2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　試薬カートリッジを用いて喀痰検体から直接、薬剤耐性結核菌の同定が可能な自動分子検査法について、研究開発中の試薬カートリッジを臨床評価した結果、イソニアジド、フルオロキノロン系薬、アミノグリコシド系薬への耐性と関連する結核菌の変異を、正確に検出可能であることが確認された。米国・国立アレルギー・感染症研究所のYingda L. Xie氏らが、NEJM誌2017年9月14日号で報告した。同検査法については、試薬カートリッジXpert MTB/RIFと解析器GeneXpertを用いたシステムが、2時間で結核菌群およびリファンピシン耐性遺伝子を検出可能であり、世界中の結核プログラムで使用されている。一方、フルオロキノロン系薬と注射二次薬は、多剤耐性結核の治療の柱であるが、これらに耐性を示す場合は超多剤耐性結核と定義される。開発中の試薬カートリッジは、そうした患者の迅速な検出や、リファンピシン耐性患者の適切な抗菌薬選択に有用なものと期待されていた。表現型薬剤感受性試験、DNAシーケンスと比較検証　研究グループは、中国の鄭州と韓国のソウルで結核症状を呈する成人を登録し、開発中の試薬カートリッジ（GeneXpertで分析）アッセイと、表現型薬剤感受性試験およびDNAシーケンスを比較する、前向き診断精度研究を行った。　各参加者の喀痰検体を用いて、まず、ダイレクトに開発中アッセイおよびXpert MTB/RIFアッセイを行い、さらに、喀痰検体を前処理後に塗抹法、液体培養、固体培養を行った。結核菌分離株を用いて、表現型薬剤感受性試験と、katG、gyrA、gyrB、rrsの各遺伝子と、eis、inhAのプロモーター領域のDNA塩基配列決定を行った。迅速ポイントオブケア検査としての将来性は十分　2014年6月～2015年6月に、総計405例が登録され、401例が試験適格基準を満たした。このうち、結核菌培養陽性であった308例が、主要解析集団に包含された。　308例において、表現型薬剤感受性試験を参照基準とした場合、開発中アッセイの表現型耐性検出の感度は、イソニアジドが83.3％（95％信頼区間[CI]：77.1～88.5）、オフロキサシンは88.4％（95％CI：80.2～94.1）、モキシフロキサシン（限界濃度0.5μg/mL）87.6％（95％CI：79.0～93.7）、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）は96.2％（95％CI：87.0～99.5）、カナマイシン71.4％（95％CI：56.7～83.4）、アミカシン70.7％（95％CI：54.5～83.9）であった。　また、表現型耐性検出の特異度は、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）については84.0％（95％CI：78.9～88.3）であったが、それ以外のすべての薬剤については94.3％以上であった。　DNA塩基配列決定を参照基準とした場合、開発中アッセイの耐性関連変異検出感度は、イソニアジド98.1％（95％CI：94.4～99.6）、フルオロキノロン系薬が95.8％（95％CI：89.6～98.8）、カナマイシン92.7％（95％CI：80.1～98.5）、アミカシンは96.8％（95％CI：83.3～99.9）であった。特異度はすべての薬剤について99.6％（95％CI：97.9～100）以上であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「開発中のアッセイは、結核患者の治療決定をガイドするための、迅速ポイントオブケア検査としての将来性が確信される」とまとめている。

【第7回】～【第12回】は こちら【第1回　呼吸器】　全7問呼吸器領域は、ここ数年で新薬の上市が続いており、それに伴う治療方針のアップデートが頻繁になっている。新薬の一般名や承認状況、作用機序、適応はしっかり確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肺結核について正しいものはどれか？1つ選べ（a）IGRA（QFT-3G・T-SPOT）は、冷蔵保存して提出する（b）医療者の接触者健康診断において、IGRAによるベースライン値を持たない者には、初発患者の感染性期間における接触期間が2週間以内であれば、初発患者の診断直後のIGRAをベースラインとすることが可能である（c）デラマニドはリファンピシン（RFP）もしくはイソニアジド（INH）のどちらかに耐性のある結核菌感染に使用可能である（d）レボフロキサシンは、INHまたはRFPが利用できない患者の治療において、カナマイシンの次に選択すべき抗結核薬である（e）結核患者の薬剤感受性検査判明時の薬剤選択としてINHおよびRFPのいずれも使用できない場合で、感受性のある薬剤を3剤以上併用することができる場合の治療期間は、菌陰性化後24ヵ月間とされている（f）潜在性結核感染症（LTBI）の標準治療は、INH+ RFPの6ヵ月間または9ヵ月間である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全5問感染症領域では、耐性菌対策とグローバルスタンダード化された部分が出題される傾向がある。また、認定内科医試験に比べて、渡航感染症に関する問題が多いのも特徴である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症法に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鳥インフルエンザはすべての遺伝子型が2類感染症に指定されている（b）レジオネラ症は4類感染症に指定されており、届出基準にLAMP法による遺伝子検出検査は含まれていない（c）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介とし、ヒト‐ヒト感染の報告はない（d）鳥インフルエンザ及び新型インフルエンザ等感染症を除くインフルエンザ感染症はすべて5類定点把握疾患である（e）カルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症は5類全数把握疾患に指定されているが、保菌者については届出の必要はない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 膠原病/アレルギー】　全6問膠原病領域では、ほぼ毎年出題される疾患が決まっている。リウマチと全身性エリテマトーデス（SLE）のほか、IgG4関連疾患、多発性筋炎（PM）、皮膚筋炎（DM）についてもここ数年複数の出題が続いている。アレルギーでは、クインケ浮腫、舌下免疫療法、アスピリン喘息が要注意。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）全身性エリテマトーデス（SLE）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）疾患活動性評価には抗核抗体を用いる（b）神経精神SLE（NPSLE）は、血清抗リボゾームP抗体が診断に有用である（c）ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシクロロキン網膜症の報告があり、本邦ではSLEの治療として承認されていない（d）ベリムマブは本邦で承認されており、感染症リスクの少なさより、ステロイド併用時のステロイド減量効果が期待できる（e）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）が、2016年5月にループス腎炎に対して承認になり、MMF単独投与によるループス腎炎治療が可能となった例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全5問腎臓領域では、ネフローゼ症候群はもちろん、急性腎障害、IgA腎症、多発性嚢胞腎についても、症状、診断基準、治療法をしっかり押さえておきたい。また、アルポート症候群と菲薄基底膜病も、出題される可能性が高い。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清または血漿シスタチンCを用いたGFR推算式は年齢・性差・筋肉量に影響を受けにくい（b）随時尿で蛋白定量500mg/dL、クレアチニン250mg/dL、最近数回での1日尿中クレアチニン排泄量1.5gの場合、この患者の実際の1日尿蛋白排泄量（g）は2g程度と考えられる（c）70歳、検尿で尿蛋白1+、血尿－、GFR 42mL/分/1.73m2（ただしGFRの急速な低下はなし）の慢性腎臓病（CKD）患者を認めた場合、腎臓専門医への紹介を積極的に考える（d）食塩摂取と尿路結石リスクの間に相関はないとされている（e）日本透析医学会による「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」2015年版によると、血液透析（HD）・腹膜透析（PD）・保存期CKD患者のいずれにおいても、複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することが推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全5問内分泌領域は、甲状腺疾患、クッシング症候群は必ず出題される。さらに認定内科医試験ではあまり出題されない先端巨大症、尿崩症もカバーしておく必要があり、診断のための検査と診断基準についてしっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）先端巨大症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）重症度にかかわらず、「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」による医療費助成を受けることが可能である（b）診断基準に「血中GH値がブドウ糖75g経口投与で正常域まで抑制されない」という項目が含まれている（c）診断基準に「軟線撮影により9mm以上のアキレス腱肥厚を認める」という項目が含まれている（d）骨代謝合併症として、変形性関節症・手根管症候群・尿路結石・骨軟化症が挙げられる（e）パシレオチドパモ酸塩徐放性製剤は高血糖のリスクがあり、投与開始前と投与開始後3ヵ月までは1ヵ月に1回、血糖値を測定する必要がある　　例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全5問代謝領域では、糖尿病、肥満症、抗尿酸血症は必ず出題される。加えて骨粗鬆症とミトコンドリア病を含む、耐糖能障害を来す疾患が複数題出題される。とくに骨粗鬆症は、内科医にはなじみが薄いがよく出題される傾向があるので、しっかりとカバーしておこう。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肥満に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）本邦における高度肥満は、BMI30以上の肥満者のことをいう（b）肥満関連腎臓病の腎組織病理像は膜性腎症像を示す（c）「肥満症診療ガイドライン2016」　において、減量目標として肥満症では現体重からの5～10％以上の減少、高度肥満症では10～20％以上の減少が掲げられている（d）PCSK9阻害薬であるエボロクマブの効能・効果に、「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症。ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分な場合に限る」と記載があり、処方にあたってはHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用が必要である（e）低分子ミクロソームトリグリセリド転送たん白（MTP）阻害薬であるロミタピドメシルは、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症に適応がある例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第1回～第6回の解答】第1回：（b）、第2回：（e）、第3回：（b）、第4回：（a）、第5回：（b）、第6回：（d）【第7回】～【第12回】は こちら

　最近の研究で、メトホルミンが腸内細菌叢や免疫系にも影響を及ぼすことが明らかになっている。このことは、2型糖尿病に対してだけではなく、がんやその他の疾病に対するメトホルミンの新たな適応の可能性を示すものである。カナダ・McGill大学のMichael Pollak氏は、これらの分野におけるいくつかの研究結果について概観し、「基礎研究で得られている結果を基に、細菌叢の全体像や薬物動態に注意を払いつつ、臨床的関連性を明らかにしていくことが重要だろう」とまとめている。Diabetologia誌オンライン版2017年8月2日号に掲載。メトホルミンと腸内細菌叢　メトホルミンへの曝露が、ヒトの腸内細菌叢および腸内代謝物における有意な変化（例：細菌叢の組成の変化、酪酸産生の増加）を引き起こすというエビデンスがある。ただし、その詳しいメカニズムは未定義のままだ。メトホルミンによって腸内細菌叢が変化する程度は構成する細菌の種類ならびに宿主因子の影響を大きく受けると考えられ、問題はより複雑である。しかし、遅延製剤（Met DR）による血糖降下作用を確認した臨床試験結果などから、メトホルミンの治療効果の少なくとも一部が胃腸系への影響に起因することは確認されている。メトホルミンと免疫系　多数の基礎研究でメトホルミンと免疫系との関連が明らかになっている。メトホルミンがAMPKを活性化し、メモリーT細胞に作用することが示されているほか、抗腫瘍効果の増強や、結核や多発性硬化症などにおける抗炎症作用も示唆されている。一方で、膵がんの治療におけるメトホルミンの有効性を評価した臨床試験では、その利点は実証されなかった。ベースライン時の免疫系の状態に応じて、免疫機能に対するメトホルミンの影響は複雑に変化する可能性があり、基礎研究で得られた結果がメトホルミンの臨床的な有効性につながるか否かを判断するには、さらなる研究が必要である。■「メトホルミン」関連記事eGFRが30未満は禁忌－メトホルミンの適正使用に関する Recommendation

　2017年6月1日、厚生労働省健康局結核感染症課は、薬剤耐性（AMR）対策の一環として「抗微生物薬適正使用の手引き　第一版」（以下「手引き」）を発行した。　世界的に不適正な抗微生物薬使用による薬剤耐性菌の脅威が叫ばれている中で、わが国でも適正な感染症診療に関わる指針を明確にすることで、抗微生物薬の適正使用を推進していくことを目指している。　今回の「手引き」の作成で、抗微生物薬適正使用（AMS）等に関する作業部会委員の座長として取りまとめを行った大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター病院 国際感染症センター長）に、作成の経緯や「手引き」のポイント、今後の展望について聞いた。極端に使用量が多い3種類の抗微生物薬　「手引き」作成までの経緯について簡単に述べると、まず、現在使用されている抗微生物薬に対して微生物が耐性を持ってしまい、治療ができなくなる状況がやってくる危険性への懸念があります。そのため2016年4月に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が決められ、議論が重ねられました。抗微生物薬を使う感染症診療の場で、あまり適切な使用が行われていないところがあるかもしれず、必要以上の抗微生物薬が使われていることが薬剤耐性を増悪させているかもしれない。では、抗微生物薬を適正に使用する「手引き」を作ろうとなったのが、作成の出発点です。　そして、このような形の「手引き」になった理由として、次の3点があります。1）日本の抗微生物薬の使用量自体は多くないものの、広範囲に有効であるセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用割合が諸外国と比べて極めて高いこと。2）内服か静注かの内訳調査では、大部分が内服剤であること（外来での多用が示唆される）。3）その外来でよく診療される感染症を考えた場合、頻度の高い急性気道感染症や腸炎、尿路感染症（今回の手引きでは割愛）などが挙げられ、その中でも、適切な見分けをしていけば抗微生物薬を使わずに済むケースも多く、かつ、診療もある程度の型が決まっているものとして、急性気道感染症と急性下痢症に絞られること。　以上を踏まえ、抗微生物薬の適正使用を総論として構成し、今回の「手引き」を作成しました。　「手引き」を熟読し診療に生かしていただきたいところですが、情報量も多いので、ゆくゆくはこの「手引き」を要約してポケットサイズのカードを作成し、いつでも臨床の現場で活用できるようにしたいと考えています。　また、一般臨床に携わる医師、医療従事者はもちろん、医学教育の場、保健衛生の場、一般の方々への啓発の場でも活用してもらい、抗微生物薬の適正使用への理解を深めていければと思います。「風邪」は単なる風邪ではないことへの理解　「手引き」の中でとくに読んでいただきたい所は、「本手引きで扱う急性気道感染症の概念と区分」（p.8）という、概念を理解するために作られた図です。　今回「急性気道感染症」をターゲット疾患としたのは、いわゆるウイルス性の感冒と急性鼻副鼻腔炎、急性咽頭炎、急性気管支炎に分けられることを知ってもらう狙いがあります。「『風邪』は風邪ではない」と理解することが大切で、きちんと診察し、必要な検査をすれば、これらをえり分けられます。それにより抗微生物薬が必要かどうかのマネジメントが異なってきます。ただ、患者さんが「風邪」を主訴に来院したとき、風邪以外の怖い病態（急性心筋炎など）も隠れているのが「風邪」だということを認識するのも同じく大事です。2020年に全体の抗微生物薬使用量を33％減　最後に展望として、AMR対策という観点からさまざまな広域抗菌薬の使用が抑えられて、2020年までにセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用量を半減させ、全体の使用量も33％減少させるという大きな目標があります。　ただ個人的には、少なくとも「手引き」の内容が浸透することで、これまで「風邪」と診断され、漠然と片付けられていた患者さんに正確で適切な診断がなされ、見逃してはいけない重大なリスクのある患者さんが早く拾い上げられて、個々の患者さんの健康に貢献すること、結果的には医療全体のレベルが上がることを最も期待しています。　今後もっと対象疾患を広げるかどうかなど、臨床現場の声や患者さんの声を取り入れて議論され、改訂の機会もあると思います。しかし、今回の「手引き」で示した基本的な考え方は、この5年や10年単位では変わらないものと考えています。　「手引き」で取り上げた疾患は、広い意味での「風邪」と「急性胃腸炎」ですが、この領域だけでも実臨床における、原則的な診療を示すことができたと思います。これらの実践により、診療は必ず良いものとなるだけでなく、診療者である医師の自信にもつながると考えます。　どうか「手引き」を活用していただきたいと思います。

　参加者にわかりやすく、またすぐに役立つとして好評のセミナーが、今年も開催される。肺音（呼吸音）研究会の「肺聴診セミナー」は第7回を迎え、今年の開催日は2017年11月12日（日）。現在、事前参加登録を受け付けている。　セミナーでは、「肺音の成り立ち」「用語の歴史」「実際に音を聴いてどのように判断するのか」「身体所見の1つとしてどう利用するのか」だけでなく、「実際の肺音解析の仕方」まで幅広く、かつ1日で学ぶことができる。また、すべての講演の内容は、ハンドアウトに盛り込まれる。 　開催概要は以下のとおり。【日程】2017年11月12日（日）10：00～（受付 9：30～）【場所】JA 共済ビル カンファレンスホール ホール A-D 〒102-0093 東京都千代田区平河町 2-7-9 JA 共済ビル 1F東京メトロ有楽町線、半蔵門線、南北線「永田町」駅 4番出口から徒歩2分 交通案内とアクセスマップはこちら【講習会長】田坂 定智 氏（弘前大学 大学院医学研究科 呼吸器内科学講座 教授） 工藤 翔二 氏（公益社団法人 結核予防会）【プログラム（予定）】1. 肺聴診の基礎と聴診トレーニング（永寿総合病院 柳橋分院　米丸 亮 氏） 2. フィジカルサインとしての肺聴診（洛和会音羽病院　長坂 行雄 氏）3. 小児肺聴診のコツ（日本医科大学多摩永山病院　高瀬 眞人 氏） 4. 肺聴診のサイエンス（福島県立医科大学　棟方 充 氏） 5. 動画とクイズ形式で学ぶ肺聴診（田園調布呼吸器・内科クリニック　清川 浩 氏） 6. 誰でもできる呼吸音計測・画像表示（国立病院機構福岡病院　中野 博 氏） 【定員】200名【参加費】事前参加登録　8,000円（昼食・テキスト代含む）当日参加登録　10,000円（昼食・テキスト代含む）※席に余裕がある場合のみ承ります。・肺音（呼吸音）研究会ホームページより事前参加登録が可能です。・事前参加登録はホームページで仮受付後、メールにて振込先をお知らせします。・参加費のお支払いをもって、正式に受付完了となります。　詳しくは研究会ホームページをご覧ください。【参加登録の受付期間】2017年11月2日（木）まで【お問い合わせ】肺音（呼吸音）研究会 運営事務局株式会社 コンベンションアカデミア〒113-0033 東京都文京区本郷3-35-3 本郷UCビル4階TEL：03-5805-5261FAX：03-3815-2028MAIL：haion@coac.co.jp■関連記事呼吸音診断クイズ（医師会員限定）

　成人の突然の自然死の死因究明では、冠動脈CTアンギオグラフィ（CTA）による検死（PMCTA）が、侵襲的な病理解剖（invasive autopsy）の回避をもたらす可能性があることが、英国・レスター大学のGuy N. Rutty氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年5月24日号に掲載された。病理解剖は、死因究明のゴールドスタンダードとして確立されているが、文化的、宗教的、経済的な問題などがあり、侵襲性の高い要素を死後CT（PMCT）で代替することで、これらの状況が改善される可能性があるという。一方、PMCTは成人の突然死の主要原因である冠動脈疾患の診断精度が低いという課題があり、解決策として冠動脈または全身のPMCTAの併用への取り組みが続けられてきた。単施設でPMCTAの診断精度を前向きに評価　研究グループは、初回検死技術としてのPMCTAの診断精度を評価する単施設前向き対照比較試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、侵襲的な病理解剖が委託された自然死および異状死疑い例であった。18歳未満、感染症（結核、HIV、C型肝炎など）、体重125kg以上（CT装置の体重制限）の例は除外した。PMCTA施行後に病理解剖を行った。病理医には、潜在的なリスクが明らかでない限り、PMCTA所見がマスクされた。　病理解剖で同定された死因とその所見が、所定の条件を満たす場合、病理解剖所見のゴールドスタンダードと定義し、PMCTA、病理解剖の所見との比較を行った。病理解剖所見のゴールドスタンダードと2つの検死所見との乖離がある場合は、大（major）、小（minor）、極小（trivial）に分類した。　主要エンドポイントは、病理解剖所見のゴールドスタンダードとの比較におけるPMCTAによる死因の診断精度とした。病理解剖所見のゴールドスタンダードは、PMCTAで疑問の余地のない付加的所見が同定された場合に限り修正された。　2010年1月20日～2012年9月13日に、241例（平均年齢66［SD 19］歳、女性34％）が選出され、このうち204例（85％）でPMCTAが成功した。外傷、職業性肺疾患、届出対象疾患を見落とさずに92％の死因を特定　解析時に病理解剖データがなかった4例、非マスク（PMCTA施行チームが病理解剖も行った）の3例、検死前に外傷性の死因が明らかであった24例を除く210例（平均年齢69［SD 16］歳、女性37％、死亡からPMCTA施行までの平均期間45［SD 27］時間、PMCTAの翌日に病理解剖が行われた例が193例［92％］）が診断精度解析の対象となった。　PMCTAにより、193例（92％）で死因が特定された。また、死因に関してゴールドスタンダードとの乖離が大であったのはPMCTAが12例（6％）、病理解剖は9例（5％）で、乖離が小であったのはそれぞれ21例（11％）、13例（7％）であり、いずれもPMCTAがわずかに多かったが有意な差は認めなかった（乖離が大：p＝0.65、乖離が小：p＝0.21）。　PMCTAによって検出された死因については、臨床的に重要な外傷、職業性肺疾患、届出対象疾患の見落としはなく、死因の全体的な人口統計データにも有意な影響を及ぼさなかった（p≧0.31）。　PMCTAは病理解剖に比べ外傷や出血（p＝0.008）の同定が良好で、呼吸器疾患の乖離が小の例が多かったのに対し、病理解剖はPMCTAよりも肺血栓塞栓症（p＝0.004）の同定に優れていた。　著者は、「2つの検死アプローチは、ゴールドスタンダードとの乖離に差はなく、同定した死因のタイプには違いがみられた」とまとめ、「より高度な立証が求められる場合は、検死のゴールドスタンダードにPMCTAと侵襲的な病理解剖の双方を含めるべきである」としている。

　潰瘍性大腸炎（UC）に関しては寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド、免疫調節薬、抗TNFα薬、血球成分除去療法などによる治療が行われているが、今回、非受容体型チロシンキナーゼでサイトカイン受容体と関連するJanus kinase（JAK）の選択的阻害薬であるトファシチニブに関する検討結果が報告された。　抗TNFなどの抗体製剤の開発が進むなか、経口低分子JAK阻害薬が潰瘍性大腸炎の寛解導入にも寛解維持にもプラセボに比べて有意に有効であったが、安全性には今後の検討が必要との成績であった。1年前のNEJM誌に報告された、スフィンゴシン-1-リン酸受容体のサブタイプ1と5の経口作動薬であるozanimodの8週時点での臨床的寛解率と単純に比較すると、活動性UCの寛解導入における有用性が期待されるが、長期使用を要する寛解維持に用いることはまだ躊躇される研究結果である。　わが国におけるトファシチニブは2013年に慢性関節リウマチ（RA）に対して保険承認されている薬剤で、低分子医薬品であるため生物学的製剤とは異なり経口投与が可能である点が特徴的である。一方、副作用として結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染などの重篤な感染症が報告されており、日本リウマチ学会のガイドラインにも「MTXを投与できない患者は原則として対象としないことが望ましい」と明記されている。今回の研究でもプラセボに比べて感染症や帯状疱疹が明らかに多く出現していることから、UCの寛解維持療法に使用するには長期の安全性確認が必須と思われる。　トファシチニブはUCに対する有用性の高い治療薬として期待されるものの、本研究期間の短さおよび有効率の低さなどから、トファシチニブの臨床的有用性を確認するためには長期間のリスク・ベネフィットを明らかにする臨床試験が必要であると考えられた。

第1回　膠原病/アレルギー 第2回　感染症 第3回　呼吸器 第4回　腎臓 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第1巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第1回　膠原病/アレルギー 膠原病/アレルギーは、アップデートが頻繁な分野ですが、それを一つひとつキャッチアップするのは大変です。基本的なところを逃さないように得点していきましょう。頻出の問題やガイドラインのアップデートなど、しっかりと確認してください。第2回　感染症 感染症領域は、時事的な問題や感染対策、感染予防に関する問題がよく出題される傾向があります。代表的な感染症に加え、新興再興感染症、感染対策についても、しっかり押さえておいてください。第3回　呼吸器 呼吸器の領域では、X線やCTなどの画像から、診断・解答させる問題が増えています。そのほか、日本呼吸器学会の市中肺炎重症度分類(A-DROP)についてや、結核病巣の病理組織像など、頻出問題をよく確認しておきましょう。第4回　腎臓 腎臓の領域は、ネフローゼ症候群に関しての問題が多いので、細かいところまできちんと確認しておきましょう。また、「薬剤性腎障害診療ガイドライン2016」や「急性腎障害のためのKDIGO診療ガイドライン」は要チェックです。

　中等症～重症の尋常性乾癬および関節症性乾癬に対する経口PDE4阻害薬アプレミラスト（商品名：オテズラ）は、156週以上の長期投与においても安全性プロファイルは良好であり、忍容性も概して良好であることが示された。米国・Bakersfield DermatologyのJeffrey Crowley氏らが、アプレミラストの有効性および安全性を検証する海外第III相無作為化比較試験のESTEEM-1および2のプール解析を行い明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年4月14日号掲載の報告。　研究グループは、アプレミラストのESTEEM-1および2の長期継続試験から、0～156週以上の投与における安全性について解析した。　解析対象は、アプレミラスト30mg1日2回を0～156週以上投与の1,184例であった（曝露量1,902.2患者年）。　主な結果は以下のとおり。・0～52週における発現率5％以上の主な有害事象は、下痢、悪心、上気道感染症、鼻咽腔炎、緊張性頭痛および頭痛であった。・0～156週以上において、新しい有害事象（発現率5％以上）は報告されなかった。・有害事象、重篤な有害事象、および有害事象による投与中止の頻度は、長期投与で増加しなかった。・0～156週以上において、0～52週と比較し、主要心イベント（曝露期間で調整した発現率[EAIR]：0.5/100患者年）、悪性腫瘍（EAIR：1.2/100患者年）、うつ病（EAIR：1.8/100患者年）、および自殺企図（EAIR：0.1/100患者年）の増加は認められなかった。・重篤な日和見感染、結核の再活性化または臨床的に意味がある臨床検査異常は報告されなかった。・本試験は脱落率が高かったが（156週以上投与された患者1,184例中249例[21％]）、ほとんどは安全性の問題とは関連がなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

1 疾患概要■ 概念・定義線条体黒質変性症（striatonigral degeneration: SND）は、歴史的には1961年、1964年にAdamsらによる記載が最初とされる1)。現在は多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）の中でパーキンソン症状を主徴とする病型とされている。したがって臨床的にはMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）とほぼ同義と考えてよい。病理学的には主として黒質一線条体系の神経細胞脱落とグリア増生、オリゴデンドロサイト内にα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion: GCI）が見られる（図1）。なお、MSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とMSA-Pは病因や治療などに共通した部分が多いので、「オリーブ橋小脳萎縮症」の項目も合わせて参照して頂きたい。画像を拡大する■ 疫学平成26年度のMSA患者数は、全国で1万3,000人弱であるが、そのうち約30％がMSA-Pであると考えられている。欧米では、この比率が逆転し、MSA-PのほうがMSA-Cよりも多い2,3)。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている4)。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症とともにα-synucleinopathyと総称されるが、MSAにおいてα-シヌクレインの異常が第一義的な意義を持つかどうかは不明である。ただ、α-シヌクレイン遺伝子多型がMSAの易罹患性要因であること5)やα-シヌクレイン過剰発現マウスモデルではMSA類似の病理所見が再現されること6,7)などα-シヌクレインがMSAの病態に深く関与することは疑う余地がない。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析から、COQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている8)。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が示唆されている。■ 症状MSA-Pの発症はMSA-Cと有意差はなく、50歳代が多い2,3,9,10)。通常、パーキンソン症状が前景に出て、かつ経過を通して病像の中核を成す。GilmanのMSA診断基準（ほぼ確実例）でも示されているように自律神経症状（排尿障害、起立性低血圧、便秘、陰萎など）は必発である11)。加えて小脳失調症状、錐体路症状を種々の程度に伴う。MSA-Pのパーキンソン症状は、基本的にパーキンソン病で見られるのと同じであるが、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、通常、パーキンソン病に特徴的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は見られず、動作性振戦が多い。また、パーキンソン病に比べて体幹動揺が強く転倒しやすいとされる12)。パーキンソン病と同様に、パーキンソニズムの程度にはしばしば左右非対称が見られる。小脳症状は体幹失調と失調性構音障害が主体となり、四肢の失調や眼球運動異常は少ない13)。後述するようにMSA-Pでは比較的早期から姿勢異常や嚥下障害を伴うことも特徴である。なお、MSAの臨床的な重症度の評価尺度として、UMSARS（unified MSA rating scale）が汎用されている。■ 予後国内外の多数例のMSA患者の検討によれば、発症からの生存期間（中央値）はおよそ9～10年と推察される3,9)。The European MSA Study Groupの報告では、MSAの予後不良を予測させる因子として、評価時点でのパーキンソン症状と神経因性膀胱の存在を指摘している3)。この結果はMSA-CよりもMSA-Pのほうが予後不良であることを示唆するが、日本人患者の多数例の検討では、両者の生存期間には有意な差はなかったとされている9)。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）GilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）は別稿の「オリーブ橋小脳萎縮症」で示したとおりである。MSA-P疑い例を示唆する所見として、運動症状発現から3年以内の姿勢保持障害、5年以内の嚥下障害が付加的に記載されている11)。診断に際しては、これらの臨床所見に加えて、頭部画像診断が重要である（図2）。MRIでは被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が、パーキンソン症状に対応する病変とされる。画像を拡大する57歳女性（probable MSA-P、発症から約1年）の頭部MRI（A、B）。臨床的には左優位のパーキンソニズム、起立性低血圧、過活動性膀胱、便秘を認めた。MRIでは右優位に被殻外側の線状の高信号（hyperintense lateral putaminal rim）が見られ（A; 矢印）、被殻の萎縮も右優位である（B; 矢印）。A:T2強調像、B:FLAIR像68歳女性（probable MSA-P、発症から約7年）の頭部MRI（C～F）。臨床的には寡動、右優位の筋固縮が目立ち、ほぼ臥床状態で自力での起立･歩行は不可、発語・嚥下困難も見られた。T2強調像（C）にて淡い橋十字サイン（hot cross bun sign）が見られる。また、両側被殻の鉄沈着はT2強調像（D）、T2*像（E）、磁化率強調像（SWI）（F）の順に明瞭となっている。MSA-Pの場合、鑑別上、最も問題になるのは、パーキンソン病、あるいは進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症などのパーキンソン症候群である。GilmanらはMSAを示唆する特徴として表のような症状・所見（red flags）を挙げているが11)、これらはMSA-Pとパーキンソン病を鑑別するには有用とされる。表　MSAを支持する特徴（red flags）と支持しない特徴11)■ 支持する特徴（red flags）口顔面ジストニア過度の頸部前屈高度の脊柱前屈・側屈手足の拘縮吸気性のため息高度の発声障害高度の構音障害新たに出現した、あるいは増強したいびき手足の冷感病的笑い、あるいは病的泣きジャーク様、ミオクローヌス様の姿勢時・動作時振戦■ 支持しない特徴古典的な丸薬丸め様の安静時振戦臨床的に明らかな末梢神経障害幻覚（非薬剤性）75歳以上の発症小脳失調、あるいはパーキンソニズムの家族歴認知症（DSM-IVに基づく）多発性硬化症を示唆する白質病変上記では認知症はMSAを“支持しない特徴”とされるが、近年は明らかな認知症を伴ったMSA症例が報告されている14,15)。パーキンソン病とMSAを含む他のパーキンソン症候群の鑑別に123I-meta-iodobenzylguanidine（123I-MIBG）心筋シンチグラフィーの有用性が示されている16)。一般にMSA-Pではパーキンソン病やレビー小体型認知症ほど心筋への集積低下が顕著ではない。10の研究論文のメタ解析によれば、123I-MIBGによりパーキンソン病とMSA（MSA-P、MSA-C両方を含む）は感度90.2％、特異度81.9％で鑑別可能とされている16)。一方、Kikuchiらは、とくに初期のパーキンソン病とMSA-Pでは123I-MIBG心筋シンチでの鑑別は難しいこと、においスティックによる嗅覚検査が両者の鑑別に有用であることを示している17)。ドパミントランスポーター（DAT）スキャンでは、両側被殻の集積低下を示すが（しばしば左右差が見られる）、パーキンソン病との鑑別は困難である。また、Wangらは、MRIの磁化率強調像（susceptibility weighted image: SWI）による被殻の鉄含量の評価はMSA-Pとパーキンソン病の鑑別に有用であることを指摘している18)。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。MSA-Cと同様に、個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。レボドパ薬に多少反応を示すことがあるので、とくに病初期には十分な抗パーキンソン病薬治療を試みる。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名: ヒルトニン注射液）や、タルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬は、α1受容体遮断薬であるウラピジル（同: エブランチル）やコリン作動薬であるベタネコール塩化物（同: ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、後述の「SCD・MSAネット」の「リハビリのツボ」を参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である19)。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサジリン、ノルアドレナリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている20,21)。これらのうちリファンピシン、ラサジリン、リチウムについては、MSA患者での有用性が証明されなかった21)。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、MSA患者に対する治療として、コエンザイムQ10大量投与療法に期待が寄せられている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　線条体黒質変性症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族の会）1）高橋昭. 東女医大誌.1993;63:108-115.2）Köllensperger M, et al. Mov Disord.2010;25:2604-2612.3）Wenning GK, et al. Lancet Neurol.2013;12:264-274.4）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis.2012;2:7-18.5）Scholz SW, et al. Ann Neurol.2009;65:610-614.6）Yazawa I, et al. Neuron.2005;45:847-859.7）Shults CW et al. J Neurosci.2005;25:10689-10699.8）Multiple-System Atrophy Research Collaboration. New Engl J Med.2013;369:233-244.9）Watanabe H, et al. Brain.2002;125:1070-1083.10）Yabe I, et al. J Neurol Sci.2006;249:115-121.11）Gilman S, et al. Neurology.2008;71:670-676.12）Wüllner U, et al. J Neural Transm.2007;114:1161-1165.13）Anderson T, et al. Mov Disord.2008;23:977-984.14）Kawai Y, et al. Neurology. 2008;70:1390-1396.15）Kitayama M, et al. Eur J Neurol.2009:16:589-594.16）Orimo S, et al. Parkinson Relat Disord.2012;18:494-500.17）Kikuchi A, et al. Parkinson Relat Disord.2011;17:698-700.18）Wang Y, et al. Am J Neuroradiol.2012;33:266-273.19）磯崎英治. 神経進歩.2006;50:409-419.20）Palma JA, et al. Clin Auton Res.2015;25:37-45.21）Poewe W, et al. Mov Disord.2015;30:1528-1538.公開履歴初回2015年04月23日更新2016年11月01日

　肺音（呼吸音）研究会は、2016年10月9日（日）に「第6回肺聴診セミナー」を開催する。セミナーでは、肺音の成り立ち、用語の歴史、実際に音を聴いてどのように判断するのか、身体所見の1つとしての利用方法、実際の肺音解析の仕方などを1日で幅広く学ぶことができ、すべての講演の内容を盛り込んだハンドアウトも用意される。また、今年は第41回国際肺音学会（ILSA2016）も同時開催となるため、両方に事前参加登録をする場合の特別料金も設定されている。　開催概要は以下のとおり。【日程】2016年10月9日（日）9：55～（受付 9：30～）【場所】家の光会館 7階 コンベンションホール〒162-8448 東京都新宿区市谷船河原町11番地JR「飯田橋」駅西口から徒歩6分、地下鉄 有楽町線/南北線「飯田橋」駅から徒歩5分、東西線/大江戸線「飯田橋」駅B3出口から徒歩9分交通とアクセスマップはこちら【講習会長】高瀬 眞人 氏（日本医科大学 多摩永山病院）工藤 翔二 氏（公益社団法人 結核予防会）【プログラム（予定）】9：55～10：00 　 開会の辞10：00～10：40　肺聴診の基礎と聴診トレーニング　　　　　　　　　　米丸 亮 氏（永寿総合病院 柳橋分院）10：40～11：20　フィジカルサインとしての肺聴診　　　　　　　　　　　長坂 行雄 氏（洛和会 音羽病院）11：30～12：10　小児肺聴診のコツ　　　　　　　　　　高瀬 眞人 氏（日本医科大学 多摩永山病院）12：10～12：50　肺聴診のサイエンス　　　　　　　　　　棟方 充 氏（福島県立医科大学）13：00～13：30　ラエンネックの聴診器発明から200年　　　　　　　　　　工藤 翔二 氏（公益社団法人 結核予防会）13：40～14：20　動画とクイズ形式で学ぶ肺聴診　　　　　　　　　　清川 浩 氏（田園調布呼吸器・内科クリニック）14：20～15：00　誰でもできる呼吸音計測・画像表示　　　　　　　　　　中野 博 氏（国立病院機構 福岡病院）15：00～15：15　質疑応答【定員】200名【参加費】第6回肺聴診セミナー事前参加登録　8,000円（昼食・テキスト代含む）第6回肺聴診セミナー＋ILSA2016 事前参加登録の場合 10,000 円（セット料金）当日参加登録 10,000円（昼食・テキスト代含む）＊席に余裕がある場合のみ承ります。※肺音（呼吸音）研究会ホームページより事前参加登録が可能です。※事前参加登録はホームページで仮受付後、メールにて振込先をお知らせします。※参加費のお支払いをもって正式な受付完了となります。詳しくは研究会ホームページをご覧ください。【受付期間】2016年9月30日（金）まで【お問い合わせ】肺音（呼吸音）研究会 運営事務局株式会社 コンベンションアカデミア〒113-0033 東京都文京区本郷3-35-3 本郷UCビル4階TEL：03-5805-5261FAX：03-3815-2028【主催】肺音（呼吸音）研究会【後援】東京都医師会東京都看護協会

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

　ウイルス性肝炎は、世界的に死亡と障害の主な原因となっており、結核、AIDS、マラリア等の感染症と異なり、ウイルス性肝炎による絶対的負担と相対的順位は、1990年に比べ2013年は上昇していた。米国・ワシントン大学のJefferey D Stanaway氏らが、世界疾病負担（Global Burden of Disease：GBD）研究のデータを用い、1990～2013年のウイルス性肝炎の疾病負担を推定した結果、報告した。検討は、ウイルス性肝炎に対するワクチンや治療が進歩してきていることを背景に、介入戦略を世界的に周知するためには、疾病負担に対する理解の改善が必要として行われた。結果を踏まえて著者は、「ウイルス性肝炎による健康損失は大きく、有効なワクチンや治療の入手が、公衆衛生を改善する重要な機会となることを示唆している」と述べている。Lancet誌オンライン版2016年7月6日号掲載の報告。急性ウイルス性肝炎、肝硬変と肝がんの罹患率と死亡率を評価　研究グループは、GBDのデータを用い1990～2013年における、重要な4つの肝炎ウイルス（HAV、HBV、HCV、HEV）による急性ウイルス性肝炎の罹患率と死亡率、ならびにHBVとHCVによるウイルス性肝炎に起因した肝硬変および肝がんの罹患率と死亡率を、年齢・性別・国別に算出した。　方法としては、急性肝炎については自然経過モデルを、肝硬変・肝がんについてはGBD 2013の死因集合モデルを用いて死亡率を推定するとともに、メタ回帰モデルを用いて全肝硬変有病率および全肝がん有病率、ならびに各原因別の肝硬変および肝がんの割合を推定した。その後、原因別有病率（全有病率と特定の原因別の割合の積）を算出した。障害調整生存年（DALY）は、損失生存年数（YLL）と障害生存年数（YLD）の合計とした。ウイルス性肝炎に起因する死亡数は世界で63％増加　世界のウイルス性肝炎による死亡数は、1990年の89万人（95％不確定性区間[UI]： 86～94万）から2013年は145万人（134～154万）に増加した。同様にYLLは、3,100万年（2,960～3,260万）から4,160万年（3,910～4,470万）へ、YLDは65万年（45～89万）から87万年（61～118万）へ、DALYは3,170万年（3,020～3,330万）から4,250万年（3,990万～4,560万）に上昇した。　ウイルス性肝炎は、1990年では主要死因の第10位（95％UI：10～12位）であったのに対して、2013年では第7位（95％UI：7～8位）であった。　2013年にウイルス性肝炎に起因する死亡が最も多かったのは、アジア東部および南部で、ウイルス性肝炎関連死亡の96％（95％UI：94～97）をHBVとHCVが占めていた。この2つのウイルスの割合はほぼ同等で（HBV 47％［95％UI：45～49］ vs.HCV 48％［46～50］）であった。　ウイルス性肝炎による死亡数は、結核、AIDS、マラリアの年間死亡数と同等以上であった。

1 疾患概要■ 定義慢性の小型成熟Bリンパ球の単クローン性の腫瘍であり、末梢血、骨髄､リンパ節で増殖する。リンパ節外の病変はなく、末梢血では5,000/mm3以上の腫瘍細胞が観察される。通常腫瘍細胞はCD5とCD23との両者を発現する。■ 疫学欧米の成人の白血病のなかでは最も多く、10万人当たり3.9人の発症率であるが、東アジアでは少なく､日本では、およそ0.48人とする報告がある1）。欧米のアジア系移民でも少ないので､遺伝的素因が考えられている。■ 病因他の白血病、リンパ性腫瘍と同様、ゲノム異常によると考えられている。第13番染色体のmiR 15、16の欠失によるBCL2の活性化を始めとして､NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1などの遺伝子異常が複数関与している2）。■ 症状多くはまったく無症状であり、血液検査による異常値で発見される。一部、リンパ節腫脹、肝脾腫、体重減少、発熱、全身倦怠感、貧血症状を呈する例や繰り返す感染症から発見される例がある。また頻度は低いが、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、自己免疫性血小板減少症、無顆粒球症、低γグロブリン血症を合併することが知られている。■ 分類近縁疾患に、単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis: MBL）と小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma : SLL）がある。MBLは、健常人に認められるモノクローナルなBリンパ球の増殖である。臨床症状はなく、Bリンパ球は、CLLと同様の細胞表面抗原を呈していることが多いが、5,000/μL以下であるのでCLLの定義は満たさない。CLLへ進行することが知られている。SLLは、末梢血や骨髄への浸潤がないCLLと同一の腫瘍と考えられ病期や治療は低悪性度B細胞リンパ腫として扱われる。■ 予後一般に緩徐な経過をたどることが知られているが、初回診断時からの生存期間は症例により2～20年と大きなばらつきがあり、生存期間中央値は約10年といわれている。そのため治療開始時期の決断が困難であり、病勢を評価し、予後を予測するための臨床病期分類がいくつか報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準末梢血中のリンパ球絶対数が3ヵ月以上にわたって、継続的に5,000/mm3を超えている。末梢血塗抹標本では、細胞質をほとんど持たない成熟小型リンパ球が一様に増加しており、フローサイトメトリーで、Bリンパ球がモノクローナルに増殖している。細胞表面抗原は、Tリンパ球抗原であるCD5およびBリンパ球抗原であるCD19、CD20、CD23が発現している。細胞表面免疫グロブリンやCD20の発現レベルは、正常Bリンパ球に比べて低いことが多い。免疫グロブリン軽鎖はκ型またはλ型のいずれかのみを発現している。■ 鑑別診断リンパ球数が増加する他の疾患との鑑別が問題となる。結核、梅毒、伝染性単核球症、百日咳、トキソプラズマ症などの感染症では、リンパ球増多を呈するが、いずれも反応性であり数週間で正常化する。CLL以外のリンパ増殖性疾患との鑑別も重要であり、hairy cell leukemia、prolymphocytic leukemia、large granular cell lymphocyte leukemia、mantle cell lymphomaを代表とする、リンパ腫の白血化などがある。■ 病期分類現在広く使われている病期分類には2種類ある。Rai分類（表1）は米国で、Binet分類（表2）は欧州で用いられており、リンパ節病変数および貧血、血小板減少の有無により分類する。画像を拡大する画像を拡大する■ その他の予後予測因子RaiおよびBinet分類により予後分類を行うが、low risk群に分類された症例のなかでも急速に進行する例がある。そのため、分子生物学的研究により、新たな予後因子も近年では提唱されている。（1）短いLymphocyte doubling time（LDT）（2）高い血清マーカー（LDH、β2 microglobulin、β2M）（3）免疫グロブリン重鎖変異（IgVH mutation）がない（4）CD38陽性（5）ZAP70（Zeta chain associated protein 70）が発現している（6）細胞遺伝学的検査での11q欠失・17p欠失が予後不良とされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療開始時期Rai分類low risk群およびBinet分類A群の症例では、診断早期の治療が推奨されない。Rai分類intermediate・high risk群およびBinet分類B・C群の症例で治療開始が勧められる。ただし、intermediate risk群・B群においては、症状の出現まで経過観察が一般的である。一方で、リヒター症候群と呼ばれるトランスフォームを起こし、急速にリンパ節腫大を生じ、予後不良となることがある。無治療経過観察中に一転して、治療が無効となるので、患者説明の際に留意する。■ 治療薬剤現状ではCLLに対する標準治療は確立されていない。治療の選択肢が広がり、アルキル化剤に加えプリンアナログ、モノクローナル抗体が登場している。1）アルキル化剤クロラムブチルは、わが国では本疾患には未承認である。単剤治療について奏効率は40～60％で、完全寛解（complete response：CR）は4～10％であった3）。わが国では、シクロホスファミド（商品名: エンドキサン）が使用される。差違はほとんどないとされており、伝統的に併用療法中で用いられることが多いが、アントラサイクリンを加えるメリットはない4）。2）プリンアナログフルダラビンは（同: フルダラ）、わが国では静注薬に加え経口薬も承認されており、同等の効果が知られている。北米のintergroup studyでの、未治療CLLに対するフルダラビン単剤治療の第III相比較試験の結果5）では、奏効率60～70％であり、CR率も20～40％と良好なものであった。奏効率は有意差をもってクロラムブチルに優っており、無増悪生存期間（PFS）も有意に延長していた。しかし、クロスオーバーデザインであったためか、生存率の有意差は得られていない。3）モノクローナル抗体CD20に対する抗体のリツキシマブ（同: リツキサン）は、CLLに対しては単剤では奏効率10～15％と結果は乏しい6）。毒性として輸注関連反応が強く出現する可能性がある。オファツムマブ（同: アーゼラ）は、再発・難治性の場合に使用される。リツキシマブに比べてCD20エピトープに高い親和性で結合することと、結合後の解離速度が遅いことが特徴である7）。CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブ（同：マブキャンパス）も再発･難治性の場合に用いられる。クロラムブチルとの第III相比較試験が行われ、奏効率83％、CR率24％でより高かったが、T細胞も抑制するためサイトメガロウイルスを始めとするウイルス感染の管理が重要である8）。4）併用療法フルダラビンとシクロホスファミドとの併用（FC療法）は、奏効率80～90％、CR率30～40％とフルダラビン単剤と比較して有効性が高い。PFSも有意に延長していたが、全生存期間（OS）については、観察期間が短い影響か、有意差は認められていない9）。フルダラビンとリツキシマブの併用（FR療法）も同様にフルダラビン単剤と比較して優れていることが示されている。リツキシマブとフルダラビンの同時投与法と連続的投与法の比較では、前者で奏効率90％（CR率47％）、後者で77％（CR率28％）であり、同時投与法が有意に優れていた10）。さらにフルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブの3剤併用（FCR療法）は、FC療法と比較され、CR率、OSで有意に優れていた11）。5）新規抗がん剤ベンダムスチン（同:トレアキシン）は、アルキル化剤とプリンアナログの両者の作用特徴を有する静注薬である。悪性リンパ腫に対する有効性が報告されているが、CLLに対しても第III相比較試験にてクロラムブチルよりも優れた有効性を示している12）。わが国でも、再発例に対して承認申請され認可待ちである(平成28年5月末現在)。BTKシグナルの抑制薬であるイブルチニブ（同：インブルビカ）が欧米だけではなく、わが国でも再発･難治例に対して承認され、米国ではPI3Kδを抑える idelalisibが認可されている。いずれも経口薬である。イブルチニブ13）は、オファツムマブに対して第III相比較試験で有効性のため中途終了、 idelalisibはリツキシマブ単独に比べて14）リツキシマブとの併用療法でPFSで優っていた。さらに高齢化などのために全身状態の悪い症例でchlorambucilとの併用で、あらたなCD20抗体であるobinutuzumab（GA101）は、リツキシマブよりPFSで有意に優っており15)、米国で承認されている。6）造血幹細胞移植若年者を主体に治癒を目指して同種造血幹細胞移植が行われ、40～50％の長期生存が報告されている。リツキシマブ、フルダラビン、ベンダムスチンを用いた骨髄非破壊的前処置を用いた移植成績は、第II相比較試験の結果ではきわめて良好であった16）。■ 合併症治療CLL患者では、正常リンパ球が低下しており、免疫不全状態にあることが多く、感染症の合併には常に注意を払う必要がある。P. jiroveciによるニューモシスチス肺炎、CMV感染、帯状疱疹を発症する危険性が高く、ST合剤や抗ウイルス薬の予防内服を検討する。4 今後の展望わが国でも米国発の経口薬である新薬が、使用できるように期待したい。5 主たる診療科血液内科、血液腫瘍科、血液・腫瘍科、造血器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）アメリカ国立がん研究所のCLLの総合情報のページ（医療従事者向けの情報）1）Tamura K, et al. Eur J Haematol.2001;67:152-157.2）Puente XS, et al. Nature.2011;475:101-105.3）Dighiero G, et al. N Engl J Med.1998;338:1506-1514.4）CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst.1999;91:861-868.5）Rai KR, et al. N Engl J Med.2000;343:1750-1757.6）O'Brien SM, et al. J Clin Oncol.2001;19:2165-2170.7）Cheson BD. J Clin Oncol.2010;28:3525-3530.8）Lemery SJ, et al. Clin Cancer Res.2010;16:4331-4338.9）Flinn IW, et al. J Clin Oncol.2007;25:793-798.10）Byrd JC, et al. Blood.2005;105:49-53.11）Tam CS, et al. Blood.2008;112:975-980.12）Hillmen P, et al. J Clin Oncol.2007;25:5616-5623.13）Byrd JC, et al. N Engl J Med.2013;369:32-42.14）Furman RR, et al. N Engl J Med.2014;370:997-1007.15）Goede V, et al. N Engl J Med.2014;370:1101-1110.16）Kahr WH, et al. Blood.2013;122:3349-3358.公開履歴初回2014年07月01日更新2016年06月21日

呼吸器科専門医の処方センスを学ぶ吸入薬、禁煙補助薬、抗結核薬、対症療法に用いる去痰薬や鎮咳薬、肺高血圧症の治療に用いる循環器系の薬剤、肺がん治療の分子標的薬、意外に深い含嗽薬やトローチまで、呼吸器科で用いるさまざまな薬の薬剤情報、薬理と臨床試験、処方に際しての注意点など医療従事者が知っておきたい薬の必要知識＋αをまとめた好評書の改訂第2版。新規薬剤の追加や吸入方法の図解描きおろしなど、ページ数大幅増加でさらに内容が充実しています。専門医はもちろんのこと、すべての呼吸器疾患を診療する医師、医療関係者必読の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。   呼吸器の薬の考え方，使い方　ver.2定価　5,200円 + 税判型　A5判頁数　454頁発行　2016年4月著者　倉原 優（近畿中央胸部疾患センター）Amazonでご購入の場合はこちら

第1回　呼吸器 第2回　感染症 第3回　アレルギー（※正誤表） 日本内科学会の認定内科医試験を受験する先生方、必見です。出題基準ランクAの疾患を中心に各領域の予想問題を作成、出題意図と関連知識を解説していく“完全対策”DVDができました（全4巻）。講師は、若手育成に定評があり数々の資格試験を突破してきた、聖マリア病院の長門直先生。総合内科専門医試験を受ける先生方にとっては、基礎固め、総復習に最適。これを見れば、勉強するポイント、頻出のトピックがわかります！第1回　呼吸器 出題される疾患が多い呼吸器の中でも、とくに結核は疫学・検査・診断・治療・感染予防と、押さえるところが多い重要疾患です。その他、喘息の重症度分類・治療ステップ、肺がんの病期決定と治療など、必ず出題されるポイントを押さえ、しっかりと整理しておきましょう。第2回　感染症 染色の種類や菌種など、細かいところまで出題が予想される感染症。尿路感染症で膿尿と判定する数値や、菌血症とみなす場合の細菌の名前など、細部までしっかり覚えることが重要です。また、感染症法1～5類指定の疾患はきちんと確認しておきましょう。5類のうち例外としてただちに届出が必要な疾患は？過去に出題されています！第3回　アレルギー 出題数の少ないアレルギーですが、病型や好発期など、疾患ごとにきちんと暗記する必要があります。鼻アレルギーの病型によって異なる投与薬剤の違いや、各食物アレルギー患者への禁忌医薬品など、よく出題されるポイントが明確なので、これを見ればどこを押さえればよいかがすぐにわかります。

第29回：多関節炎の鑑別監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 関節炎の訴えは、日常生活でよく目にするものです。 アメリカ疾病予防管理センター（CDC）の統計によると、外来で医師に関節炎と診断される割合は18～44歳の7.3％、45～64歳の30.3％、65歳以上の49.7％となっており、より高齢者に多くみられる訴えです1) 。その影響は移動能力にも関わり、高齢者のADL低下の原因にもなります。急速に高齢化が進む日本でも、関節炎は日常外来で重要な問題です。 多関節炎の原因は、プライマリケアで管理ができる変形性関節症などから、頻度が低く、専門医に紹介を必要とすることが多い膠原病（強直性脊椎炎、関節リウマチなど）、感染症（B型肝炎、C型肝炎）までさまざまです。 適切な診断が肝要ですが、診断における病歴、身体所見、検査所見のポイントを列挙しています。もしアクセス可能であれば、表1の多関節炎の一覧表は必見です。 以下、American Family Physician 2015年 7月1日号2) より多関節炎は一般臨床現場で遭遇し、複数の病因を有しています。ここでは、5関節以上に所見を認めるものを多関節炎としています。多関節痛の診断プロセスは以下の順に行います。1)真の関節炎か関節周囲炎か2)炎症性か非炎症性か3)炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。診断における病歴、身体所見、検査所見の重要項目を以下にまとめます。I．病歴のポイント罹患関節の対称性、罹患関節数、罹患関節部位を評価します。罹患関節数は2～4関節の少関節罹患パターン、5関節以上の多関節罹患パターンに分かれます。強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎を含む脊椎関節症は、古典的には少関節罹患パターン、関節リウマチは通常多関節罹患パターンとなります。脊椎関節症は脊椎、仙腸関節、肩関節、股関節、膝関節などが障害されます。関節リウマチや全身性エリテマトーデスは手関節、指関節、足趾関節などが障害されます。II．身体所見のポイント1）真の関節炎か関節周囲炎か両者とも自動運動にて痛みや運動制限が生じます。他動運動でも全方向性に痛みが生じるときは、真の関節炎を示唆します。関節周囲の構造物として、腱・靭帯・関節包が挙げられます。2）炎症性か非炎症性か安静時において、腫脹、発赤、長時間の朝のこわばり（1時間以上）、および対称性の疼痛の存在は、炎症所見を示唆します。（推奨レベルC※）ただし、非炎症性でも腫脹と圧痛は呈します。朝のこわばりが1時間未満で、非対称性のパターンを取るとき、非炎症性を考慮します。3）炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。各関節炎における評価項目として、罹患関節の対称性・数・部位（頸胸腰椎、仙腸部、小関節（手、足、各指趾関節）、中大関節（肩、肘、股、膝）、全身症状（発熱、発疹、消化器症状など）が挙げられます。III．検査項目のポイント抗核抗体陰性の全身性エリテマトーデスは2％未満であり、ほかの診断基準の項目に乏しい時は測るべきではありません。ただし、抗核抗体は高力価であるほど自己免疫性疾患の可能性が高いです。非炎症性と炎症性の鑑別の際にCRPとESRは有用で、急性期においてはCRPの方が有用です。（推奨レベルC）ESRの正常上限は、女性では （年齢＋10）÷2、男性では年齢÷2です。ESRが基準範囲内の関節リウマチ患者は3％存在します。RF（リウマチ因子）は特異性に乏しいですが、対称多発性関節炎で高力価だった場合、関節リウマチを高率に予測できます。痛風関節炎の発作時に、血清尿酸値は基準範囲や低値でも構いません。6mg/dlを目標に3～6ヵ月おきにフォローします。非炎症性とされる滑液所見は、一般的に白血球数2,000/mm3未満、多核白血球割合75％未満です。感染症では、第一に細菌性を考慮し、次にボレリア、B型肝炎、C型肝炎、パルボウイルスを想定します。強直性脊椎炎など仙腸関節の異常は、レントゲンよりもMRIのほうが早期に異常を確認できます。関節の小さなびらんは、超音波検査やMRIで可視化されます。関節リウマチでは、慢性痛風でみられるOverhanging edgeは認めません。組織生検：巨細胞性動脈炎（側頭動脈生検）、皮膚ループスまたは皮膚血管炎（皮膚生検）、糸球体腎炎（腎生検）、および肺血管炎（肺生検）を診断するために不可欠です。滑膜生検：肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、真菌感染症、結核）疾患、ヘモクロマトーシス、ウィップル病、リウマチ結節といったとらえどころのない症例に役立つことがあります。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Barbour KE,et al. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:869-873. 2） Geurge GA,et al. Am Fam Physician. 2015;92:35-41.

　長足の進歩を遂げてきた関節リウマチ（RA）治療であるが、それでもいまだ解決されない課題も存在する。多くの臨床医にとって頭の痛い問題は、アンカードラッグであるメトトレキサート（MTX）に不耐となった場合、十分な有効性を示す治療オプションが限定されていることである。また、MTX不応となり、生物学的製剤を選択する場合、多くの生物学的製剤がMTX併用下で有用性を示しているため、MTXを併用せざるを得ないことが多く、単剤で十分な有効性を示す治療選択肢がきわめて少ないことも課題といえよう。　baricitinib（以下Bari）は、現在臨床開発中の新規JAK1/2阻害剤であり、リウマチ治療のアンメットメディカルニーズを解決するために、複数の野心的な第III相臨床試験が実施されている。第60回日本リウマチ学会総会・学術集会（2016年4月、横浜）において、2件の第III相国際共同臨床試験の結果が発表された。注目を集める薬剤であるBariの第III相試験の国内初の発表でもあり、会場はセッション開始前から多くの立ち見聴講者であふれ関心の高さがうかがわれた。RA-BEGIN試験　慶應義塾大学医学部リウマチ内科教授 竹内 勤氏よりDMARDsナイーブである早期RA患者を対象に、Bari単剤群、MTX単剤群、Bari+MTX併用群の3群間で有効性および安全性を比較検討した第III相国際共同無作為化二重盲検試験の結果が発表された（日本人部分集団解析は以下カッコ内に示す）。本試験は、588例（104例）のDMARDsナイーブである早期RA患者を対象に行われ、Bariは単剤群、併用群ともに1日1回4mgを経口投与された。本試験の観察期間は52週であり、主要評価項目は24週時点におけるACR20を達成した患者割合であった。　24週時のACR20を達成した患者割合は、Bari単剤群で76.7％（72.4％）、MTX単剤群で61.9％（69.4％）、Bari+MTX併用群で78.1％（71.8％）であった。全集団における解析では、Bariを含む群はMTX群に比べ非劣性を示したのみならず、有意に高い（p＜0.01）ことが示された。疾患活動性、身体機能および患者報告によるアウトカムの改善においても、Bariを含む群はMTX群に比べ有意に高い改善を示した。関節破壊進展の抑制はBari+MTX併用群で有意に高い抑制効果が認められた。52週時点での有害事象発現割合はBari単剤群で71.1％（96.6％）、MTX単剤群で71.9％（83.3％）、Bari+MTX併用群で77.7％（92.3％）であった。感染症に関して結核の発症は認められなかったが、日本人集団ではいずれの群においても6～10％の頻度で帯状疱疹の発症が認められ、これは非日本人集団に比べ高い発症割合だった。　日本人集団では、症例数が少ないことに起因すると考えても看過できない患者背景間のばらつきが生じており、MTX単剤群では他の2群に比べ軽症例が多く含まれていたことから、竹内氏は結果の解釈に留意が必要としながらも、「全集団の結果から、Bariは高い有効性と安全性を示す薬剤である」と述べ、本剤への期待感を示した。注記：日本人部分集団は症例数が少なく差の検出力が不足しているため、群間差の解釈は全集団の解析結果を記載RA-BEAM試験　産業医科大学第1内科教授 田中 良哉氏より、MTX不応例を対象としたBari+MTX群とアダリムマブ（ADA）+MTX群、プラセボ+MTX群を直接比較した第III相国際共同無作為化二重盲検試験の結果が発表された（日本人部分集団解析は以下カッコ内に示す）。本試験は1,305例（249例）の一定量以上のMTXが投与されている活動性RA患者を対象に行われ、Bariは1日1回4mgを経口投与、ADAは40mg隔週皮下投与が行われた。本試験の観察期間は52週であり、主要評価項目は12週時点におけるACR20を達成した患者割合であった。　12週時のACR20を達成した患者割合は、Bari+MTX群で70％（67％）、ADA+MTX群で61％（60％）、プラセボ+MTX群で40％（34％）であった。全集団における解析では、Bari+MTX群はADA+MTX群に比べ有意に高い（p≦0.05）ことが示された。また、DAS28-CRPの変化量も8週目以降でBari+MTXはADA+MTXに比べ有意に大きいことが示された。24週時での有害事象発現割合はBari+MTX群で70.8％（84.9％）、ADA+MTX群で67.0％（84.9％）、プラセボ+MTX群で60.0％（68.8％）であり、プラセボ群に比べ、Bari+MTX群、ADA+MTX群で発現割合が高い結果となった。重篤な有害事象の発現割合は、Bari+MTX群とADA+MTX群では同程度の発現割合であった。　田中氏は、「生物学的製剤よりも高い有効性と同様の安全性を示す経口剤が初めて登場した」と驚きをもってコメントし、さらに「ADA群に比べBari群では主治医の全般評価のみならず患者申告の全般評価においても、より早い段階から高い改善を示し、なかでも、朝のこわばりや痛み、倦怠感といったQOLを阻害しうる自覚症状の改善にも有用な薬剤であることが示された」と述べ、口演を終えた。注記：日本人部分集団は症例数が少なく差の検出力が不足しているため、群間差の解釈は全集団の解析結果を記載 懸念されてきたJAK阻害剤としての有害事象　JAK阻害剤に分類され臨床応用されている薬剤は2剤あり、baricitinibの臨床試験ではそれらの薬剤に特徴的な有害事象の発現に対しとくに注意深いモニタリングが行われている。トファシチニブ（主にJAK 1と3を阻害）で問題となっている日和見感染症発症に対する影響1）、および、3系統の血球がクローナルな増殖を来す骨髄増殖性疾患である真性多血症、骨髄線維症に対し臨床応用されているルキソリチニブ（主にJAK 1と2を阻害）の作用の一つが各血球数の減少である2）3）ことから、baricitinib投与による造血機能への影響が懸念された。　今回の2件の臨床試験では、ニューモシスチス肺炎（PCP）や結核などの日和見感染症の発症を増加させず、3系統の血球変動もほぼ許容できる範囲の結果であった。しかしながら、これらの結果は、あくまでも短期的かつ日常臨床とは異なる環境で行われた臨床試験によるものである。近い将来、本剤の臨床応用が可能になった際、上述したリスクを念頭に適正に使用することが求められるであろう。本剤の適正使用が確立された暁には、リウマチ治療のブレークスルーとなりうるポテンシャルを秘めた薬剤となると考えられる。