第37回：腸内細菌叢が変わると免疫チェックポイント薬の効果が変わる？キーワードASCO-SITCペムブロリズマブニボルマブイピリムマブatzolizumabCAR-Tmicrosatellite instabilitymicrobiome

1 疾患概要 ■ 概念・定義 膠芽腫（glioblastoma multiforme: GBM）は、悪性脳腫瘍の中で最も頻度が高く、かつ生物学的にもっとも未分化な予後不良の悪性新生物（brain cancer）である。高齢者の大脳半球、ことに前頭葉と側頭葉に好発し、浸潤性増殖を特徴とする。 病理学的に腫瘍細胞は異型性が強く、未分化細胞、類円形細胞、紡錘形細胞、多角細胞および多核巨細胞より構成され、壊死を取り囲む偽柵状配列を特徴とする（pseudopalisading necrosis）。 WHO grade IVに分類され5年生存率は10％、平均余命は15ヵ月。分子生物学的特徴から2型に分類される。イソクエン酸脱水素酵素（IDH1: isocitrate dehydrogenase 1）遺伝子のコドン132のアルギニン（R）がヒスチジン（H）に点変異を有することにより、分化度の高いWHO grade II、IIIの星細胞腫から悪性転換（malignant transformation）した続発性膠芽腫（secondary GBM）とIDH1の変異を伴わない原発性膠芽腫（primary GBM）とに区別される。両者ともGBMとしての予後に差異はなく、半年から1年程度である（表）。 前者では、TP53 mutation（>65％）、ATRX mutation（>65％）に続いてLOH 19q（50％）、LOH 10q（>60％）、TERT mutation（30％）が引き起こされる。一方、後者の遺伝子異常とその頻度はTERT mutation（70％）、EGFR amplification（35％）、TP53 mutation（30％）、PTEN mutation（25％）、LOH 10p（50％）、LOH 10q（70％）である。 画像を拡大する Grade Iは、小児に多い分化型腫瘍で予後が良い（10年生存は80％以上）。 Grade II、IIIは、1年から数年でGrade IVに悪性転換する。これとは別に、初発から神経膠芽腫として発症するタイプがある。いずれの神経膠芽腫も予後はきわめて悪い（5年生存率10％）。 BRAF: B-Raf proto-oncogene、serine/threonine kinaseでRAS/RAF/MEK/MAPKシグナル伝達の主要な役割を担う。 TP53: p53をコードする遺伝子 G-CIMP: CpG island methylation phenotype DNA修復酵素MGMTのプロモーター領域のメチル化を示す表現型。この表現型ではMGMTの蛋白発現は抑制されるため、予後良好のマーカーとなる。GBM患者でCIMP+は若年者、腫瘍の遺伝子表現型がproneural typeに多く全生存期間の延長に寄与する。 ATRX: alpha-thalassemia/mental retardation syndrome x-linked geneで、この遺伝子の変異は、テロメアの機能異常からテロメアの伸長（alternative lengthening of telomeres: ATL）を来す。 なお、遺伝子表現型とグリオーマ予後との関連は、次の文献を参考にした。Siegal T. J Clin Neurosci. 2015;22:437-444. 欧州で施行された臨床試験においてテモゾロミド（TMZ[商品名:テモダール]）併用群（2年生存率26.5％、平均全生存期間14.6ヵ月）が、放射線治療（RT）単独治療群（2年生存率10.4％、平均全生存期間12.1ヵ月）に比して、有意差をもって生存期間の延長が認められ、TMZ + RTがGBMの標準治療とされている。 GBMは、このように予後不良で“がんの中のがん”といい得るため、創薬の対象となり、さまざまな臨床試験や新規治療薬が開発されている。GBMの根本治療の創出が今後の大きな課題である。 ■ 疫学 国内における原発性脳腫瘍患者（年間2万人、人口10万人につき14人）のうち、GBMは2,220人で、悪性脳腫瘍の中で最も多く、11.1％を占める。 大脳半球白質に好発し（前頭葉35％、側頭葉25％、頭頂葉18％、後頭葉6％）、時に脳梁を介して対側半球へ浸潤する。平均発症年齢は60歳、45～75歳の中高年に多く、 原発性膠芽腫が9割を占め、その平均発症年齢は62歳、続発性膠芽腫は平均45歳と若い。男性が女性の1.4倍多く、小児ではまれであり、成人と異なり脳幹部、視床、基底核部に好発する。 ■ 病因 発生起源細胞の同定および腫瘍形成の分子機構は解明されていない。 BaileyとCushing（1926年）は、組織発生を念頭に起源細胞に基づいた組織分類を提唱し、脳腫瘍を16型に分類し、glioblastomaの起源細胞をbipolar spongioblast（双極性突起を持つ紡錘型細胞）とした。 WHO脳腫瘍分類に貢献した群馬大学の石田陽一は、膠芽腫を星細胞腫とともに星形グリアの腫瘍と定義した1)。石田の正常な星形グリアとグリオーマの電顕像での詳細な観察によると、 血管壁まで伸び足板を壁におく太い細胞突起には、8～9nmの中間径フィラメントと少量の20～25nmの微小管とグリコーゲン顆粒を有する星形グリアとしての形質が、分化型の星細胞種でよく保たれており、膠芽腫でも保持されていることから、グリオーマを腫瘍性グリアと考察した。さらに星芽細胞腫（astroblastoma）は、腫瘍細胞が血管を取り囲んで放射冠状に配列されていることから、血管足が強調された腫瘍型とした。このように多くの病理学者が、星細胞腫をアストロサイトの脱分化した腫瘍と定義している。 発生学的には、げっ歯類の観察から、成体脳においても脳室周囲の脳室下帯（SVZ）や海馬歯状回（DG）において、neural stem cell/glial progenitorの活発な嗅球や顆粒細胞層へのmigrationが確認されていた。James E Goldmanらは、グリオーマ細胞の特性である高い遊走能は、neural stem cell/glial progenitorの特性を反映していると推察している2)。Fred H Gageらは、ブロモデオキシウリジンをヒトに投与することで、高齢者においてもSVZとDGではDNA合成するNeuN陽性細胞を同定し、neural stem cell/neural progenitorの存在を確認したと報告した3)。Sanai Nらは、ヒトSVZ生検材料を用いた培養系の研究から、脳室壁ependyma直下のastrocyteが、neural progenitorであると判定した4)。状況証拠的には、 現時点で直接証明はなされていないがneural stem cell/glial progenitorが、グリオーマ細胞の起源細胞の有力な候補であると思われる。さらに原発性GBMと続発性GBMでは、前述したように遺伝子異常のパターンが異なるため、起源細胞が異なる可能性も示唆される5、6)。 以上のほか、歴史的にグリオーマの病因としては、グリア（アストロサイト）の脱分化とする考えと、前駆細胞のmaturation arrestとする説がある。 近年、携帯電話の普及に伴い、公衆衛生学的観点からは、ラジオ波電磁界の発がん性の懸念が提起されている。山口によると7)、携帯電話と神経膠腫に関する疫学調査では、デンマークの前向きコホート調査が実施されたが、10年以上の長期契約者でもリスクの上昇を認めなかった。スウェーデンにおける症例対照研究では、10年を超えて携帯電話端末を使用した群では、非使用群と比較して2.6倍のリスクが指摘された。日本も参加した国際共同研究「INTERPHONE研究」では、累積使用時間が1,640時間以上でオッズ比1.4倍と、有意な上昇を示した。 以上から、携帯電話は人にがんを生じさせる可能性があると判定されている。 ■ 症状 腫瘍塊周囲に脳浮腫を伴いながら急速に浸潤性に増殖するため、早ければ週単位で、少なくとも月単位で症状が進行する。初発症状としては頭痛（31％）が最も多く、次いで痙攣（18％）、性格変化（16％）や運動麻痺（13％）などの巣症状が多い。 症状は、腫瘍の発生した場所の脳機能の障害を反映するのが基本である。また、病変が進行し、広範に浸潤すると症状は顕著となる。たとえば両側前頭葉に浸潤する症例では、性格変化、意欲低下、尿失禁、下肢の麻痺が出現する。一側では、初期には徴候は目立たず、徐々に腫瘍塊を形成し、脳浮腫が顕著になると具現化する。側頭葉腫瘍では、優位半球の病変では失名詞などの失語症状や4分の1半盲などが出現しやすい。また、視野症状に、患者自身が気付いていないことが多い。 前述したように、腫瘍局在に応じた神経学的局在症状の出現が基本であるが、たとえば前頭葉に局在する腫瘍でも神経回路網（frontal-parietal networks）を介して、頭頂葉の症候が認められることがあるので注意しなければならない。 具体例として、右側前頭葉病変ではいつも通りに職場へ通勤できなくなるなどの空間認知能の低下や、左側前頭葉腫瘍では失書・失算や左右失認など優位半球頭頂葉症状としてのゲルストマン症状が認められるなどの例が挙げられる。このような症例では、画像検査で大脳白質を介する脳浮腫が顕著である場合が多い。 小児や若年者では、ひとたび頭痛や吐気などの頭蓋内圧亢進症状が出現すると、急速に脳ヘルニアへと進行し、致命的な事態になるので、時期を逸せず迅速に対応することが重要となる。時として脳腫瘍患者は、内科・小児科、精神科において感冒、インフルエンザ、下痢・嘔吐症、認知症、精神疾患として誤診されている場合もある。たまたま下痢・嘔吐症が、流行する時期に一致すると、症状のみの診断では見逃される可能性が高くなりやすい。 そのため、器質的疾患が強く疑わしい症例に限定して画像検査（MRI）を施行するのではなく、症状が軽快せず、進行・悪化している場合には、致命的な見逃しをなくすため、また、器質的な疾患をスクリーニングするためにも、脳画像検査を診療の早期に取り入れる視点が大切であろう。これによりカタストロフィックな見逃しは回避でき、患者の生命および機能予後の改善につなげることができるからである。強く疑わしい症例でなくとも、鑑別診断をするために、脳神経外科を紹介しておく心がけも重要である。 ■ 予後 標準治療、すなわち外科的な切除後にTMZを内服併用した放射線化学療法施行患者の全生存期間（OS）は、15ヵ月程度である。IDH1野生型で9.9ヵ月、IDH1変異型で24.0ヵ月である。ヒト化モノクロナール抗体のベバシズマブ（商品名: アバスチン）やインターフェロンの併用は、OSには寄与しない。組織学的にglioblastoma with oligodendroglioma component、giant cell GBM、 cystic GBMは悪性だが、古典的なGBMよりやや予後が良い傾向にある。分子基盤に基づいてMGMT非メチル化症例やIDH1野生型の予後不良例では、TMZに反応を示さない場合が多く、今後免疫療法や免疫チェックポイント阻害剤の応用が取り入れられるであろう。これらの治療には、腫瘍ペプチドワクチン療法WT1やさらに百日咳菌体をアジュバントしたWT1-W10、抗PD-1 (Programmed cell deah-1) 抗体療法などT細胞の免疫応答にかけられたブレーキを解除することでT細胞の活性化状態を維持し、がん細胞を細胞死に追いやる試みである。 同じくT細胞の表面に発現する抑制性因子CTLA (Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 ) に対する抗体の併用も期待されている。 2 診断　（検査・鑑別診断も含む） ■ 検査 造影MRI、 脳血管撮影、 MRS、 PET（methionine、FDG）などの検査と合わせ、総合的に判断する。 ■ 鑑別診断 造影MRIや造影CTでは、不規則なリング状の造影効果を示す。GBM、転移性脳腫瘍、脳膿瘍との鑑別が必要である。GBMでは、造影部分は壊死を取り囲む血管新生を反映するので、より不規則なリング状になる。それに比べ脳膿瘍のリングは、円形でよりスムースである。転移性脳腫瘍は、GBMと脳膿瘍の中間を取るので目安になるが、さらに拡散強調MRIやMRスペクトルスコピーなど多種類の検査で、総合的に判断することが重要である。 術中迅速診断では、壊死を取り囲む偽柵状配列が明らかでないとHGG（high grade glioma）と診断されるので、確定診断は永久標本によることになる。摘出腔内にカルムスチン（脳内留置用徐放性製剤: BCNUウェハー[商品名: ギリアデル]）の使用を予定するときは、時に悪性リンパ腫との鑑別が問題となる。 悪性リンパ腫では、血管中心性の腫瘍細胞の集簇に注目して診断するが、LCA、GFAP、MIB-1など免疫組織学的検査では、迅速標本の作成が必要となる症例もある。 転移性脳腫瘍との組織上の鑑別は容易であるが、きわめてまれにadenoid glioblastomaの症例で腺腔形成や扁平上皮性分化を示すので、注意が必要である。 3 治療　（治験中・研究中のものも含む） ■ 基本治療 腫瘍容量の減圧と確定診断を目的に、まず外科治療を行う。近年、ナビゲーションと術中MRIを用いた画像誘導による外科手術が、一般的となってきている。グリオーマの外科手術の目標は、機能を損なうことなく最大限の摘出をすることにある。 MRI Gd（Gadolinium）-DTPAにて造影された腫瘍塊が、全部摘出された症例の予後では期待でき、腫瘍摘出度が高いほど予後の改善に結び付くと、複数の報告がなされている。 次いで確定診断後には、TMZ併用の化学放射線療法が標準治療である。放射線療法は、拡大局所にtotal 60Gy（2Gy×30 fractions）を週5回、6週間かけて行うのが標準である。 最近は、周囲脳の保護を目的に強度変調放射線治療（Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT）を行うことが多い。 初期治療終了後には、TMZの内服を月5日間行う。再発時にはインターフェロンβの併用や、血管内皮増殖因子に対するベバシズマブの併用などが行われている。 ■ その他の治療 手術前日にタラポルフィンナトリウム（商品名: レザフィリン）を投与し、病巣部位に集積させ、手術により最大限の摘出後にレーザー光を照射する摘出断端の浸潤部位に対する光線力学的療法やカルムスチンの摘出腔留置などがある。 4 今後の展望 陽子線、炭素線やホウ素中性子補足療法などの、新しい線源を用いた悪性脳腫瘍への応用やウイルス療法、脳内標的部位への薬剤分布を高める技術として開発されたconvection-enhanced delivery（CED）、免疫療法などがある。 免疫療法には、がん免疫に抑制性に働くものに対する解除を目的とする、T細胞活性化抑制抗原に対する抗PD-1抗体による治療やがん遺伝子WT1（Wilms tumor 1）を抗原標的として、自己のTリンパ球にがん細胞を攻撃させるWT1ペプチドワクチン療法がある。後者は、脳腫瘍の最新治療法として安全性や有効性が確立されつつあり、ランダム化比較試験の結果が期待される。 5 主たる診療科 脳神経外科 ※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。 6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など） 診療、研究に関する情報 国立がん研究センター　がん対策情報センター がん情報サービス （一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報） 一般社団法人 日本脳神経外科学会、日本脳神経外科コングレス　脳神経外科疾患情報ページ （一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報） 1）石田陽一. 北関東医. 1990;40:355-361.2）Cayre M, et al. Prog Neurobiol. 2009;88:41-63.3）Eriksson PS,et al. Nat Med. 1998;4:1313-1317.4）Sanai N, et al. Nature. 2004;427:740-744.5）Louis DN, et al. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Revised 4th Edition.Lyon;IARC Press:2016.pp52-56.6）Louis DN, et al. Acta Neuropathol. 2016;131:803-820.7）Yamaguchi N. Clin Neurosci. 2013;31:1145-1146.公開履歴初回2015年02月27日更新2017年03月21日

　新規発症クローン病小児患者の合併症（狭窄や穿孔）リスクの予測モデルが、米国・エモリー大学のSubra Kugathasan氏らによって示された。小児および成人クローン病患者において狭窄や穿孔といった合併症を罹患する頻度は高く、医療コスト増の要因にもなっている。これまでに確証されたモデルはなく、合併症リスクへの有効な治療も知られていなかったが、今回のモデル開発で、抗TNFα治療の選択肢が有効であることも示されている。Lancet誌オンライン版2017年3月1日号掲載の報告。米国とカナダ28施設で913例の小児クローン病患者を包含し検証　試験は、米国およびカナダの28施設でクローン病と新規に診断された小児患者を前向きに追跡して行われた。　遺伝子型、血清中の抗体濃度、回腸の遺伝子発現、回腸・直腸および糞便微生物を評価し、独立した抽出群と検証群で、疾患合併症の比較リスクモデルを検証した。また傾向スコア適合法で、診断後90日以内の合併症リスクへの抗TNFα治療曝露の有効性についても調べた。　2008年11月1日～2012年6月30日の間に登録された913例が最終解析に組み込まれた。うち78例が合併症（狭窄54例、穿孔24例）を経験した。被験者の診断時年齢中央値は12.4歳、男子が62％、白人が75％であった。狭窄が認められた患者では、ASCA、CBir1、GM-CSF陽性との関連が認められた。また穿孔は、高年齢との関連が認められた。診断後90日以内で抗TNFα治療を受けていたのは191例（21％、180例がインフリキシマブ、11例がアダリムマブ）であった。合併症リスクに対し抗TNFα治療の選択が有効　年齢、人種、疾患部位、血清中抗体を包含した検証比較リスクモデルの感度は66％（95％信頼区間[CI]：51～82）、特異度は63％（55～71）で、陰性適中率は95％（94～97）であった。　また、抗TNFα治療を早期に受けた患者ほど、受けなかった患者との比較で、穿孔のリスクが低い傾向が認められた（ハザード比[HR]：0.30、95％CI：0.10～0.89、p＝0.0296）。しかし、狭窄のリスクについては認められなかった（1.13、0.51～2.51、p＝0.76）。　腸内細菌と合併症との関連では、Ruminococcusと狭窄、Veillonellaと穿孔の関連が認められた。診断時に調整し評価した細胞外基質産生を制御している回腸の発現遺伝子は、リスクモデルにおいて狭窄と関連していることが認められた（HR：1.70、95％CI：1.12～2.57、p＝0.0120）。この遺伝子を包含したモデルでは、特異度が71％に改善された。　これらの結果を踏まえて著者は、「我々の開発したモデルは、小児のクローン病診断時のリスク層別化に有用であり、抗TNFα治療の選択を支持するものであった」とまとめている。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本連載もついに第27回を迎えました。27回も書いてるのに、誰からも「ケアネットの連載、読んでるよ」って言われたことないんですけど、大丈夫でしょうか。まあ、マニアックな疾患について書いてますからね、ダニ脳炎だのクリプトコッカス・ガッティだの…。そんなもん診る機会あるかっつ～の。でも安心してください。今回取り上げる疾患も、今後読者の皆さまが診る可能性が極めて低い「マヤロ熱」ですッ！　と書くと、これ以上読んでいただけないので、なぜそんなマヤロ熱を取り上げたのかという理由も述べたいと思います。近年、蚊媒介性感染症の広がりが世界的な脅威になっています。2014年にはデング熱が日本でアウトブレイクしました。同じころ、チクングニア熱が中南米で大流行し、そして、2015～16年にはジカウイルス感染症の流行が社会問題になったことは、記憶に新しいところです。そして…次に来てしまうのは、今回紹介するマヤロ熱ではないかと個人的には思っているのですッ！日本でも流行が危惧されるマヤロ熱マヤロ熱はマヤロウイルスによる蚊媒介性感染症です。マヤロウイルスは、チクングニアウイルスと同じアルファウイルス属トガウイルス科に属するウイルスで、1954年にトリニダード・トバゴで発見されています。トリニダード・トバゴは南米の国ですね。その後、フランス領ギアナ、スリナム、ベネズエラ、ペルー、ボリビア、ブラジルでもこのウイルスが見つかっており、南米に広がっているウイルスであると考えられていました。典型的には、ジャングルの労働者である成人男性が感染したという孤発例としての報告が多いのですが、これまでに何度か中規模の流行を起こしています。蚊媒介性感染症と言いましたが、蚊の中でもHaemagogusという種類の蚊が主に媒介すると考えられています。蚊媒介性感染症に詳しい方は、もしかしたら「ヤブカ属（Aedes）じゃないんだったら、日本に入ってくる心配はないな」と思われたかもしれませんが、実験ではヤブカ属のうちネッタイシマカも、そして、日本に広く分布するヒトスジシマカも、このマヤロウイルスを媒介することが判明しているのですッ！　つまり…マヤロ熱は南米だけでなく、世界中に広がりうるポテンシャルを秘めているのですッ！現にマヤロウイルスは南米を飛び出し、すでにカリブ海のハイチでの感染例が報告されています。マヤロウイルス、恐るべし！マヤロ熱の症状は何かと似てるマヤロ熱の臨床症状ですが、いわゆる急性発熱疾患であり、高熱に加えて頭痛、関節痛、筋肉痛、皮疹、時に嘔吐などの消化器症状を呈します。さらに関節痛にとどまらず関節炎を起こし、手関節・足関節を中心に腫脹することがあります。発熱などの症状が治まった後も、この関節炎の所見だけは数年にわたって続くことがあります。こう書くとある疾患に似ていることに、気付きませんか？　そう、同じトガウイルス科であるチクングニアウイルスによるチクングニア熱に激似なのですッ！　ちゅ～か、ほぼ一緒ッ！　忘れてしまっている方は、本連載の「チクングニア熱に気を付けろッ！　その1」を読み返してみてください。つまり、チクングニア熱とはほぼ同じ臨床症状で、さらにデング熱とジカウイルス感染症ともよ〜く似ているわけです。この3つの感染症の臨床上の違いを表にまとめました。マヤロ熱の臨床像についてはまだ十分なデータがありませんが、おそらくチクングニア熱の臨床像にクリソツだと考えられています。画像を拡大するこれらの4つの感染症は同じ中南米で今も流行しているのです。現地の臨床医にとって、これらの鑑別は非常に悩ましいところでしょう。われわれにとっても他人事ではありません。すでにマヤロ熱の輸入例は海外で報告されています。今後、このマヤロ熱の流行がさらに大規模になってきた場合、鑑別疾患として外せない蚊媒介性感染症となるでしょう。とか言ってまったく流行せずに、このまま終息したりして…それはそれでいいんですが。マヤロ熱の治療と予防他の蚊媒介性感染症と同様に、マヤロウイルスに有効な治療薬というものはありません。支持療法を行うのみでありますが、これまでにマヤロ熱での死亡例は報告されていません。ただし遷延する関節炎については、チクングニア熱と同様に患者のQOLを下げるいまいましい症状のようです。ワクチンの開発もこれからのようです。予防のために、流行地域に渡航する際には防蚊対策を徹底することが重要です。流行地域で外出するときは、なるべく肌の露出の少ない服装にして、DEETなどの成分を含む防虫剤を使用することが重要です。これも「チクングニア熱に気を付けろッ！　その2」で触れていますので、確認してください。というわけで、もし今後マヤロ熱が世界的に広がった場合は「あ～そういえば忽那がなんか言っていた感染症だな」と思い出してください。このままとくに流行しなければ、どうぞそのまま忘れてください…。次回は、隣国の中国で感染者が激増しているH7N9鳥インフルエンザについて、ご紹介したいと思いますッ！1）Halsey ES, et al. Emerg Infect Dis. 2013;19:1839-1842.2）Lednicky J, et al. Emerg Infect Dis. 2016;22:2000-2002.3）Ioos S, et al. Med Mal Infect. 2014;44:302-307.

　血液凝固因子欠乏の遺伝性疾患である血友病。今回は、近年相次いで新薬が発売され、改めて注目されている血友病Aにフォーカスし、2016年6月にバイエル薬品株式会社（以下、バイエル薬品）により発売された「コバールトリイ（一般名：オクトコグ ベータ）」について広報担当者より話を聞いた。血友病治療の概要とコバールトリイの特徴　血友病は、第VIII因子欠乏である血友病Aと第IX因子欠乏である血友病Bに分類されている。2015年度の全国調査の結果では、血友病A患者の割合は血友病患者全体の約8割を占め、患者数は約5,000人であった1）。　血友病に対する治療は、欠乏した血液凝固因子を補充する「補充療法」で、そのタイミングや目的によって、（1）定期補充療法 （2）予備的補充療法 （3）出血時補充療法の3種類に分類される。なかでも、出血の有無に関わらず血液凝固因子の活性トラフ値が維持できるため、定期的に血液凝固因子を補充する定期補充療法が治療の主流である。　コバールトリイは、バイエル薬品が販売する「コージネイトFS（一般名：オクトコグ アルファ）」の後継品であり、コージネイトFSと同じアミノ酸配列を有した第VIII因子を有効成分とした製剤である。ウイルスろ過膜処理の導入、そして培養工程以降で動物・ヒト由来の原料を使用していない、といった製造工程の改良により、感染症の潜在的なリスクが排除されることが期待される。国際共同臨床試験：LEOPOLDプログラム　コバールトリイは、国内外で実施した複数の国際共同臨床試験（LEOPOLDプログラム）の結果から有効性・安全性を確認した。主な試験結果は以下のとおりである。●LEOPOLD II試験2）　＜対象＞ 12～65歳の治療歴のある重症型血友病A患者80例（日本人8例）　＜投与量＞　　・定期補充療法群（低用量）：20～30IU/kg・週2回　　・定期補充療法群（高用量）：30～40IU/kg・週3回　　・出血時補充療法群：コージネイトFSの用法・用量に準じる　＜主要評価項目＞ 推定年間出血率（ABR）　　・定期補充療法群一人あたりのABR：1.98回/年（中央値）　　・出血時補充療法群一人あたりのABR：59.96回/年（中央値）　＜結果＞ 出血時補充療法群に対する定期補充療法群の優越性を確認●LEOPOLD Kids試験（パートA※）2）　＜対象＞ 12歳以下（小児）の治療歴のある重症型血友病A患者51例　＜投与量＞ 25～50IU/kg・週2回以上　＜主要評価項目＞ 定期補充療法の各投与後48時間以内の全出血のABR　　・0.00回/年（中央値）　＜結果＞ 週2回、週3回または隔日投与の定期補充療法レジメンの有効性を確認※パートB（未治療患者を対象とするLEOPOLD Kids試験）は現在継続中である。 　LEOPOLDプログラムにおいて認められた副作用は193例中10例（5.2％）で、主な副作用はそう痒2例（1.0％）であった。個別化治療の時代へ　現在、治療の主流は定期補充療法であるが、今後はさらに、個々に応じた定期補充療法が提案される時代になるといわれている。これは、生活スタイルや出血傾向が患者ごとに異なり、薬剤の投与量・投与間隔の調整など、個々に応じた治療が求められるためである。　コバールトリイを定期補充療法に使用する場合、成人に対しては「週2回または週3回投与」、12歳以下の小児に対しては「週2回、週3回または隔日投与」することが可能である。バイエル薬品の広報担当者は「コバールトリイは週2回または週3回投与による定期補充療法のエビデンスがあるため、個々の患者さんに合わせた柔軟な治療が1剤で提案できると考えられます」と話す。　新薬登場によって治療法の選択肢が増え、患者によって異なる出血傾向や生活スタイルに応じた治療が必要とされている。個別化治療にも対応できるコバールトリイが、患者のQOL向上をもたらす選択肢の1つとなるかもしれない。（ケアネット 木津 朋也）参考1）血液凝固異常症全国調査平成27年度報告書;2016.p.3.（公益財団法人エイズ予防財団.血液凝固異常症全国調査運営委員会. ）2）News Release 2016年3月28日（バイエル薬品）

　わが国で患者数16万人と推定されている潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関しては、活動性UCの寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド製剤、免疫調節薬、抗TNF製剤、血球成分除去療法などが使用されているが、最近、「腸内フローラ」の調整を目的とした抗生物質療法や糞便移植療法に関する報告が散見されるようになっている。　糞便移植療法は、再発性のClostridium difficile感染症に対する有用性が確立されているが、今回、活動性UCに対する有効性と安全性を検証した臨床研究結果がLancet誌に掲載された。オーストラリアでの多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（RCT）の結果、非血縁者複数の糞便移植を、最初は回腸末端から施行し、その後、週に5回、8週間の自己注入した糞便移植群の有効率（41例中11例：27％）がプラセボ群（40例中3例：8％）と比較して有意に高率であった。なお、“有効”とは内視鏡的活動性の低下および症状緩和に対するステロイドの依存率の低下であった。　本邦における糞便移植療法は1回のみの糞便移植であり、数施設で臨床研究が開始されたばかりで薬事承認もされていない。この報告に対して正直にコメントすると、「有効率がもっと高率でなければ、これほど面倒な治療を日本の臨床現場ですぐには使えない」である。　一方、16S rRNA解析による腸内細菌叢の検討から、フゾバクテリウム属種の出現が活動性UCの寛解を阻害する結果が本研究でも得られたが、Ohkusa氏らによるフゾバクテリウムをターゲットとした抗菌薬治療の有用性を示す研究結果を考慮すると、今後、UCの中で腸内フローラに影響を受けるグループの亜分類が存在する可能性が示唆された。　この「腸内フローラ」に関しては、便秘や肥満、糖尿病など代謝に関係する疾患や、うつ病やアレルギーさらには悪性腫瘍との関連についても注目されており、日本における研究の推進が期待される。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　2月15日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、都内において多発性硬化症治療薬フマル酸ジメル「テクフィデラ カプセル120/240mg」の発売に伴うプレスセミナーを開催した。セミナーでは、多発性硬化症診療の最新の知見のほか、テクフィデラの今後の治療での位置付けなどが講演された。40年で40倍以上患者が増えた多発性硬化症　セミナーでは、吉良 潤一氏（九州大学大学院医学研究院 脳研 神経内科学 教授）を講師に迎え、「さまざまな課題をかかえる多発性硬化症～テクフィデラ承認の意義～」をテーマに講演が行われた。　はじめに多発性硬化症（MS）の疫学として、わが国では約1万9,000人を超える患者（指定難病医療受給者証所有者数）がおり、その数も1970年代との比較で40倍を超える数になっていること、毎年患者数は増加していることが説明された。　また、MSの発症では、遺伝因子と環境因子（たとえば高緯度、EBウイルス、ビタミンD欠乏、喫煙、生活の欧米化など）の相互作用が判明しているものの、明確な機序はいまだ解明されていないという。障害部位により多様な症状が出現　MSは、中枢神経の髄鞘が障害される脱髄性疾患であり、最近の研究では、確実なエビデンスはないものの中枢神経髄鞘抗原を標的とする自己免疫性疾患であるともいわれている。そのため、発症するとその多くが再発と寛解を繰り返し、再発寛解型、2次性進行型、1次性進行型の3つの類型に分類される。　症状は、脊髄、視神経、大脳、小脳、脳幹の部位で、それぞれ運動機能、感覚機能、自律神経、高次脳機能が障害され症状として現れる。たとえば、大脳の運動機能が障害されれば片麻痺や単麻痺が、視神経の感覚機能が障害されれば視力低下、視野欠損、中心暗点などの症状が出現する。特徴的な前駆症状としては、急に疲れやすくなったり、新しいことが覚えられないなどが挙げられるという。　診断としては、現在、有用なバイオマーカーがないために、除外診断による診断がなされる。また、MRIや髄液検査、誘発電位検査による検査所見で確定診断を行う。とくにMSでは早い時期から2次進行期（現在2次進行期に有効な治療はない）が始まるケースが多いために、MRI検査で病期進行のモニターが望まれる。MS治療薬の現状と課題　現在MSの治療は、発症後の再発寛解期に主に行われている。痙縮、疼痛などへの対症療法をはじめ、急性期にはステロイドパルス療法が施行される。また、MSでは再発予防のために疾患修飾薬（DMD）を使用し、進行を抑える治療が行われている。　現在DMDの第1選択薬は、インターフェロンβとグラチラマーがあり、さらに第2選択薬としてフィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブが病勢により適応される。しかし、実臨床の場ではDMDの使用は、薬剤の価格ゆえに40～50％未満にとどまるという。また、第1選択薬が注射薬ということもあり、アドヒアランスの観点からも使いづらく、第2選択薬でも長期の使用で進行性多巣性白質脳症（PML）の発生リスクがあるなど注意が必要とされている。　DMDでは、妊婦や小児への負担が少なく、長期安全性があり、就労・就学にも差し支えのない治療薬の導入が望まれているという。患者さんに使いやすいDMDの登場　今回発売されたテクフィデラは、経口薬という特徴を持ち、抗炎症作用と神経保護作用の両輪でMSの進行を抑制する。2013年には米国で、2014年には欧州で承認され、すでに全世界で21万人が使用している。　治療効果として、海外治験では投与開始後2年間でみた年間再発率がプラセボ群（n＝771）の0.37と比較して、テクフィデラ群（n＝769）では0.19と49％減少していた。また、国際共同治験では、投与開始後の12～24週を観察した新規Gd造影病巣の総数でプラセボ群（n＝113）の4.3と比較して、テクフィデラ群（n＝111）では1.1と84％減少していた。　安全性では、報告数の多い順に潮紅、下痢、悪心、腹痛などの有害事象があるが、重篤な事象は報告されておらず、投与された最初の1ヵ月間での報告が多かったという。　処方のポイントは、少量から徐々に増やしていくこと、3ヵ月に1回は病状進行の様子をモニターすること、また、視神経脊髄炎に使用すると重篤な再発を起こすことから使用前に鑑別診断をすることが重要だという。　最後に吉良氏は私見として「フィンゴリモドと同等の作用があり、将来的に第1選択薬として使用されると期待している。経口薬という最大の特徴は患者さんの負担を軽くする」と展望を述べ、レクチャーを終えた。

　活動期潰瘍性大腸炎における強化注入法にて行うマルチドナー糞便移植は、臨床的寛解および内視鏡的寛解をもたらすことが、無作為化試験の結果、示された。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のSudarshan Paramsothy氏らによる検討で、「移植によって腸内細菌叢が多彩なものに変化し、そのことがアウトカムに関与していた。糞便移植は、潰瘍性大腸炎の新たな治療オプションとして有望であることが示された」とまとめている。これまで、潰瘍性大腸炎に対する糞便移植の効果は不明であった。Lancet誌オンライン版2017年2月14日号掲載の報告。糞便移植試験は3～7人の非血縁ドナーからの糞便を使用　研究グループは、強化マルチドナー糞便移植の潰瘍性大腸炎への有効性を調べるため、オーストラリアの3病院で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。活動期潰瘍性大腸炎（メイヨースコア4～10）の患者を1対1の割合で無作為に（事前確定した無作為化リストを使用）、糞便移植またはプラセボ移植を受ける2群に割り付け、それぞれ内視鏡を用いた注入を、週に5日間、8週にわたって行った。割り付けについて、患者、治療医、その他試験スタッフ共に知らされなかった。　糞便移植には、3～7人の非血縁ドナーからの糞便が用いられた。　主要アウトカムは、8週時点で評価した内視鏡的寛解または有効性が認められたステロイドフリーの臨床的寛解（メイヨースコア2以下、全サブスコア1以下、内視鏡的サブスコアで軽減が1ポイント以上）とした。　解析は、修正intention-to-treat集団と、1回以上の移植注入を受けた全患者の包含集団について行われた。また、腸内細菌の変化との関連を評価するため、便の16S rRNA解析を行った。糞便移植群の寛解達成割合はプラセボ群の3.6倍　2013年11月～2015年5月の間に、85例が試験に登録され、42例が糞便移植群に、43例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。このうち糞便移植群の1例とプラセボ群の3例が試験治療を受けず、全解析から除外された。　主要アウトカムの達成患者割合は、糞便移植群が27％（11/41例）、プラセボ群が8％（3/40例）であった（リスク比：3.6、95％信頼区間[CI]：1.1～11.9、p＝0.021）。　有害事象の報告は、糞便移植群78％（32/41例）、プラセボ群83％（33/40例）であった。最も頻度が高かったのは自然治癒の消化器症状（complaint）であったが、治療群間に有害事象の件数および種類に有意差は示されなかった。重篤な有害事象の報告は、糞便移植群で2例、プラセボ群1例であった。　糞便移植後、腸内細菌叢の多様性が増し、その状態の保持が認められた。また、臨床的アウトカムと関連する細菌分類群が明らかになり、なかでもフゾバクテリウム属種の出現は寛解を阻害することが判明した。　著者は、さらなる糞便移植群の研究を行い、治療オプションとしての重みづけと、細菌叢ベースで適合したドナー・レシピエントの治療への影響について正確に確認する必要があるとまとめている。

【第8回】α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 α-GIは、空腹時血糖値は正常であるのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんが良い適応となります。インスリン分泌を介さずに、食後高血糖を改善するため、単独で低血糖を起こしにくく、体重増加を来しにくい薬剤です。 糖尿病患者さんでは、食後のインスリンの遅延分泌などがあると、食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後高血糖を来します。α-GIは、α-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、α-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれます。その結果、ブドウ糖の吸収が遅延し、食後の血糖上昇が緩やかになり、食後高血糖が改善されます。 同じ食後高血糖改善薬に「速効型インスリン分泌促進薬」がありますが、速効型インスリン分泌促進薬はインスリン分泌を促進させて食後高血糖を改善させます。肥満の患者さんの場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。高インスリン血症がある患者さんに速効型インスリン分泌促進薬を投与してしまうと、肥満や高血圧、心血管疾患のリスクになりうる高インスリン血症が助長されてしまいます。 実際に、耐糖能異常（IGT）例を対象に、α-GI（アカルボース）による2型糖尿病の新規発症抑制効果を検討したSTOP-NIDDM試験では、2型糖尿病の新規発症が抑制されただけでなく、心血管イベントの発症も抑制されました1,2)。それに対して、40ヵ国でIGT例を対象に、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド）とARB（バルサルタン）の有効性を検討した2×2のファクトリアル（要因）試験※のNAVIGATOR試験では、糖尿病の新規発症を抑制できず、さらに心血管イベントの発症も抑制できなかったという結果が示されました3)。 ※2つ以上の治療法を組み合わせて行う試験デザイン いずれも海外で行われた試験で、対象は肥満の患者さんでした。STOP-NIDDM試験では、α-GI投与群で、食後高血糖の改善に加え、体重減少および血圧低下が認められ、さらに食後高インスリン血症の改善も示唆されました。しかし、NAVIGATOR試験では、速効型インスリン分泌促進薬を投与された患者さんで体重増加がみられていることから、高インスリン血症の助長が、真逆の結果に至った原因の1つと考えられています。 食後高血糖を引き起こす病態として、食後のインスリンの遅延分泌があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、食後の高インスリン血症があると考えられる肥満の患者さんでは、インスリン分泌を介さず、逆にインスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを用いながら、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬／α-GＩの配合薬※※）することも、より良く食後高血糖を改善する手段として有用です。 ※※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 なお、α-GIの中で「ボグリボース」のみ、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっています。―腹部膨満感の訴えが多く、困っています。腹部膨満感や放屁、下痢などの消化器症状の副作用を軽減するためにはどうすればよいでしょうか。 α-GIにより、小腸で単糖類に分類されず、吸収されなかった2糖類の一部がそのまま大腸まで運ばれてしまうことがあります。その場合、腸内細菌によって発酵されることで、腸内のガスの産生が亢進し、腹部膨満感や放屁、腹鳴、下痢などの消化器症状を引き起こすことがあり、α-GＩの投与ではしばしば問題となります。 消化器症状は、投与初期に発現することが多く、その後徐々に軽減・消失する傾向がみられるため、その旨を患者さんにお伝えし、少量から開始するとよいでしょう。 現在、国内で使用できるα-GIにはアカルボース（商品名：グルコバイ）、ボグリボース（商品名：ベイスン）、ミグリトール（商品名：セイブル）の3つがあり、α-グルコシダーゼ以外の消化酵素を阻害する作用の有無や、薬剤自体が腸管でどの程度吸収されるかなどにより、消化器症状の程度は薬剤ごとに異なってきます。また、同じ薬剤でも患者さんによっても違う場合がありますので、どうしても副作用が我慢できないと患者さんが訴えてきたときには、α-GIの中でスイッチするのもよいでしょう。―腹部手術後の症例に使用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「腸内ガス等の増加に、腸閉塞が発現するおそれがあるため、開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者」に対して慎重投与するとされていますので、注意して使用すれば投与可能です。 胃切除後の患者さんでは、食物が急激に小腸に流入して吸収されてしまうと、一時的に高血糖状態となり、そのためにインスリンが過剰に分泌されて食後2～3時間に低血糖を生じる「（後期）ダンピング症候群」が起こることがあります※。そのため、胃切除を行った患者さんでは、ゆっくりと少しずつ食物を小腸に送り出すように食事をする必要があります。糖の消化吸収を遅らせるα-ＧＩは、食後の急激な血糖上昇を抑制するため、ダンピング症候群を惹起する食後の急激なインスリン分泌を抑制することができます。 なお、α-GIはダンピング症候群の適応はありませんが、胃切除をした糖尿病患者さんで、血糖低下を目的に使用することは可能です。 ※食物の流入により、食後30分に低血糖が生じるのは「前期ダンピング症候群」で、α-GIは前期ダンピング症候群には適さない。―内服は食直後では効果がないのでしょうか。食直前に内服を忘れた場合、食後に服用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされていますが、これは各薬剤とも、治験において、食直前投与により明らかな血糖降下作用が得られることが示されたことから、「毎食直前投与」に設定されています。 一方で、ミグリトールにおいて、朝食直前投与群、朝食開始後15分投与群、朝食開始後30分投与群で血糖低下をみた試験において、血糖のAUC（Area Under the blood concentration-time Curve：血中濃度－時間曲線下面積）はいずれの群においても、ミグリトール非投与群に比べて明らかに低下したこと4)、さらに、ミグリトールを食直前に投与した群と食後に投与した群で血糖低下をみた試験で、投与3ヵ月後のHbA1cと1,5-AGの低下程度は、両群で同等の傾向を示したことが報告されています5)。―糖の吸収が緩やかになり、血糖変動が少なくなるのが良い、ということは理解できるのですが、結局は吸収されてしまうのであれば一緒ではないでしょうか。 現在、承認されているα-GIの用量では、「糖の吸収阻害」は起こらず、あくまでも「吸収遅延」のレベルですので、ご指摘のとおり、小腸から吸収される糖の全吸収量は変化しません。 食事をすると、摂取された炭水化物は、唾液や膵液中のα-アミラーゼによってショ糖などの2糖類に分解された後、小腸でα-グルコシダーゼにより、ブドウ糖などの単糖類に分解されて吸収され、血糖が上昇します。糖尿病では、食後のインスリン遅延分泌などがあると、“食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後に急激に血糖が上昇する食後高血糖”を来します。α-GIは、ブドウ糖などの単糖類に分解するα-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、小腸上部でα-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれ、その結果、“ブドウ糖の吸収が遅延”することで、食後の血糖上昇を緩やかにします。最終的に糖の全吸収量は変わらないのですが、食後の血糖上昇が緩やかになることによって、血糖変動幅が小さくなるため、それが結果的にHbA1cの低下につながるのです。1）Chiasson JL et al. Lancet. 2002; 359: 2072-20772）Chiasson JL et al. JAMA. 2003; 290: 486-494. 3）Holman RR et al. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010; 362: 1463-1476.4）Aoki K. et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 78: 30-33.5）Aoki K. et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10:970-972.

第1回　創傷処置1　まずは洗おう！そうしよう！ 第2回　創傷処置2　痛くない注射 第3回　高血糖救急1　腹痛なら胃腸炎？それダメ！第4回　高血糖救急2　インスリン一発！それダメ！ シーズン12下巻のテーマは　「創傷処置」と「高血糖救急」。創傷処置：外傷の患者に行う創処置は、できるだけ“痛くなく”するのは当然！とDr.林。閉鎖療法や縫合の基本、動物咬傷、痛くない局所麻酔注射、釣り針の抜き方、など実演映像を交えて、“痛くない”処置のコツを伝授！ 高血糖救急：腹痛の患者に安易に“胃腸炎”というゴミ箱診断していませんか？DKAの患者にインスリンを一発！していませんか？誰もがついやってしまいがちな診療にDr.林が待ったをかけます！高血糖救急でのピットフォールを中心に徹底レクチャー！第1回　創傷処置1　まずは洗おう！そうしよう！創処置の基本は創洗浄！創洗浄の水は滅菌水である必要はないんです！むしろ水道水のほうが感染率が低いというデータも。そう、大切なのは洗い方なのです。また、閉鎖療法や縫合の基本、そして動物咬傷などの感染が懸念される傷についても、エビデンスを提示しながら、正しい創傷処置について解説します。第2回　創傷処置2　痛くない注射 救急や外来に訪れる外傷の患者に行う創処置は、できるだけ“痛くなく”するのは当然！とDr.林。今回は、痛くない局所麻酔注射、皮下ブロック、釣り針の抜き方、停留針、指輪の外し方などを、実演画像を交えて、コツを伝授！患者さんのためにしっかりとマスターしてください！第3回　高血糖救急1　腹痛なら胃腸炎？それダメ！腹痛を主訴に来た患者さんに“胃腸炎”というゴミ箱診断をしていませんか？ウイルス性の胃腸炎は嘔気・嘔吐・下痢の三拍子そろって初めて診断できるものです。解剖学的に説明のつかない腹痛というものはたくさんあります。糖尿病性ケトアシドーシスでの腹痛もその一つ。腹痛を主訴に受診した患者さんの場合には、必ず鑑別疾患にあげましょう！だれもが陥りやすいピットフォールを爆笑症例ドラマとDr.林の講義で確認しましょう！そうすれば決して忘れることはないでしょう。第4回　高血糖救急2　インスリン一発！それダメ！DKAの患者さんが救急搬送！さあ、あなたならどうしますか？インスリンを一発！いやいや、それは絶対ダメです！まずは慌てずゆっくり脱水の補正を行いましょう。脱水の補正の仕方によっては、脳浮腫などの合併症を起こすことも考えられます。どのように補正していくか、まだ教科書にも載っていない最新の話題“Dallas protocol”も取り入れながら、解説します。DKAの患者にやること、そして絶対にやってはいけないことを明確にわかりやすく、Dr.林ならではの講義でお届けします。

　多剤耐性菌とクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）は、入院患者の死亡をもたらす医療関連感染の主要原因であるが、終末消毒（感染患者が入院していた部屋の消毒）の強化により、感染リスクが低下することが示された。米国・Duke Infection Control Outreach NetworkのDeverick J Anderson氏らが、4種の消毒法の有効性を検証するBenefits of Enhanced Terminal Room（BETR）Disinfection試験を行い報告した。先行研究で、標準消毒法に殺胞子活性を有する化学薬剤や他の殺菌技術を追加することで病院内感染リスクが低下することは示されていたが、このような強化戦略を評価した多施設無作為化試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2017年1月16日号掲載の報告。4種類の終末消毒法をクラスター無作為化クロスオーバー法で比較　研究グループは、米国南東部の病院9施設で実務的クラスター無作為化クロスオーバー試験を実施した。標的とする細菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌・バンコマイシン耐性腸球菌・C. difficile・多剤耐性アシネトバクター）の感染・保菌患者が使用していた病室を患者退室後に次の4種の方法で最終的に消毒することとし、順次4種の方法を行うよう参加施設を1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、各方法をそれぞれ7ヵ月間、連続して4種を実施した。（1）標準消毒法（標準群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤、C. difficileには漂白剤を使用、（2）標準消毒法＋UV（標準＋UV群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤＋紫外線殺菌（UV-C）、C. difficileには漂白剤＋UV-C、（3）漂白剤（漂白剤群）、（4）漂白剤＋UV法（漂白剤＋UV群）。　主要評価項目は、消毒後の病室に次に入院した患者を曝露患者としたときの、曝露患者における全標的菌の感染率または保菌率、およびC. difficile感染率でintention-to-treat解析にて評価した。標準消毒法＋紫外線殺菌追加で、次の入室患者の感染・保菌率が低下　曝露患者は3万1,226例で、基準を満たした解析対象は2万1,395例（69％；標準群4,916例、標準＋UV群5,178例、漂白剤群5,438例、漂白剤＋UV群5,863例）であった。　標準群では、曝露期間2万2,426日中の標的菌感染・保菌者は115例、頻度は51.3/1万日であったのに対し、標準＋UV群では曝露期間2万2,389日においてそれぞれ76例、33.9/1万日であり、標準群より有意に低かった（相対リスク[RR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.036）。　一方、漂白剤群（101例、41.6/1万日、RR：0.85、95％CI：0.69～1.04、p＝0.116）、ならびに漂白剤＋UV群（131例、45.6/1万日、RR：0.91、95％CI：0.76～1.09、p＝0.303）は、標準群と有意差は認められなかった。C. difficile感染率も同様に、漂白剤のみと漂白剤＋UV-Cで差はなかった（36vs .38例、31.6/1万日 vs.30.4/1万日、RR：1.0、95％CI：0.57～1.75、p＝0.997）。

　集中治療室（ICU）に入室した感染症が疑われる成人患者について、院内死亡やICU入室（LOS）が3日以上などのアウトカムの識別能は、連続（敗血症関連）臓器不全評価（SOFA）スコアの2点以上増加の指標が、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準スコア2以上や迅速SOFA（qSOFA）2点以上の指標に比べて、予後の正確さが有意に高いことが明らかになった。オーストラリア・アルフレッド病院のEamon P Raith氏らが、感染症によるICU入室患者18万4,875例を対象とした後ろ向きコホート解析により明らかにし、JAMA誌2017年1月17日号で発表した。ICU182ヵ所の感染症疑い入室患者について、AUROCで識別能を評価　研究グループは2000～15年に、オーストラリアとニュージーランドの182ヵ所のICUに、感染症の主診断で入室した患者18万4,875例を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。入室24時間以内のSOFAスコアの2点以上増加、SIRS基準スコアが2以上、qSOFAスコアが2点以上の、アウトカムに対する識別能の優劣を検証した。識別能については、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）で評価した。　主要評価項目は、院内死亡だった。副次的評価項目は、院内死亡または3日以上のICU入室の複合エンドポイントだった。院内死亡またはICU入室3日以上もSOFAが高い識別能　被験者の平均年齢は62.9歳（標準偏差：17.4）、女性被験者は8万2,540例（44.6％）で、最も多い診断名は細菌性肺炎で3万2,634例（17.7％）だった。　結果、院内死亡は3万4,578例（18.7％）で、同死亡または3日以上のICU入室は10万2,976例（55.7％）だった。SOFAスコアが2点以上増加した人の割合は90.1％、SIRS基準スコアが2以上は86.7％、qSOFAスコアが2点以上は54.4％だった。　院内死亡の識別能に関するAUROCは、SIRS基準が0.589、qSOFAスコアが0.607に対し、SOFAスコアは0.753と有意に高かった（p＜0.001）。　院内死亡または3日以上のICU入室に関する識別能も、SIRS基準が0.609、qSOFAスコアが0.606に対し、SOFAスコアは0.736と有意に高かった（p＜0.001）。　著者は、「結果は、ICU入室患者の死亡予測の有用性について、SIRS基準とqSOFAは限定的であることを示すものだった」と述べている。

　40～50万程度いると推定される肝硬変患者、その合併症の1つである肝性脳症の治療に進歩がみられている。あすか製薬主催のプレスセミナー「知られざる肝性脳症の病態と最新治療」にて2017年1月18日、大阪市立大学 肝胆膵病態内科学 河田則文氏が新たな肝性脳症治療についての講演を行った。　肝性脳症の初期症状として、人格や行動の微妙な変化、判断力低下、睡眠パターンの乱れ、認知症、うつ病などの精神症状が現れる。初期では患者に自覚症状がないこともあり、家族もほとんど気付かない。その後、羽ばたき振戦、見当識障害、肝性口臭などの特徴的な症状が出て徐々に悪化し、最終的に昏睡に陥り寝たきり状態となる。　肝性脳症は、血中のアンモニアが高くなることで引き起こされると考えられている。アンモニアは食物を腸内細菌が代謝する過程で産生される。肝硬変になると、肝臓機能が低下しアンモニア解毒能が下がる、門脈―大循環シャントのためアンモニアが直接体循環内に入る、などが誘因となり高アンモニア血症から脳症を惹起すると考えられている。　肝性脳症の治療では、腸管内pHの低下や排便促進などによりアンモニア産生・吸収を抑制する合成二糖類、筋肉でのアミノ酸代謝を促進する分岐鎖アミノ酸製剤（以下、BCAA）、尿素回路を活性化させるカルニチン製剤などが用いられていた。そこに、腸内細菌に対し抗菌作用を示す難吸収性抗菌薬リファキシミン（商品名：リフキシマ）が登場した。リファキシミンは、BCAAや合成二糖類など既存の治療法で十分な効果が認められなかった場合に、治療効果を向上させるために用いられる。　リファキシミンは、腸内細菌叢におけるアンモニア酸性菌として報告されている菌群に対し抗菌活性を示すと共に、そのほとんどが体で吸収されず、消化管細菌叢に移行するという特徴を有する。二重盲検試験の結果、リファキシミン群の血中アンモニアレベルはプラセボ群に比べ有意に低下し（p＝0.008）、肝性脳症の点数であるPSEインデックスもプラセボに比べ、有意に低下することが明らかとなった（p＝0.0103）。また、肝性脳症による入院までの期間も、プラセボに比べ有意に延長した（p＝0.01）。さらに、肝硬変患者の生存率も、プラセボに比べ有意に延長した（p＝0.012）。　肝硬変が完治できない現在、肝性脳症も完治することはできない。しかし、難吸収性抗菌薬という新たな選択肢が加わった今、非代償性あっても代償性に近い時期であれば、高アンモニア血症の改善やアルブミン改善など治療を組み合わせることで代償性に戻る患者もいるという。症状が軽微な初期の段階から、肝臓専門医と他診療科医が連携し、肝性脳症の早期発見が進むことを期待したい。

　わが国での最近のインフルエンザとノロウイルス感染症の流行時における定点サーベイランスデータを用いた研究から、これら感染症の流行と土壌放射線が相関していることが報告された。本研究は岡山大学の井内田科子氏らによる探査的研究で、今回の結果から免疫力低下と土壌放射線による照射に潜在的な関連があることが示唆された。Epidemiology and infection誌オンライン版2017年1月16日号に掲載。　著者らは、インフルエンザとノロウイルス感染症の最近3回の流行期における定点サーベイランスデータ（20歳未満）を用いた。地理情報システム（GIS）の空間的解析手法を用い、定点発症率から流行拡大パターンをマッピングした。また、土壌中のウラン、トリウム、酸化カリウムのデータを用いて各定点での平均土壌放射線（dm）を算出、発症率を0.01μGy/h単位で調べ、発症率と平均土壌放射線との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・インフルエンザとノロウイルス感染症の流行・集団感染は、放射線被曝が比較的高い地域でみられた。・発症率と放射線量との間に正の相関が認められ、インフルエンザでは r＝0.61～0.84（p＜0.01）、ノロウイルス感染症では r＝0.61～0.72（p＜0.01）であった。・放射線被曝が0＜dm＜0.01と0.15≦dm＜0.16の地域の間には発症率の増加が認められ、インフルエンザは1.80倍（95％信頼区間：1.47～2.12）、ノロウイルス感染症は2.07倍（同：1.53～2.61）高かった。

　慢性C型肝炎に対するRG-101の第IB相二重盲検無作為化試験の結果が、オランダ・Academic Medical CenterのMeike H van der Ree氏らにより報告された。2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与は、いずれも忍容性良好であり、投与を受けた全患者28例で4週間にわたってウイルス量の低下が認められ、3例については76週にわたるウイルス量低下の持続が認められた。RG-101は、C型肝炎ウイルス（HCV）複製の重要な宿主因子であるmiR-122を拮抗するN-アセチルガラクトサミン抱合オリゴヌクレオチドをターゲットとする。Lancet誌オンライン版2017年1月10日号掲載の報告。2mg/kgまたは4mg/kgとプラセボを投与し評価　試験は、さまざまなHCV遺伝子型の患者を多施設から登録し、RG-101またはプラセボに7対1の割合で無作為に割り付けて行われた。被験者は、年齢18～65歳、男性および閉経後または子宮摘出後の女性で、HCV遺伝子型1、3または4に24週以上感染していると診断され、インターフェロンαベース未治療患者と同治療後再発患者を対象とした。複数ウイルスに感染（B型肝炎ウイルスやHIVウイルス）、非代償性肝硬変や肝細胞がん歴のある患者は除外した。無作為化はSAS procedure Proc Planを用いて独立的に非盲検下で統計家によって行われた。　試験は、第1コホートにはRG-101の2mg/kg皮下注またはプラセボを、第2コホートには4mg/kg皮下注またはプラセボをそれぞれ投与して行われた。　被験者は、無作為化後8週間のフォローアップ（全患者対象）と、最長76週間のフォローアップ（ウイルス増殖のない患者、プラセボ群への割り付け患者は除く）を受けた。試験の主要目的は、RG-101の安全性と忍容性の評価であった。2mg/kg、4mg/kgとも忍容性良好でウイルス量は持続的に低下　2014年6月4日～10月27日の間に32例が登録された。年齢中央値は52歳（IQR：49～57）、男性被験者が24例、女性は8例で、HCV遺伝子型別では1型16例、3型10例、4型6例であった。　第1コホートでは、14例がRG-101の2mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。第2コホートでは14例がRG-101の4mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。　結果、1つ以上の治療関連有害事象を報告したのは、28例中26例であった。　4週時点で、ベースラインからのウイルス量の持続的低下中央値は、2mg/kg皮下注群が4.42（IQR：3.23～5.00）log10IU/mL、4mg/kg皮下注群が5.07（IQR：4.19～5.35）log10IU/mLであった。また3例の患者については、RG-101単回投与後76週間、HCV RNAが検出されなかった。12週時点またはそれ以前のウイルス増殖は耐性出現と関連しており、HCV遺伝子の5’UTRにおけるmiR-122結合領域の代替と関わるものであった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　9価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン（メルク社製）の免疫原性について、9～14歳の男女児への2回投与（6または12ヵ月間隔で）は16～26歳の若年女性への3回投与（6ヵ月間で）に対し非劣性であることが、ノルウェー・ベルゲン大学のOle-Erik Iversen氏らによる非盲検非劣性免疫原性比較試験の結果、報告された。HPV感染は性器・肛門がん、疣贅を引き起こす。9価HPVワクチンは、子宮頸がんの90％に関与する高リスクの7つの型、および疣贅の90％に関与する2つの型のHPVに予防効果を示し、従来の2価および4価のHPVワクチンよりもカバー範囲が広い。JAMA誌オンライン版2016年11月21日号掲載の報告。16～26歳の若年女性への3回投与と比較　検討は、15ヵ国52の外来ケア施設で行われた。2013年12月16日にスタートし、被験者登録が締め切られたのは2014年4月18日、被験者への最終評価は2015年6月19日に行われた。　次の5つのワクチン接種コホートに被験者を登録し、免疫原性について評価した。（1）9～14歳の女児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（2）9～14歳の男児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（3）9～14歳の男児・女児に12ヵ月間隔で2回投与（301例）、（4）9～14歳の女児に6ヵ月間で3回投与（301例）、（5）16～26歳の若年女性に6ヵ月間で3回投与（314例、標準対照群）。　主要エンドポイントは、事前に規定した最終接種後1ヵ月（4週）時点で、競合的免疫検定法で評価したHPV各型（6、11、16、18、31、33、45、52、58）の免疫獲得についてだった。（1）～（3）の3つの2回投与群を標準対照群と比較し、各HPVの幾何平均抗体価（GMT）の率比を算出。非劣性マージンを両側95％信頼区間（CI）（＝片側97.5％CI下限値）0.67として評価した。男児・女児、6ヵ月または12ヵ月間隔で2回接種について非劣性を確認　全被験者1,518例は、女児が753例（平均年齢11.4歳）、男児が451例（同11.5歳）、若年女性は314例（同21.0歳）であった。1,474例が試験投与を完了し、データが得られた1,377例について解析した。　最終接種後4週時点で、2回投与の男女児のHPV免疫獲得は、標準対照群に対し非劣性であった（HPV各型のp＜0.001）。標準対照群との比較によるHPV各型のGMT率比の片側97.5％CI下限値は、（1）群では1.36（HPV-52）～2.50（HPV-33）、（2）群では1.37（HPV-45）～2.55（HPV-33）、（3）群では1.61（HPV-45）～5.36（HPV-33）にわたっていた。なお、上限値はすべて∞であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、免疫獲得の持続性と臨床的アウトカムへの効果を評価する必要がある」と述べている。

第1回　【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？ 第2回　【認知症】どの薬をいつまで処方する？ 第3回　【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイント第4回　【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ 第5回　【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ 第6回　【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 第7回　【不随意運動】診方と伝え方 第8回　【めまい】中枢性を疑うポイントは？ 第9回　【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ 第10回　【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ 第11回　【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 第12回　【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 第13回　【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 第14回　【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 第15回　【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける 第16回　【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣 「いつまで認知症治療薬を使うのか？」「振戦はカルテにどう表現したら伝わる？」「身体所見の取り方にコツはあるのか？」などの神経内科の診療に関わる疑問や悩みをプライマリ・ケア医視点で前野哲博氏が厳選。神経内科のスペシャリスト井口正寛氏が、日常診療に役立つノウハウを交えてズバリ解決します！第1回【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？認知症の代表的な病型、アルツハイマー型とレビー小体型の違いを知っておくことは認知症診療の要です。今回はズバリ、この2つを含む代表的な4つのタイプの違いをコンパクトに解説。また早期発見のコツについてもレクチャーします。第2回【認知症】どの薬をいつまで処方する？認知症治療薬のスタンダードはコリンエステラーゼ阻害薬。ではどのように効果を判定して、いつまで薬を服用させるべきか？対症療法だからこそ気を付けるべきことを、スペシャリストからじっくり伺います。第3回【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイントパーキンソン病は珍しくない変性疾患ですが、その診断には、その他のパーキンソン症候群との鑑別が必須です。短い診察時間でも鑑別を進められるよう、要所に絞って特徴を捉えたいところ。今回は身体診察の実演も加えてパーキンソン病診断のキーポイントを解説します！第4回【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ これを押さえればパーキンソン病治療で迷わなくなる！専門医が実践する治療の原則を伝授します。L-ドパとドパミンアゴニストはどう使い分けるのか、パーキンソン病治療で必ず直面するウェアリング・オフにどう対応するか、具体的な処方術は必見です！第5回【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ とっさの判断が予後を左右する脳卒中。超急性期治療には、適応できれば予後が格段によい治療法も普及し、スクリーニングと早期発見の重要性は高まるばかりです。ウォークインで来院しても、油断できないTIAのリスクをどう評価するかもプライマリケアで必須のポイント。今回はとっさに使える簡便な評価スケールと初期対応を伝授します！第6回【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 今回は、最新の脳梗塞治療フローを解説。急性期から慢性期まで、プライマリケア医が知っておくべきポイントを伝授します。抗血小板薬の使い分けは必要？診療で気を付けるべき点は？アスピリンを予防投与に効果はある？など、脳梗塞治療に関する疑問をまとめて井口先生と解決します！第7回【不随意運動】診方と伝え方 不随意運動は分類が多くて苦手と感じる先生に朗報です！カルテの書き方だけでなく、本態性振戦とパーキンソン病の鑑別や分類ごとに具体的な処方術まで伝授。不随意運動診療のポイントを凝縮した10分は必見です！第8回【めまい】中枢性を疑うポイントは？ めまいは不定愁訴のようであっても、脳梗塞など中枢性疾患を確実に除外しなければ安心できません。中枢性めまいを見落とさずに診断するには？今回は、末梢性めまいの特徴と、中枢性めまいを疑ったときの身体診察について解説。プライマリケアで継続治療していいめまいと紹介すべき中枢性の鑑別ポイントを伝授します。第9回【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ てんかん診断は患者さんの生活を大きく変えてしまいます。正確に疑うために、まずは除外すべき疾患を押さえましょう。専門医はどんな対応を行っているのか、そして、プライマリケア医に求められることを解説します。運転免許の更新や停止については日常診療で接するプライマリケア医に必須の情報ですから必ず確認しておきましょう。第10回【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ てんかんの診断と薬剤の決定は基本的に専門医が行いますが、最新の治療戦略と薬剤選択を理解しておくことは、プライマリケア医にとっても有用です。薬物療法開始のタイミングや減量を考慮する時期、頻用される薬剤とその副作用など、てんかん治療の要所を解説します。重積発作への対処は、4ステップのシンプルな対応フローを伝授！いざというときも慌てず対応できるよう、確実に覚えておきましょう！第11回【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 片頭痛や緊張型頭痛などの、非器質性頭痛をどう鑑別するか。典型的な特徴に当てはまらない場合でも、問診で見分けられるポイントは意外と多いのです。部位、発症年齢、症状の程度や随伴症状など、鑑別の手がかりを6つの項目に分けて解説します。第12回【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、それぞれに治療薬は何を使う？トリプタン製剤の使い分け、片頭痛予防薬の選択基準、慢性の緊張型頭痛に用いるべき薬剤などを明解に解説します。治療が難しい群発頭痛では、専門医が重視する生活指導内容も伝授します。第13回【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 頭痛のレッドフラッグは6個。まずこれを冒頭で確認してください。とくに危険性の高い細菌性髄膜炎を疑う条件を紹介し、その他の髄膜炎との鑑別・治療の違いも解説。くも膜下出血の病像と、とくに注意すべき特徴、専門医に送る前にすべきことを伝授します。第14回【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 末梢神経障害というと、ギランバレー症候群を気にするプライマリケアの先生も多いですが、実はそれ以上に気を付けて発見してほしい疾患があります。膨大な鑑別疾患から気を付けるべき疾患を見分けるコツを伝授します。そのプロセスはシンプルかつ明快。今日から使えるスペシャリストの診断方法を番組でご確認ください！第15回【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける しびれはよくある訴えですが、稀にすぐに専門医に紹介すべき例が隠れています。この両者を見分ける条件を伝授。原因部位を3つに分類して数多い鑑別疾患をクリアに整理します。日頃から診る機会の多い中でも、レッドフラッグを見落とさず発見するワザを身に付けてください。第16回【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣遭遇することはめったにない一方、見落としたくないのが神経難病。プライマリケアの現場でどんなことに気を付ければ、発見の糸口になるのでしょうか。異変に気付くためにスペシャリストは何に注目して診察を進めているか解説します。診察の時系列に沿って専門医の思考回路をたどることで、観察のポイントを押さえましょう！