染者を難病指定に切り替えるべきである。1. 日本のHIV感染者・AIDS患者の状況（平成23年12月26日～平成24年3月25日）　IASR Vol. 33 P. 171-173 http://www.nih.go.jp/niid/ja/aids-m/aids-iasrd/2274-kj3888.html2. 筋萎縮性側索硬化症（公費対象）　難病情報センター　http://www.nih.go.jp/niid/ja/aids-m/aids-iasrd/2274-kj3888.html3. HIV感染者の身体障害者認定について　厚生労働省　http://www1.mhlw.go.jp/houdou/0912/h1216-1.html4. 自立支援医療（更生医療）の概要　厚生労働省　http://www.mhlw.go.jp/bunya/shougaihoken/jiritsu/kousei.html5. HIV感染者が免疫機能障害として、身体障害者認定を受けるまでの経緯をご存知ですか？　はばたき福祉事業団　http://old.habatakifukushi.jp/hiv_medical_welfare/medical_treatment_welfare_system/hiv_55.html6. Lawn SD,Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection. IAS-USA. https://www.iasusa.org/content/antiretroviral-treatment-adult-hiv-infection-07. 世界は減少、日本は増加…１人に約１億円医療費必要なHIV感染症を知る　日経トレンディネット　2011年2月28日　http://trendy.nikkeibp.co.jp/article/column/20110224/1034622/

　第50回日本癌治療学会学術集会（2012年10月25日～27日）のシンポジウム「泌尿器がん治療の過去と未来」にて、大園　誠一郎氏（浜松医科大学泌尿器科）は、「筋層非浸潤性膀胱がんの治療」と題して、筋層非浸潤性膀胱がんの治療における、経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）の意義、BCGの維持療法、高齢者などに対する副作用を考慮した低用量BCG、そして今後の展望について講演を行った。TURBT再手術（セカンドTURBT）の意義　大園氏はまず、NCCNや日本泌尿器科学会による膀胱がんの診療ガイドラインを紹介した。筋層非浸潤性がんでは、膀胱の温存を目的としてTURBTが施行される。その後リスク分類に応じて、低リスクでは抗がん剤即時単回注入のみ、中リスクでは抗がん剤即時単回注入に続いて抗がん剤あるいはBCGの注入が行われ、中～高リスクに対してはセカンドTURBTが推奨される。　TURBTで完全切除を行っても残存腫瘍が認められることが多い。すなわち、初回TURBT後には76％に残存腫瘍があるとした報告（Herr HW. J Urol. 1999; 162: 74-76）に始まり、諸家により追試が行われ、まとめるとT1（粘膜下結合組織までの浸潤）腫瘍ではセカンドTURBTにより約45％の残存腫瘍が認められることが明らかになった（Schwaibold HE, et al. BJU Int. 2006; 97: 1199-1201）。さらに、セカンドTURBTの有用性を検討したプロスペクティグなランダム化試験も行われ（Divrik RT, et al. Eur Urol. 2010; 58: 185-190）、無再発生存率（59％ vs. 32％、p=0.0001）および無増悪生存率（93％ vs. 79％、p=0.0001）ともに、セカンドTURBTをルーチンに施行した群が非施行群に比較して有意に優っていた。　これらのエビデンスに基づいて、欧州泌尿器科学会（EAU）のガイドラインでは、多発および大きい腫瘍、病理組織に筋層が含まれていない場合、高グレードTa/T1またはT1腫瘍に対し、セカンドTURBTを考慮すべきとしている。NCCNガイドラインでも高グレードTaまたはT1腫瘍ではセカンドTURBTが施行される。日本泌尿器科学会の診療ガイドラインでも、高グレードT1腫瘍または病理組織に筋層が含まれていない場合には、セカンドTURBTが推奨レベルAとなっている。　さらに大園氏は、グレード3T1腫瘍に対してセカンドTURBTを施行して、T0となった症例をBCG膀胱内注入群と非注入経過観察（Watchful Waiting）群とにランダム化割り付けを行い、膀胱内再発率および進展率を比較するJCOG-1019試験が進行中であることを紹介した。BCG膀胱内注入および維持療法の意義と課題　米国におけるBCG膀胱内注入維持療法の無作為化比較試験（SWOG8507試験、Lamm DL, et al. J Urol. 2000; 163:1124-1129）では、高リスクのpTaT1上皮内がん（CIS）においては、コンノート株を用いたBCG導入療法単独群に比べ、導入療法に続いて維持療法を施行した群（導入療法開始から3年間）において有意な予後改善効果が得られた。とくに無再発生存期間中央値は2倍以上に延長し（77ヵ月vs. 36ヵ月、p＜0.0001）、無増悪生存率にも有意差が認められた。　その後、9つの無作為化試験に登録された2,820例のメタ解析（Malmstrom PU, et al. Eur Urol. 2009; 56: 247-256）から、再発予防においてマイトマイシンCに比べBCG維持療法が優ることが報告された。　日本におけるBCG膀胱内注入維持療法の無作為化比較試験としては、エピルビシン群を対照群とし、コンノート株を用いた導入療法のみの群と維持療法を加えた群を比較する試験（PMCJ-9第Ⅲ相試験、Hinotsu S, et al. BJU Int. 2011; 108: 187-195）が実施されている。本試験では、エピルビシン群と比較して、BCG群（BCG導入療法群＋維持療法群）で膀胱内無再発生存期間において有意な改善が認められた。また、維持療法施行群が導入療法のみの群よりも再発までの期間を有意に延長した。　これらのエビデンスより、日本泌尿器科学会の診療ガイドラインでBCG維持療法はTURBT施行後の高グレードの筋層非浸潤性膀胱がん、および上皮内がんに対して推奨レベルBとされている。　BCG膀胱内注入においては、副作用低減の目的から、BCGの減量が検討されている。BCG 81mgと27mgの比較では再発までの期間に差が認められず、全身性・局所性ともに有害事象が認められなかった症例の割合は、81mg群に対し、27mg群では有意に少ないことが示された（Martinez-Pineiro JA, et al. J Urol. 2005; 174: 1242-1247）。　日本でもBCG東京172株を用いたヒストリカル・コホート研究が行われ（Yoneyama T, et al. Urology. 2008; 71: 1161-1165）、80mgと40mgでは無再発生存率と無増悪生存率に差はなかった。現在、BCG日本株を用いて80mgと40mgの有用性を比較する医師主導型の無作為化第III相試験が進行中であり、2011年1月に160例の登録が完了した。　また、大園氏は、BCG膀胱内注入の課題として、病勢増悪を抑制できていないことを挙げた。一方、T1グレード3の高リスク筋層非浸潤性膀胱がんを対象として、TURBT後にBCG注入を行った群と診断後ただちに膀胱全摘術を行った群を比較した試験（De Berardinis E, et al. Int Urol Nephrol. 2011;43:1047-1057）では、無増悪生存率および膀胱がん特異的生存率には両群で差はなかったものの、全生存率はBCG群のほうが高いという結果であったことから、高リスク筋層非浸潤性膀胱がんに対して、まずBCG注入療法によるコントロールを試みることの重要性を強調した。　大園氏はBCG膀胱内注入療法の限界として、「約20％の患者が副作用のためにBCGに忍容性がないこと」、「約30％の患者がBCGに奏効しないか、5年以内に再発すること」、「セカンドラインのBCG注入を行っても長期間治療できるのは20～30％であること」などを挙げた。今後、これらの課題の克服と、BCGに対する効果予測因子の同定ならびにBCG注入療法の適切な注入レジメンの検討が求められる。「他の演題はこちら」

　超多剤耐性結核（XDR-TB）を含む抗結核薬耐性の最大のリスク因子は、「2次抗結核薬の投与歴」であることが、米国疾病対策予防センター（CDC）のTracy Dalton氏らの調査（Global PETTS）で示された。多剤耐性結核（MDR-TB）は、Mycobacterium tuberculosisを原因菌とし、少なくともイソニアジドとリファンピシンに対する耐性を獲得した結核で、XDR-TBはこれら2つの1次抗結核薬に加え、2次抗結核薬であるフルオロキノロン系抗菌薬および注射薬の各1剤以上に耐性となった結核と定義される。XDR-TBの世界的発生は実質的に治療不能な結核の到来を告げるものとされ、MDR-TBに対する2次抗結核薬の使用拡大によりXDR-TBの有病率が増大しつつあるという。Lancet誌2012年10月20日号（オンライン版2012年8月30日号）掲載の報告。2次抗結核薬の耐性を前向きコホート試験で評価Global PETTS（Preserving Effective TB Treatment Study）の研究グループは、8ヵ国における2次抗結核薬に対する耐性の発現状況を評価するプロスペクティブなコホート試験を実施した。2005年1月1日～2008年12月31日までに、エストニア、ラトビア、ペルー、フィリピン、ロシア、南アフリカ、韓国、タイにおいて、MDR-TBが確認され、2次抗結核薬治療を開始した成人患者を登録した。CDCの中央検査室で、以下の11種の抗結核薬の薬剤感受性試験を行った。1次抗結核薬であるエタンブトール、ストレプトマイシン、イソニアジド、リファンピシン、2次抗結核薬としてのフルオロキノロン系経口薬（オフロキサシン、シプロフロキサシン）、注射薬（カナマイシン、カプレオマイシン、アミカシン）、その他の経口薬（アミノサリチル酸、エチオナミド）。2次抗結核薬に対する耐性のリスク因子およびXDR-TBを同定するために、得られた結果を臨床データや疫学データと比較した。2次抗結核薬耐性率43.7％、XDR-TB感染率6.7％解析の対象となった1,278例のうち、1つ以上の2次抗結核薬に耐性を示したのは43.7％（559例）であった。20.0％（255例）が1つ以上の注射薬に、12.9％（165例）は1つ以上のフルオロキノロン系経口抗結核薬に耐性を示した。XDR-TBの感染率は6.7％（86例）だった。これらの薬剤に対する耐性発現の最大のリスク因子は「2次抗結核薬の投与歴」で、XDR-TB感染のリスクが4倍以上に増大した（フルオロキノロン系経口薬：リスク比4.21、p＜0.0001、注射薬：4.75、p＜0.0001、その他の経口薬：4.05、p＜0.0001）。フルオロキノロン系抗菌薬耐性（p＜0.0072）およびXDR-TB感染（p＜0.0002）は男性よりも女性で高頻度であった。2次抗結核注射薬に対する耐性は、失業、アルコール依存、喫煙との間に関連を認めた。その他のリスク因子については、各薬剤間、各国間でばらつきがみられた。著者は、「XDR-TBを含む抗結核薬耐性の一貫性のある最大のリスク因子は、2次抗結核薬の投与歴であった」と結論し、「今回の特定の国における調査結果は、検査体制に関する国内的な施策や、MDR-TBの効果的な治療に関する勧告の策定の参考として他国にも外挿が可能と考えられる」と考察している。

　超多剤耐性（XDR）の結核患者に対してリネゾリド（商品名：ザイボックス）を追加投与することで、6ヵ月時点までに87％で喀痰培養陰性化が認められたことが報告された。一方で、リネゾリドを投与した人の8割で、臨床的に明らかな有害事象が認められた。韓国・International Tuberculosis Research CenterのMyungsun Lee氏らが、40人弱について行った無作為化試験の結果で、NEJM誌2012年10月18日号で発表した。リネゾリド600mg/日を投与、4ヵ月以降は半数に300mg/日を投与研究グループは2008～2011年にかけて、喀痰培養陽性の広範囲薬剤耐性の結核患者で、過去6ヵ月間にいずれの化学療法にも反応しなかった41例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方にはリネゾリド600mg/日の投与を即時開始し、もう一方の群には、2ヵ月後から追加投与を開始した。いずれも、それまでの服用レジメンは変更しなかった。主要エンドポイントは、試験登録後4ヵ月間の、喀痰培養の固体培地上での陰性化までの期間だった。陰性化または4ヵ月後のいずれか早い時点で、被験者を再び無作為に2群に分け、一方にはリネゾリド600mg/日を、もう一方の群には300mg/日を、18ヵ月以上投与した。なお、その間毒性に関する検査も行った。リネゾリド投与後6ヵ月以内の陰性化は87％、一方で有害事象82％その結果、投与開始4ヵ月までに喀痰培養が陰性化したのは、リネゾリド即時開始群の19例中15例（79％）に対し、リネゾリド待機開始群は20例中7例（35％）と、即時開始群が有意に高率だった（p=0.001）。38例中34例（87％）がリネゾリド投与後6ヵ月以内に喀痰培養が陰性化した。一方で、リネゾリドを投与した38例中31例（82％）で、リネゾリドに関連する可能性がある、臨床的に明らかな有害事象が認められ、うち3例は投与を中止した。2度目の無作為化でリネゾリド300mg/日を投与した群では、600mg/日投与群に比べ、有害作用発生率は少なかった。また、治療を完了したのは13例で、そのうち治療期間中に再発がみられなかったのは6例、追跡期間6ヵ月以内では4例、同12ヵ月以内では3例だった。リネゾリドへの耐性獲得が認められたのは4例だった。著者は、「リネゾリドは治療抵抗性XDR結核患者の培養陰性化達成に有効である。しかし一方で、有害事象について注意深くモニタリングしなければならない」と結論している。

　英国・Hergest UnitのHealy D氏らは、統合失調症および関連する精神病の死亡動向について、20世紀初頭と直近とを比較するコホート研究（1875～1924年コホートvs.1994～2010年コホート）を行った。その結果、死亡率は4倍に増大しており、最大の死因は自殺であることなどが明らかとなった。筆者は、「死亡率は大幅に増大した。しかしながら特定領域については介入が可能であり、解析データは、早期介入が、統合失調症患者に標準的な寿命を与える可能性があることを示している」とまとめた。BMJ誌オンライン版2012年10月8日号の掲載報告。　2つの疫学的な完全データが入手できる患者コホートを対象とした。コホートの患者は、北ウェールズのメンタルヘルスサービスに関するフォローアップデータが、1年以上、最長10年間存在した。これらのデータを用いて、統合失調症および関連精神病患者の生存率と標準化した死亡率を算出した。　第1コホートは、北ウェールズのデンビー精神病院に、1875～1924年に入院した統合失調症および関連精神病患者3,168例（患者症例ノートの記録からデータを収集）であった。第2コホートは、北西ウェールズ地区総合病院精神科に、1994～2010年に入院（統合失調症および関連精神病による初回入院）した患者355例であった。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症および関連する精神病による標準化された死亡率は、第1コホートと比べて第2コホートは4倍であった。・第1コホートでは75％、第2コホートでは90％の10年生存の可能性を認めた。・自殺は第2コホートの最も頻度の高い死因であった（SMR 35）。一方で、第1コホートでは、最も頻度の高い死因は結核であった（SMR 9）。・第2コホートのデータでは、高齢者の死亡は心血管系の原因により、若者の死亡は自殺が原因であった。関連医療ニュース ・自殺リスクの危険因子の検証、年齢別のうつ症状との関係は？ ・自殺予防に期待！知っておきたいメンタルヘルスプログラム ・検証！向精神薬とワルファリンの相互作用

　薬剤感受性の多剤耐性結核の新規治療法として、PA-824＋モキシフロキサシン＋ピラジナミド併用療法は適切なレジメンであり、今後、開発を進める価値があることが、南アフリカ共和国Stellenbosch大学のAndreas H Diacon氏らの検討で示された。薬剤抵抗性の結核による世界的な疾病負担を軽減するには、投与期間が短く耐性になりにくい新規薬剤の開発が求められる。近年、種々の新規抗結核薬の臨床評価が進められ、なかでもbedaquiline（ジアリルキノリン、TMC207）とPA-824（nitroimidazo-oxazine）は用量依存性の早期殺菌活性（early bactericidal activity; EBA）が確認され有望視されている。Lancet誌2012年9月15日号（オンライン版2012年7月23日号）掲載の報告。6つのレジメンのEBAを無作為化試験で評価研究グループは、肺結核に対する新規多剤併用レジメン14日間投与法の将来的な開発の適合性を評価するために、EBAに関するプロスペクティブな無作為化試験を行った。2010年10月7日～2011年8月19日までに、南アフリカ・ケープタウン市の病院に入院した薬剤感受性の単純性肺結核患者（18～65歳）を対象とした。これらの患者が、bedaquiline単独、bedaquiline＋ピラジナミド、PA-824＋ピラジナミド、bedaquiline＋PA-824、PA-824＋モキシフロキサシン＋ピラジナミドあるいは陽性対照としての標準的抗結核治療（イソニアジド＋リファンピシン＋ピラジナミド＋エタンブトール）を施行する群に無作為に割り付けられた。治療開始前の2日間、夜間の喀痰を採取し、開始後は毎日、薬剤投与までに喀痰を採取した。喀痰の液体培養中のM tuberculosisのコロニー形成単位（CFU）および陽性化までの時間（TTP）を測定した。主要評価項目は14日EBAとし、喀痰1mL中のlog10CFUの毎日の変化率を評価した。3剤併用レジメンのEBAが最良、標準治療に匹敵85例が登録され、標準治療群に10例、各治療レジメン群には15例ずつが割り付けられた。平均14日EBAは、PA-824＋モキシフロキサシン＋ピラジナミド群（13例、0.233［SD 0.128］）が最も優れ、bedaquiline単独群（14例、0.061［SD 0.068］）やbedaquiline＋ピラジナミド群（15例、0.131［0.102］）、bedaquiline＋PA-824群（14例、0.114［0.050］）との間に有意差を認めたが、PA-824＋ピラジナミド群（14例、0.154［0.040］）とは有意な差はなく、標準治療（10例、0.140［SD 0.094］）との同等性が確認された。いずれのレジメンも忍容性は良好で、安全性が確かめられた。PA-824＋モキシフロキサシン＋ピラジナミド群の1例が、プロトコールで事前に規定された判定基準に基づき、補正QT間隔の過度の延長で治療中止となった。著者は、「PA-824＋モキシフロキサシン＋ピラジナミド併用療法は少なくとも標準治療と同等の有効性を示し、薬剤感受性の多剤耐性結核菌の治療として適切なレジメンである可能性が示唆される」と結論し、「多剤併用療法のEBA試験は、新たな抗結核治療レジメンの開発に要する時間の短縮化に寄与する可能性がある」と指摘している。

　腸管および血液脳関門に発現する薬物排出系トランスポーター（drug efflux transporters）活性に関する、アリピプラゾールとその活性代謝物デヒドロアリピプラゾールの効果が検討された。MDR1に対しては比較的強い阻害が認められた一方で、MRP4活性に対する阻害効果はほとんどみられなかったなどの知見が得られた。アステラス製薬の長坂氏は、「アリピプラゾールは、薬物トランスポーターについて検討された薬物との同時投与では、血液脳関門で薬物相互作用（DDI）を生じる可能性が低いことが示された」と報告した。Biopharm Drug Dispos誌2012年9月号（オンライン版2012年8月15日号）の報告。　検討された薬物排出系トランスポーターは、ヒト多剤耐性蛋白質1（MDR1/ABCB1；P糖蛋白）、乳がん耐性蛋白（BCRP/ABCG2）、多剤耐性関連蛋白質4（MRP4/ABCC4）であり、アリピプラゾールとデヒドロアリピプラゾールの阻害効力について調べた。主な結果は以下のとおり。・ヒトMDR1（ヒトMDCKII-MDR1細胞における）については、相対的に強い阻害効力が認められた。IC50（50％阻害濃度）は、アリピプラゾール1.2μm、デヒドロアリピプラゾール1.3μmであった。・ヒトMDR1については同様の実験系で、その他の非定型抗精神病薬（リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン）の阻害効力も評価された。IC50は2つを複合した場合の10倍以上であった。・アリピプラゾールとデヒドロアリピプラゾールは、ヒトBCRPについても阻害効力を有していた。IC50はそれぞれ、3.5μmと0.52μmであった。・ヒトMDR1とBCRPに対する、アリピプラゾールとデヒドロアリピプラゾールのIC50についての恒常的非結合型濃度比は0.1未満であった。しかし、アリピプラゾールの腸管系の理論的最大濃度比は、International Transporter Consortium（ITC）およびFDAが提唱するカットオフ値の10よりも大きい。・ヒトMRP4活性に対しては、アリピプラゾールとデヒドロアリピプラゾールの阻害効果はほとんどみられなかった。関連医療ニュース　・難治性の強迫性障害治療「アリピプラゾール併用療法」　・日本おける抗精神病薬の用量はまだ多い　・日本人統合失調症患者の認知機能に影響を与える処方パターンとは

米国ファイザー社は7月31日、関節リウマチ（RA）治療薬として開発中の経口JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、トファシチニブの第III相ORAL Start試験の中間解析結果を発表した。また、米国食品医薬品局（FDA）からトファシチニブの新薬承認申請（NDA）に含まれる既存データについて追加解析を求められたことから、追加データを提出すると発表した。よって、FDAの審査には処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の期限日である8月21日以降、さらに時間を要する可能性があるとしている。ORAL Start試験は現在進行中の2年間にわたる試験で、今回の報告は1年目の中間解析から得られたものである。対象はメトトレキサート（MTX）未治療の中等度から重症の活動性RA患者958例で、1日2回、トファシチニブ5mgまたは10mgの単剤療法群と、MTX投与群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は関節構造の維持、徴候および症状の軽減、MTX投与群と比較した安全性および忍容性であった。6ヵ月時点でMTX投与群と比較して評価された結果、トファシチニブ投与群はmodified Total Sharp Score(mTSS)1）で評価した構造的破壊の進展の防止、ACR70反応率2)による徴候および症状の軽減において統計学的有意差が認められ、主要評価項目を達成した。また、トファシチニブ投与群の安全性プロファイルは、過去に実施された臨床開発プログラムで確認されたプロファイルと一致した。なお、このプログラムで観察された結果には、結核、帯状疱疹などの重篤または重大な感染症、リンパ腫を含む悪性腫瘍、好中球数の減少、好中球減少症および脂質上昇が含まれていた。現在、トファシチニブは米国、ヨーロッパ、日本などで承認申請中であり、承認されれば炎症性サイトカインネットワークで重要な役割を果たす細胞内伝達経路に作用するという、新しい作用機序をもったRA治療薬となる。1)modified Total Sharp Score(mTSS)手足のX線写真を用いてRA患者の関節破壊を評価する指標2) ACR70反応率RAの臨床的改善を評価する指標で、治療前に比べて主要項目が70%以上改善した割合ファイザー社プレスリリース（2012年8月6日）http://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2012/2012_08_06.html

執筆：塚本和久先生（福島県立医科大学 会津医療センター準備室　糖尿病・代謝・腎臓内科　教授）7月19日と20日の二日間、「動脈硬化性疾患の包括医療　―ガイドライン2012―」をメインテーマとして、佐々木淳会長（国際医療福祉大学）のもと、第44回日本動脈硬化学会総会・学術集会が福岡にて開催された。本学会でも、近年他学会でも採用され始めたiPhone・iPad・スマートフォンでのプログラムの検索や予定表の作成が可能な専用のアプリが採用され、さらには抄録集もPDF化されたことにより、従来の重たい抄録集を持ち歩く必要がなくなったのも目新しい試みであった。両日を通じて総数1200名弱の参加があった。1. 新ガイドライン関連セッション今回の学会は、本年6月20日に発表された「動脈硬化性疾患予防ガイドライン　2012年版」をめぐるセッションがいくつか設けられた。初日午前には、各脂質測定に関する精度に関するワークショップが企画された。日常臨床で、各々の測定値がどのように標準化されているのか、その測定精度がどの程度のものであるのか、を考えることがないのが、ほとんどの臨床家の現状であろう。このセッションにおいて、総コレステロールはその精度管理が優れておりばらつきはほとんどないこと、現在のHDL-C測定法も精度の高い測定法であること、それに対して中性脂肪測定は標準化が十分でなく今後強力な標準化の努力が必要であること、また欧米での中性脂肪測定法と日本のそれとは遊離グリセロールを含めて測定するかどうかの相違が存在しており、値として同等のものと考えることはできないこと、などの解説が行われた。またLDL-C直接法に関しては、現在12メーカー（試薬は8試薬）がキットを出しているが、その測定法の詳細は示されておらず、同じ検体を測定してもキットにより値が異なることがしばしばあり、特に中性脂肪値の高い検体ではBQ法（比重1.006g/mL以上の画分を除いた検体でコレステロールを測定する方法）での測定値よりもかなり高値となるキットがあることが指摘された。それゆえ、今回のガイドラインでは、中性脂肪値が400 mg/dL以上の場合にはnon HDL-Cを指標とすること、中性脂肪値高値例ではLDL-C目標値達成後にnon HDL-C値を二次目標として用いること、が推奨されることとなったとの解説があった。non HDL-Cに関しては、近年の報告からLDL-Cよりも強い冠動脈疾患のマーカーとなる可能性が示されていること、高TG血症・低HDL-C血症ではLDL-Cにnon HDL-Cを加えて用いることによりそのリスク予測能が高まること、ただしnon HDLを指標とした大規模研究や疫学研究はないため、とりあえずLDL-C + 30 mg/dLで基準を定めてはいるものの、今後その閾値の設定が必要になってくることが提言された。二日目の午後には、今回のガイドライン作成の中心的存在として活躍された先生方による、「改訂動脈硬化性疾患予防ガイドライン」のセッションが開かれた。寺本民生先生（帝京大学）からは新ガイドラインの概要と二次予防・高リスク病態における層別化について、枇榔貞利先生（Tsukasa Health Care Hospital）からは脂質異常症の診断基準の元となった日本人でのデータと境界域を設定した根拠、そしてLDL-C直接法の欠点とnon HDL-Cの導入理由が示された。また、岡村智教先生（慶應義塾大学）より、今回のガイドラインで設定された絶対リスクに基づいたカテゴリー分類の基準を設定する際に参考とされた諸外国でのガイドラインの解説と最終的なカテゴリー分類基準の解説が行われ、最後に横出正之先生（京都大学）からは今回の学会のメインテーマである「動脈硬化性疾患の包括的管理」について、詳細な説明がなされた。2. 今回の学会でのセッションの傾向最近の動脈硬化学会の演題内容は、どちらかというと細胞内シグナル伝達やサイトカインのセッションが多い印象があったが、今回はどちらかというとリポ蛋白関連・脂質代謝異常、という概念でのセッションが多かった印象がある。二日目の午前には、「脂質異常症と遺伝子の変異」というセッションで、CETP欠損症、家族性高コレステロール血症、アポEについての講演とともに、今後の脂質異常症の発展につながるであろう「遺伝子変異の網羅的解析とTG異常」、「脂質異常症遺伝子変異データベースの構築」の演題が発表された。また、HDLについては、HDL研究に造詣の深い　M John Chapman博士の特別講演が一日目に組まれ、二日目の午後には「How do we deal HDL?」との表題でのワークシップが行われた。そして、一日目の午後には、３年前の学会から継続して開催されている「動脈硬化性疾患の臨床と病理」のセッションが催された。ハーバード大学の相川先生から、近年の動脈硬化イメージングの進歩状況として、FDG PET/CT イメージング、MRI T2シグナルを用いての動脈硬化巣マクロファージのイメージング、特殊な薬物(NIRF OFDI)を用いての分子イメージングについての解説があった。座長の坂田則行先生（福岡大学）からは、現在の画像診断技術の進歩はめざましいが、どうしても臨床医は画像診断のみに頼りがちになっており、今後は画像診断での病変がどのような病理組織像を呈するのか、ということに関して、臨床家と病理家が共同して検討していく必要性が提起された。3. 特別企画、および若手奨励賞一日目の午後、特別企画として、Featured Session「時代を変えた科学者たち」が開催され、松澤佑次博士（内臓脂肪研究）、泰江弘文博士（冠攣縮性狭心症）、遠藤章博士（スタチンの発見）、荒川規矩男博士（アンジオテンシン研究）といった、日本を代表する研究者たちの講演をまとめて拝聴する機会が得られた。各博士の講演内容の詳細はスペースの関係上省略させていただくが、どの先生の話も内容が濃く感慨深いものであり、現在および将来基礎・臨床研究にいそしむ若い先生方の非常によい指南となったと考える。このような中、次世代を担う若手の先生の発表もポスター発表も含め多数行われた。中でも、一日目の午前には、若手研究者奨励賞候補者の発表、そして選考が行われた。スタチンがARH（autosomal recessive hypercholesterolemia）患者に有効に働く機序を安定同位体を用いた代謝回転モデルにて解析した論文（Dr. Tada）、急性冠症候群の血栓成分の相違がどのような臨床像、あるいは心機能回復能と相関するかを調べた臨床研究（Dr. Yuuki）、マクロファージからのコレステロール逆転送に関与するABCA1とABCG1が、ポリユビキチン化されて代謝されること、そしてプロテアゾーム阻害薬でコレステロール逆転送が活性化されることを示した論文（Dr. Ogura）、カルシウム感受性細胞内プロテアーゼであるカルパインは内皮細胞の細胞間接着に関与するVEカドヘリンの崩壊を惹起し、内皮細胞のバリア機能を低下させ、動脈硬化を促進すること、そしてカルパイン阻害薬は動脈硬化を抑制することを示した論文（Dr. Miyazaki）の発表があった。最優秀賞は、Dr. Miyazakiの演題が選出された。4. 特別講演、懇親会さて、このような実りの多い学会をさらに充実させたイベントとして、一日目の夜に開催された懇親会、そして東北楽天ゴールデンイーグルス名誉監督である野村克也氏の講演が挙げられるであろう。懇親会は、いつもの学会懇親会よりも多数の参加者があった。会長および運営事務局・プログラム委員会の諸先生の趣向・ご尽力、そして開催ホテルがヤフードームの隣であったこともあり、福岡ソフトバンクホークスのチアガールによる余興なども行われ、非常に和気藹藹とした雰囲気の中で会員同士の親交が深まったと思われる。また、二日目の野村克也監督の特別講演は、「弱者の戦略」という題名で行われた。南海、ヤクルト、阪神、楽天と、長い選手人生そして監督人生にて経験し、培ってきた考え方・姿勢を拝聴できた。とても内容の濃い講演であったが、中でも、弱者がいかに強者に対応していけばよいのか、組織・あるいはグループの長である監督とはどうあるべきか、部下のものに対する対応はどのようにすべきなのか、など、我々医師の世界にも相通じる内容の話を、ユーモアを交えながら語っていただいた。様々な苦労を乗り越え、その場その場でよく考えて人生を歩まれた監督ならではの講演であったと考えている。5. まとめ来年は、及川眞一会長の下、7月18日・19日に東京・京王プラザホテルにて第45回日本動脈硬化学会が開催される予定である。今年の充実した学会を更に発展させ、基礎および臨床の動脈硬化研究の進歩がくまなく体得できる学会になることを期待する。