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SGLT1/2阻害薬LX4211の有効性

新しい作用機序を持つ経口の2型糖尿病治療薬であるSGLT1/2阻害薬LX4211の試験結果が、B Zambrowicz氏らによりClinical Pharmacology & Therapeutics誌Early Online Publication 2012年6月27日付で報告された。この結果、LX4211はプラセボと比べて、消化器症状などの有害事象を増加させることなく、空腹時血糖値やHbA1c値を有意に改善させることが明らかになった。SGLT2は腎臓のグルコース再吸収に関与する輸送体である。SGLT2阻害による血糖コントロール改善が示されており、現在、複数のSGLT2選択的阻害薬が開発段階にある。SGLT1を介さず、SGLT2に選択性の高い阻害薬が多く開発されているのは、主に腸管のグルコース輸送体として存在するSGLT1の腎臓のグルコース再吸収への貢献がわずか10%であることや、SGLT1欠損患者ではグルコースとガラクトースの吸収不良に起因する重篤な消化器症状が示唆される等が理由とされていた。しかしRoux-en-Y法による肥満外科手術や難消化性でん粉摂取後は、遠位小腸および大腸へのグルコース輸送が増加しても、消化器症状を発現することなく耐糖能を改善できている。これは、GLP-1分泌によるものと考えられている。このことから、SGLT1/2阻害薬も、選択的SGLT2阻害薬同様に、消化器症状に影響を与えずに、腸管からのグルコース吸収を遅延させ血糖コントロールを改善できるのではないかと、今回検討が行われた。試験対象は、38歳~64歳の2型糖尿病患者36例。プラセボ群、LX4211の150mg投与群、同300 mg投与群、の3群に無作為に割り付け、1日1回経口投与を28日間継続した。主な結果は以下のとおり。 ・LX4211群はプラセボ群と比較して、28日後の空腹時血糖値、耐糖能、およびHbA1c値を含む血糖コントロール指標を有意に改善した。・24時間UGE値は1日後、14日後、28日後においてプラセボ群と比較し、LX4211群で有意に増加した。・LX4211群は、プラセボと比較して、血清トリグリセリド値を有意に低下させた。また、有意差は認められなかったが、体重と血圧は減少傾向、GLP-1濃度は増加傾向を認めた。・有害事象発現は3群間で同等であり、緊急性尿路感染症、性器感染症、低血糖などはみられず、重篤な有害事象の報告はなかった。心血管イベント発現、心電図所見の有意な変化も認められなかった。(ケアネット 佐藤 寿美)〔関連情報〕 動画による糖尿病セミナー (インスリンなど)

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シタグリプチンの上乗せ効果~54週の試験~

複数薬剤での併用療法がしばしば必要となる進行した2型糖尿病患者の血糖コントロールには、新たな治療手段が必要とされている。今回、メトホルミン(商品名:メトグルコなど)とロシグリタゾン(国内未発売)で継続治療中の2型糖尿病患者に54週間、DPP-4阻害薬であるシタグリプチン(商品名:ジャヌビア/グラクティブ)を上乗せしたところ、プラセボと比較して血糖コントロールを有意に改善し、有害事象発現率も同程度であることが示された。Dobs AS氏らによりJ Diabetes誌Early Online Publication 2012年6月28日付で報告された。対象はメトホルミン(≥1500 mg/日)とロシグリタゾン(≥4 mg /日)の併用療法にもかかわらず、HbA1c(NGSP:以下同)値が7.5%以上11.0%以内にある2型糖尿病患者278例。対象患者は、1日1回シタグリプチン100 mg投与群とプラセボ群とに無作為に割り付けられた。北米、南米、ヨーロッパ、およびアジアの41施設において実施された54週にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験。主要アウトカムは18週時のHbA1c値のベースライン時からの変化とされた。主な結果は以下のとおり。 ・ベースライン時のHbA1c値の平均は8.8%・HbA1c値のプラセボ調整平均変化量は、シタグリプチン群で18週で -0.7%(P

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ピオグリタゾンと膀胱がんリスクとの関連

 カナダ・ユダヤ総合病院(モントリオール市)のLaurent Azoulay氏らの検討で、2型糖尿病患者では膀胱がんのリスクがピオグリタゾン(商品名:アクトスほか)の使用により増大することが示された。チアゾリジン系経口血糖降下薬であるピオグリタゾンと膀胱がんについてはその関連が指摘される一方で否定的な見解もみられる。この問題解決のために地域住民ベースの観察試験がいくつか実施されたが、相反する結果が得られており、さらなる検討が求められている。BMJ誌2012年6月23日号(オンライン版2012年5月31日号)掲載の報告。膀胱がんリスクとの関連を後ろ向きコホート内症例対照試験で評価 研究グループは、ピオグリタゾンと2型糖尿病患者における膀胱がんの発症リスクの増大との関連を検証するために、レトロスペクティブなコホート内症例対照(nested case-control)試験を実施した。英国の600以上のプライマリ・ケア施設が参加する一般診療研究データベースを使用した。対象は、1988年1月1日~2009年12月31日の間に、新たに経口血糖降下薬による治療を開始した2型糖尿病患者であった。フォローアップ期間中の膀胱がんの発症状況を調査し、膀胱がんと診断された個々の患者と出生年、試験登録年、性別、フォローアップ期間をマッチさせた最大20人を対照とした。ピオグリタゾンの投与期間および総投与量と、膀胱がんの発症リスクとの関連を評価した。リスクとベネフィットを評価する際は留意すべき 新規の経口血糖降下薬使用患者11万5,727例のうち、フォローアップ期間中に470例が膀胱がんと診断された(89.4例/10万人・年)。このうちフォローアップ期間が1年以上の376例と、マッチさせた6,699人の対照について解析した。 全般的に、ピオグリタゾンの使用は膀胱がんのリスク増大と有意に関連した(率比:1.83、95%信頼区間[CI]:1.10~3.05)。使用期間が長くなるほどリスクが増大し、24ヵ月以上投与された患者(率比:1.99、95%CI:1.14~3.45)および総投与量が28,000mg以上の患者で最もリスクが高かった(率比:2.54、95%CI:1.05~6.14)。 著者は、「ピオグリタゾンの使用により2型糖尿病患者における膀胱がんのリスクが増大する」と結論付け、「同じチアゾリジン系薬剤のrosiglitazoneではリスクの増大は認めなかった。リスクが明確に増大するのは、投与期間24ヵ月以降、総投与量が28,000mg以上に達してからで、以前の観察試験ではこの点が過小評価された可能性があり、リスクとベネフィットを評価する際は留意すべき」と指摘している。

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新たな冠動脈疾患の予測モデル、有病率が低い集団でも優れた予測能

オランダ・エラスムス大学医療センターのTessa S S Genders氏らが新たに開発した冠動脈疾患の予測モデルは、有病率が低い集団においても優れた予測能を示すことが、同氏らが実施した検証試験で確認された。検査前確率は、患者にとって最も有益な検査法を決めるのに有用とされる。ACC/AHAやESCの現行ガイドラインでは、安定胸痛がみられる患者における冠動脈疾患の検査前確率の評価には、Diamond and ForresterモデルやDuke臨床スコアが推奨されているが、いずれの方法にもいくつか欠点があるという。BMJ誌2012年6月23日号(オンライン版2012年6月12日号)掲載の報告。新規予測モデルの予測能を後ろ向き統合解析で検証研究グループは、有病率の低い集団における冠動脈疾患の検査前確率の評価に有用な予測モデルを開発するために、個々の患者データのレトロスペクティブな統合解析を行った。ヨーロッパおよび米国の18施設から、冠動脈疾患の既往歴のない安定胸痛患者が登録された。CTあるいはカテーテルベースの冠動脈造影所見に基づき、低有病率または高有病率の集団に分類した。主要評価項目は閉塞性冠動脈疾患(カテーテル冠動脈造影で1つ以上の血管に≧50%の狭窄)とした。予測モデルは、基本モデル(年齢、性別、症状、有病率の高低)、臨床モデル(基本モデルの因子、糖尿病、高血圧、脂質異常症、喫煙)および拡張モデル(臨床モデルの因子、CT冠動脈造影によるカルシウムスコア)で構成された。低有病率の集団のデータセットを用いて、交差検証法(cross validation)による解析を行い、識別能(C統計量)、キャリブレーション、純再分類改善度(net reclassification improvement; NRI)ついて評価した。冠動脈カルシウムスコアを加えると予測能がさらに改善解析の対象となった5,677例(男性3,283例[平均年齢58歳]、女性2,394例[同:60歳])のうち、5,190例(91%)でCT冠動脈造影が施行され、1,634例(31%)が閉塞性冠動脈疾患と診断された。このうち1,083例(66%)にカテーテル冠動脈造影が施行され、886例(82%)に閉塞性冠動脈疾患が確認された。CT冠動脈造影で閉塞性冠動脈疾患がみられなかった3,556例のうち、526例にカテーテル冠動脈造影が施行され、閉塞性冠動脈疾患が否定されたのは498例(95%)だった。全体として、カテーテル冠動脈血管造影が施行されたのは2,062例(36%)で、そのうち閉塞性冠動脈疾患と診断されたのは1,176例(57%)であった。単変量および多変量解析では、すべての予測因子が疾患の発現と有意に関連した。臨床モデルの予測能は、基本モデルに比べ優れていた(交差検証されたc統計量が0.77から0.79に改善、NRI:35%)。拡張モデルの冠動脈カルシウムスコアは主要な予測因子であった(同:0.79から0.88に改善、102%)。著者は、「年齢、性別、症状、心血管リスクなどから成る新たな予測モデルにより、有病率が低い集団における冠動脈疾患の検査前確率の正確な予測が可能となった。この予測モデルに冠動脈カルシウムスコアを加えると、予測能がさらに改善された」と結論している。(菅野守:医学ライター)

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糖尿病発症年齢別にみた、膵臓がんのリスク因子

糖尿病は、膵臓がん(PaC)のリスク因子とされているが、最近では、糖尿病自体がPaCの初期兆候として考えられている。今回、東京大学の水野氏らの研究で、糖尿病発症年齢に応じたPaCのリスク因子が明らかになり、PaCの初期兆候とこれらリスク因子を組み合わせることが、PaCのスクリーニングに有用である可能性が示された。(J Gastroenterol 誌オンライン版2012年6月28日付)対象は、PaCと診断された40例の糖尿病患者と、悪性腫瘍のない120例の糖尿病患者。糖尿病の発症年齢に応じて、PaCの初期兆候とリスク因子について分析した。主な結果は以下のとおり。 ・対象者の糖尿病発症年齢ピークは、40~45歳と60~65歳であった。そこで、糖尿病発症年齢別に早期発症型(

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リナグリプチンは、SU薬に比べ低血糖リスクを減らし、HbA1c値低下効果は非劣性

メトホルミン投与下の2型糖尿病患者へのDPP-4阻害薬、リナグリプチン(商品名:トラゼンタ)追加投与の有効性と安全性に関するデータが示された。対照薬であるSU薬グリメピリド(商品名:アマリールなど)に比べ、主要評価項目であるHbA1c値低下効果においてリナグリプチンの非劣性が証明され、低血糖発現頻度が低いことが明らかになった。Baptist Gallwitz氏らによりLancet誌Early Online Publication 2012年6月28日付で報告された。対象は、メトホルミン単独、またはメトホルミンにほかの経口糖尿病治療薬1剤を追加されたHbA1c(NGSP)値6.5 ~10%の外来患者。対象患者はリナグリプチン(5 mg/日)群777例またはグリメピリド(1〜4 mg/日)群775例に無作為に割り付けられ、104週後のHbA1c値の変化を主要評価項目とし、安全性と有効性について検討された。2年間にわたる並行群間非劣性二重盲検試験。主な結果は以下のとおり。 ・主要評価項目の解析対象は、リナグリプチン群764名、グリメピリド群755名であった。・ベースラインHbA1c値は両群ともに7.69%[標準誤差(SE):0.03]・調整後の平均HbA1c値の変化は、リナグリプチン群で-0.16%[SE:0.03]、グリメピリド群で-0.36%[SE:0.03]であった。群間差は0.20%(97.5%CI:0.09~0.30)と、事前に定義された非劣性基準の群間差0.35%以内を満たしており、リナグリプチンのグリメピリドに対する非劣性が証明された。・低血糖発現率はリナグリプチン群7%(58例/776例)と、グリメピリド群の36%(280例/775例)に比べ、有意に少なかった(P

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ミグリトールが内臓脂肪と心血管リスク因子を減少させる:琉球大、徳島大

αグルコシダーゼ阻害薬であるミグリトールは、内臓脂肪やインスリン必要量を減少させることにより抗肥満作用を有する可能性が示された。琉球大と徳島大の共同研究グループにより明らかにされた。(Int J Cardiol誌 2012年6月19日オンライン版)薬物ナイーブのメタボリックシンドローム患者を継続的に募集し、協力が得られた111例が対象。これらはライフスタイル改善単独群(LSM)、またはLSM に加えミグリトール(50mg×3回/日)を投与した群(ミグリトール群)に無作為に割り付けられた。主な結果は以下のとおり。 ・治療12週後、ミグリトール群(n=42)において、LSM群(n=43)に比べ、体重(5.1%)、BMI(4.9%)および腹囲径が減少した。・75 g経口ブドウ糖負荷試験により、ミグリトール群のみで、インスリンとグルコースの血漿中濃度が低下した。・内臓脂肪面積は、LSM群に比べ、ミグリトール群で大幅に減少した(LSM群:ベースライン184 vs 12週後 174cm2, p

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仏サノフィとジョスリン糖尿病センターが提携、糖尿病の新薬開発へ

フランス、サノフィ社とハーバード大学医学部付属の教育研究機関であるジョスリン糖尿病センターは19日(現地時間)、糖尿病と関連疾患の治療に向けた新薬開発を促進する新たな研究提携契約を締結したことを発表した。今回の提携は、米国マサチューセッツ州ボストンで開催された2012年バイオ国際会議(Bio International Convention)において発表されたもの。サノフィ・アベンティス株式会社が29日に報告した。ジョスリン糖尿病センターは糖尿病の研究と治療に豊富な経験を有する施設で、今回の提携契約では糖尿病とこれに関連する代謝障害における4つの領域を重要分野とし、糖尿病の後期合併症の治療に用いるバイオ医薬品や低分子医薬品の候補となる新規物質や、効果を絞り込んだ新規インスリンアナログの創薬を目指すという。また、インスリン抵抗性やパーソナライズド・メディシン(個別化医療)にも取り組み、糖尿病患者の生活改善を目標とする研究も行うとのこと。仏サノフィ社の国際研究開発部門のエリアス・ザフーニ氏は、「サノフィ糖尿病領域部門とジョスリン糖尿病センターという糖尿病治療における二大陣営の提携は、糖尿病の本質をより良く理解し、新しい治療法の開発に向けた新たな道筋を示す可能性があります。また本提携は、糖尿病の管理とケアの改善と革新的な研究戦略の策定に向けたサノフィの取り組みを示すものでもあります」と述べている。詳細はプレスリリースへ(PDF)http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=2D5DBFA3-0C5B-46EE-BA20-58C480CA99F2.pdf

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医師が抱く、「インスリン使用」への抵抗感  ~DAWN JAPAN Study~

インスリン療法は2型糖尿病において良好な血糖コントロールを実現する手段だが、一般的にインスリンの導入開始時期は遅れがちであると言われる。今回、天理よろづ相談所病院の石井氏らの研究で、「医師が抱くインスリン治療に対する心理的障壁」についての検討結果が明らかになった。2012年6月14日、PLoS One誌で公開された報告。本研究は、2004 年から2005年にかけて日本国内で実施された、インスリン療法に対する心理的障壁についての実態調査DAWN JAPAN研究(Diabetes Attitudes,Wishes, and Needs study-JAPAN)の結果をもとに行われた。対象は、日本糖尿病学会認定専門医師(n=77)、日本糖尿病学会会員医師(n=30)、日本糖尿病学会非会員医師(n=27)の計134名の医師 。新たに開発された27の質問項目から成る調査票を用いて実施された。この結果、医師側がインスリン療法に何らかの不安を抱いていることが示された。この不安がインスリンの導入開始時期の遅れにもつながっている可能性が考えられると著者は考察している。主な結果は以下のとおり。 ・参加医師によって治療されている患者は合計11,656名・患者の平均年齢は64.1歳、糖尿病罹病期間は平均121.6ヵ月、平均HbA1c(NGSP)値は7.5%で、全患者の27.4%でインスリンが使用されていた。・医師が抱く、インスリン治療に対する心理的障壁のうち、JDS認定専門医師群とJDS非会員医師群とで有意差のあった項目は、「インスリン療法の支援が可能な医療スタッフ(看護師・薬剤師)がいない」 (1.3% vs 55.5%)、「高齢者に対するインスリン療法に何らかの懸念がある」(38.1% vs 81.5%)、「インスリン導入のための患者指導や教育を行うことが困難」(16.9% vs 55.5%) であった。・医師がインスリン導入を患者に勧める際の平均HbA1c(NGSP)値は8.7%であった。しかし、自分自身にインスリン導入が必要になると仮定した場合には、その数値は8.2%まで減少した。(ケアネット 佐藤 寿美)〔関連情報〕 動画による糖尿病セミナー (インスリンなど)

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糖尿病、一過性でも血糖値が正常化すれば糖尿病リスクが低減

糖尿病糖尿病の高リスク状態であり、たとえ一過性にでも血糖値が正常値に回復すれば、前治療とは無関係に将来の糖尿病リスクが有意に低下することが、米国コロラド大学のLeigh Perreault氏らが進めるDPPOS試験で示された。疾病対策予防センター(CDC)の試算によれば、米国ではおよそ7,900万人が空腹時高血糖または耐糖能異常もしくはその両方の病態を呈する前糖尿病だという。糖尿病やその合併症の予防には、前糖尿病の解消および正常血糖値への回復が重要とされる。Lancet誌2012年6月16日号(オンライン版2012年6月9日号)掲載の報告。前糖尿病持続例と血糖値正常化達成例のリスクを評価DPPOS(Diabetes Prevention Program Outcomes Study)試験は、糖尿病高リスク例に対する予防治療の無作為化試験であるDPP(Diabetes Prevention Program)試験の参加者を対象とした観察試験である。DPP試験の介入期間中央値は3.2年で、2001年7月31日に終了した。13ヵ月の移行期間の後、DPPOS試験が開始された。DPP試験の参加者3,234例のうち2,761例(85%)がDPPOS試験に登録された。DPPOS試験の観察期間中央値は5.7年であった。DPPOS試験の参加者のうち、前糖尿病状態が持続した例および血糖値の正常化を達成した例[1,990例(72%)、DPP試験での治療割り付け:生活習慣強化介入群736例、メトホルミン群647例、プラセボ群607例]について、糖尿病の発生状況を評価した。治療法によらず、1回以上血糖値が正常化した患者で56%リスク低下DPPOS試験中の糖尿病リスクは、前糖尿病状態が持続した患者に比べ、血糖値が1回以上正常化した患者で56%低下し(ハザード比[HR]:0.44、95%信頼区間[CI]:0.37~0.55、p<0.0001)、DPP試験で割り付けられた治療の影響は認めなかった(血糖値正常化と生活習慣強化介入の交互作用検定:p=0.1722、血糖値正常化とメトホルミン治療の交互作用検定:p=0.3304)。DPPOS試験における血糖値正常化の達成は、糖尿病リスクの増大に関与する因子の多く(すべてではないが)と逆相関を示した。DPP試験で血糖値が正常化しなかった患者のうち、生活習慣強化介入群は、DPPOS試験における糖尿病リスクが高く(HR:1.31、95%CI:1.03~1.68、p=0.0304)、血糖値正常化の可能性が低かった(オッズ比[OR]:0.59、95%CI:0.42~0.82、p=0.0014)。著者は、「前糖尿病糖尿病の高リスク状態であり、特に生活習慣強化介入を行っても前糖尿病状態が解消しない場合はリスクが高い。一過性にでも血糖値が正常値に回復した場合は、前治療とは無関係に将来の糖尿病リスクが有意に低下する」と結論している。(菅野守:医学ライター)

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糖尿病管理への質改善戦略の導入、治療効果の向上に寄与

糖尿病管理への質改善(quality improvement:QI)戦略の導入によって治療効果が向上することが、カナダSt Michael病院Li Ka Shing Knowledge InstituteのAndrea C Tricco氏らの検討で示された。糖尿病の管理は複雑なため、プライマリ・ケア医と他の医療従事者の連携が必要であり、患者の行動変容や健康的な生活習慣の奨励なども重要な課題とされる。糖尿病治療におけるQI戦略の効果に関する以前の系統的レビューでは、HbA1c以外の要素は検討されていないという。Lancet誌2012年6月16日号(オンライン版6月9日号)掲載の報告。QI戦略の有効性をメタ解析で評価研究グループは、糖尿病患者におけるHbA1c、血管リスク管理、細小血管合併症のモニタリング、禁煙に対するQI戦略の有効性を評価するために系統的なレビューとメタ解析を行った。Medline、Cochrane Effective Practice and Organisation of Care databaseおよび無作為化試験の文献を検索して、成人糖尿病外来患者を対象に11のQI戦略(医療組織、医療従事者、患者を対象としたQI戦略から成る)について検討した試験を抽出した。2名の研究者が別個に、抽出されたデータをレビューし、バイアスのリスク評価を行った。患者に対するQI戦略とともに医療組織への介入が重要48のクラスター無作為化試験(2,538クラスター、8万4,865例)と94の無作為化試験(3万8,664例)が解析の対象となった。ランダム効果モデルによるメタ解析では、標準治療に比べQI戦略では、HbA1cが0.37%(95%信頼区間[CI]:0.28~0.45、120試験)、LDLコレステロールが0.10mmol/L(95%CI:0.05~0.14[=3.87mg/dL、95%CI:1.935~5.418]、47試験)、収縮期血圧が3.13mmHg(95%CI:2.19~4.06、65試験)、拡張期血圧が1.55mmHg(95%CI:0.95~2.15、61試験)それぞれ低下した。ベースラインのHbA1cが8.0%以上、LDLコレステロールが2.59mmol/L(=100.233mg/dL)以上、拡張期血圧が80mmHg以上、収縮期血圧が140mmHg以上の場合にQI戦略の効果が大きかった。また、ベースラインのHbA1cのコントロール状況によってQI戦略の効果にばらつきがみられた。QI戦略では、標準治療に比べアスピリン(相対リスク[RR]:1.33、95%CI:1.21~1.45、11試験)や降圧薬(RR:1.17、95%CI:1.01~1.37、10試験)の使用が増加し、網膜(RR:1.22、95%CI:1.13~1.32、23試験)、腎症(RR:1.28、95%CI:1.13~1.44、14試験)、足の異常(RR:1.27、95%CI:1.16~1.39、22試験)のスクリーニングが増加した。一方、QI戦略はスタチンの使用(RR:1.12、95%CI:0.99~1.28、10試験)、降圧コントロール(RR:1.01、95%CI:0.96~1.07、18試験)、禁煙(RR:1.13、95%CI:0.99~1.29、13試験)には有意な影響を示さなかった。著者は、「多くの試験において、QI戦略による糖尿病治療の改善効果が示された」と結論し、「糖尿病管理の改善を目指した介入では、患者に対するQI戦略とともに医療組織への介入を行うことが重要である。医療従事者に限定した介入は、ベースラインのHbA1cコントロールが不良な場合にのみ有用と考えられる」と指摘している。(菅野守:医学ライター)

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エキスパートへのQ&A ~エキスパートDrに聞く~

慢性腎臓病(CKD)の概念が提唱され、10年が経ちました。この間、本疾患に対する注目度や臨床医の治療経験が飛躍的に向上し、今では、コモン・ディジーズの一つとなりました。このCKD診療の浸透に大きな役割を果たした『CKD診療ガイド』が、2012年6月に改訂されました。ケアネットでは、『CKD診療ガイド』改訂を機に、CKD診療に関する質問を会員の医師より募集しました。この質問に、常喜信彦先生(東邦大学医療センター大橋病院 腎臓内科 准教授)が回答します。常喜信彦先生東邦大学医療センター大橋病院 腎臓内科 准教授CKD患者を専門医に紹介するにしても、腎臓専門医の人数は少なく、それほど多くの患者を診療することは難しいかと思います。どのような患者であれば、専門医に紹介すべきでしょうか?とくに軽症の患者さんを専門医に送るときの判断について教えてください。たとえ蛋白尿が認められていても、またeGFRが45 mL/分/1.73m2と低下していたとしても、極論を言えばそれ以上悪くならなければ、臨床上まったく問題はないわけですが、進行性のCKDが疑われるならば、専門医への紹介が望まれます。進行性を疑う最も強力なマーカーは蛋白尿の量になります。1日換算量で0.5 g以上認められ、かつその量が半年から1年の経過で増加傾向を示す時には積極的に専門医に紹介すべきです。eGFRについても進行性に低下する場合は同様です。尿蛋白の測定は、どのようにしていますか? 自費で行う場合もありますか? 対象となる患者を教えてください。最も一般的な方法は、随時尿の蛋白尿量を尿中Cr値で割った1日換算量を求める方法です。この方法で算出された1日換算量は、24時間畜尿により求められた蛋白尿と非常によく相関することがわかっています。高血圧、糖尿病、高脂血症といったいわゆる古典的な動脈硬化危険因子で診療中の患者、メタボリックシンドロームの患者には積極的に尿蛋白の測定を行うことを推奨します。蛋白尿をきたす原因として、若年では慢性糸球体腎炎も頻度が高くなります。微量アルブミン尿は保険診療の上では、糖尿病性腎症が疑われる時に適応となります。日常診療の中で、それ以外の疾患にまで微量アルブミン尿を計測拡大させる必要はないと思います。それよりも、まず通常の尿蛋白1日換算量を忘れずに確実に測ることが推奨されます。病状評価にあたり、初診時に何を行いますか? 定期検査の頻度についても教えてください。慢性腎臓病の診断、重症度の評価をするときに必須の検査は、1日換算量の蛋白尿ないしアルブミン尿とeGFR値になります。この2つの検査は必須とお考えください。加えて、腎の形態的異常の把握のために腎臓超音波を行えば、慢性腎臓病の病状評価としては必要な検査はそろいます。今回renewalされたCKD診療ガイドでは、尿蛋白1日換算量とeGFR値から、腎臓専門医への受診間隔の目安が示されています。ご参考いただければと思います。腎臓専門医への受診間隔(月)画像を拡大する血圧やコレステロールもそれほど高くない患者の場合、尿所見とeGFRのみで患者さんの受診を持続させられるものでしょうか? 患者さんの受診モチベーションをあげる方法などありますか?CKD診療ガイドに示されている、慢性腎臓病の重症度評価の色別表を使用されてはいかがでしょうか。将来、末期腎臓病に至るリスクや心血管イベントを起こすリスクが色別に表記されており、患者さんにお見せしても非常にわかりやすい表かと思います。今回、同時に、その表をもとにした、診療間隔目安表も公開されました。ご参考いただければと思います。CKDの重症度分類画像を拡大するLDL-Cと中性脂肪の両方が高いCKD患者さんには、フィブラートとスタチンのいずれを用いればよいでしょうか?まだ、答えの出ていない分野かもしれません。まずフィブラート系の治療薬はeGFR30 mL/分/1.73m2未満では使用できませんので、CKDステージ3までの患者でどう考えるべきか、ということになります。CKD患者における脂質代謝異常の治療に関する証拠はかなり限られたものになり、不十分と言わざるを得ません。しかしながらLDL-CとTGを比較したとき、どちらのパラメーターに関する治療成績が多いかと言えばLDL-Cになるかと思われます。選択するとなれば、LDL-C低下作用に秀でたスタチンになるかと思います。参考までに、スタチンとフィブラートの併用は横紋筋融解症の危険が高まるため、原則禁忌とされています。必然的にCKD患者の高TG血症へはニコチン酸系薬剤を使用することが多くなります。高尿酸血症の管理について、管理する患者や介入開始尿酸値、管理目標値などについて教えてください。高尿酸血症がCKDの発症、進行に深くかかわる因子であることが明らかとなってきました。わが国の報告で、住民健診で尿酸値について男性7.0mg/dL以上、女性6.0mg/dL以上を高尿酸血症と定義したとき、高値群で末期腎臓病への移行リスクが高くなることが報告されています。男性7.0mg/dL未満、女性6.0mg/dL未満を管理目標値と考えてよいでしょう。管理の第一段階は、過食、高プリン・高脂肪・高たんぱく質食の嗜好、常習飲酒、運動不足などを是正する生活習慣の改善です。一方、CKD ステージ 4~5 において生活習慣改善にもかかわらず血清尿酸値が9.0mg/dL 超える無症候性高尿酸血症では、証拠はないものの薬物治療が考慮される場合が多いです。結局は血圧、血糖、脂質を良好にコントロールすることがCKD進行の予防になると考えます。血清クレアチニン正常の患者さんをあえて混んでいる大病院腎臓内科に紹介するメリットは何でしょうか?ひとつは潜在する腎炎の合併を除外するためです。とくに蛋白尿量が多い患者さんでは、その疑いが強くなります。たとえ腎炎であっても、血圧、血糖、脂質の管理を厳密に行うことに変わりはありませんが、腎炎を併発していれば、その腎炎に介入治療することで、腎障害の進行を抑えられる可能性もあります。また、栄養指導、食事療法を行うという意味では、基幹病院の方が有利かもしれません。eGFR60以上でも、3-6ヵ月に1回、腎臓専門医を受診することが推奨されています。

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緊急調査! CKD診療。6つの疑問

2012年6月、3年ぶりに『CKD診療ガイド』が改訂された。ケアネットでは、この改訂における注目のポイントについて、緊急アンケートを実施したので、その結果を報告する。対象ケアネット会員の医師方法インターネットを介した調査実施期間2012年6月今回の診療ガイド改訂で、診療上に影響がある内容をお知らせください(複数回答可)先生はGFRが60mL/min/1.73m2以上の患者さんのフォローアップにおいて、どれくらいの頻度で蛋白尿ないしアルブミン尿を測定していますか?蛋白尿の程度により心血管死や末期腎不全の発症リスクが異なる数々のエビデンスを受け、今回のCKD診療ガイド改訂では、CKDの重症度分類に腎機能(GFR)に加えて、蛋白尿区分が加えられました。これを受けて、先生は、蛋白尿検査の頻度や対象者を増やそうと思いますか?先生がCKDのスクリーニングとして、生活習慣病(糖尿病を除く)の初診時に患者さんにおこなう検査は次のうちいずれですか?(複数回答可)先生が尿蛋白の定量(アルブミン尿を含む)をおこなうのは、どのような患者さんですか?CKD患者における降圧の目標値が、CKD診療ガイドでは、130/80mmHg以下となっています。この値についてどのように考えますか?

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新規2型糖尿病におけるインスリン持効型の投与は心血管疾患を増やすのか?

ORIGIN試験(Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention)研究グループは、11日、境界型を含む2型糖尿病患者に持効型インスリンを投与しても、従来治療に比べ、心血管イベント発生、がん発生に差を認めなかったことをNEJM誌オンライン速報版に発表した。このORIGIN試験では40ヵ国で2003年9月~2005年12月までに参加登録された症例を6年間追跡した。研究費提供元はサノフィ。 [国内での販売名] インスリングラルギン・・・ランタス空腹時血糖異常(IFG)、耐糖能異常(IGT)または新規2型糖尿病を受けた、心血管疾患イベント高リスク者12,537例が対象となった。対象患者は、2x2 factorialデザインにより、標準治療群とインスリングラルギン投与群(以下、持効型インスリン群)のいずれかに無作為に割り付けられた。その後ω3系多価不飽和脂肪酸投与群とプラセボ投与群にも無作為に割り付けられた。主要評価項目は、「非致死性心筋梗塞+非致死性脳卒中+心血管死」の3項目から成る心血管疾患複合エンドポイント。副次評価項目は、主要評価項目に「血行再建術」と「心不全による入院」を加えた5項目から成る心血管疾患複合エンドポイント。主な結果は、下記のとおり。1. 追跡期間の中央値は6.2年。2. 主要評価項目である心血管疾患複合エンドポイント(3項目)の発生は、  持効型インスリン群2.94/100人・年、標準治療群2.85/100人・年。  ハザード比=1.02(95%信頼区間=0.94-1.11、P=0.63)。3. 心血管疾患複合エンドポイント(5項目)の発生は 、  持効型インスリン群5.52/100人・年、標準治療群5.28/100人・年。  ハザード比=1.04( 95%信頼区間=0.97〜1.11,P=0.27)。4. ベースライン時に糖尿病と診断されていない1,456例における  糖尿病新規発症率は、持効型インスリン群 30%、  標準治療群35%(オッズ比=0.80。95%信頼区間=0.64~1.00、P=0.05)。5. 重篤な低血糖は 持効型インスリン群で1.00/100人・年、  標準治療群で0.31/100人・年と、持効型インスリン群で有意に高率(P<0.001)。6. 平均体重の増加は 持効型効型インスリン群で1.6kg増、標準治療群で0.5kg減。7. 標準治療群に対する持効型インスリン群のがん発生のハザード比は  1.00(95%信頼区間=0.88〜1.13、P=0.97)。(ケアネット 藤原 健次)

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SU薬か、GLP-1受容体作動薬か?-メトホルミン難治性2型糖尿病-(Lancet 6月16日発表)

ドイツ エバーハルト・カール大学のBaptist Gallwitz氏は、16日、メトホルミン単剤投与で血糖コントロールが不良の2型糖尿病患者において、SU薬グリメピリドに比べ、GLP-1受容体作動薬エキセナチドの追加投与の有効性が高いことをLancet誌に発表した。これは2006年9月から2011年3月に欧州14ヵ国、128施設が参加して実施されたEUREXA(European Exenatide trial)試験の結果。研究費提供元はイーライリリー。[国内での主たる販売名] メトホルミン・・・メトグルコ グリメピリド・・・アマリール エキセナチド・・・バイエッタメトホルミン単剤を最大用量投与してもHbA1cが6.5〜9.0未満の肥満2型糖尿病患者1,029例(18〜85歳、BMI 25〜40未満)が対象となった。対象患者はメトホルミン+エキセナチド併用群515例、メトホルミン+グリメピリド併用群514例のいずれかに無作為に割り付けられた。主要評価項目は、一定の治療期間に対する血糖コントロール不十分で他の治療が必要となる割合とされた。具体的には3ヵ月後のHbA1c>9%、または6ヵ月後以降3ヵ月の間隔で2回連続してHbA1c>7%。主な結果は、下記のとおり。1. 期間内に目標血糖値に到達しなかった症例数は、エキセナチド群で409例中203例(41%)、グリメピリド群で487例中262例(54%)。  治療不成功率はエキセナチド群のほうが有意に少なかった。  リスク差=12.4%(95%信頼区間:6.2-18.6)、 ハザード比=0.748(95%信頼区間:0.623-0.899、P=0.002)。2. HbA1c<7%達成例(44% vs 31%,P<0.0001)、≦6.5%達成例(29% vs 18%,P=0.0001)は  エキセナチドのほうが多かった。3. 体重の変化はエキセナチド群で3.32kg減少、グリメピリド群で1.15kg増加(P<0.0001)。4. 低血糖発生率はエキセナチド群が低率(20% vs 47%;P<0.0001)5. エキセナチド 群174例、グリメピリド群128例が試験治療を中止。  エキセナチド群で有意に高率。エキセナチド群における主な理由は、消化管症状。(ケアネット 藤原健次)

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インスリン デグルデクの配合製剤は、低血糖リスクが低い(vs二相性インスリンアスパルト-30)

新規のインスリン配合製剤「インスリンデグルデク/インスリンアスパルト」は、二相性インスリンアスパルト-30に比べ、低血糖発現頻度を有意に低下させつつ、同程度の血糖コントロールを示すことが明らかになった。フィンランドのNiskanen氏らによる報告(Eur J Endocrinol誌オンライン版2012年6月1日号掲載)。インスリンデグルデク/インスリンアスパルト(IDegAsp)は、超持効型のインスリンデグルデク(IDeg)を70%、超速効型のインスリンアスパルト(IAsp)を30%含有するインスリン製剤である。本試験の対象は、HbA1c(NGSP)値7.0~11.0%のインスリン治療未経験の2型糖尿病患者(18~75歳)。被験者をIDegAsp(IDeg70%/ IASP30%)群と、その代替製剤(AF)群(IDeg55%/ IAsp45%)と、二相性インスリンアスパルト-30(BIAsp 30)群の3群に分け、有効性と安全性を比較した。16週間のオープンラベルランダム化treat-to-target試験。被験者はIDegAsp群 (n=61)、 AF群 (n=59)、 BIAsp 30群 (n=62) に無作為に割り付けられた。全群でメトホルミンとの併用がみられた。インスリンは、朝食前と夕食前に投与され、朝食前と夕食前の血糖値が4.0~6.0 mmol / Lになるように用量が設定された。この結果、「インスリンデグルデク/インスリンアスパルト」は、二相性インスリンアスパルト-30に比べ、低血糖発現頻度を有意に低下させつつ、同程度の血糖コントロールを示すことが証明された。主な結果は以下のとおり。 ・試験終了時の平均HbA1c(NGSP)値は、IDegAsp群:6.7%、AF群:6.6%、BIAsp 30群:6.7%と、同程度であった。・試験終了までの4週間、確定低血糖の発現なくHbA1c値7.0%を達成した割合は、IDegAsp群で67%、AF群で53%、 BIAsp 30群で40%であった。・試験終了時の平均空腹時血糖値はIDegAsp群で有意に低かった(vs. BIAsp 30群)。その差は0.99 mmol /L (95%Cl:-1.68~0.29)。・確定低血糖の発現率はBIAsp 30群と比べ、IDegAsp群で58%のリスク低下を認めた(率比[rate ratio;RR]:0.42、95%CI:0.23~0.75 )。AF群も同様の結果であった(RR:0.92 、95%CI:0.54~ 1.57)。・夜間の確定低血糖発現率もBIAsp 30群と比べ、IDegAsp群、AF群において共に低かった。(RR:0.33、95%CI:0.09~1.14/RR:0.66、95%CI:0.22~1.93) (ケアネット 佐藤 寿美)

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糖尿病有無別でみた低用量アスピリン服用と大出血リスクとの関連

アスピリン服用と大出血リスクとの関連について、人口ベースの大規模コホート研究の結果、アスピリン服用が胃腸や脳の大出血リスクと有意に関連することが示された。また、糖尿病患者と非糖尿病患者とで比較した結果、糖尿病の人は出血リスクが増大することが示されたが、アスピリン服用との独立した関連は認められなかったことが報告された。イタリア・Consorzio Mario Negri SudのGiorgia De Berardis氏らが、410万人のコホートについて行った試験で、JAMA誌2012年6月6日号で発表した。心血管イベント一次予防としての低用量アスピリン服用のベネフィットは、糖尿病有無による格差は比較的小さい。その差は出血リスクによって相殺されてしまう可能性があることから研究グループは、アスピリン服用と大出血リスクとの関連を糖尿病有無別で検討した。大出血イベント発生リスク、アスピリン服用群は非服用群の1.55倍研究グループは、イタリアPuglia州に住む410万人について、人口ベースのコホート研究を行った。そのうち、2003年1月1日~2008年12月31日に、300mg以下の低用量アスピリンの処方を新たに受けた18万6,425人と、同期間にアスピリンの処方を受けなかった同数のコントロール群をマッチングし追跡した。主要アウトカムは、アスピリン処方後の胃腸大出血または脳大出血による入院だった。被験者の平均年齢は69.37歳、男性は46.93%だった。追跡期間の中央値は、5.7年だった。その間、胃腸大出血または脳大出血による入院発生率は、アスピリン服用群で5.58(95%信頼区間:5.39~5.77)/1000人・年、非服用群で3.60(同:3.48~3.72)/1000人・年だった(罹患率比:1.55、同:1.48~1.63)。糖尿病と大出血リスクは独立して関連、しかしアスピリン服用との関連は認められずサブグループ(性、年齢、糖尿病、高血圧、心血管系の入院既往などの有無別)での比較では大半が、アスピリン服用と重大出血リスクとの有意な増大が認められたが、糖尿病を有する人については認められなかった(糖尿病者の1,000人・年発症率:1.09、95%信頼区間:0.97~1.22)。一方で、アスピリン服用の有無にかかわらず、糖尿病は、大出血エピソードと独立した関連が認められた(罹患率比:1.36、同:1.28~1.44)。

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CKD患者では血糖値の日内変動が大きく、食後血糖の急激な上昇が認められた

慶応義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科の細谷幸司氏は、第55回日本腎臓学会の口演にて、持続血糖測定装置(CGMs)を用いて観察した慢性腎臓病(CKD)患者の血糖日内変動について報告した。CKD患者では非糖尿病であっても、血糖日内変動が大きく、とくに食後高血糖が著明であることが明らかになった。飲酒と肝酵素上昇のどちらがCKDに関与しているのかCDK患者における糖代謝異常やインスリン抵抗性の亢進が報告されており、その原因として、腎機能低下に伴う炎症性サイトカインや活性酸素の産生、貧血、脂肪細胞機能不全、尿毒症、栄養不良、副甲状腺ホルモンの亢進、ビタミンD欠乏、代謝性アシドーシスなどが報告されている1)。しかし、CKD患者におけるHbA1cや空腹時血糖の実態は正確に把握されておらず、1日の血糖値の推移についても正確に調べられていなかった。そこで細谷氏らは、近年実用化されているCGMsを用い、CKD患者の血糖日内変動の実態について検討を行った。細谷氏らが用いたCGMsは、メドトロニック社のミニメドCGMS-Goldであり、皮下に留置したセンサを介して組織間質液中のグルコース濃度を24時間連続測定し、携帯型のモニタシステムに記録される。過去において、維持血液透析患者や腹膜透析患者の血糖変動を測定するためにCGMsを用いた検討はあったが、非糖尿病の非透析導入のCKD患者に対して、CGMsを用いて血糖日内変動を調べた研究はまだなかった。CKD患者では食後高血糖によるグルコーススパイクが心血管イベントに影響か細谷氏らは、CKD群として非糖尿病性腎症で透析導入目的にて入院したCKDステージ5の患者16名、またコントロール群として腎生検目的で入院した6名を含む正常者10名について、CGMsを用い36~48時間の血糖連続測定を行った。CGMsで得られた血糖日内変動のパラメータとして、平均血糖値、血糖変動値(SD値の平均)、血糖曲線下面積(AUC)、食後2時間の最大血糖値と最小血糖値の差、食後のAUCを比較した。コントロール群とCKD群との比較には、Mann-WhitneyのU検定を用いた。患者背景は、コントロール群とCKD群において年齢はそれぞれ53.9±19.1歳と57.67±11.4歳、HbA1cは5.0±0.41%と5.39±0.50%、eGFRは68.2±22.3mL/分と5±1.58mL/分(p<0.0001)であった。コントロール群およびCKD群で有意差のあった血液検査値は、尿素窒素(BUN)、クレアチニン値、総コレステロール、アルカリホスファターゼ(ALP)、GOT、尿酸、ヘモグロビン(Hb)、ヘマトクリット、血小板であった。血糖の日内変動パターンは、コントロール群では24時間を通して血糖値が安定していたのに対し、CKD群では血糖値の日内変動が大きく、とくに食後の血糖上昇が著明であった。コントロール群とCKD群において24時間血糖と夜間血糖を比較したところ、24時間血糖では平均血糖値(p<0.005)、血糖変動値(p<0.05)、AUC(p<0.005)のいずれにおいてもCKD群の方で有意に高かった。一方、夜間血糖ではCKD群の方が高い傾向にあるものの有意差はなかった。また、食後2時間血糖値と空腹時血糖の差は、朝食、昼食、夕食においてCKD群でコントロール群よりも大きく、とくに朝食では有意差(p<0.05)が認められた。全食事での比較においてもCKD群で食後と空腹時血糖の差は有意に大きかった(p<0.05)。食後2時間のAUCの比較では、朝食(p<0.005)、昼食(p<0.05)、夕食(p<0.05)、全食事(p<0.005)のすべてにおいて、CKD群が有意に高いことが示された。これらの結果より、細谷氏は「CKDステージ5の患者では腎機能の正常者と比べて、24時間平均血糖および血糖日内変動が増大し、とくに食後高血糖が著明に認められた」と述べた。持続的な高血糖よりも、グルコーススパイクと呼ばれる食後高血糖のような急峻な血糖変動が動脈硬化進展のリスクファクターである可能性が指摘されている2)。細谷氏は、CKD患者では非糖尿病であっても血糖日内変動が大きく、食後の間欠的な高血糖が認められ、このグルコーススパイクが心血管疾患に影響を与える可能性があると考察した。参考文献1)El-Atat FA et al:J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2816-28272)Esposito K et al: Circulation 2004;110:214-219

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インスリングラルギンによる発がんリスクの増加は認められず

フランスのサノフィ社は11日、大規模な疫学プログラムの一環として、北欧諸国、南北カリフォルニアのカイザーパーマネンテ、およびノースカロライナ大学のそれぞれの独立した機関において行われた研究結果を発表した。ランタス(一般名:インスリングラルギン〔遺伝子組換え〕)による治療を受けている糖尿病患者は他のインスリン製剤による治療を受けている糖尿病患者に比べて発がんリスクの増加がみられないことがわかったという。このデータは、第72回米国糖尿病学会においても発表されている。日本国内には15日付でサノフィ・アベンティス株式会社が公表した。この疫学プログラムは、糖尿病患者における発がんリスクを評価し、大規模データベースから得たインスリングラルギンの投与に関する包括的なデータを作成することを目的として行われた。この目的で行われた観察研究プログラムとしては過去最大規模の研究になるという。同試験はこの種の研究としては大規模な研究で、インスリン使用例447,821例、150万/人/年の観察データの検討が行われた。平均追跡期間はインスリングラルギンの使用例は3.1年、他のインスリン製剤の使用例では3.5年だった。主要仮説に関する検討では、インスリン使用者全体の解析、およびヒトインスリンの使用者全体の解析のいずれにおいてもインスリングラルギン使用例は他のインスリン使用例に比べ、女性の乳癌(HR:1.12; 95% CI:0.99-1.27)、男性の前立腺癌(HR:1.11; 95% CI:1.00-1.24)、ならびに男性および女性の結腸直腸癌(HR:0.86, 95% CI:0.76-0.98)のリスクが上昇することを示すエビデンスは得られなかったという。詳細はプレスリリースへ(PDF)http://www.sanofi-aventis.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=D506EFB6-7512-427D-94B8-E12A6B55FB0C.pdf

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DPP-4阻害薬か、基礎インスリンか? -メトホルミン難治性2型糖尿病-(Lancet 6月16日発表)

コロンビア ハベリアナ大学のPablo Aschner氏は、16日、メトホルミン血糖コントロール不十分で、インスリン投与経験のない2型糖尿病における追加併用薬は、DPP-4阻害薬(シタグリプチン)より持効型インスリン (インスリングラルギン)が効果の面で優れており、安全面でも大きな問題がないことをLancet誌に発表した。これは17ヵ国、96施設が参加して実施されたEASIE(Evaluation of Insulin Glargine versus Sitagliptin in Insulin-naive Patients)試験の結果。研究費提供元はサノフィ。[国内での主たる販売名] メトホルミン・・・メトグルコ シタグリプチン・・・ジャヌビア、グラクティブ インスリングラルギン・・・ランタスメトホルミンを投与してもコントロール不良(HbA1cが7~11%)の、インスリン未治療の2型糖尿病患者(BMI 25~45、35~70歳)が対象となった。対象患者はメトホルミン+インスリングラルギン併用群250例(以下、基礎インスリン併用群)、メトホルミン+シタグリプチン併用群265例(以下、シタグリプチン併用群)のいずれかに無作為に割り付けられた。主要評価項目は、治療24週後のHbA1cの変化。主な結果は、下記のとおり。1. 治療24週後のHbA1cの低下は、基礎インスリン併用群で有意に大きかった (基礎インスリン併用群1.72%低下 vs シタグリプチン併用群1.13%低下、  平均差=-0.59%、95%信頼区間=-0.77--0.42、P<0.0001)。2. HbA1c 7.0%未満達成率は、基礎インスリン併用群で有意に多かった  (68% vs 42%、P<0.0001)。3. HbA1c 6.5%未満達成率も、基礎インスリン併用群で有意に多かった  (40% vs 17%、P<0.0001)。4. 低血糖の頻度は基礎インスリン併用群のほうが有意に多かった (4.21回/患者・年 vs 0.50回/患者・年、P<0.0001)。  重篤な低血糖は3例 vs 1例。5. 重篤な有害事象は基礎インスリン併用群で15例(6%)、  シタグリプチン併用群で 8例(3%)。  有害事象による治療中止例は2例 vs 4例。(ケアネット 藤原 健次)

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