坂口 一彦 氏神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科はじめに国際糖尿病連合のDiabetes Atlas第6版（2013年）1）によれば、世界の糖尿病患者数は3億8,200万人と推定され、そのうちの1億3,800万人が日本を含む西太平洋地区に存在するとされている。世界で糖尿病が理由で亡くなっている人が6秒に1人存在することになり、経済的損失は5,480億ドルにも達するとされている。患者数の増加は2035年には5億9,200万人に達すると予測され、人類にとっての脅威という表現も決して誇張ではない。糖尿病患者は心血管イベントを発生しやすい高リスク集団であることは以前より報告が多く、本邦においても1996年から国内の専門施設に通院する糖尿病患者2,033名を登録して開始されたJapan Diabetes Complications Study（JDCS）の9年次報告2）では、虚血性心疾患の発症率が9.6人/年（男性11.2人/年、女性7.9人/年）と著明に上昇し、脳血管疾患の7.6人/年（男性8.5人/年、女性6.6人/年）を上回っている。それでは、糖尿病患者の血糖をコントロールすることで心血管イベントの抑制につながるのだろうか？糖尿病は何のために治療するのか？という根源的な問題ともいえるこの点について、本稿ではこれまでのエビデンスに基づいて述べる。厳格な血糖コントロールとは何を意味するか？糖尿病の合併症のうち、網膜症・腎症・神経障害など細小血管合併症の発症は、平均血糖の上昇を意味するHbA1cとの間に強い関係があり、さらに1990年代〜2000年に行われたDCCT3）やUKPDS4）などの介入試験において、HbA1cを低下させることで発症・進展阻止が得られることが明らかとなった（図1）。一方で、虚血性心疾患に代表される大血管合併症の発症は、糖尿病患者の血圧や脂質への介入により抑制されることが確認できたが、HbA1cの低下と心血管イベント発症抑制との関連については、それら初期の介入試験では有意な関係を認めることができなかった。2000年代に入りACCORD5）、ADVANCE6）、VADT7）という3つの大規模臨床試験が相次いで発表された。いずれもHbA1cを十分に下げても主要心血管イベントの抑制効果を認めることができず、ACCORD試験に至ってはむしろ強化療法群で死亡率が上昇したという結果で多くの議論を呼ぶこととなった。図1　大規模臨床試験が明らかにした厳格な血糖コントロールがもたらすもの画像を拡大するこれらの試験が私たちに教えたことは、(1)HbA1cの低下は血糖の正常化と同義語ではない、すなわち低血糖を伴わず、血糖変動の小さい日々の血糖状態の結果としての質のよいHbA1cの改善が求められること、(2)年齢、罹病期間、合併症など背景要因を考慮せず一律な治療目標を設定することには問題があること、(3)罹病期間が長い患者に対する治療には限界があり、特に短期間での急速なHbA1cの低下は好ましくないこと、また治療開始の時期がその後の合併症や生命予後に大きく関わることから、糖尿病の発症早期からの治療介入が好ましいこと、などである。その結果、糖尿病の診療は下記のように変化が起きつつある。(1)低血糖の際に交感神経の活性化や凝固系亢進、炎症マーカーの亢進などを介して不整脈や虚血を誘発することが考えられ、低血糖に関する注意が従来以上に強調されることとなった。最近、経口糖尿病治療薬としてDPP-4阻害薬が登場し、現在本邦でも広く使用されているが、これは単独使用では低血糖を起こすことが基本的にはないためと思われる。(2)ADA/ EASDのガイドラインに患者中心アプローチの必要性があらためて記載され、患者ごとの治療目標を設定することが推奨されるようになった8）。(3)その後、厳格な血糖管理の影響は、特に大血管合併症や生命予後に関しては年余を経てからmetabolic memory効果9）やlegacy effect10）が現れることが初期の介入試験の延長試験の結果から明らかとなり、やはり早期からの治療介入の重要性が強調されることとなった。食後高血糖への介入の意義HbA1cがまだ上昇していない境界型のレベルから動脈硬化が進行し、心血管イベントを起こしやすいことはよく知られている。DECODE試験やDECODA試験、本邦におけるFunagata試験が示したことは、経口ブドウ糖負荷試験の空腹時血糖よりも負荷後2時間の血糖値のほうが総死亡や心血管イベントの発症とよく相関するという結果であった。食後高血糖が動脈硬化を促進するメカニズムとして、臍帯血管内皮細胞を正常糖濃度、持続的高濃度、24時間ごとに正常濃度・高濃度を繰り返すという3条件で培養した際、血糖変動を繰り返した細胞で最も多くのアポトーシスを認めたというin vitroの報告や、2型糖尿病患者における血糖変動指標であるMAGEと尿中の酸化ストレスマーカーが相関することなどから、食後高血糖は酸化ストレスや血管内皮障害を介し、大血管合併症につながりうると推測されている。国際糖尿病連合が発行している『食後血糖値の管理に関するガイドライン』では「食後高血糖は有害で、対策を講じる必要がある」とされている。それでは、食後高血糖に介入した臨床試験は期待どおりの結果であったであろうか？STOP-NIDDM試験（Study to prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus）11）IGT患者1,429名に対して、α-グルコシダーゼ阻害薬であるアカルボースで介入することで2型糖尿病の発症を予防することができるかどうかを1次エンドポイントにしたRCTである。試験期間は3.3年であった。その結果、糖尿病発症は有意に予防でき（ハザード比0.75、p=0.0015）、さらに2次エンドポイントの1つとして検証された心血管イベントの発症も有意に抑制されることが報告された（ハザード比0.51、p=0.03）。しかしアカルボース群は脱落者が比較的多く、得られた結果も1次エンドポイントではないことに注意したい。NAVIGATOR試験（The Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Research）12）IGT患者9,306名を対象として、血糖介入にはグリニド薬であるナテグリニドを、血圧介入にはARBであるバルサルタンを用いて、2×2のfactorialデザインで実施されたRCTである。1次エンドポイントは糖尿病の発症と心血管イベントの発症で、観察期間の中央値は5年間であった。結果としてナテグリニド群はプラセボ群に比し、糖尿病の発症（プラセボに対するハザード比1.07、p=0.05）、心血管イベントの発症（プラセボに対するハザード比0.94、p=0.43）といずれも予防効果を証明できなかった。本試験ではナテグリニド群において低血糖を増加させていたことや、投薬量が不足していた可能性などの問題が指摘されている。HEART2D試験（Hyperglycemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）13）急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を対象に、超速効型インスリンを1日3回毎食前に使用して食後血糖を低下させた治療群と、基礎インスリンを使用して空腹時血糖を低下させた治療群を比較したRCTである。平均963日のフォローアップで、同様にHbA1cが低下し、日内の血糖パターンにも変化がついたにもかかわらず、主要心血管イベントの発症には両群で有意差がつかなかった。このように、食後の高血糖が有害であるということを示唆するデータやそれを裏づける基礎的データはあるものの、血糖変動を厳格に管理することで本当に糖尿病患者の心血管イベントが減るのかということに関しては、未だ明らかではないことがわかる。DPP-4阻害薬を使用した大規模臨床試験インクレチン関連薬の登場は、糖尿病治療にパラダイムシフトを起こしたとまでいわれ、低血糖や体重増加が少ないというメリットがあるうえに、日内の血糖変動も小さく、真の意味で厳格な血糖コントロールを目指せる薬剤と期待され広く臨床使用されるようになった。加えてインクレチン関連薬には、血糖コントロール改善効果以外に、臓器保護効果やβ細胞の保護効果を示唆するデータが培養細胞や動物実験において出されつつある。最近、DPP-4阻害薬を用い、心血管イベントを1次エンドポイントとした2つのRCTが発表されたので、次にこれらの試験について述べる。試験が行われた背景ロシグリタゾンは本邦では未発売のPPAR-γ活性化薬の1つである。血糖降下作用に加え、抗炎症作用・臓器保護作用などの報告が多く、大血管イベント抑制効果も期待されていたが、2007年にそれまでの臨床試験の結果を解析すると、逆に急性心筋梗塞が対照群に比べて1.43倍、心血管死亡が1.64倍増加しているという衝撃的な報告がなされた14）。2008年、アメリカ食品医薬品局（FDA）はこれらの報告を受け、新規の糖尿病治療薬については心血管イベントリスクの安全性を証明することを義務づけた。ここで述べる2つのRCTは、このFDAの要請に応えるべく行われた。したがって、プラセボ薬に比し、心血管イベントの発生が非劣性であることを1次エンドポイントとしてデザインされたRCTであり、実薬による介入が対照群に比し優れているかどうかを検証するこれまで述べてきた他の試験とは性質が異なる。EXAMINE試験（Examination of Cardiovascular Outcome with Alogliptin）15）（表1）急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者5,380名を、アログリプチン群とプラセボ群に無作為に割り付け、観察期間中央値18か月として、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発症リスクを比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.96、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった。表1　EXAMINE試験とSAVOR-TIMI 53試験の概略画像を拡大するSAVOR-TIMI53試験（Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus）16）（表1）心血管イベントの既往またはリスクを有する2型糖尿病患者16,492名を無作為にサキサグリプチン群とプラセボ群に割り付け、観察期間を中央値2.1年、主要評価項目を心血管死、心筋梗塞、脳卒中発症の複合エンドポイントとして比較したものである。結果として、プラセボに対する非劣性は証明されたが（プラセボに対するハザード比0.89、p＜0.001 for noninferiority）、優越性は証明されなかった（p＝0.99 for superiority）。本試験の対象は高リスクで罹病期間の長い中高年者であり、ACCORD試験の対象者に似ていることと介入期間の短さを考えると、介入終了時点でイベント発生の抑制効果が認められないことにそれほどの違和感はない。加えてACCORD試験ほど急速にHbA1cは下がっていない（むしろ介入終了時のプラセボとのHbA1cの差は全区間を通じて有意であったとはいえ、介入終了時点で7.7％ vs. 7.9％と極めて小さな差であった）、主要評価項目のイベントを増やすことがなかったという意味では所定の結果は得られたといえる。しかし、解析の中で次の点が明らかになった。単剤で使用される限り低血糖のリスクは少ないDPP-4阻害薬であるが、併用薬を含む本試験においてはサキサグリプチン群のほうが有意に低血糖が多かった。また2次複合エンドポイント（1次複合エンドポイントの項目に加えて狭心症・心不全・血行再建術による入院を含めたもの）も両群で有意差はつかなかったが、その中の1項目である心不全による入院は、サキサグリプチン群がプラセボ群に比してハザード比1.19（p＝0.007）と有意に増える結果となった。おわりにこのように、現時点では既述のように発症から比較的早い段階から介入することで、後年の心血管イベントや死亡を減らせることは証明されているものの、発症から年余を経た糖尿病患者に対する介入試験で、1次エンドポイントとしての心血管イベントを抑制することを証明した臨床試験は存在しない。DPP-4阻害薬を用いた2つの臨床試験は、優越性の証明が主目的ではなかったものの、心不全による入院の増加の可能性を示唆するものであった（IDF2013では、EXAMINE試験において心不全は増加傾向で、SAVOR-TIMI53試験とEXAMINE試験の2つの試験のメタ解析の結果でも有意に心不全が増えると報告された）。今後、DPP-4阻害薬を用いた大規模臨床試験の結果が明らかにされる予定であり（表2）、この点も興味が持たれる。表2　DPP-4阻害薬は糖尿病患者の予後を変えることができるか？現在進行中の心血管イベントを1次エンドポイントとした大規模臨床試験画像を拡大する文献1）http://www.idf.org/diabetesatlas2）曽根博仁. JDCS 平成21年度総括研究報告書.3）The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.4）Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.5）ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.6）ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.7）VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-139.8）Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1364-1379.9）DCCT/EDIC Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-2653.10）Holman RR et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.11）STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type2 diabetes mellitus: the STOPNIDDM randomized trial. Lancet 2002; 359: 2072-2077.12）The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-1476.13）Raz I et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: 381-386.14）Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.15）White WB et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335.16）Scirica BM et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.

　パーソナリティ特性は認知症リスクと関連している。しかし、認知機能の推移との関連はほとんどわかっていない。イタリア・ボローニャ大学のMartina Luchetti氏らは、高齢者における主要なパーソナリティ特性と認知機能ならびにその低下との関連性を検討し、既報のメタアナリシスを行った。その結果、パーソナリティは高齢者における認知機能低下と関連しており、これはすでに確立している臨床因子やライフスタイル因子に匹敵することが明らかになった。The journals of gerontology. Series B, Psychological sciences and social sciences誌オンライン版2015年1月12日号の掲載報告。　著者らは、大規模全国サンプル（1万3,987例）の4年間のフォローアップから、パーソナリティ特性、客観的・主観的記憶、認知状態についての情報を収集した。各パーソナリティ特性について、パーソナリティと認知機能の変化を検討するため、5つの前向き研究からメタアナリシスを行った。　主な結果は以下のとおり。・神経症傾向（neuroticism）の高さは、すべての認知機能の低いパフォーマンスおよび記憶力低下と関連していた。一方で、統制性（conscientiousness）や開放性（openness）が高い高齢者は、同時記憶のパフォーマンスがより高く、継時的な記憶力低下がより少なかった。 ・すべての特性は、主観的記憶と関連していた。・統制性の高さと外向性（extraversion）の低さは、高い認知状態および認知機能低下の少なさと関連していた。・わずかではあるものの、これらの関連性は、高血圧、糖尿病、精神疾患の治療歴、肥満、喫煙、運動不足よりも概して大きかった。・本検討により、神経症傾向および統制性パーソナリティと認知機能低下との関連性が裏付けられた。【関連コンテンツ】 認知症タイプ別、各認知機能の経過を比較 抗コリン薬は高齢者の認知機能に悪影響 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標

3回目のセフェム系抗菌薬静注後に熱感を訴えた糖尿病の女性症例161歳・女性経過3日前に家族でスキーに行ったが途中で疲れてしまい、本人は山小屋で家族が滑り終わるのを待ってホテルに戻った。翌日の夜から微熱があり、当日は38.5℃の発熱と頭痛があるため受診。既往歴高血圧、糖尿病服用薬剤イミダプリル（商品名：タナトリル）5mg、グリメピリド（同：アマリール）1mg

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者最近、物忘れが多くて、認知症が心配で・・・。 医師それは心配ですね。確かに糖尿病の人は、健康な人と比べると、認知症に2倍くらいなりやすいですからね。 患者えっ、そんなになりやすいんですか！？ 医師それでは、認知症になっていないかどうか、簡単なゲームをやってみましょう。 患者えっ！どんなゲームですか？難しいのは嫌ですよ。 医師そんなに難しくはありませんよ。1分間に動物の名前がいくついえるかという簡単なゲームです。ただし、干支を順番にいうのは禁止ですよ。それでは、スタート（ストップウォッチを押す）。 患者えっと、イヌ、ネコ、ウマ、ゾウ・・・（考えながら順に動物の名前をいう）。 医師はい、1分です。18個、いえましたね。優秀です。14個以上いえれば一安心です。 患者ちょっと緊張しました。時々、こうやって頭を使わないとだめですね。●ポイント1分間ゲームを楽しく行うことで、簡単な認知症のスクリーニングできます 1） Ohara T, et al. Neurology. 2011; 77: 1126-1134. 2） Hanyu H, et al. J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 1130-1131. *カットオフ値13で、アルツハイマー病がスクリーニングできる（感度91％、特異度81％）

　40年間にわたる地域への心血管疾患予防プログラムの継続的な介入により、継続しなかった地域と比較して、同期間の入院率および死亡率が低下したことが報告された。米国・フランクリン記念病院（メイン州）のN. Burgess Record氏らによる同州低所得地域フランクリン郡への介入継続観察研究の結果、示された。総合的な心血管リスク減少プログラムは、とくに地方の低所得地域では10年以上行われている例がほとんどなく、罹患率や死亡率へのリスク因子の改善効果が不明であった。今回の結果を踏まえて著者は、「同様のプログラム効果が他の米国地域（とくに過疎の地方で）、また世界的に普遍的に認められるのかについて、さらなる検討が必要だ」とまとめている。JAMA誌2015年1月13日号掲載の報告より。過疎の低所得地域への継続的なプログラム介入効果を観察研究　研究はメイン州フランクリン郡で1970年に開始され、同郡の住民2万2,444例を対象に40年間にわたる心血管疾患予防プログラムの効果を、他のメイン州15郡（以下、メイン州）の平均データと比較した。　ベースライン値は1960～1970年のデータから算出した。また、1970年時点の主な人口動態データは、平均人口密度がメイン州31.3人/m2、フランクリン郡11.7人/m2、住民年齢中央値は29.1歳と26.8歳、収入中央値は8,217ドルと7,993ドルで、住民の99％が白人であった。　プログラムは、健康システム（インフラ整備、医療アクセス、質）、リスク因子（高血圧、コレステロール、糖尿病）、健康行動（喫煙、食事、身体活動）をキーエレメントに、各項目をターゲットとしたものが複数の自治体および地方病院、医師の後援の下で順次、導入実施されていた。　主要評価項目は、中央値でみた人口動態状況、高血圧および脂質異常症の発見と治療およびコントロール状況、喫煙をやめた人の割合、所得中央値補正後の1994～2006年の入院率、所得および年齢補正後の1970～2010年の死亡率であった。健康指標は改善、入院率、死亡率は他の地域平均と比べ有意に低下　2010年時点で、平均人口密度はメイン州43.1人/m2、フランクリン郡18.1人/m2、住民年齢中央値は40.7歳と43.4歳、収入中央値は4万6,541ドルと3万9,628ドルであった。白人住民の割合は95.2％と97.2％であった。　結果、フランクリン郡では40年間で順次、心血管疾患リスク因子をターゲットとしたプログラムが導入されたことで、健康指標は改善されていた。高血圧がコントロールされていた人（プログラム導入1974年）は、1975年18.3％から1978年43.0％へと24.7％増大し、コレステロール上昇がコントロールされていた人（導入1986年）は、1986年0.4％から2010年は28.9％と28.5％増大していた。　禁煙率（1988年導入）は、48.5％（1994～95年）から69.5％（1996～2000年）に改善し、州平均（58％から61％に改善）の改善よりも有意に良好であった（観察値－期待値[O－E]：11.3％、95％信頼区間[CI]：5.5～17.7％、p＜0.001）。なお、2000年以降は、メイン州の禁煙率が上昇し両者間の差はなくなっている。　フランクリン郡1人当たりの入院件数は、1994～2006年の評価期間において期待値よりも少なかった（退院O－E：－17件/住民1,000人、95％CI：－20.1～－13.9、p＜0.001）。　補正後死亡率は、フランクリン郡は唯一同州で一貫して予測値よりも少なく、1970～1989年の死亡O－Eは－60.4件/10万（p＜0.001）、1990～2010年の同－41.6件/10万（p＝0.005）であった。

　アトピー性皮膚炎（AD）は全身性肥満と関連していることがこれまでに報告されているが、米国・ノースウェスタン大学のJonathan I. Silverberg氏らが行ったケースコントロール研究の結果、小児において中等度～重度のADは中心性肥満および収縮期血圧上昇と関連している可能性があることが明らかとなった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年12月23日号の掲載報告。　研究グループは、小児AD患者において中心性肥満および高血圧が増加しているかどうかを確認する目的で、2009年4月1日～2012年12月31日に米国の複数の施設において中等度～重度の小児AD患者132例（年齢4～17歳）および健康小児143例を登録し、解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・中等度～重度のADは、性・年齢別BMIの97パーセンタイル値以上（ロジスティック回帰分析でのオッズ比[OR]：2.64、95％信頼区間[CI]：1.15～6.06）、国際肥満タスクフォース（IOTF）の肥満カットオフ値（同：2.38、1.06～5.34）、腹囲85パーセンタイル値以上（3.92、1.50～10.26）、および胴囲/身長比0.5以上（2.22、1.10～4.50）との関連が認められた。・人口統計学、BMIパーセンタイル、腹囲パーセンタイル、およびプレドニゾンまたはシクロスポリンの使用歴で調整した多変量モデルにおいて、ADは性・年齢別血圧の高位パーセンタイルと関連した（収縮期血圧のOR：2.94、95％CI：1.04～8.36/拡張期血圧のOR：3.68、95％CI：1.19～11.37）。とくに収縮期圧は90パーセンタイル値以上との関連が認められた（OR：2.06、95％CI：1.09～3.90）。・ADは、ヒスパニック系/ラテン系アメリカ人（一般化線形モデル；β：0.23、95％CI：0.04～0.43）およびアジア人（同：0.16、0.03～0.30）において収縮期高血圧と関連していた。・重度～非常に重度のADは、収縮期血圧の90パーセンタイル値以上と関連していた（補正後OR：3.14、95％CI：1.13～8.70）。・ADは、高血圧症（補正後OR：1.88、95％CI：1.14～3.10）および2型糖尿病（同：1.64、1.02～2.68）の家族歴と関連していたが、肥満または脂質異常症の家族歴とは関連がなかった。

　1993年に発表されたDCCTは、厳格な血糖管理を目指した強化療法が1型糖尿病患者の細小血管合併症を減少させることを初めて明らかにした。本論文はその後の観察研究であるEDICからの報告であり、早期の6.5年間の厳格な血糖管理が治療開始27年後の総死亡を減少させることが明らかとなった。　診断後早期からの厳格な血糖管理が、20年後の2型糖尿病患者の総死亡を減少させることはすでにUKPDS801)で報告されているが、本報告により、1型糖尿病患者においても同様に総死亡を減少させることが明らかとなった。1,492人中107人が観察期間中に死亡したが、その死因は心血管疾患が22.4%で最も多く、次いでがんが19.6％であった。したがって1型糖尿病患者においても、2型糖尿病患者と同様にこれらに対する有効な介入が患者の予後を改善するために重要であることが示唆される。さらに、観察期間中の平均HbA1cが総死亡と有意な相関を示し、昏睡や痙攣を伴う重症低血糖と総死亡との間にも有意な相関が認められた。当然ながら重症低血糖は強化療法群において増加していた。　高血糖は病型を問わず糖尿病の主病態である。本論文でのDCCT/EDICの結果と、2型糖尿病におけるUKPDSおよびACCORD/ADVANCE/VADTの3つのメガトライアルから得られた知見を総合すると、どのようなメッセージが得られるだろうか？　第一は高血糖に対する早期介入の重要性である。UKPDSではlegacy effect、DCCT/EDICではmetabolic memoryと呼ばれているが、診断後数年間の血糖管理状態が、その後数十年にわたる患者の予後に影響することを意味している。しかし、これらの強化療法がもたらすベネフィットを享受するには長期間を必要とするらしく、本論文のDCCT/EDICコホートにおいては試験開始15年後に初めて強化療法群と従来療法群との間の死亡率に差が生じてきている。　第二は多因子介入、または包括的心血管リスク減少の重要性である。2型糖尿病における包括的心血管リスク減少の重要性は、現在では常識である。本論文で明らかにされたように、1型糖尿病においても心血管疾患による死亡が最も多く、包括的心血管リスク減少は必須であろう。スタチン投与は1型糖尿病においても、2型糖尿病と同様に心血管リスクを減少させることが報告されている2)。1型糖尿病の発症年齢を考慮すると、より早期（40歳未満）からのスタチン投与が有益と思われるが、現時点ではエビデンスが存在しない。　最後は治療に伴う低血糖の問題である。DCCT、UKPDS、ACCORD/ADVANCE/VADTのすべてにおいて、強化療法群で重症低血糖は有意に増加し、経過中に重症低血糖を生じた患者の死亡率は有意に増加している。しかし、強化療法群の総死亡は従来療法群に比してDCCT/EDIC、UKPDSでは減少し、ADVANCE/VADTでは同等であり、ACCORDでは増加した。さらに疫学的研究ではあるが、DCCT/EDIC、UKPDSにおいては観察期間中の平均HbA1cと総死亡との間に負の相関、つまりHbA1cは低ければ低いほど総死亡が減少することが報告された。各試験の結果から推察すると、年齢が若く、罹病期間の短い患者であれば、低血糖による不利益が相殺されるように考えられるが悩ましいところである。結局のところ、可能な限り低血糖を回避して良好な血糖管理を目指すしかない。　欧米にはフラミンガム研究をはじめ数十年にわたる前向きコホート研究が多くある。本論文のDCCT/EDICも試験開始約30年後のコホート追跡率が99.2％であり、従来療法群の死亡数が50人に達した時点で解析を開始することが試験開始時に定められていた。わが国においても同様に、質の高い前向きコホート研究がなされることが期待される。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者最近、医療費が気になって・・・。 医師確かに、そうですよね。 患者何とか安くなりませんか？ 医師もちろん、ジェネリックなどにすれば少し薬代が安くなるかもしれません。それよりも、もっといい方法がありますよ！ 患者それはどんな方法ですか？ 医師例えば、ある研究（Kumamoto study）では、医療費についてみた場合、最初の4年間は今までのやり方の方が若干安かったのですが、5年目を境に逆転し、どんどん差がついていき、10年後にはかなり差（年間1,300ドル）があったそうですよ。 患者なるほど。今、ケチっていると、合併症を起こしてよくないんですね。健康に投資することが大切なんですね。 医師そうですね。薬代や合併症の治療代が高くならないためにも、無料の運動療法を試してみましょう。 患者はい、わかりました。●ポイント日々の生活だけでなく、将来の健康へ投資することの大切さを上手に説明 1） Wake N, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2000; 48: 201-210.

Q20高血圧を有する心房細動患者での抗凝固療法はどう開始したらよいですか？まずは血圧管理から……。血圧管理が終わってから抗凝固療法を開始する心房細動と高血圧は蜜月いまや心房細動患者数はうなぎのぼりだと思いますが、そのほとんどに高血圧が合併しています。多くの疫学研究をみると、心房細動患者の80～90％に高血圧を合併しているというところでしょうか。つまり、ほとんどの場合、高血圧治療と心房細動治療を両者同時に行うということになりそうです。2つのことを同時に行えればよいが……では、この2つの治療をどの順序で行うべきでしょうか。両者同時に、あるいは個別に？ 心不全に対するβ遮断薬とRAS抑制薬、どちらから始めるべきかという議論は決着をみることなく、できれば両者同時に、不可能なら個別に考えてという落ち着きどころがみえてきました。しかし今回の抗凝固療法と降圧、心房細動治療と高血圧治療には実はれっきとした順番があるのです。まずは高血圧治療から高血圧が残存している状態で、抗凝固療法が行われると、致命的な大出血を生じやすいことが知られているからです。心房細動で血圧が高い……これは脳梗塞のリスクが高いことを意味しているので、即座に抗凝固療法を開始したくなります。でもそこは思い留まって、まずできるだけ早急に血圧の是正を開始し、血圧が正常化するまでは抗凝固療法を開始しないという心構えを持つ必要があります。血圧が是正される前に脳梗塞になったらどうする？ の逆質問もあります。医療自身によるharmはできるだけ少なくというのが私の方針です。

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 休みになると、体重が増えてしまいます。医師 働かざる者・・・という言葉がありますね。患者 働かざる者 食うべからずですね。医師 そうです。働かざる者食うべからずです。これからにんべんをとると・・・。患者 にんべんをとる？医師 「動かざる者食うべからず」ということになります。画 いわみせいじ患者 なるほど！医師 「動いた時は食べる、動かない時は食べない」これが大切です。患者 私、逆になっていますね。平日はよく動いているのか、食べないのに、休みの日はゴロゴロして、何かつまんでばかりです。これから気をつけます。ポイント慣用句を用いて説明すれば、患者さんの理解度が深まりますCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

　ギリシャ・ヨアニナ大学医学部のKonstantinos K Tsilidis氏らは、2型糖尿病とがんの関連について、メタ解析/システマティックレビューを包括的レビュー（umbrella review）するという手法で大規模な検討を行った。その結果、大半の試験で関連性が有意であると強く主張していたが、バイアスの可能性がなく強固なエビデンスで関連性が支持されるのは、乳がん、肝内胆管がん、大腸がん、子宮体がんの発症リスクにおいてのみと少数であったことを報告した。BMJ誌オンライン版2015年1月2日号掲載の報告より。2型糖尿病とがん発症/死亡リスクを評価したメタ解析を検索して包括的レビュー　研究グループは、ヒトを対象に、2型糖尿病とがん発症またはがん死亡リスクとの関連を調べた観察試験のメタ解析またはシステマティックレビューを適格として、PubMed、Embase、Cochrane database of systematic reviewsおよび参考文献を手動検索し該当論文を探索した。　その結果、20部位のがん発症リスクとの関連、および7部位のがん死亡との関連を評価したメタ解析論文を特定した。これら27本のメタ解析には、474本の試験が含まれていた。20部位のうち発症リスクのエビデンスが強固なのは4部位　分析の結果、がん発症リスクとの関連を評価していたメタ解析20本（74％）で、推定要約ランダム効果がp＝0.05で有意であった。また、p≦0.001の閾値を用いた評価でランダム効果が有意であった11本すべての論文で、糖尿病患者は非糖尿病患者と比較して、がん発症リスク増大が報告されていた。　しかし、全メタ解析27本のうち、1,000例以上のエビデンスを基に評価しており、ランダムおよび固定効果の両者がp≦0.001で有意であったのは、7本（26％）のみであった。　さらにそのうち、不均一性が重大ではなかった（I2＞75％）のは6本（22％）のみで、これらにおいて、2型糖尿病と乳がん、胆管がん（肝内および肝外）、大腸がん、子宮体がん、さらに胆嚢がん発症リスクとの関連が示されていた。95％予測区間値の無効値を除外した結果、関連が示されたのは、乳がん、肝内胆管がん、大腸がん、子宮体がんの4つのみであった。

　重症肥満患者で胃バイパス術などの肥満外科手術を受けた人は受けなかった人と比べて、長期死亡率が有意に低いことが報告された。米国・ダーラム退役軍人医療センターのDavid E. Arterburn氏らが、肥満外科手術を受けた患者2,500例について行った後ろ向き多地域適合対照コホート試験の結果、1年時点では死亡率に有意差は示されなかったが、5年、10年時点の全死因死亡率は、肥満外科手術群が有意に低かったことが判明した。これまでの検討で肥満外科手術が重症肥満患者の生存を改善するというエビデンスは蓄積されてきたが、中高年（veteran）における有益性のエビデンスは示されていなかったという。著者は、「今回の結果は若い世代、それも女性が大半を占める集団で示された肥満外科手術の有益性を、さらに後押しするものとなった」とまとめている。JAMA誌2015年1月6日号掲載の報告より。肥満外科手術を受けた2,500例の長期生存を評価　試験は、2000～2011年にかけて全米の退役軍人医療センターで肥満外科手術を受けた患者2,500例を特定し、長期生存について、年齢、性別などで適合した対照群7,462例と比較した。生存比較はKaplan-Meier法を用いて推算し、層別化・補正後Cox回帰分析を用いて評価した。　肥満外科手術術式の内訳は、胃バイパス術74％、スリーブ状胃切除術15％、調節性胃バンディング術10％、その他1％であった。　主要アウトカムは全死因死亡率で、2013年まで追跡評価した。1年時点は有意差なし、5年、10年時点で肥満外科手術群は有意に延長　肥満外科手術群2,500例は平均年齢52歳、平均BMI値47、適合対照群7,462例は同53歳、46と両群の特性は同等であった。　14年間の試験終了時点で、死亡は肥満外科手術群263例（平均追跡期間6.9年）、適合対照群1,277例（同6.6年）であった。　Kaplan-Meier算出の推定死亡率（手術群vs. 適合対照群）は、1年時点2.4％vs. 1.7％であったが、5年時点は6.4％vs. 10.4％、また10年時点は13.8％vs. 23.9％であった。　補正後分析の結果、両群間の全死亡率はフォローアップ初年度には有意差は示されなかったが（ハザード比[HR]：1.28、95％信頼区間[CI]：0.98～1.68）、1～5年（同：0.45、0.36～0.56）、5～14年（同：0.47、0.39～0.58）は肥満外科手術群で死亡が有意に低下した。　両群間の中間時点（1年超～5年）および長期（5年超）の関連性は、糖尿病有無、性別、手術時期で定義したサブグループすべてにわたっており、有意差は認められなかった。

　脱毛症は、冠状動脈性心疾患のリスク上昇と関連し、脱毛症の重症度が高いほど、冠状動脈性心疾患のリスクも上昇する可能性があることが、オーストラリア・シドニー大学のNelson Trieu氏らによる研究で明らかになった。また、脱毛症は高血圧、高インスリン血症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームのリスク上昇、血清総コレステロール値・トリグリセリド値の上昇とも関連が認められた。International journal of cardiology誌2014年10月20日号の報告。　脱毛症は、冠状動脈性心疾患リスクの上昇との関連が認められており、高インスリン血症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血圧といった循環器疾患のリスク因子でもある。本研究では、脱毛症患者における冠状動脈性心疾患リスクとリスク因子を定量的に評価するために、データベースで文献を検索し、メタ解析を行った。プールされたオッズ比と95％信頼区間は、ランダム効果モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・31試験、2万9,254人の脱毛症患者について解析した。・脱毛症は、下記のリスク上昇と関連が認められた。　冠状動脈性心疾患（オッズ比1.22、95％CI：1.07～1.39）　高インスリン血症（オッズ比1.97、95％CI：1.20～3.21）　インスリン抵抗性（オッズ比 4.88、 95％CI：2.05～11.64）　メタボリックシンドローム（オッズ比 4.49、95％CI：2.36～8.53）・脱毛症患者は、脱毛症でない患者と比べて下記の値が高かった。　血清コレステロール（オッズ比 1.60、95％CI：1.17～2.21）　血清トリグリセリド（オッズ比 2.07、95％CI：1.32～3.25）　収縮期血圧（オッズ比 1.73、95％CI：1.29～2.33）　拡張期血圧（オッズ比 1.59、95％CI：1.16～2.18）

　1型糖尿病への血糖コントロール強化治療は、長期的な全死因死亡の低下に結び付くことが示された。米国・ピッツバーグ大学のTrevor J. Orchard氏らDCCT/EDIC研究グループが、同試験で平均6.5年間強化治療を行った被験者1,441例を、平均27年間追跡した結果、ハザード比（HR）0.67と死亡発生の低下が認められたという。また、血糖値と死亡との有意な関連も判明した。これまで、1型糖尿病への強化治療が死亡に影響するかどうかは明らかにされていなかった。JAMA誌2015年1月6日号掲載の報告より。6.5年間強化治療をした患者を27年間追跡、従来治療群と死亡を比較　研究グループは、DCCT（Diabetes Control and Complications Trial）コホートを長期に追跡し、強化治療群と従来治療群とで死亡率が異なるかを調べた。　DCCTは1983～1993年に行われ、その後被験者は複数施設（米国とカナダの大学医療センター27ヵ所）で観察研究（Epidemiology of Diabetes Control and Complications[EDIC]）により2012年12月31日までフォローアップを受けた。　被験者は、糖尿病を有するが健康なボランティア1,441例で、ベースライン時の年齢が13～39歳であった。罹病期間は1～15年で、微小血管合併症はなく、高血圧症、心血管疾患、その他致死的疾患は有していなかった。　DCCTの間に被験者は、強化治療（血糖値が非糖尿病域となるよう）を受ける群（711例）または従来治療群（730例）に無作為に割り付けられる介入を受けた。平均6.5年間のDCCT終了後、強化治療は全被験者に教授・推奨され、糖尿病治療は各医師に移行された。　主要評価項目は、全死亡および特異的死亡で、毎年の家族・友人とのコンタクトで評価された。またその記録は平均追跡期間27年にわたって記録された。強化治療群のハザード比0.67、さらにHbA1c値と死亡との関連が有意　被験者のうち1,429例（99.2％）について情報を追跡できた。　全体では107例の死亡が報告され、従来治療群64例、強化治療群は43例であった。絶対リスク差は、10万人当たり－109例（95％信頼区間[CI]：－218～－1）で、全死因死亡リスクは強化治療群で低かった（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.46～0.99、p＝0.045）。　主な死亡要因は、心血管疾患（24例、22.4％）、がん（21例、19.6％）、急性糖尿病合併症（19例、17.8％）、そして事故または自殺（18例、16.8％）であった。　また、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値と、全死因死亡との有意な関連が認められた（HbA1cが相対値で10％増加するごとのHR：1.56、95％CI：1.35～1.81、p＜0.001）。同様に、蛋白尿の発症も有意であった（同：2.20、1.46～3.31、p＜0.001）。

　前糖尿病状態を早期に発見し生活様式を改善することで、膵がんの発症が抑制される可能性があることが、国立台湾大学医学院のWei-Chih Liao氏らの検討で示された。膵がんは、最も致死性の高いがんであり、2型糖尿病はその確立されたリスク因子である。2型糖尿病の前駆病態である前糖尿病は、膵がんのリスク因子である可能性があり、生活様式の変更によって改善することから、膵がんの予防戦略として関心を集めている。BMJ誌2015年1月2日号掲載の報告。量-反応関係を前向き研究のメタ解析で評価　研究グループは、血糖値と膵がんリスクの量-反応（dose-response）関係の評価を目的に、系統的レビューとメタ解析を行った（National Science Council in Taiwanなどの助成による）。　2013年11月30日までに発表された文献を検索し、血糖値と膵がんの関連を検討したプロスペクティブ研究を選出した。逆因果関係を回避するためにレトロスペクティブ研究や断面研究は除外した。　2人の研究者が別個に、選定された文献から関連情報を抽出し、研究の質はNewcastle-Ottawaスケールで評価した。線形および非線形モデルによる量-反応関係を評価するために、ランダム効果を用いてメタ解析を行った。10mg/dL上昇ごとに膵がんが14％増加　9試験（日本の1試験、日本も参加したアジア・オセアニアの1試験を含む）に登録された膵がん患者2,408例が解析の対象となった。　線形モデルによる解析では、空腹時血糖値と膵がんの発症率には、前糖尿病状態から糖尿病患者まで、強い量-反応関係が認められたが、非線形モデルでは有意な関連はみられなかった。　空腹時血糖値が4.1～10.6mmol/L（73.8～190.7mg/dL）の患者に関する率比の統合解析では、空腹時血糖値が0.56mmol/L（10mg/dL）上昇するごとに、膵がんの発症率が14％増加し（率比：1.14、95％信頼区間[CI]：1.06～1.22、p＜0.001）、有意な異質性は認めなかった。　また、糖尿病のカテゴリーに相当する血糖値（＞7.0mmol/L［126mg/dL］）の患者を除外した感度分析でも同様の結果が示された。すなわち、0.56mmol/L（10mg/dL）の上昇ごとに膵がんは15％増加した（率比：1.15、95％CI：1.05～1.27、p＝0.003）。これにより、前糖尿病と膵がんの強い関連が示唆された。　なお、女性では空腹時血糖値と膵がん発症率に有意な関連を認めたものの、男性においては有意ではなかった（0.56mmol/L［10mg/dL］上昇ごとの膵がん発症の率比、女性：1.17、95％CI：1.07～1.29、p＝0.001、男性：1.05、0.99～1.12、p＝0.13）。　著者は、「前糖尿病状態は生活様式の改善により治癒する可能性があるため、早期発見と生活様式の改善に向けた介入が、膵がんの発症増加を抑制する実効性のある戦略となる可能性がある」と指摘している。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師現在の運動習慣は、いかがですか？患者昔、夏は海やプール、冬はスキーとかしていたんですが、最近はなかなかできなくて・・・。医師テレビをみながら、ゴロゴロしていたりして・・・。患者まさにその通りです。医師このイラストをみてください。あまり便利でなかった時代には、身体をよく動かしていましたが、今の生活はそれほど動かなくても、生活できる環境になったのかもしれませんね。患者確かに。テレビをみてると、つい食べてしまったり、お腹がいっぱいになったら、知らない間に寝てしまうこともあるんです。 医師ハハハ・・・。患者そういった生活を見直した方がいいですね（気づきの言葉）。●ポイント過去の自分の生活活動との比較で、動かなくなった生活に気づいてもらえます