もうどうでもいい皆さんは、人間関係や仕事で追い詰められて、「もういっぱいいっぱい」という気分になったありませんか？そして、日々の生活が「もうどうでもいい」くらい煮詰まってしまったことはありませんか？そうなってしまう原因として、孤立していることがよくあります。今回は、この孤立の危うさをテーマに、映画「告白」の登場人物である少年B、少年Bの母親、そして少年Aのそれぞれの心の闇に迫ります。ストーリーの展開は、次々と変わる登場人物たちの視点によって、それぞれの抱える心の闇が見透かされ、ある事件の全体像が少しずつ浮き彫りになっていきます。そして、事件後、その心の闇が重なり合い、希望の「光」は見えなくなっていくのです。この心の闇の大きな原因は、孤立です。これから、この孤立の心理をみなさんといっしょに掘り下げていきたいと思います。そして、そこから、私たちの日常に生かせる心のあり方のヒントを探っていきたいと思います。少年Bの「心の闇」（1）原因―思春期の抱えきれないストレス因子登場人物の中学生の少年Bは、クラスメートの少年Aとの「遊び」から、追い詰められて、担任教師の森口先生の幼い娘を死なせてしまいます。警察に事故と判断されてしまいますが、その真相に辿りついた森口先生は、クラスメート全員のいる教室で明かします。そして、復讐として、少年Aと少年Bの飲んだ牛乳パックにHIVに感染した血液を注入していたことをみんなの前で告げたのでした。少年Bは、自分がエイズで死ぬこと、クラスのいじめのターゲットになること、殺人者として追及されることを恐れ、その後は、自室にこもり、不登校になり、「心の病」を発症するのでした。実際に、思春期の心は、とても危うさをはらんでいます。なぜなら、体と同じく、心も飛躍的に成長をしていく中で、心が過敏になり、不安定になりやすい時期でもあるからです。また、彼は、溺愛する母親によってあまり我慢をせずに「大切」に育てられたこともあり、彼の心はとても脆く弱いことも分かります（脆弱性）。彼の不安定な心は、いとも簡単に少年Aの挑発的な捨てゼリフによって、殺人へと駆り立てて行ってしまったのでした。そして、その後にふりかかるストレスに耐えられなくなるのでした。（2）症状―多様な広がりがあるしばらくして、少年Bのおかしな様子に、彼の母親は気付き心配します。「自分の触れたものや汚れたものは、絶対、私や夫に触れさせず、全て自分で洗い」「（便器を）磨き上げ（ている）」「そのくせ自分は髪も洗わず、風呂にも入らず」と（洗浄強迫）。一方、少年Bは「くさい」「でもこれが生きてる証」「この歯もこの髪もこの爪もこの臭いも」と自分が普通ではなくなっていくことに自覚がありません。そして、「僕が必死で」（HIVウイルスが母親に）感染しないようにって」「死なないようにって」と自分がHIVウイルスをまき散らしていると思い込んでいます（加害妄想）。また、少年Bは、新しい担任教師のウェルテルとクラスメートの美月が毎週お見舞いにやってくるたびに怯えます。そして、対応した母親に向かって「余計なこと、しゃべんなよ、このクソババア」と奇声を上げて荒れています。その理由を彼は心の中で語ります。「森口のせいだ」「森口が僕を殺そうと、家にスパイまで送り込んで」「なのに母さんはペラペラと森口の悪口なんか・・・」と（被害妄想）。やがて、「僕は生きてる？」「その実感が全然ない」と自問自答します（離人症）。そして、アルバムに写っている自分自身を見て、母親に問いかけます。「この子は誰？」「なんで笑ってるの？」と。もはや自分自身が分からなくなっています（解離）。そして、最後に、「ごめんなさい」「直くん（少年B）をちゃんと育ててあげられなくて」と漏らす母親が、「出来損ない」と自分をバカにした少年Aにすり替わって見えてしまい（幻覚）、さらなる事件を起こしてしまうのです。このように、少年Bの症状は、強迫、離人症、解離、幻覚妄想など多様に広がっていきます。（3）診断―どうすれば良かったか？原因が明らかな心理的なストレスであり（心因性）、症状が多様な形状であることから（多形性）、少年Bの診断としては、急性精神病（急性一過性精神病性障害）が当てはまります。ただ、ストーリーの展開では、3か月が経とうとしています。症状が、固定化、慢性化するようなら、統合失調症に診断が変更されます。少年Bがこのような心の失調を引き起こさないためには、どうすれば良かったのでしょうか？彼は、心理的なストレスによって追い詰められていました。そして、「エイズになる」「いじめられる」「殺人者として責められる」という葛藤を抱えたまま出口が見えずに、煮詰まっていました。この煮詰まりによる感情の高ぶりは、緊張感や恐怖感を煽り、様々な症状を引き起こします。感情が理性を上回り、自分自身を冷静に見ること（客観視）が難しくなっています。彼は、理性を取り戻すため、まず誰かに心の内を正直に打ち明け、感情を吐き出し、早く楽になるべきでした。その相手は、まずは母親であり、家族でした。さらには、スクールカウンセラーなどの社会的な支援です（ソーシャルサポート）。しかし、彼にそれをできなくさせたのは、実は、母親に「心の闇」があったからだったのです。そして、彼の孤立はますます深まっていったのでした。少年Bの母親の「心の闇」（1）完璧主義の二面性少年Bの母親は、家でいつも化粧をして、ブラウスを着て、身ぎれいにしています。立派な家の中はオシャレなインテリアを施し、庭には見事なバラを咲かせています。あまりにも完璧な専業主婦です。しかし、少年が事件を起こした時、母親は森口先生の目の前で、森口先生の死んだ娘に対してではなく息子に対して、「かわいそうに」と繰り返します。さらに、新任の教師ウェルテルの前で、「前の担任のあの方、シングルマザー」「自分の子どもばかりにかまけて」と森口先生をあからさまに非難します。そして、「何もかもがあの女（森口先生）のせいだ」「この子（息子）はただ悪い友達に騙されて手伝いをさせられただけなのに」と庇います。なぜ、少年Bの母親は、いとも簡単に人のせいにしてしまうことができるのでしょうか？実は、彼女の完璧さには、ひたむきさや一生懸命さなどの良さと同時に、危うさもあります。自分が完璧であるという自信は、裏を返せば、「自分のすることはいつも正しい」という傲慢で独りよがりな発想に陥りやすくなります。その心理によって、問題が起きた時は、いつも人のせいにするようになり（他罰性）、孤立していきます。完璧主義の二面性が見えてきます（表2）。表1　完璧主義の二面性危うさ良さ傲慢、独りよがり人のせいにする孤立、抱え込みやり直し自信ひたむき一生懸命几帳面、真面目（2）歪んだ母性―条件付きの愛情母親は少年Bに「直くんは良い子」「勉強だって運動だって」と言って聞かせてきました。彼女は、自分の子育ても完璧であるという自信に溢れ、完璧な母親であることにも喜びを感じていました。しかし、現実には、少年Bは、中学になり、成績が落ち込み、部活動でも冴えません。そして、母親は「あの子はやればできる子なんです」と言い、必死に他人にも自分にも言い聞かせるようになっていきます。少年Bは、「良い子」、つまり完璧な子でなければならないのです一方、少年Bは、母親のその期待に必死に応えてきました。しかし、「いっぱいいっぱい」の限界までに達しつつありました。そんな中、事件が起きたのでした。彼は、殺人というとんでもないことをして、その復讐を受けてエイズになった「悪い子」である自分はもはやこの家では生きていけない、つまりはこの時点で死を意味すると思い込んでいたのでした。実際に、最後に母親が言った「ごめん」「ちゃんと育ててあげられなくて」という言葉に、少年Bは異常なまでに敏感に反応してしまうのでした。本来、子どもは、「どんなことがあっても愛される」「守ってくれる」という無条件の愛情を感じ取り、母親を中心とする家族を絶対的な心の拠り所としているものです（安全基地）。ところが、少年Bには、「母親の思い通りの子になるなら愛される」「思い通りにならなければ愛されない」という条件付きの愛情として刷り込まれてしまい、心の拠り所が不安定なまま、とても脆く弱かったのでした（脆弱性）。（3）パーフェクトマザーの危うさ―孤立少年Bが、自分はもう死んでゾンビなったという妄想から、自分の感染した血液で街をゾンビ化させようとコンビニに行き、片っ端から品物に自分の血液を付けます。その事態を収拾させるため、母親は、「買い取りますから」と店員に土下座までしていました。母親は、決して病院にも警察にも助けを求めようとはしません。自分の日記に「夫は仕事でずっと家にいない」「長女は東京で大学生活だ」と記し、家族にも相談はしていません。彼女は、完璧であるはずの自分は弱いところを見せられないという心理からやせ我慢をして、豹変した少年Bを丸ごと抱え込み、ますます孤立していくのです。母親は、「この家には」「この子には私しかいない」「私が守るしか（ない）」と日記に記し、告白します。彼女にとって、家という空間が世界の全てであり、息子との関係が人間関係の全てにまでなってしまっていたのでした。そして、少年Bが母親に真実を漏らした時、彼女は、いとも簡単に「決心」してしまうのです（4）グッドイナフマザー　―ほど良い母親「直樹は、もう直樹じゃない」「優しかった直くんはもういない」「義彦さん（夫）、真理子（娘）、さようなら、そしてごめんなさい」「私は直樹を連れ、一足先に（天国へ行きます）」と、母親は最後まで自分の心情を細かく日記に書き記します。ここにも、彼女の几帳面さや真面目さという完璧主義が伝わってきます。彼女の注いだ紅茶が湯気を出しながらカップから溢れていく様子は、まさに「いっぱいいっぱい」を超えた心の様を象徴的に描いています。そして、包丁を持って、息子の部屋に向かうのでした。無理心中（拡大自殺）です。完璧を求める人は、完璧ではない状態に耐えられないのです。そして、完璧ではないなら、全てをやり直すそうとする心理メカニズムが働いてしまうのです（やり直し）。この母親は、自分の人生だけでなく、息子の人生も全てやり直そうと思い立っていたのでした。この母親にとって、子どもは自分の思い通りになる体の一部なのでした。完璧主義の人ほど、いざという時に脆く弱いことが分かります。この母親から学べることは、良すぎる母親、つまりはパーフェクトマザーの危うさです。そして、グッドイナッフマザー（ウィニコットによる）の大切さです。これは、ほど良い母親という意味です。ほど良い母親は、良すぎる母親とは違い、頑張りすぎないので、子どもを追い詰めず、ありのままに受け止めることができます（無条件の愛情）。また自分の限界をよく分かっているので、困ったら周りに助けを求めます（ソーシャルサポート）。この「ほど良さ」が、結果的に、子どもの心の健康にも良く、そして同時に母親自身の心の健康にも良いのです。少年Aの「心の闇」（1）「褒めてほしい」―承認欲求少年Aは、もともと成績優秀な大人しい生徒でした。そして、電子工学の知識と才能がありました。苦心の末に、「びっくり財布」という電流が流れる財布を発明し、その発明品を、彼としては珍しく好感を抱いていた森口先生に見てもらいたかったのです。しかし、それを試された森口先生は、「私を実験台にしたの」「こんなもの作って」「動物でも殺すつもり？」と呆れたように一方的にとがめてしまいます。実は、森口先生は、もともと、彼を「アブない子」という目で見てしまっていました（ラベリング）。その理由は、彼は、成績優秀である反面、川原で見つけた犬の死骸をわざと動物虐待に見せかけてインターネットに流すなど悪ぶる一面もあったからでした（露悪）。彼は、「そんなことしか言えないんだ」と言い、森口先生に失望します。そして、謎めいたことを言います。「パチン」「先生には聞こえない？」「大切なものが消えちゃう音」と。彼の言う「大切なもの」とは何なのでしょう？それは、「自分を褒めてほしい」、つまりは自分を認めてくれる「味方がほしい」という、彼なりの希望だったのでした（承認欲求）。そして、「消えちゃう音」とは、その希望が消える音、つまり期待が裏切られるショックの音なのでした。（2）味方が欲しい―安全基地の欠如どうして少年Aは、悪ぶるわりに味方がほしいのでしょうか？そして、どうして、いとも簡単に裏切られたというショックを受けてしまったのでしょうか？ そのヒントは、その後、お付き合いを始めた美月に自分の生い立ちを打ち明けるシーンで見えてきます。「母親もいなくて、ずっと一人だったから」との告白です。彼の母親は、幼少期に彼の元を去っています。彼の父親は、その後に新しい妻と結婚し、新しい子どもをもうけ、彼は厄介者扱いをされてしまい、中学に入ると、離れた別の家での独り暮らしをしています。つまり、彼は、家族という心の拠り所となる感覚（安全基地）がもともと満たされていないのでした。その欲求不満な感覚から、安全基地となる新しい味方を不器用ながらも求めていたのでした。（3）大切にされていない―共感性欠如その後に、少年Aは自分の生い立ちをウェブサイトで告白します。「母は将来有望な電子工学の研究者」「その彼女が最低の凡人と結ばれ、生まれた子」「それが僕だ」「母は僕の母になるため、研究者としてのキャリアも輝かしい未来も捨てた」「でもすぐにそのことを後悔し、そうさせた僕も憎み」「あんたさえいなければ（と考え）」「母は再び研究者としての道を歩くことを決めた」「もちろん僕を捨てて」「その時、僕には聞こえた」「大切なものが消えてしまう音を」と。彼は、幼少期に母親が去るまで（喪失体験）、その母親から虐待を受けていたのでした。母親から溺愛された少年Bとは真逆の境遇です。彼には、「大切にされる」という体験がそもそもなかったのです。だから、自尊心も信頼感も育まれず、誰かを「大切にする」という人とのかかわりのお手本（ロールモデル）が身に付いていないのでした。相手をどう大切にしていいか分からず、さらには自分自身をどう大切にしていいかも分からないのでした。彼は、相手に全く感情移入できず、共感性は育まれていません（共感性欠如）。実際に、森口先生に事件の真相を問いただされた時、目の前いるのが、自分が殺したと思っている子の母親であることなど気にもしない様子で意気揚々と語っています。さらに、彼の低い自尊心から来るひねくれやひがみとして、悪ぶってもいます（露悪）。彼の寒々と荒涼とした心の様が生々しく描かれています。少年Aは、虐待などの不適切な養育環境により、対人関係を築く能力が育まれていない状態と言えます（反応性愛着障害）。自我（アイデンティティ）が目覚める思春期まで、彼の愛着の問題がはっきりとは気付かれていない理由として、彼が幼少期から知的に高かったことが上げられます。知的な高さにより、自我（アイデンティティ）が目覚めるまで「良い子」「大人しい子」として順応してしまっていたことが考えられます。（4）虐待による環境因子の影響が大きい―発達障害は否定的彼の感情移入しないこと（共感性欠如）は、「大切にされる」ことがなかったという虐待による環境因子の影響が大きいことが分かります。鑑別疾患となる発達障害に関しては、以下の3つの点で否定的です。1つ目は、小学校時代に人とのかかわり方に問題がないことです（社会性）。自分の発明品をクラスメートに見てもらい、感想を求めるなどのかかわりがあります。また、母親がいない寂しさや、母親に認められたいという欲求も強くあります。2つ目は、人との接し方がむしろ同年代よりも長けている点です（コミュニケーション）。少年Bに殺人計画を誘うシーンでは、プライドをくすぐる上手な言い方をしています。森口先生の娘に接するシーンでも、目線を子どもの位置まで下げ、子ども心を掴む言い回しをしていました。3つ目は、行動のパターン化やこだわりはありません（イマジネーション）。彼の電子工学への思い入れは、病的なこだわりではありません。美月を家に招きたい時、「ジュース飲む？」との遠回しな誘い方もできており、相手がどういうことを考えているかを見通し、どう言えば相手が喜ぶか、受け入れてくれるかもよく分かっています。（5）注目されたい―自己愛の肥大化その後、少年Aは、自分の発明品を発明コンクールに出品し、優秀賞を受賞します。彼は新聞で大々的に報道されることを期待していました。ところが、たまたま他に起きた大きな事件に掲載ページを奪われてしまい、腹を立てて言います。「いいことで褒められても誰も注目してくれないじゃん」と。そして、「褒めてもらいたい」から、「自分の才能を世間に認めさせたい」「誰よりも優秀な人間として注目されたい」という発想（自己愛）に肥大化していきます。それは、誰よりもまず、母親に自分の存在を気付いてもらう、母親に認めてもらうためでした。彼は、本当に褒めてほしい人、つまり自分の味方になる人は、自分の母親だけだという自分自身の一途な思いにすでに気付いていました。彼は回想します。かつて母親が、「あなたには、ママと同じ血が流れているの」「ママと同じ才能を受け継いでいるのよ」と繰り返し吹き込む場面です。この記憶こそが、彼にとって、どんなことでも自分の能力が世間に注目されることが、母親の目を自分に向けさせることになるという発想の原点になっています。だからこそ、彼は、「バカ」という言葉をよく使っています。「バカ中のバカ（少年B）」「君（少年B）は他のバカたち（クラスメートたち）とは違う」「バカ（父親）はバカ（義母）と結ばれる」などです。どの言葉を選ぶかによって、その人の価値観、さらには葛藤が透けて見えてきます。裏を返せば、「バカ」という言葉は、才能ある母親に認められずに捨てられたという彼自身の引け目や劣等感でもあり、彼の心の様を映し出しているとも言えそうです（投影）。（6）「殺す相手は誰でもいい」―認知の歪み「（自分の発明品で）全国大会で優秀賞を受賞した」「こんなんじゃ世間は少しも騒がない」「誰も」「母だって気付いてくれない」「もっと大きく、全マスコミが取り扱うすごい事件、殺人」「母の血を受け継いだからこそできる、そんな才能を生かした殺人」「殺す相手は誰でもいい」と考え、彼は暴走しました。また、自分がHIVに感染し、エイズという「死に至る病」になると思った時、心の底から喜んだのでした。彼は、殺人により有名になることで、または自分が死にそうになることで、母親に自分の存在に気付いてもらえる、母に会えるチャンスだと思っているのでした。彼は知的に高いのですが、ものごとのとらえ方がとても病的に偏っていることが分かります（認知の歪み）。その理由は、彼が大切にされてこなかった生い立ちから、「大切にされる」「大切にする」という感覚がもともとないので、人の命も自分の命も、彼にとってはとても「軽い」のでした。それでは、彼は、なぜ母親をこれほどまでに美化し（理想化）、父親をこき下ろすのでしょうか？彼は、母親が自分を虐待していたことを淡々と語ります。そこには、恨みつらみはなどありません。一方、それなりに責任を果たした父親には冷淡です。この心理は、彼は、電子工学の才能というアイデンティティに目覚める中、才能ある人のモデル、才能ある自分を肯定するモデルがどうしても必要だったのです（ロールモデル）。そして、かつて自分を捨てた母親を理想化し、自分の生き方を重ね合わせることで、一体化したかったのです（同一化）。こうして、理想化した母親像が、彼の唯一の支えになっています。だからこそ、この母親と別れた父親は、悪者になるわけです。しかし、同時に、彼は、いつか母親と感動の再会をするという心の支えが自分のファンタジーであるかもしれないということにもうすうす気付いています。だからこそ、実際に、彼は母親に会いに行くことにとても躊躇しているのでした。（7）「ただの暇つぶし」―刹那主義HIVが陰性であるという検査結果を知り、彼はがっかりします。「それからはもうただの暇つぶし」「笑顔とか涙とかあれもこれも全て生きてるのも」「ただのくだらない暇つぶし」と語り、「おまえなんかただの暇つぶし」と美月への思いも薄っぺらさをにじませます。その後、美月に「あんたなんかただの」「マザコン」と挑発されたことで、あっさり美月を殺めてしまうのでした。そして、さらに、母親に実際に会いに行ったところ、母親が上司の教授とできちゃった婚をしている事実を知り（直面化）、自分はとっくに忘れ去られていたと思い込みます。そして、自爆による無差別殺人の計画を立てるのでした。やはり、彼には相手も自分も大切にするという感覚がなく、その場限りで生きてしまうのでした（刹那主義）。彼は、幼少期から「愛されている」「幸せである」という経験をしてきていないため、これから「誰かを愛していこう」「幸せになろう」という前向きで積極的な発想自体が全く出てこないのでした。（8）治療―どうすれば良かったか？少年Aが、森口先生の娘を死なせないためには、どうすれば良かったのでしょうか？もうすでに手遅れであったかもしれません。ただ、仮にできることとして考えたいことは、彼が最初に発明品を森口先生に見せた時点で、森口先生が彼の才能を褒めることができたとしたら？さらに、発明コンクールの入選が新聞で大々的に報道され、母親の目にも止まったら？そして、母親と早い段階で会えることができたら？彼の最も危うい点は、孤立です。美月がかかわりを持とうとしましたが、やはり手遅れでした。孤立が続けば、ますます共感性は育まれなくなります。さらには、自分が満たされてこなかった人ほど、人が満たされている状況、つまり人の幸せを素直に喜べないことが分かります。ラストシーンで、姿を現した森口先生が少年Aに「これが私の復讐です」「本当の地獄」「ここから、あなたの更生の第一歩が始まるんです」と言い諭します。自分の作った爆弾で母親を死なせてしまったと少年Aは思い込んでいますが、本当に爆弾は爆発したのでしょうか？そのシーンで、森口先生は、少年Aの母親に会ったこと、少年Aを忘れていないという母親の思いを聞き出したことを彼に伝えています。爆発していない方が、「大切なもの」がまだあるというありがたみを彼がより強く感じ、さらには、彼はこれから母親に「大切にされる」可能性があるという含みを持たせています。原作とは違い、救いを少し残しています。彼は、自分も他人も命は大切にすることに気付くかもしれません。その時こそ、彼は心の底から自分のやってしまったことを償うことの大切さに気付くかもしれません。現代の少年犯罪も、彼らが満たされていない家庭環境であればあるほど、彼らの更生が危惧されます。なぜなら、彼らにとって、他人の幸せ自体が、屈辱や殺意を煽ってしまう可能性があるからです。これは、「殺すのは誰でも良かった」という無差別殺人の病理にも重なっていきます。その根っこには、自分もいつ死んでもいいという刹那主義があることが多いのです。ここから、非行少年の更生でまず大切なことが、彼らの安定した生活環境の保証であり、彼らを孤立させない社会的な介入であることがよく分かります（ソーシャルサッポート）。私たちが登場人物たちから学ぶこと―孤立の危うさ裕子先生は復讐の鬼となり、周りを巻き込んでいきます。全てを失ってしまった森口先生と、失うものが何もない少年Aは、心の荒みと心の危うさはよく似ています。見ている私たちの息詰まる閉塞感は、それぞれの登場人物の告白によって、徐々にガス抜きされていきました。そして、ラストシーンの森口先生の「ドッカーン」という大声は、この閉じた世界が一気に開放されていく感覚になります。この爆発音は、高まった感情の行き着くところを象徴しているようです。彼らの教室から醸し出される不気味で生々しい閉塞感により、周りの意見を鵜呑みにして、いつも周りに合わせる心理も危ういです（同調）。しかし、全く誰にも相談せず、人の意見に耳を傾けず、独りよがりになって追い込まれていく孤立の心理は、もっと危ういことが分かります。私たちが登場人物たちから学び取り、努めていくことは、助けを求められやすいオープンな場、つまりは社会のあり方ではないでしょうか？そして同時に、助けを求めることができるオープンな心のあり方ではないでしょうか？表2　登場人物のそれぞれの孤立の原因、結果、改善策少年B少年Bの母親少年A原因溺愛による不安定な心（脆弱性）→森口先生の娘の殺人「良い子」である義務感自分がエイズで死ぬ恐怖いじめのターゲットになる恐怖殺人者として追及される恐怖完璧主義息子の精神障害の発症虐待などの不適切な養育環境→対人関係を築く能力が育まれていない結果精神障害の発症無理心中（拡大自殺）未遂森口先生の娘の殺人未遂美月の殺人自爆による無差別殺人未遂改善策父親などの家族にも打ち明けるスクールカウンセラーなどの社会的な支援ほど良い加減を目指す夫などの家族にも相談する早期の社会的な介入早期の母親との再会本人を認めていくかかわり1）「告白」（双葉文庫）　湊かなえ2）「死刑でいいです」（共同通信社）　池谷孝司3）「愛着障害」（光文社新書）　岡田尊司4）「子ども虐待という第四の発達障害」（学研）　杉山登志郎

C型慢性肝炎に対する従来の標準治療は、PEG-Interferon（PEG-IFN）とRibavirin（Rib）の併用療法であった。しかし、この治療法では、（日本のC型肝炎患者の半数を占める）1b型高ウイルス量のいわゆる＜難治例＞に対する治療効果として、Sustained Virological Response（SVR：治療終了後6ヵ月の時点での血中HCV陰性化）を得られる頻度は、約50%であった。　さらに治療効果を向上させるために、さまざまな取り組みが進められている。新たな薬剤として、(1) NS3 Protease阻害薬、(2) NS5B Polymerase阻害薬（核酸型・非核酸型）、(3) NS5A阻害薬などが登場した。　本論文は、PEG-IFN・RibにNS5B Polymerase阻害薬であるSofosbuvir（GS-7977, PSI-7977）を加えた3剤併用療法の、米国での第2相試験に関する報告である。この報告では、3剤併用療法12週間あるいは24週間のSVR24（ITT解析）が、どちらも89％と良好な成績が得られた。現在、本邦でも、PEG-IFN・Ribに上記の(1)、(2)、(3)のいずれかを併用した複数の治療法の治験が進められており、数年後には治療法の選択肢が広がることが期待されている。　さらに、IFNを含まない複数の経口薬のみの併用による治療法の治験が進行、あるいは予定されており、いよいよC型慢性肝炎の治療法の開発は最終のステップに入ったと考えらえる。

CareNet.comでは4月の関節リウマチ特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より関節リウマチ診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、慶應義塾大学 花岡 洋成先生にご回答いただきました。今回は生物学的製剤の投与方法や新規薬剤に関する質問です。生物学的製剤の開始時期について教えてください。また、開始時にルーチンで実施する検査を教えてください。日本リウマチ学会より、関節リウマチに対するTNF阻害薬、トシリズマブ、アバタセプト使用ガイドラインが発行されている。これに基づくと、1.既存の抗リウマチ薬通常量を3ヵ月以上継続して使用してもコントロール不良の関節リウマチ患者（コントロール不良の目安として、圧痛関節数6関節以上、腫脹関節数6関節以上、CRP 2.0mg/dL以上あるいはESR 28mm/hr以上）や、画像検査における進行性の骨びらんを認める患者、DAS28-ESRが3.2（moderate disease activity）以上の患者2.既存の抗リウマチ薬による治療歴のない場合でも、罹病期間が6ヵ月未満の患者では、DAS28-ESRが5.1超（high disease activity）で、さらに予後不良因子（RF陽性、抗CCP抗体陽性または画像検査における骨びらんを認める）を有する患者には、メトトレキサート（MTX）との併用による使用を考慮するとある。開始時のルーチンで施行する検査は、上記ガイドラインに記されている禁忌・要注意事項に該当する患者を除外する目的で、以下の検査を行う。白血球分画を含む末梢血検査、β-Dグルカン、胸部X線、ツベルクリン反応、クォンティフェロン（QFT）、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体また開始後の骨破壊の進展を評価するために、生物学的製剤開始前の関節X線を撮影することが多い。生物学的製剤の休薬や中止の判断基準を教えてください。いくつかの生物学的製剤で、休薬後、寛解や低疾患活動性を維持できるか（バイオフリー）を検証されている。日本発のエビデンスで最初の報告はRRR studyである（Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1286-1291）。これはインフリキシマブによって低疾患活動性および寛解を24週間以上維持できた患者を対象に、インフリキシマブを中止し、その1年後の休薬達成率を確認したものである。その結果、55％が休薬を達成し続けた。ここで、休薬を達成し続けられた群は、そうでない群と比較して罹病期間が短く（4.7 vs 8.6年、p=0.02）、mTSS（modified total sharp score）が低値（46.9 vs 97.2、p=0.02）であると報告されている。他の製剤については検証中のものが多く確定的なことは言えないが、早期例で骨破壊が少なく、深い寛解を維持できた症例はバイオフリー寛解を維持しやすいようである。生物学的製剤投与中の感染症の早期発見方法について教えてください。わが国で施行した市販後全例調査の結果、生物学的製剤使用者の1～2％で重篤な細菌性肺炎の報告があった。ただし、早期発見する確実な手段はない。重要なことは感染症のリスクを評価し、リスクが高い症例は注意深く慎重に観察していくことである。さらに、事前の肺炎球菌ワクチンや冬期のインフルエンザワクチン接種を推奨する。生物学的製剤において感染症のリスクとして共通しているのは、ステロイドの内服、既存の肺病変、高齢、長期罹患などである（Arthritis Rheum. 2006; 54: 628-634）。さらに、インフリキシマブでは投与開始20～60日に細菌性肺炎の発症が増加する（Ann Rheum Dis. 2008; 67: 189-194）。よって投与2ヵ月以内は注意しながら診療する。また、トシリズマブ投与例ではCRPは上昇しないことが知られているため、スクリーニングの画像検査を積極的に行うことが望ましい。また、ニューモシスチス肺炎も0.2～0.3%程度報告されている。これについては、β-Dグルカンの測定を定期的に行い、労作時呼吸困難や咳嗽などを訴えた症例は慎重に精査を進めていく。間質性肺炎を合併した関節リウマチ患者に対して、どのように治療したらよいでしょうか？間質性肺疾患合併例ではMTX肺炎を誘発する懸念があるため、MTXを軸とした管理ができないことがある。米国リウマチ学会の治療推奨（Arthritis Care Res. 2012; 64: 625-639）などに基づき治療戦略を決定するが、一般的にわが国では、まず推奨度Aの抗リウマチ薬（ブシラミン、サラゾスルファピリジン、タクロリムスなど）で疾患活動性のコントロールを試みることが多い。これで活動性が抑制できなければ生物学的製剤の適応を考慮する。例外的に、活動性がきわめて高く、予後不良因子を有する症例や短期間で骨破壊が進行する症例などでは、生物学的製剤を積極的に第一選択薬として用いることもある。この場合、MTX併用を必須とするインフリキシマブは投与できない。よって、残りの製剤のどれかを選択することになるが、「既存の肺病変」の存在は生物学的製剤において重篤感染症やニューモシスチス肺炎などのリスク因子になりうる（N Engl J Med. 2007; 357 : 1874-1876）ため、リスクとベネフィットを考慮して治療方針を決定する。JAK阻害薬（トファシチニブ）など、新規薬剤の可能性について教えてください。生物学的製剤の登場によって関節リウマチの診療は大きく変わった。これらは劇的な効果をもたらしたが、無効例も存在することは間違いなく、TNFやIL-6などの阻害だけでは病態を十分制御できないことを示唆している。これを受けて、現在、新規治療薬として1,000kDa以下の低分子化合物の開発が進行しており、なかでもJAK阻害薬の有効性が臨床でも確認されている。FDAが、2012年11月に関節リウマチの治療薬として、JAK1/JAK3阻害薬であるトファシチニブを認可した。承認用量である5mg 1日2回12週間の投与によって、12.5%の寛解率を示した（Arthritis Rheum. 2012; 64: 617-629）。その効果は生物学的製剤に匹敵する。一方、JAK阻害によって多数のサイトカインシグナルが阻害され、炎症と免疫に与える影響は複雑である。高分子化合物である生物学的製剤が細胞外の受容体に作用するのに対して、低分子化合物であるJAK阻害薬は細胞内で作用する。細胞内で作用した同薬剤が、最終的にヒトにおける長期安全性にどのような影響を及ぼすのか、今後の解明が待たれる。

クリプトコッカス髄膜炎は、進行したHIV感染症患者でよくみられる日和見感染症である。HIV感染症に合併したクリプトコッカス髄膜炎の治療は、導入療法、地固め療法、維持（あるいは抑制）療法の3段階に分けられる。米国感染症学会のガイドラインでは、導入療法としてアムホテリシンBとフルシトシンの併用療法を第一選択と位置付けている。この治療法は、アムホテリシンB単独投与と比べ、髄液の無菌化に要する時間を短縮させることがわかっていたものの、死亡率を低減させるかどうかについては明らかになっていなかった。 　本研究は、HIV感染症患者のクリプトコッカス髄膜炎における抗真菌薬の併用療法の有効性を調べるために行った、オープンラベルのランダム化比較試験（299例）である。導入療法に用いる抗真菌薬を(1) アムホテリシンB単独（1mg/kg/日）4週間、(2) アムホテリシンBとフルシトシン併用（それぞれ1mg/kg/日、100mg/kg/日）2週間、(3) アムホテリシンBと高用量フルコナゾール併用（それぞれ1mg/kg/日、800mg/日）2週間、の3群に分け、その後地固め療法としてフルコナゾール（400mg/日）を10週間まで投与し、生存率などを比較検討した。 　その結果、アムホテリシンB単独群よりもアムホテリシンBとフルシトシン併用群の方が、14日時点、70日時点での死亡が少なかった（14日時点：p=0.08、70日時点：p=0.04）。アムホテリシンBとフルコナゾール併用群では、アムホテリシンB単独群と比較し、生存率に有意差を認めなかった（14日時点：p=0.42、70日時点：p=0.13）。髄液の無菌化に要する時間は、アムホテリシンBとフルシトシン併用群が他の2群より有意に短かった。有害事象の発生率は3群間で同等だった。 　アムホテリシンBとフルシトシンの併用療法が、アムホテリシンB単独療法と比較し、死亡率を有意に低減させたことを示した意義は大きい。本研究の対象患者には、治療開始時に髄液の真菌量が多い患者や意識障害の強い患者が多く含まれており、とくに重症患者ではアムホテリシンBとフルシトシンの併用療法を考慮すべきと考える。 　日本の施設では、アムホテリシンBではなくアムホテリシンBリポソーム製剤が多く使用されているだろう。したがって、厳密にはこちらの製剤での検討も必要である。また、本研究では導入療法の期間を限定していたが、実際の現場では、全身状態が悪化していたり、髄液の無菌化が図れていない場合は、導入療法の期間を延長してもよいだろう。 　最後に、本研究では、アムホテリシンBとフルシトシン併用群でも、14日死亡率が15％、70日死亡率が31％と高い。このため、治療薬の選択や治療期間について、今後も検討する余地があると考える。

　中国・疾病管理予防センターのRongbao Gao氏らは、2013年3月に新型の鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスに感染していることが同定された3例の患者について、臨床像、患者背景、ウイルス学的情報について報告した。3例は上海および安徽の住民で、いずれも死亡に至った感染例である。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告より。N9亜型のヒトへの感染報告は初めて　H7ウイルスの鳥への感染はこれまでにも世界各国で報告されているが、同型のヒトへの感染が報告された高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）ウイルス例の報告は、オランダで急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を併発し死亡に至ったH7N7ウイルスのみであったという。その発症も1例のみで、H5N1ウイルス感染による累積死亡率約60％（2003年以降）とは対照的であった。アジアではH7ウイルスの哺乳類への感染報告はほとんどなく、N9亜型のヒトへの感染報告はこれまで世界中どこからもなかったという。高熱、咳、呼吸困難の症状が共通　中国でH7N9ウイルス感染が同定された3例は、いずれも急速に進行した下気道感染症がみられ、発熱、咳、呼吸困難の症状が共通していた。具体的には、患者1（上海87歳男性、COPD・高血圧）は、初期には咳と痰の症状を報告し、その1週間後に高熱と呼吸困難を発症。患者2（上海27歳男性、HBs抗原陽性B型肝炎歴）は高熱と咳で入院。患者3（安徽35歳女性、うつ病・B型肝炎感染症・肥満歴）も高熱と咳を呈した。患者1は症状発現前2週間に生きた鳥と接した痕跡はなかったが、患者2は鳥を含む屠殺処理場のある食肉市場で働く豚肉販売業者で、患者3は発症1週間前に鳥肉市場を訪れていた。　その他の特徴的な臨床像としては、胸部X線検査で、びまん性の陰影および浸潤影が認められたこと、合併症としては3例ともにARDSを呈し、患者3は敗血症性ショックと急性腎障害を呈している。　3例には、抗菌薬併用療法、糖質コルチコイド、免疫グロブリン静注が行われた。抗ウイルス薬治療は発症後6～7日後に開始された。しかし患者1はICU搬送後に挿管、発症から13日後に難治性低酸素血症で死亡。患者2はICU入室後48時間後にARDSの進行で挿管となり4日後に難治性低酸素血症で死亡した。患者3は発症後6日後にARDSと敗血症性ショックを発症し、ICU入室後ECMO（体外式膜型人工肺）が開始されたがその後死亡（4月9日）に至ったという。ウイルスはヒトに感染しやすく変化？　3例の感染ウイルス同定は、咽頭スワブ法で入手した検体を用いて、リアルタイムRT-PCR法、ウイルス培養、塩基配列解析にて行われた。その結果、3例ともに共通した新型の再集合体鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスが同定された。また、塩基配列解析により、3例のウイルスとも鳥由来のものであること、内部遺伝子として鳥インフルエンザA（H9N2）由来の6つの遺伝子を有していることが明らかになり、3例のウイルスからは赤血球凝集素（HA）遺伝子に突然変異体や5つのアミノ酸欠損が認められたことなども報告されている。

　米国疾病管理予防センター（CDC）のDaniel C. Payne氏らは、ロタウイルスワクチン5価（RV5、商品名：ロタテック、接種回数3回）および単価（RV1、同：ロタリックス、同2回）の両定期接種化後初となる予防効果に関する評価を行った。その結果、両ワクチン効果（VE）は1回以上接種で80％であり、5歳未満児のロタウイルス胃腸炎による病院救急部門（ED）受診および入院に対する顕著な減少効果が認められたことを報告した。米国ではRV5は2006年に、RV1は2008年に定期接種化されたが、それ以前はほとんどの乳幼児がロタウイルスに感染し、ロタウイルスが冬場の急性胃腸炎の最高70％を占め、毎年10億ドルを超える医療・社会的コストが生じていたという。Clinical Infectious Diseases誌オンライン版2013年3月13日号の掲載報告。　研究グループは、RV5とRV1のワクチン効果（VE）を評価するため、人口動態的および地理的に多様な小児を登録し、ロタウイルス急性胃腸炎での入院およびED受診の低下の状況を調べた。　全米7施設において、2009年11月～2010年6月、2010年11月～2011年6月に急性胃腸炎（AGE）症状で入院またはED受診した5歳未満児を登録し、糞便検体を用いた酵素免疫測定法にてロタウイルス感染の有無および遺伝子型の確認を行い、感染が確認されたケースのワクチン接種状況をロタウイルス非感染AGEケース（対照例）と比較した。回帰モデルにて、各ワクチン、年齢、民族性、優勢を占めた遺伝子型、臨床評価項目（入院、ED受診）についてVEを算出し検討した。　主な結果は以下のとおり。・RV5接種群は、ロタウイルス感染例359例、対照（ロタウイルス陰性）例1,811例であった。RV1接種群は、同60例、155例であった。・ロタウイルス関連のED受診および入院に対するVEは、RV5（3回完全接種）は84％（95％CI：78～88）、RV1（2回完全接種）は70％（同：39～86）であった。・いずれかのワクチン接種1回以上のVEは80％（95％CI：74～85）であった。・臨床評価項目別にみたRV5のVEは、ロタウイルス関連のED受診に対しては81％（95％CI：70～84）、入院に対しては86％（同：74～91）であった。・同じくRV1については、ED受診に対して78％（95％CI：46～91）のVEが認められた。入院については試験の検出力が不十分で評価ができなかった。・明らかな免疫の減衰は、RV5は接種後4年間、RV1は同2年間はみられなかった。・遺伝子型別にみた場合、RV5は4種類の主要なロタウイルス（G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G12P[8]）に対するVEが統計的に有意であった。RV1も、最も頻度の高い遺伝子型であるG3P[8]に対するVEが統計的に有意であった。

　クリプトコッカス髄膜炎に対し、治療ガイドラインではアムホテリシンBデオキシコール酸（商品名：ファンギゾンほか）とフルシトシン（同：アンコチル）による抗真菌薬併用療法が推奨されている。しかしアムホテリシンB単独療法と比べて同療法による死亡率の低下は示されなかった。その後の検討で、高用量アムホテリシンBおよび高用量フルコナゾールの各単独療法の有効性は示され、ベトナム・オックスフォード大学臨床研究ユニットのJeremy N. Day氏らは、未検討であった高用量アムホテリシンB＋フルシトシンあるいは高用量フルコナゾール（商品名：ジフルカンほか）との併用療法の有効性について無作為化オープンラベル試験を行った。その結果、高用量アムホテリシンB＋フルシトシンの併用療法による生存改善は認められたが、高用量アムホテリシンB＋高用量フルコナゾールについては有効性が認められなかったことを報告した。NEJM誌2013年4月4日号掲載の報告より。高用量アムホテリシンB単独、＋フルシトシン、＋高用量フルコナゾールを比較　研究グループは、クリプトコッカス髄膜炎に対する、高用量アムホテリシンB＋フルシトシンあるいは高用量アムホテリシンB＋高用量フルコナゾールが、14日時点、70日時点の生存を改善するかについて検討した。　299例が登録され、被験者は3群に分けられ、グループ1は4週間にわたる高用量アムホテリシンB（1mg/kg体重/日）単独療法を、グループ2は高用量アムホテリシンBを2週間投与後、フルシトシン（100mg/kg体重/日）の同時投与を2週間受けた。グループ3は高用量アムホテリシンBを2週間投与後、高用量フルコナゾール（1日2回400mg）の同時投与を2週間受けた。高用量アムホテリシンB＋フルシトシンの14日、70日生存改善を確認　アムホテリシンB＋フルシトシン群の死亡発生は、単独療法群と比べて有意な減少が認められた。14日時点の死亡発生は15例vs. 25例［ハザード比：0.57、95％信頼区間（CI）：0.30～1.08、未補正p＝0.08］、70日時点は同30例vs. 44例（同：0.61、0.39～0.97、p＝0.04）だった。　一方、アムホテリシンB＋フルコナゾール群については、単独療法との比較で有意な生存への効果が認められなかった。14日時点の死亡ハザード比は0.78（95％CI：0.44～1.41、p＝0.42）、70日時点は同0.71（同：0.45～1.11、p＝0.13）だった。　また、アムホテリシンB＋フルシトシン群では、脳脊髄液の酵母のクリアランス速度の有意な上昇［－0.42 log10コロニー形成単位（CFU）/mL/日］も認められた（vs.単独療法群：－0.31 log10CFU/mL/日、アムホテリシンB＋フルコナゾール群：－0.32 log10CFU/mL/日、両比較のp＜0.001）。　有害事象発生率は、全群で同程度であったが、好中球減少症が併用療法群で高頻度に認められた。

　重度皮膚有害反応（severe cutaneous adverse drug reactions：SCAR）の医薬品特定にパッチテストが有用かつ安全であることが、フランス・ナンシー大学のA. Barbaud氏らによる多施設共同研究の結果、示された。検討されたのは3つの主要なSCARである、急性汎発性膿疱性発疹症（AGEP）、薬剤性過敏症症候群（DRESS）、スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症（SJS/TEN）であった。British Journal of Dermatology誌2013年3月号の掲載報告。　パッチテストは、遅延型薬物過敏症を再現できる可能性があるが、患者の医薬品に対する中程度の再曝露を伴う可能性がある。著者らは、SCARを引き起こしている医薬品の特定に、パッチテストが有用であるかについて調べた。　複数施設において、発症から1年以内のDRESS、AGEP、SJS/TENで紹介されてきた患者を対象とした。SCAR発症前2ヵ月から前週まで服用していたすべての医薬品について調べた。　主な結果は以下のとおり。・被験者は134例で、男性が48例、平均年齢は51.7歳であった。パッチテストに用いられた医薬品は24種類であった。・パッチテストで陽性反応が確認されたのは、DRESS患者64％（46/72例）、AGEP患者58％（26/45例）、SJS/TEN患者24％（4/17例）であった。・再発が起きたのはAGEPの1例のみであった。・パッチテストの有用性は、医薬品の種類およびSCARの種類により異なった。たとえば、カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）は、DRESS症例では11/13例で陽性反応がみられたが、SJS/TEN症例では0/5例であった。・陽性反応の頻度が高かったのは、βラクタム系抗菌薬（22例）、プリスチナマイシン（11例）、DRESS症例におけるプロトンポンプ阻害薬（5例）であった。・一方で常に陰性であったのは、アロプリノール（商品名：ザイロリックほか）とサラゾスルファピリジン（同：サラゾピリンほか）であった。・DRESS患者18例のうち8例では、ウイルス再活性化とパッチテストの陽性反応が認められた。また、DRESS患者では、複数の薬品の有害反応の頻度が高く（症例のうち18％）、長年にわたって感作が持続していた。

■今回のテーマのポイント1.医薬品の添付文書の記載に不備があった場合には、指示・警告上の欠陥として、製造物責任法が適用される2.添付文書の記載に不備があるか否かは、当該医薬品を処方する専門家である医師が理解するに足りるかという視点から判断される3.医薬品については、無過失補償制度である医薬品副作用被害救済制度があることから、同制度による救済範囲を狭めるべきではない。また、同時に制度の穴を埋めるべく前向きな議論がなされるべきである事件の概要平成14年7月5日にゲフィチニブ（商品名：イレッサ）は、肺がんの治療薬（内服薬）として、世界に先駆け、申請から承認まで半年と異例の短さで日本で承認されました。承認時点において、イレッサ®による間質性肺炎の報告は、国内外合わせて日本の3例（133人中）であり、死亡例はありませんでした。承認に際して、添付文書の「重大な副作用」欄の4番目に「間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常がみとめられた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと」と記載し、かつ、承認条件として市販後の臨床試験を指示しました。しかし、承認から約3ヵ月で間質性肺炎および急性肺障害の副作用発症が22例（死亡11例）報告されました。平成14年10月15日、厚生労働省の指示により、添付文書が改訂され、間質性肺炎について「警告」欄を設けて記載すると同時に緊急安全性情報を作成し、医療機関等へ配布しました。このような流れの中、イレッサ®による間質性肺炎で死亡した患者3名の遺族が、製薬会社に対しては、製造物責任法または不法行為上の損害賠償責任として、国に対しては、国家賠償法上の損害賠償請求として、計7,700万円を請求しました。第1審では、製薬会社に対しては、「当該添付文書の記載（「警告」欄ではなく、「重大な副作用」欄の4番目に記載したこと）が指示・警告上の欠陥である」として製造物責任法上の責任を認め、国に対しては、イレッサ®を薬事承認したことについて違法性はないものの、「承認後、間質性肺炎による死亡事例が出たにもかかわらず、10月15日まで添付文書を改訂するよう指導しなかったことは国家賠償法上違法である」とし、計1,760万円の損害賠償責任を認めました。これに対し、控訴審は、下記の通り判示し、原判決を破棄し、原告の請求を棄却しました。＊なお本件は、現在、最高裁判所（以下、最高裁）に係属中であり、判断が待たれています。事件の経過●患者A（31歳）の経過平成13年2月頃から咳嗽が続き、6月頃からは咳嗽に加え、左胸痛が認められるようになったことから、同年9月13日D病院に検査入院となりました。検査の結果、肺腺がんでⅣ期と診断されました。その後、化学療法は行わず、丸山ワクチンを受けていましたが改善を認めず、胸水も貯留してきたため、同年11月29日D病院に入院しました。その時点で多発性骨転移が認められ、がん性疼痛も生じたため、化学療法が開始されました。腫瘍の縮小は認められなかったものの、自覚症状の改善が一定程度みられたことから、平成14年2月11日に退院となり、外来化学療法を行っていました。しかし、化学療法の副作用による、吐気、食思不振、脱毛が強かったため、同年7月1日を最後に外来化学療法は中止されました。同年7月19日の時点で、小脳、脳幹、大脳に多発転移が認められました。そのような折、Aの父がインターネットでイレッサ®の存在を知り、主治医と相談の上、8月15日より入院の上、イレッサ®の服用が開始されると同時に、多発性脳転移に対して放射線全脳照射を行いました。イレッサ®開始1ヵ月後に肺の腫瘍は約1/3にまで縮小を認め、自覚症状の改善もみられたことから、9月21日に退院となり、外来にてイレッサ®の服用を継続することとなりました。ところが、退院後最初の外来である10月3日に撮影した胸部X線写真上、気になる影があるといわれ、イレッサ®内服を中止の上、同日入院となりました。しかし、入院3日目から呼吸状態が悪化し、治療を行うも増悪。10月17日に呼吸不全にて死亡しました。●患者B（55歳）嗄声および呼吸困難のため平成14年6月に近医受診。肺がん疑いにてE病院を紹介受診したところ、肺腺がん（Ⅳ期）で左副腎に転移ありと診断されました。7月15日より入院にて化学療法が行われたものの、副作用が強く10月には中止されました。また、12月24日には多発性脳転移が認められたため、放射線全脳照射が行われました。平成15年1月28日、主治医Fは、BおよびBの妻よりイレッサ®による治療を求められました。しかし、平成14年10月15日にイレッサ®に関する緊急安全性情報がでていたことから、主治医Fは、「イレッサ®はがん細胞を狙い撃ちする抗がん剤で、20～30％の人に有効ですが、最近、重大な副作用として間質性肺炎が問題になっており、0.2～0.4％の方が肺炎で命を落としました」との緊急安全性情報等を踏まえた説明をしたところ、それでも治療を受けたいとの希望があり、入院にてイレッサ®の服用が開始されました。ところが、2月3日の胸部X線写真上、間質性陰影の増悪が認められ、その2日後には呼吸困難等が出現したことから、イレッサ®による間質性肺炎を疑い、服用を中止し、ステロイドパルス療法を行いました。しかし、翌日より真菌感染を引き起こしてしまい、2月11日に死亡しました。●患者C（67歳）平成11年12月、近医で胸部X線写真上、間質性陰影が認められ、G病院紹介受診。肺線維症の診断にて外来治療を受けていました。しかし、平成14年1月頃から血痰、咳嗽、胸痛等が認められるようになったため、同年4月15日にH病院を紹介され、精査目的で入院となりました。H病院での検査の結果、肺腺がん（III期）と診断され、化学療法が行われました。しかし、化学療法の効果はなく、副作用も強かったことから、7月には化学療法は中止されました。その後も呼吸状態、全身状態が悪化したため、同年9月2日から入院にてイレッサ®の服用が開始されました。しかし、服用開始2日目から間質性変化を認めるようになり、10月9日には、間質性肺炎が急性増悪し、ステロイドパルス療法を行ったものの、翌10月10日に死亡しました。事件の判決「本件添付文書第1版の記載はこれとは異なり、文書冒頭に警告欄が設けられていない。しかし、間質性肺炎は従来の抗癌剤等による一般的な副作用であり、イレッサを処方するのは癌専門医又は肺癌に係る抗癌剤治療医であり、当該医師は、薬剤性間質性肺炎により致死的事態が生じ得ることを認識していたものといえる。仮にその医師に、「分子標的薬には従来の抗癌剤に生じる副作用が生じない」という医学雑誌記事等に基づく予備知識があったとしても、本件添付文書第1版は、イレッサの適応を「手術不能・再発非小細胞肺癌」に限定し、「重大な副作用」欄に間質性肺炎を含む4つの疾病又は症状を掲げていたのであり、添付文書を一読すれば、イレッサには4つの重大な副作用があり、適応も非小細胞肺癌一般ではなく、手術不能・再発非小細胞肺癌に限定されていることを読み取ることができ、それを読む者が癌専門医又は肺癌に係る抗癌剤治療医であるならば、それが副作用を全く生じない医薬品とはいえないものであることを容易に理解し得たと考えられる。これらの医師が、仮に本件添付文書第1版の記載からその趣旨を読み取ることができなかったとすれば、その者は添付文書の記載を重視していなかったものというほかない。イレッサについての臨床試験等の結果が前記記載のとおりであったにもかかわらず、肺癌専門医又は肺癌に係る抗癌剤治療医を対象とした本件添付文書第1版の記載の違法性の判断において、「間質性肺炎の副作用について文書冒頭に警告欄を設けないのは違法である」、「警告欄について赤枠囲いをしないのは違法である」等として、添付文書の内容如何ではなく、目に訴える表示方法を違法性の判断基準として取上げるとすれば、それは司法が癌専門医及び肺癌に係る抗癌剤治療医の読解力、理解力、判断力を著しく低く見ていることを意味するのであり、真摯に医療に取り組むこれら医師の尊厳を害し、相当とはいえない。警告欄のない本件添付文書第1版に指示・警告上の欠陥があったということはできない。・・・以上のとおり、「重大な副作用」欄中の1番目から3番目までに掲げられた副作用も、4番目の間質性肺炎と同様に、いずれも重篤な副作用に区分され、当該患者の全身状態等によっては、そのいずれもが死亡又は重篤な機能不全に陥るおそれのあるものであり、また、評価対象臨床試験において間質性肺炎が高い割合で発現していたとはいえない状況にあったものである。しかも、本件添付文書の説明の対象者が癌専門医及び肺癌に係る抗癌剤治療医であり、また、イレッサについての評価対象外臨床試験等の結果における死亡症例についてイレッサ投与との因果関係の認定を揺るがす症状又は現象が存在していたことに照らせば、間質性肺炎を本件添付文書第1版の「重大な副作用」欄の4番目に掲げ、1番目に掲げなかったことをもって、指示・警告上の欠陥があったものということはできないものというべきである」（東京高判平成23年11月15日判時2131号35頁）ポイント解説今回は、前回に引き続き添付文書について解説させていただきます。前回の判例は、添付文書に反した場合の法的取扱いについてでした。今回解説する判例は、添付文書の記載に不備があった場合の取扱いについてです。本判決の最大の特徴の1つは、抗がん剤であるイレッサ®による副作用被害に対し、製造物責任法（PL法）を適用したことです。製造物責任は、1960年代にアメリカの判例理論として形成され、「不法行為の要件である過失がなくても、その物に欠陥があった場合には、損害賠償責任を認める」という無過失責任の1つです。平成6年にわが国で製造物責任法が成立するにあたって、副作用が出ることが必然である医薬品に対して、製造物責任法を適用すべきか否かが議論されました。すなわち、副作用を欠陥とした場合には、一定の確率で必然的に生ずる副作用被害をすべて製薬企業が賠償しなければならなくなるおそれがあるからです。さまざまな議論の末、最終的には、同法4条1号において、「当時における科学又は技術に関する知見によっては、当該製造物にその欠陥があることを認識することができなかった場合には、免責する」という開発危険の抗弁を認め、医薬品に対しても製造物責任法を適用することとなりました。ただ、開発危険の抗弁における「「科学又は技術に関する知見」とは、科学技術に関する諸学問の成果を踏まえて、当該製造物の欠陥の有無を判断するに当たり影響を受ける程度に確立された知識のすべてをいい、それは、特定の者が有するものではなく客観的に社会に存在する知識の総体を指すものであって、当該製造物をその製造業者等が引き渡した当時において入手可能な世界最高の科学技術の水準がその判断基準とされるものと解するのが相当である。そして、製造業者等は、このような最高水準の知識をもってしても、なお当該製造物の欠陥を認識することができなかったことを証明して、初めて免責されるものと解するのが相当である」（東京地判平成14年12月13日判タ1109号285頁）とされており、開発危険の抗弁は、非常に限定的な場合にしか認められないこととなっています。その一方で、製造物責任法における欠陥とは、「当該製造物の特性、その通常予見される使用形態、その製造業者等が当該製造物を引き渡した時期その他の当該製造物に係る事情を考慮して、当該製造物が通常有すべき安全性を欠いていること」（同法2条2項）と定義されたことから、医薬品における設計上の欠陥とは、「医薬品は、適正な使用目的に従い適正に使用された場合にも、人体に有害な副作用をもたらす場合があることを避けられない。それにもかかわらず医薬品が使用されるのは、副作用による有害性の程度が、その医薬品の有効性を考慮するとなお許容され得るからであると解される。このような医薬品の特性にかんがみれば、当該医薬品に副作用があることをもって直ちに設計上の欠陥があるとはいえず、副作用による有害性が著しく、その医薬品の有効性を考慮してもなお使用価値を有しないと認められる場合に、当該医薬品について設計上の欠陥が認められるものというべきである」（本判例第1審）と医薬品の特徴に応じた判断がされています。また、製造物責任法上の欠陥には、設計上の欠陥だけでなく、取扱説明書の記載不備のような指示・警告上の欠陥もあります。本判例第1審において、「医薬品は、副作用による有害性の程度が、その有効性を考慮した場合に許容される限度を超えないものとして、設計上の欠陥を有するとは認められない場合にも、個別の患者がその副作用による被害を受けることを防止するため、なお適切な指示・警告を必要とし、これを欠く場合には、指示・警告上の欠陥を有するものと認められる。そして、医薬品が指示・警告上の欠陥を有するかどうかは、当該医薬品の効能、効果、通常予見される処方によって使用した場合に生じ得る副作用の内容及び程度、副作用の表示及び警告の有無、他の安全な医薬品による代替性の有無並びに当該医薬品を引渡した時期における医学的、薬学的知見等の諸般の事情を総合考慮して判断すべきものと解される。そして、添付文書は、上記のとおり、法の規定に基づいて、医薬品の製造業者又は輸入販売業者が作成するものであり、その投与を受ける患者の安全を確保するために、これを使用する医師等に対して必要な情報を提供する目的で記載されるものであって、医薬品を治療に使用する医師等が必ず確認し、そこに記載された使用上の注意事項に従わなければならないものであるから、医薬品の副作用等その安全性を確保するために必要な使用上の注意事項は基本的に添付文書に記載されていなければならないものというべきであり、これを欠く場合には他の方法により安全管理が十分に図られたなどの特段の事情のない限り、指示・警告上の欠陥があると認めるのが相当である。なお、医療用医薬品のように医師等が使用することが予定されているものについては、これを使用することが予定された医師等の知識、経験等を前提として、当該医師等が添付文書に記載された使用上の注意事項の内容を理解できる程度に記載されていれば足りるものと解される」と判示されているように、医薬品における指示・警告上の欠陥は、原則的に添付文書の記載によって判断されることとなります。また、処方箋薬の添付文書の記載に不備があったか否かは、上記判示の通り、専門家である医師が理解するに足りるかという視点から判断されることとなります。本件第1審においては、「重大な副作用」欄の4番目に書かれたことをもって、指示・警告上の欠陥であるとして、製造物責任法上の損害賠償責任を認めました（「4番目判決」）が、高裁においては、「4番目に書かれていたとしても、本件添付文書の説明の対象者が癌専門医及び肺癌に係る抗癌剤治療医であること等から、指示・警告上の欠陥とはいえない」として、損害賠償責任を認めませんでした。本判決のもう1つの大きな特徴は、第1審において、添付文書に警告欄を設けるよう指導しなかったとして、国の責任を認めたことです。薬事法上、医薬品を製造販売するためには、厚生労働大臣による承認が必要となります（薬事法14条1項）。この承認を受けるために製薬企業は治験を行うわけですが、被験者の数は限られますので、稀な副作用は、上市後に、多くの患者に使用されなければわからないことがある等限界があります。だからといって治験において安全性を過度に追及すると、今度は承認が大きく遅れ、薬がないために治療できない患者が出てきてしまいます（ドラッグ・ラグ）。薬事承認においてはこのように、安全性と迅速性のバランスが常に求められることとなり、わが国では、諸外国と比べて大きく迅速性に欠ける、換言すればドラッグ・ラグが長く、適時に必要な薬が患者に届かず場合によっては生命を落とすという状況となっています。そのようなわが国の現状において、製造物責任をテコに国に損害賠償責任を認めるとなると、結局のところ国は、薬事承認において安全性に大きく判断ウエイトを置くこととなり、ますますドラッグ・ラグが加速するのではないかという懸念がでてきます。本件の東京高裁判決は第1審を覆し、国の責任を否定しましたが、現在最高裁で係争中であり、その判断が待たれています（＊2013年4月2日の報道では、「国に対する請求については上告が受理されず遺族敗訴が確定し、製薬企業に対する請求は受理されたものの弁論を開くことなく2013年4月12日に判決が出される」とのことです）。●添付文書再考本連載で、2回にわたって、添付文書について解説してきました。製薬企業自らが作成する添付文書に対し、内容が不足していると製薬企業に対し厳格に製造物責任を問われることとなれば、製薬企業としては、できうる限りのことを添付文書に記載する方向にインセンティブが働きます。その結果、本来の薬の適用対象にまで慎重投与として警告が付されたり、場合によっては禁忌とするなど、実医療とはかけ離れた添付文書が作成されることとなります。しかし、医師がそのような添付文書の記載に形式的に反した場合には、前回の判例により過失が推定されてしまうことから、結果的に、医師が萎縮してしまい、患者が適切な治療を受けられなくなるという悪循環が生ずるおそれがあります（図1）。図1　添付文書の厳格性のジレンマ画像を拡大するこのように添付文書に過度の法的意義を持たせることは、患者にとってマイナスの効果を生じかねませんし、そもそも、過剰な警告文書はアラートとしての機能を喪失してしまうことから、その意味においても患者にとって危険となります。●医薬品副作用被害救済制度2つの判決を異なる視点でみてみましょう。医薬品によって生じた副作用被害に対しては、公的に医薬品被害救済制度が整備されています（独立行政法人医薬品医療機器総合機構法15条1項）。製薬企業が拠出金を出し合い基金をつくり、副作用被害が生じた場合には、そこから医療費や障害年金、遺族年金が支払われます（同法16条1項）。医薬品の副作用被害については、すでに公的な無過失補償制度ができているのです。しかし、本制度の給付対象外として、表が定められています。みていただければわかるように、前回の判例は2-（1）に該当し、今回の判例は、2-（1）および4に該当します。つまり、添付文書に関する訴訟は、この医薬品副作用被害救済制度から漏れてしまっているために止むを得ず生じているのです。実際、本件第1審で国が敗訴した後に「制度の穴」を埋めるべく厚生労働省内で、「抗がん剤等による健康被害の救済に関する検討会」が立ち上げられました（残念ながら、高裁にて国が勝訴したため、平成24年8月10日の同検討会によるとりまとめにおいて見送りとされました）。表　医薬品副作用被害救済制度除外事由画像を拡大する●まとめ2回にわたり解説したように、添付文書に製造物責任を厳格に問うことは、製薬企業自らの責任回避のために添付文書の過度な長文化・不適切化を生じさせます。そのような状況下で添付文書を不磨の大典のごとく扱うと萎縮医療を生み出し、結果として患者が適切な医療を受けることができなくなります。さらに、添付文書の指示・警告上の欠陥をテコに国に責任を認めるとドラッグ・ラグが加速し、適切な医薬品が患者のもとに届かなくなってしまいます（図2）。図2　添付文書厳格化による問題点画像を拡大するもちろん、副作用被害の救済はできうる限り行われるべきです。しかし、その方向は、無過失補償制度による救済範囲を広げる方向で行われるべきであり、個別事案における救済に固執するあまり、制度全体に問題を生じさせてしまっている現状を認識すべきものと思われます。すなわち、添付文書に対し指示・警告上の欠陥を広く認めることは、一般的には、医薬品副作用被害救済制度の除外事由を広げること（＝救済範囲を狭めること）となりますし、添付文書違反に対し過失の推定をかけることも同様に、医薬品副作用被害救済制度の除外事由を広げること（＝救済範囲を狭めること）になるのです。添付文書に関する紛争は、医薬品副作用被害救済制度に穴があるために生じています。いがみ合い、争う方向に進めるのではなく、手に手を取って「制度の穴」を埋める方向に進んでいくことを切に願います（図3）。図3　副作用被害の早急な救済のモデル画像を拡大する裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）東京高判平成23年11月15日判時2131号35頁東京地判平成14年12月13日判タ1109号285頁

　慢性下腿潰瘍や糖尿病性足潰瘍の創傷部の細菌コロニーへの光線力学的療法（PDT）は、創傷部の治癒をもたらす有意な滅菌効果があり、新たな抗菌薬療法として有望視されることが、英国・ダンディー大学ナインウェルズ病院のS. Morley氏らによる第IIa相無作為化プラセボ対照試験の結果、報告された。耐性菌の問題が増す中で、新たな抗菌薬療法として開発されたPDTは、光線活性化による滅菌作用によって広範囲の抗菌スペクトラムを発揮し、さまざまな臨床的適用が可能とされている。British Journal of Dermatology誌2013年3月号（オンライン版2013年1月18日号）の掲載報告。　研究グループは、慢性下腿潰瘍または糖尿病性足潰瘍の細菌コロニーへのPDT適用（光増感剤PPA904使用）により細菌数が減少するかどうか、および創傷治癒をもたらすかどうかを検討した。　慢性下腿潰瘍患者16例と糖尿病性足潰瘍患者16例を、それぞれ8例ずつ盲検下にてPDT治療群とプラセボ群に割り付けた。細菌数の量的測定を行った後、15分間、創傷部に局所的にPDTまたはプラセボ治療が行われ、直後に赤い光線による50Jcmからの照射を行い、再び創傷部の微生物学的定量測定が行われた。　創傷部について、治療後最長3ヵ月間追跡した。　主な結果は以下のとおり。・全被験者（32例）は、3ヵ月超の潰瘍症状、10cm超の細菌コロニーを有していた。・PDT群の忍容性は良好で、疼痛、その他の安全性上の問題に関する報告はなかった。・またプラセボ群と比べてPDT群では、治療後の細菌数の有意な減少が認められた（p＜0.001）。・3ヵ月後の時点で、慢性下腿潰瘍でPDT治療を受けた患者では50％（8例のうち4例）が完全な治癒を示した。一方でプラセボ群では12％（8例のうち1例）であった。・以上のように、創傷治癒に向かわせる明らかな傾向が観察され、より多数の患者による、さらなる検討が妥当であることが示された。

　C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型の慢性感染患者に対し、microRNA-122（miR-122）阻害薬ミラヴィルセンは、用量依存的にHCV RNA濃度を低下することが示された。オランダ・エラスムス大学病院のHarry L.A. Janssen氏らが行った国際共同第2a相無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2013年3月28日号で発表した。ミラヴィルセンは、ロックド核酸-修飾DNAホスホロチオエート・アンチセンスオリゴヌクレオチドで、成熟したmiR-122を安定したヘテロ二本鎖に隔離することで、その機能を阻害する新たな核酸医薬品である。ミラヴィルセンを週1回、5回投与し18週間追跡　試験は7ヵ国共同で行われ、HCV遺伝子型1型の慢性感染患者36例について、ミラヴィルセンの有効性と安全性を評価することを目的とした。　被験者は無作為に、ミラヴィルセンを体重1kg当たり3mg、5mg、7mgおよびプラセボを受ける群に割り付けられ、週1回の間隔で計5回、皮下注射を受けた。研究グループは被験者について試験開始後18週間にわたり追跡した。14週後にHCV RNA無検出、5mg/kg群で1例、7mg/kg群で4例　その結果、ミラヴィルセン投与群では、用量依存的にHCV RNA濃度の低下がみられ、投与期間が過ぎても同効果が持続した。ベースラインからの平均HCV RNA濃度の低下は、プラセボ群0.4 log10 IU/mLに対し、3mg/kg群1.2 log10 IU/mL（p＝0.01）、5mg/kg群2.9 log10 IU/mL（p＝0.003）、7mg/kg群3.0 log10 IU/mL（p＝0.002）だった。　追跡14週時点で、HCV RNAが検出されなかったのは、5mg/kg群で1例、7mg/kg群で4例だった。　また安全性については、ミラヴィルセン投与の用量制限毒性はみられず、HCVゲノムのmiR-122結合部位におけるエスケープ変異も認められなかった。

　非嚢胞性線維症性（non-CF）の気管支拡張症の維持療法として、マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシン（商品名：ジスロマック）の12ヵ月間毎日投与法が有用なことが、オランダ・アルクマール医療センターのJosje Altenburg氏らが実施したBAT試験で示された。気管支拡張症では、小～中径の気管支にX線画像上特徴的な病的拡張と粘膜肥厚を認め、気管支壁の構造的異常により下気道クリアランスが低下して慢性的な細菌感染や炎症を来すという悪循環を呈する。マクロライド系抗菌薬は嚢胞性線維症やびまん性汎細気管支炎に対する効果が示されているが、non-CF気管支拡張症にも有効な可能性が示唆されている。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬維持療法の有効性を無作為化試験で評価　BAT（Bronchiectasis and Long-term Azithromycin Treatment）試験は、成人のnon-CF気管支拡張症に対するマクロライド系抗菌薬による維持療法の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。　対象は、前年に下気道感染症に3回以上罹患し抗菌薬治療を受けた18歳以上のnon-CF気管支拡張症の外来患者とした。これらの患者が、アジスロマイシン250mg/日を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12ヵ月の治療が行われた。　1次エンドポイントは12ヵ月の治療期間中に感染増悪を来した患者数とし、2次エンドポイントは肺機能、喀痰培養、炎症マーカー、有害事象、QOLなどであった。治療期間中の感染増悪率：46 vs 80％　2008年4月～2010年9月までにオランダの14施設から83例が登録され、アジスロマイシン群に43例（平均年齢59.9歳、女性63％）、プラセボ群には40例（64.6歳、65％）が割り付けられた。　治療終了時に感染増悪を認めた患者数中央値はアジスロマイシン群が0例、プラセボ群は2例であった（p＜0.001）。治療期間中に1回以上の感染増悪を来した患者数中央値はアジスロマイシン群が20例（46％）、プラセボ群は32例（80％）であった［ハザード比（HR）：0.29、95％信頼区間（CI）：0.16～0.51］。　混合モデル解析では、予測値に対する1秒量の経時的な変化に両群間で差を認め、アジスロマイシン群では3ヵ月ごとに1.03％ずつ上昇したのに対し、プラセボ群は0.10％ずつ低下した（p＝0.047）。　消化管の有害事象の発生率はアジスロマイシン群が40％と、プラセボ群の5％に比べ高頻度であり、腹痛の相対リスクが7.44（95％CI：0.97～56.88）、下痢の相対リスクは8.36（95％CI：1.10～63.15）であったが、治療の中止を要する患者はいなかった。　薬剤感受性試験では、アジスロマイシン群（20例）のマクロライド系抗菌薬耐性率は88％（53/60例）と、プラセボ群（22例）の26％（29/112例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　治療終了時のQOLはアジスロマイシン群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（p＝0.046）。　著者は、「non-CF気管支拡張症の成人患者に対するアジスロマイシン12ヵ月投与はプラセボに比べ感染増悪率が良好であった」とまとめ、「感染増悪の抑制がQOLの改善をもたらした可能性があり、生存への良好な影響も期待されるが、薬剤耐性の影響を考慮する必要がある」と指摘している。

　肝硬変のない未治療の慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1の患者に対する、NS5Bポリメラーゼ選択的阻害薬ソホスブビルのペグインターフェロンα-2a＋抗ウイルス薬リバビリン（商品名：レベトールほか）との併用12週間治療の有効性と安全性を検討した第2相試験「ATOMIC」の結果が報告された。本試験は、同患者に対する標準療法の24週間治療法（ポリメラーゼ阻害薬＋リバビリン）と同等の効果が、ソホスブビルレジメンの12週間治療法で認められるか、また同レジメン12週投与後にソホスブビル単独療法もしくはソホスブビル＋リバビリン併用投与を12週間追加した場合のあらゆるベネフィットを調べることが目的であった。Lancet誌オンライン版2013年3月14日号掲載の報告より。12週治療、24週治療、12週＋単独等の3つのコホートで検証　ATOMIC試験は、2011年3月23日～2011年9月21日に、米国、プエルトリコの医療施設42ヵ所で患者を登録して行われたオープンラベル無作為化第2相試験であった。慢性HCV感染症（遺伝子型1、4、5、6）で18歳以上、HCV感染症未治療の患者を適格とした。　研究グループは、遺伝子1型を有するHCV患者を無作為に1対2対3の割合で、ABCの3つのコホートに割り付けた。また、IL28B遺伝子型タイプ別（CC対非CC）、HCV RNA別（＜800000 IU/mL対≧800000 IU/mL）での階層化も行った。　コホートAはソホスブビル400mgとペグインターフェロン＋リバビリンの12週間投与、コホートBは同24週間投与を、コホートCは同12週間投与後ソホスブビル単独12週間投与もしくはソホスブビル＋リバビリン12週間投与を受けた。　コホートBには遺伝子型1以外を有する患者も登録した。　主要有効性エンドポイントは、intention-to-treat解析にて評価した24週時点の持続的ウイルス学的著効（SVR24）の達成とした。3コホートのSVR24達成患者の割合に有意差なし　HCV遺伝子1型の患者は316例が登録された（Aコホート52例、Bコホート109例、Cコホート155例）。またBコホートには、遺伝子型4の患者11例、同6の患者5例の患者が割り付けられた（遺伝子型5の患者は非検出）。　HCV遺伝子1型の患者において、SVR24の達成は、Aコホート46例（89％、95％信頼区間：77～96）、Bコホート97例（89％、同：82～94）、Cコホート135例（87％、同：81～92）であった。3群間のSVR24達成患者の割合に有意差は認められなかった（AコホートとBコホートの比較p＝0.94、同Cコホートp＝0.78）。　遺伝子型4の患者11例のうち9例（82％）および遺伝子型6の5例全員が、SVR24を達成した。　割り付けられた治療終了後の再発は7例（全例が遺伝子型1）だった。　試験中止となった最も頻度の高かった有害事象は、貧血と好中球減少症であり、ペグインターフェロン＋リバビリン治療と関連していた。試験中止となったのは、Aコホート3例（6％）、Bコホート18例（14％）、Cコホート3例（2％）であった。　以上の結果を踏まえて著者は、「ソホスブビルの忍容性は良好であることが示された。また、12週以上治療を延長することのベネフィットは認められなかったが、これらの所見については第3相試験で実証する必要がある」と述べた上で、「本試験の結果は、ソホスブビルレジメン12週間治療について、肝硬変のある患者を含むなどより広範な遺伝子型1の慢性HCV患者においてさらなる評価を行うことを支持するものである」とまとめている。

　近年、抗菌薬投与に伴うクロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）腸炎が欧米で流行し、binary toxin産生やニューキノロン耐性株による、重篤例・再燃例の増加が注目されている。本邦では、このような強毒株の流行はみられないものの、C.ディフィシル腸炎自体は広くみられており、院内感染対策上の重要な課題と捉えられている。　本症は、投与された抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が抑制され、毒素産生性のC.ディフィシルが異常増殖して発症するものであり、重症例では偽膜性大腸炎の形をとる。C.ディフィシルは、遺伝子レベルで少数存在する例を含めれば、過半数の人の腸管に常在するが、病院や高齢者施設では、芽胞汚染による院内感染の事例も知られている。本症の治療には、C.ディフィシルに抗菌力を示すバンコマイシンやメトロニダゾールを投与すれば良いのだが、これらは栄養型には抗菌力を示すが、芽胞化して生き残るため、バンコマイシン治療を終えると芽胞から出芽し、再燃してくる。また、乾燥や消毒剤にも抵抗性の芽胞が病院を汚染し、二次感染を引き起こす事例も知られている。　C.ディフィシルは、正常な菌叢においては、乳酸菌やバクテロイデス、ユウバクテリウムなどの優勢菌に競りまけて、辛うじて細々と生きている。バンコマイシンを含め、抗菌薬を投与すると、これらの優勢菌種は大幅に減少し、C.ディフィシルなどの耐性化しやすい菌種が異常増殖するのである。すなわち、常在菌を復活させてC.ディフィシルを相対的に少数勢力に追い込むことが、永続的治癒には必要である。これまで、種々のプロバイオティクスが、常在菌の正常化、C.ディフィシル腸炎の再燃予防に試みられてきたが、必ずしもエビデンスのある結果は得られていない。　他人の常在菌を移植することが、最も手っ取り早く常在菌を復活させ、腸炎の治癒に導けるはずだと多くの専門家は予想してきた。しかし、他人の糞便を注腸することには患者さん自身に相当な心理的抵抗があり、また、移植による別の病原体による感染も危惧され、実際に行うことはかなり困難であった。1958年以来、85症例が散発的に報告され、75～85％の有効性が報告されてきているが、比較試験でのまとまった成績は報告されていなかった。　今回報告された論文は、2008～2010年にアムステルダムのAcademic Medical Centerが計画し、ドナーグループと移植細菌叢液を準備し、オランダ国内の病院に呼びかけて行った“open label randomized trial comparing donor feces infusion to 14days of vancomycin treatment for recurrent C.difficile infection”の報告である。　本試験では患者を以下の3 群に割り付けた。(1)バンコマイシン（500mg 1日4回、4日間）に続き、4Lのマクロゴールで腸洗浄後、糞便菌叢移植(2)14日間のバンコマイシン治療(3)14日間のバンコマイシン治療後、腸洗浄　除外規定（原疾患による予後3ヵ月以内、重症例など）に当てはまらない、承諾の得られた患者を、コンピューターで患者背景に偏りがないようにrandomに割り付けている。オランダの周到な実験計画による研究の報告である。すなわち、多くの感染因子の陰性を確認したドナーグループを編成し、ドナーの糞便採取直後に糞便溶液（多数の生きた嫌気性菌菌液）をセンターで調整し、6時間以内に該当病院に輸送して、十二指腸内に管で注入する方法である。C.ディフィシル腸炎の再燃であることが立証された例にバンコマイシンによる栄養型の除菌を行ったうえで、移植を行っている。比較対照群として、バンコマイシン投与のみの症例、バンコマイシン投与後腸洗浄例を用意しているが、効果に有意差が出るためには、各群最小40例必要と見なし、計140症例について試験が計画された。エンドポイントは再燃の有無であり、腸内フローラの経時的定量培養、血液検査も計画されている。　これだけの周到な準備のうえ、比較試験は開始されたが、各群十数例の検討を行い、糞便移植群で93.8％、対照群で23.1～30.8％という歴然とした有効率の差が観察された時点で、コントロール群に対する倫理性が問題とされ、比較試験は42／120例行ったところで中止された。また、コントロール群の希望者には糞便移植を行い、良好な成績を得ている。副反応としては、投与初日の下痢が目立つだけで、重篤なものはなかった。また、糞便菌叢の検討により、ドナーと同様な菌叢の定着が確認されている。　有効性が証明できず、非劣性を証明することにきゅうきゅうとしてきた中で、夢のような話である。プロトコール、付随資料も公表されており、試験の全容がよく理解できる重要な論文である。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　ヤンセンファーマは22日、C型慢性肝炎治療薬として開発したシメプレビル（TMC435）を、世界に先駆けて日本で製造販売承認申請を行ったと発表した。　シメプレビルは、新たな直接作用型抗ウイルス剤（DAAs：Direct-acting Antiviral Agents）の1つであり 、C型肝炎ウイルスの複製に関与するセリン・プロテアーゼを直接阻害することによって、ウイルスの増殖を抑える機序を有する経口薬である。同社は国内で4つの第III相臨床試験を実施し、ジェノタイプ1型のC型肝炎患者における、シメプレビルとペグインターフェロン（α-2aまたはα-2b）とリバビリンの3剤併用療法において得られた治療効果と安全性、治療への忍容性などを示す結果をもとに、国内での製造販売申請に至ったという。　現在、C型肝炎ウイルス（HCV）に感染した患者は日本で約150～200万人存在していると推定され、約70％の割合で感染の持続による慢性肝炎へと移行する。さらに炎症の持続により肝線維化が進むと肝硬変や肝がんへと進展します 。現在、わが国では1年に約3万5000人が肝がんで死亡していおり、肝がんの原因の約80％がC型肝炎であるといわれている。同社は、「C型肝炎の治療は進化を続けており、治療薬の効果は著しく向上している一方で、副作用のマネジメントなど、治療に対する課題の解決が期待されている」と述べている。詳細はプレスリリースへhttp://www.janssen.co.jp/public/rls/news/4132

神経障害性疼痛が見逃されているたとえば熱いものを触ったり、刃物で切れば痛みを感じる。そういう通常の痛みを「侵害受容性疼痛」といいます。末梢神経の終末にある侵害受容器が刺激されたときに感じる痛みです。侵害受容性疼痛の中には炎症に伴って起こる炎症性疼痛も含まれますが、これらを合わせて生体を守るための生理的な疼痛と呼んでいます。一方、「神経障害性疼痛」は、末梢神経から脊髄、さらに大脳に至るまでの神経系に何かの障害が起こったときに、エラーとして生じる痛みです。生体を守る意義はなく、病的な疼痛と考えられています。このように、神経障害性疼痛と炎症性疼痛は区別して考える事になっています。ただし、臨床的には炎症が遷延し持続的に痛みのシグナルが入力されるような状態では、神経系はエラーとしての過敏性を獲得するため、炎症性疼痛が続いた結果起こる痛みと神経障害性疼痛は明確に区別できないと考えられています。多くの神経障害性疼痛は痛みの重症度が高く、患者さんのQOLは著しく低下します。神経障害性疼痛は、まだまだ医療者に浸透していない痛みの概念です。神経障害性疼痛であることが疑われないで治療されているケースも多くみられ、神経障害性疼痛には特別なスクリーニングが必要だと考えます。神経障害性疼痛のスクリーニング痛みと一口にいっても、ナイフで刺された時の痛みと、炎や熱に手をかざした時の痛みは、おのずと性質が違ってきます。神経障害性疼痛の患者さんの多くは、「ヒリヒリと焼けるような痛み」「電気ショックのような痛み」「痺れたような痛み」「ピリピリする痛み」「針でチクチク刺されるような痛み」といった特徴的な性質の痛みを訴えます。一方、炎症性疼痛の患者さんでは、ズキズキする、ズキンズキンするといった、明らかに痛みの性質が異なった訴えをします。痛みの性質の違いは、痛みの発生メカニズムの違いを表していると考えられています。患者さんの自覚的な訴えから痛みの種類を鑑別するために、痛みの問診票が各国で開発されています。私たちはドイツでつくられた「PainDETECT」の日本語版を許可を得て開発し、その妥当性の検証試験を行っています。痛みの性質、重症度、場所、範囲、時間的変化を1つの質問用紙に記入する形のもので、臨床で使いやすい問診票になっています。侵害受容性疼痛なのか神経障害性疼痛なのか、あるいは両方が混合している疼痛なのかを分類することができます。画像を拡大する痛みの具体性を評価する痛みのスクリーニングにおいて、痛みの性質と共に痛みの具体性を評価することが重要です。たとえば捻挫をした患者さんにどこが痛いか聞くと、「足首のここが痛い、足首を伸ばすと痛い」と明確な答えが得られます。これは痛みの具体性が高いといえます。一方、器質的な異常を伴わない非特異的腰痛や、外傷後の頸部症候群（むち打ち症）では、「腰のあたりが全体的に痛い」とか、「何となく首の周りが痛い」といった部位を特定しにくい漠然とした痛みを訴えることがあります。そのような場合は痛みの具体性が低いと評価します。痛みの具体性が高いときには身体的な問題、器質的な異常があり、痛みの具体性が低い場合は器質的な異常がない（少ない）と判断し、心因性疼痛の要素の有無を考えます。器質的異常の有無は薬物療法の適応を考える際に重要なポイントになりますので、痛みの性質と共に具体性を聞くことは非常に有用です。神経障害性疼痛が合併しやすい疾患神経障害性疼痛が多く見られる疾患は、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、脊柱管狭窄症です。たとえば帯状疱疹では、神経にウイルスが棲んでいて神経の炎症や障害が起きます。日本での大規模な調査研究で、これまで神経障害性疼痛ではないと考えられていた腰痛や膝関節症を含む多くの慢性疼痛患者さんの中にも、神経障害性疼痛が含まれていることがわかってきました。首から背中、腰の痛みを訴える患者さんの実に約8割が、神経障害性疼痛だろうと推察される報告もあります。手術後の痛みは意外に調べられていない領域です。傷が治れば痛くないと医療者が思っているので、患者さんが痛みを訴えにくい環境があるようです。開胸手術後は6～8割、乳腺の術後には5～6割、鼠径ヘルニアの術後では3～4割の患者さんが傷が治った後にも痛みを持っていることがわかっています。もちろん手術後に遷延する痛みの病態のすべてが神経障害性疼痛ではありません。術後遷延痛には、神経障害性疼痛とも炎症性疼痛ともいえない独特のメカニズムがありそうだ、ということが分子生物学的な病態研究によってわかってきています。薬物療法による神経障害性疼痛の治療神経障害性疼痛の治療は、侵害受容性疼痛とは治療戦略がまったく異なります。基本的に消炎鎮痛薬は効果がありません。神経障害性疼痛の第一選択薬はCa2+チャネルα2δリガンドであるプレガバリン（商品名：リリカ）と三環系抗うつ薬です。第二選択薬としては、抗うつ薬セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）のうちの一つであるデュロキセチン（商品名：サインバルタ）、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（商品名：ノイロトロピン）、抗不整脈薬メキシレチン（商品名：メキシチールほか）です。第三選択薬は、麻薬性鎮痛薬（オピオイド鎮痛薬）です。まず初めにプレガバリンか三環系抗うつ薬を用います。効果が不十分であれば、いずれかに切り替えるか併用する。プレガバリンは添付文書では、朝と夕方に内服することになっていますが、私たちは就寝前の服用を勧めています。神経障害性疼痛の患者さんは痛みが強く不眠を訴える方が多いのですが、プレガバリンによる眠気の作用を逆に利用した服用方法です。プレガバリンの眠気は鎮静によって生じるものではなく、生理的な睡眠作用であることがわかっています。そのためか、患者さんもぐっすり眠れたという満足感を持つことが多いようです。そして第一選択薬で効果が不十分な場合は、第二選択薬への切り替え、あるいは第二選択薬との併用を行います。ただし三環系抗うつ薬とデュロキセチンの併用では、副作用として興奮・せん妄等のセロトニン症候群を起こす危険性があるので、三環系抗うつ薬とデュロキセチンは基本的に併用はしません。第二選択薬が無効な場合は、第三選択薬として麻薬性鎮痛薬（オピオイド鎮痛薬）を使います。非がん性の慢性疼痛に対して使えるオピオイド鎮痛薬は、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠（商品名：トラムセット）とフェンタニル貼付剤（商品名：デュロテップMTパッチ）が主なものです。ブプレノルフィン貼付剤（商品名：ノルスパンテープ）は変形性関節症、腰痛症のみが保険適応となっています。オピオイドは最も高い鎮痛効果を期待できますが、長期間使った場合に便秘や吐き気、日中の眠気などの副作用が問題になります。オピオイド鎮痛薬に対して精神依存を起こす患者さんもまれにですがいます。そのため、第一選択薬、第二選択薬が無効な場合にのみ使うことが推奨されています。オピオイド鎮痛薬使用における注意点非がん性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬の使い方は、がん性疼痛とは異なります。がん性疼痛の場合は、上限を設けずに患者さんごとに投与量を設定し、痛みが続いている間は使い続けます。痛みが発作的に強まったときには頓用薬も用います。一方、非がん性の疼痛に対してオピオイド鎮痛薬を使用する場合は、経口のモルヒネ製剤換算で120mgを上限に設定することが推奨されています。オピオイド鎮痛薬の使用期間は極力最少期間にとどめ、痛みが強くなったときの頓用は推奨されていません。これらのオピオイド鎮痛薬の使用に制限を設けている理由は、すべて精神依存の発症リスクを抑えるためです。がん性疼痛と非がん性疼痛では、オピオイド鎮痛薬の使い方の原則が違うことをご理解いただきたいと思います。オピオイド鎮痛薬の精神依存は、器質的な痛みの患者さんでは基本的に発症しないことがわかっています。器質的ではない疼痛、すなわち痛みの具体性の低い患者さんでは精神依存を起こす可能性が高まるので、オピオイド鎮痛薬を積極的に使用すべきではないと考えています。うつ病や不安障害といった精神障害を合併している患者さんも、オピオイド鎮痛薬による精神依存を発症しやすいことがわかっています。最も強い鎮痛効果を求めるときは、われわれはオピオイド鎮痛薬とプレガバリンを併用しています。プレガバリンには抗不安作用があり、それがオピオイド鎮痛薬による吐き気の発生に対する予期不安を抑制し、制吐効果が期待できます。オピオイド鎮痛薬と三環系抗うつ薬の併用も強い鎮痛効果が期待できますが、吐き気、眠気、抗コリン作用による口渇などを相乗的に増強してしまうため推奨していません。

　クロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）感染症再発後の治療について、ドナー便の十二指腸注入が、バンコマイシン治療よりも有意に効果が高いことが示された。オランダ・アムステルダム大学のEls van Nood氏らが、C.ディフィシル感染症の再発患者について行った無作為化試験の結果で、初回便注入による下痢症状消失の割合は8割以上であったという。C.ディフィシル感染症再発の治療は困難で、抗菌薬治療の失敗率が高い。NEJM誌2013年1月31日号（オンライン版2013年1月16日号）掲載報告より。ドナー便注入群、抗菌薬単独治療群、抗菌薬治療＋腸洗浄群の3群を比較　研究グループは、抗菌薬治療完了後にC.ディフィシル感染症の再発が認められた43人を無作為に、（1）バンコマイシンの短期投与（500mg経口投与、1日4回、4日間）に続き、腸洗浄の後、健康なドナー便を経鼻十二指腸管注入する群（17人）、（2）標準的バンコマイシン投与群（13人、500mg経口投与、1日4回、14日間）、（3）標準的バンコマイシン投与と腸洗浄を行う群（13人）に割り付け検討した。　主要エンドポイントは、10週間後の下痢症状の消失（C.ディフィシル感染症の再発が認められない）とした。16人中13人が、ドナー便初回注入後に下痢症状消失　試験を終了したのは、41人だった。　便注入群16人のうち13人（81％）で、初回注入後にC.ディフィシル感染症関連の下痢症状が消失した。同群残り3人のうち2人は、2回目の便注入（別のドナー便）後に同症状が消失した。　バンコマイシン投与群では単独投与群13人のうち4人（31％）と、バンコマイシン+腸洗浄群13人中3人（23％）だった（いずれも便注入群との比較でp＜0.001）。　有害事象発生率については、ドナー便注入群で注入を行った当日に、軽度下痢症状と腹部痙攣が認められたが、その他についてはいずれの群とも同程度だった。　ドナー便注入群の注入後の便は、細菌が多様となり、健康なドナーと同程度となっていた。クテロイデス種とクロストリジウムクラスターIV、XIVaが増加し、プロテオバクテリア種が減少していた。

　エンテロウイルス71（EV71）ワクチンについて、第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、乳幼児に対する免疫原性と安全性を確認したことを中国・江蘇省疾病管理予防センターのFeng-Cai Zhu氏らが報告した。EV71は1969年に米国カリフォルニアで初めて報告された腸管ウイルスで、その後14ヵ国以上（日本も含む）から報告が寄せられている。とくに中国では過去に3度重大流行が発生し2009年には255人超が死亡したという。今回検討されたワクチンは、中国Beijing Vigoo Biologicalが開発したアラムアジュバンドワクチン製剤で、第1相試験で臨床的に認容性のある安全性プロファイルと免疫原性が示唆されたことを受けて本試験が行われた。Lancet誌オンライン版2013年1月24日号掲載報告より。生後6～36ヵ月の乳幼児を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　EV71ワクチンの第2相試験は、江蘇省東海県の1施設で、生後6～36ヵ月の健康な男女児を適格被験者として行われた。　被験児を無作為に5群［アラムアジュバントEV71ワクチン160U、320U、640U群と、非アジュバントワクチン群、プラセボ（アラムアジュバントのみ含有）群］に、SAS9.1ブロックランダムリストを用いて割り付けた。無作為化情報は、被験児および試験担当者には知らされなかった。　主要エンドポイントは、56日時点での幾何平均抗体価（GMTs）で、プロトコルに基づき解析が行われた。320Uアラムアジュバント製剤が最適　無作為化された被験児は1,200例で、各接種群には240例ずつ（乳児：6～11ヵ月齢児120例、幼児：12～36ヵ月齢児120例）が割り付けられた。そのうち試験を完了したのは1,106例であった。被験児のドロップアウトは、同意が得られなかったことと血液サンプル提供の拒否が主な理由であった。　解析の結果、乳児640U接種群が56日時点のGMTsが最も高値であった（742.2、95％CI：577.3～954.3）。次いで乳児320U接種群が続いた（497.9、383.1～647.0）。　幼児では320U接種群が最も高値であった（1,383.2、1,037.3～1,844.5）。　全体では、ワクチン接種群が非接種群よりもGMTs値が有意に高値であった（p＜0.0001）。　ベースラインで血清陰性であった被験児のサブグループについて、640U接種を受けた乳児および幼児の両群が56日時点のGMTsが最も高値であった（乳児：522.8、403.9～676.6、幼児：708.4、524.1～957.6）。次いで320U接種群であった（乳児：358.2、280.5～457.5、幼児：498.0、383.4～646.9）。　安全性について、1,200例のうち549例（45.8％）が1つ以上の注射部位あるいは全身性の副反応を報告したが、副反応発生率は接種群間で有意な差はみられなかった（p＝0.36）。ただし硬結発生率について、640Uアジュバントワクチン接種群が非アジュバントと比較して有意に高率であった（p＝0.001）。　以上を踏まえて著者は、「EV71ワクチンの免疫原性、安全性、製剤の生産性が確認された。おそらく第3相試験には320Uアラムアジュバント製剤が最も適しているであろう」と結論している。

　妊娠中の2009インフルエンザA（H1N1）ウイルス感染症パンデミックの罹患は、胎児死亡リスクを約2倍増大する一方、妊娠中に同ワクチンを投与した人では、インフルエンザを発症した人の割合は約7割少なかったことが報告された。ノルウェーのNorwegian Institute of Public HealthのSiri E. Haberg氏らが、H1N1ウイルスが流行した2009～2010年に妊娠中だった女性12万人弱について行った試験で明らかにしたもので、NEJM誌2013年1月24日号（オンライン版2013年1月16日号）で発表した。2009パンデミックでは、ワクチン接種後に胎児死亡が散発的に報告されたことで、妊婦へのワクチン接種の安全性について懸念が持ち上がっていた。胎児死亡率は1,000児中4.9児　研究グループは、ノルウェーの全国登録名簿などを用いて、2009～2010年に妊娠中だった11万7,347例について調査を行った。被験者のインフルエンザワクチン接種の有無、出産アウトカム、パンデミック前後や期間中の状況などについて調べ、Cox回帰モデルを用いて、H1N1ウイルス感染やワクチン接種と胎児死亡率についての関連を分析した。　その結果、胎児の死亡は570例で、胎児死亡率は1,000例中4.9だった。被験者のうち単胎妊娠は11万3,331人で、そのうち胎児の死亡は492例（1,000例中4.3）だった。妊婦のワクチン投与で発症リスクは7割減、胎児死亡リスク減少では有意差みられず　パンデミック期間中に妊娠第2・第3期だった妊婦は4万6,491例で、そのうちインフルエンザワクチン接種を受けた人の割合は54％だった。　妊娠中のインフルエンザワクチン投与は、インフルエンザ発症率を約7割減少した（補正後ハザード比：0.30、95％信頼区間：0.25～0.34）。　妊婦のうちインフルエンザの臨床的診断を受けた人では、胎児死亡率は約2倍に増大した（補正後ハザード比：1.91、同：1.07～3.41）。　妊娠中のワクチン投与によって、胎児死亡リスクは減少する傾向が認められたものの、有意差は認めらなかった（補正後ハザード比：0.88、同：0.66～1.17）。　これらの結果を踏まえて著者は、「ワクチン接種自体は胎児死亡とは関係がない。むしろパンデミック期間中のインフルエンザ関連の胎児死亡リスクを低減する可能性がある」と結論した。