第6回　見過ごせない!? 飲み物に含まれる意外な糖質量【TIPS編】

　不眠症は、いくつかの健康上有害なアウトカムと関連している。これは、小規模な臨床研究により、不十分な栄養状態が関連していることが示唆されているが、住民ベースコホート研究による大規模な検討は行われていない。米国・ペンシルベニア州立大学のFeon W Cheng氏らは、不眠症の疑い例や不眠症状例のエネルギー摂取量と2年後の食事指数（AHEI）を用いて評価した食事の質について調査した。その結果、不眠症疑い例では、総エネルギー、トランス脂肪酸、ナトリウムの高摂取および野菜の低摂取との関連が認められたことを報告した。The American journal of clinical nutrition誌2016年8月号の報告。　対象は、2004年に不眠症状に関する情報が報告された医療従事者フォローアップ研究に参加した、がん、心血管疾患、糖尿病でない米国男性1万5,273人（年齢：58～93歳）。食物摂取は、2002年と2006年に食品摂取頻度調査を用いて評価した。対象者と2004年に不眠症疑いなし例について、不眠症状に関連する共変量を調整しながら、2006年の総エネルギー摂取量の調整後平均差、AHEI成分スコア、95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・主要な慢性疾患やその他の潜在的交絡因子により制御された2002年の食事摂取後において、不眠症疑いの男性は、平均より35.8kcal/日消費が高く（95％CI：17.4～54.1kcal/日）、3つのAHEI要素（トランス脂肪酸、野菜、ナトリウム）で低スコアを示した。これは、トランス脂肪酸とナトリウムの消費量が多く、野菜の摂取量が少ないことを示している（すべてにおいてp≦0.01）。・個々の不眠症状については、ノンレム睡眠と中途覚醒は、高いエネルギー摂取と関連していた（p-trend≦0.007）。・入眠障害を有する男性においても、同様な傾向が確認された（p-trend＝0.007）。・入眠の困難さと2年後のAHEI低スコアとの間に有意な関連が認められた（p-trend＝0.004）。関連医療ニュース 不眠の薬物療法を減らすには 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは

　レーザースペックルフローグラフィ（LSFG）を用いて視神経乳頭と脈絡膜の血行動態を測定し、糖尿病の有無で血行動態パラメータと空腹時血糖値およびHbA1cとの関連を調べたところ、非糖尿病患者でもHbA1cが視神経乳頭と脈絡膜の血流に影響を及ぼすことを、東邦大学大森病院眼科の柴 智恵子氏らが明らかにした。著者は、「LSFGは無症候性の眼循環異常の検出に有用」とまとめている。Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology誌オンライン版2016年7月20日掲載の報告。　研究グループは、連続196症例（男性151例、女性45例）を対象に、眼底のLSFGパルス波形を解析して視神経乳頭および脈絡膜の血流速度（mean blur rate：MBR）、血流量（blowout score：BOS）および血流駆出時間（blowout time：BOT）を評価し、これらLSFGパラメータの独立した寄与因子を検討した。　また、非糖尿病患者147例におけるLSFGパラメータ、空腹時血糖値およびHbA1c値との関連も評価した。主な結果は以下のとおり。・重回帰分析の結果、ヘマトクリット値とHbA1cが、脈絡膜におけるMBRの独立した寄与因子であることが示された。・年齢、性別、脈圧、心拍数、球面屈折度およびHbA1cは、視神経乳頭におけるBOSの独立した寄与因子であった。・年齢、身長、脈圧、心拍数およびHbA1cが、脈絡膜におけるBOSの独立した寄与因子であった。・ピアソンの相関分析の結果、非糖尿病患者において視神経乳頭と脈絡膜のBOTがHbA1cと有意に相関していることが認められた。

【第3回】ビグアナイド薬による治療のキホン－ビグアナイド薬による治療のポイントを教えてください。 ビグアナイド（BG）薬は、主に肝での糖新生を抑制し血糖を低下させる、インスリン抵抗性改善系の薬剤です。そのほかに、消化管からの糖の吸収を抑制したり、末梢組織でのインスリン感受性を改善させるといった作用があります。非常に古くから使われている薬剤で、以前は、日本では1日最大用量750mgのメトホルミンしか使用できませんでしたが、海外での使用実績を踏まえ、それまでのメトホルミンの用法・用量を大きく見直し、高用量処方を可能としたメトホルミン（商品名：メトグルコ）が2010年から使用できるようになりました。 上記の作用でインスリン抵抗性を改善し、体重増加を来さないというメリットがあるので、とくに肥満の糖尿病患者さんや食事療法が守れない患者さんに適しています。 腎機能低下例、高齢者、乳酸アシドーシス、造影剤投与に関しては注意が必要ですが、単独で低血糖を起こしにくい薬剤ですので、注意が必要な点を守りながら投与すれば使いやすい薬剤です。－初期投与量と投与回数を教えてください。 通常、1日500mg（1日2～3回に分割）から開始します（各製品添付文書より）。食後投与のものと食前・食後いずれも投与可能な薬剤がありますが、最も異なる点は1日最大用量で、750mg/日（商品名：グリコラン、メデット）と2,250mg/日（同：メトグルコ）があります。メトグルコは通常、750～1,500mg/日が維持用量です。 メトホルミンの主な副作用として消化器症状がありますが、程度には個人差があるように感じています。消化器症状は用量依存性に増加するので、投与初期と増量時に注意し、消化器症状の発現をできるだけ少なくするために、増量する際は1ヵ月以上空けるとよいでしょう。－どの程度の腎障害および肝障害の時、投与を控えたほうがよいでしょうか。 メトグルコを除くBG薬は、腎機能障害患者さん（透析患者含む）には禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、腎機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に腎機能を確認して慎重に投与することとされており、中等度以上の腎機能障害および透析中の患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、血清クレアチニン値が「男性：1.3mg/dL、女性：1.2mg/dL以上」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。 ただし、高齢患者さんの場合、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、実際の腎機能は低下していることがあるので（潜在的な腎機能低下）、eGFR（推定糸球体濾過量）も考慮して腎機能を評価したほうがよいでしょう。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスとの関連から、腎機能の評価としてeGFRを用い、「eGFRが30mL/分/1.73m2未満の場合にはメトホルミンは禁忌、eGFRが30～45mL/分/1.73m2の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする」としています2)。 メトグルコを除くBG薬は、肝機能障害患者さんには禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、肝機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に肝機能を確認して慎重に投与することとされており、重度の肝機能障害患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、「ASTまたはALTが基準値上限の2.5倍以上の患者さんおよび肝硬変患者さん」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。－造影剤と併用する時のリスクはどのくらい高いですか？ 尿路造影検査やCT検査、血管造影検査で用いられるヨード造影剤との併用によるリスクの程度に関する報告はありませんが、ヨード造影剤は、腎機能を低下させる可能性があるため、乳酸アシドーシスを避けるために、使用する場合は「検査の2日前から検査の2日後の計5日間（緊急の場合を除く）」は服用を中止します3)。また、検査の2日後以降に投与を再開する際には、患者さんの状態に十分注意をする必要があります。－乳酸アシドーシスの頻度と、予防・管理の方法を教えてください。 BG薬による乳酸アシドーシス発現例が多く報告された1970年代を中心とする調査では、フェンホルミン（販売中止）で10万人・年当たり20～60例、メトホルミンでの頻度は10万人・年当たり1～7例程度と報告されています4)。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴として、1.腎機能障害患者（透析患者を含む）2.脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3.心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4.高齢者 を挙げています2)。 腎機能や心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者、高齢者といった点は、医療従事者側が留意すべきことですが、脱水やシックデイ、過度のアルコール摂取といった点については、これらが乳酸アシドーシスのリスクになるということを患者さんにお伝えしたうえで指導する必要があります。 とくに、脱水には注意が必要です。夏場、室内でも脱水を起こす可能性があること、発熱、嘔吐、下痢、食欲不振などを来すシックデイのときには脱水を起こす可能性があるため、服薬を中止し、かかりつけ医に相談するなど、患者さんに指導する必要があります。炎天下で農作業を行う方も注意が必要です。とりわけ高齢者は脱水に気付きにくいという特徴があります。また、利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）を服用している場合にも注意が必要です。－高齢者に投与する際の用量について知りたいです。そのまま使い続けてよいのでしょうか。 メトホルミンは、高齢者では、腎・肝機能が低下していることが多く、脱水も起こしやすいため、乳酸アシドーシスとの関連から慎重投与するとされています。高齢者については、青壮年に発症し、すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合と、高齢になってから発症した場合に分けて考えます。すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合は、とくに問題がなければ、メトホルミンによって得られる効果を考慮して継続しますが、定期的に腎・肝機能については観察すること、また、用量についても、高用量は使用せず、私は500～750mg/日で維持するようにしています。 高齢になって発症した場合、とくに75歳以上では、慎重な判断が必要とされていますが2)、基本的には推奨されません。1）メトグルコ製品添付文書（2016年3月改訂）2）日本糖尿病学会. メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年5月12日改訂）3）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド20156-2017. 文光堂；2016.4）Berger W. Horm Metab Res Suppl. 1985;15:111-115.

左心耳閉鎖デバイスWatchmanの真の実力を検証!!心房細動に伴う心原性脳梗塞の脳梗塞予防として左心耳閉鎖術は欧州ではすでに標準的治療として行われています。一方、PROTECT-AF試験1)、PREVAIL試験2)など抗凝固療法とのランダム化比較試験のデータはありましたが、実臨床に基づく大規模なデータの報告はありませんでした。今回、ヨーロッパ、ロシア、中東の13ヵ国47施設が参加し、左心耳閉鎖デバイスとして現在、最も広く普及しているデバイスであるWatchman（ボストン・サイエンティック社）の実臨床における手技成功率や周術期の安全性について評価したEWOLUTION試験3)がEuropean Heart Journal誌に報告されました。画像を拡大する登録された1,021症例の平均年齢は73歳で6割が男性、高血圧や糖尿病、血管疾患の既往を高率に有し、34％の症例はうっ血心不全を合併しています。そして約半数の症例で一過性脳虚血発作、脳梗塞、あるいは出血性脳梗塞の既往が存在しました。全体の62％は既存の合併症や低アドヒアランス、出血のハイリスクなどのために抗凝固療法に不適とされ、Watchman植込み術の適応となった症例でした。患者背景として、PROTECT-AF試験（CHADS2スコア平均2.2、HA2DS2-VAScスコア平均3.4）、PREVAIL試験（CHADS2スコア平均2.6、HA2DS2-VAScスコア平均4.0）と比較し、EWOLUTION試験ではCHADS2スコア平均2.8、HA2DS2-VAScスコア平均4.5であり、より脳梗塞リスクの高い症例が集まっています。さらにHAS-BLEDスコア3以上の（抗凝固療法に伴う）出血リスクの高い症例もPROTECT-AF試験では20％、PREVAIL試験では30％なのに対して、EWOLUTION試験では約40％含まれ、抗凝固療法が行いづらい患者群であることもわかります。このようにこれまでの試験と比較して、EWOLUTION試験では実臨床を反映してハイリスクの患者群を対象としました。画像を拡大する結果としてWatchmanデバイスは98.5％の症例で成功裏に植込まれました。PROTECT-AF試験での手技成功率は90.9％であったことから、植込み技術の経時的な向上によって、ハイリスク症例を対象としても高い手技成功率を達成できることがわかります。手技に伴う重大な合併症としては、心嚢液貯留が5例（そのうち1例が心タンポナーデ）報告されていますが、この頻度もPROTECT-AF試験の約5％からは大きく改善されており、経験の蓄積により手技の安全性も高まることが示唆されます。そして特筆すべき点として、本研究では上記のように抗凝固療法不適と判断されてWatchman植込み術が行われた症例が6割を超えており、術後も7割以上の症例で抗凝固療法が行われていませんでした（6％の症例では抗血小板剤を含め一切の抗血栓療法が行われていません）。しかしながら、術後30日以内の脳梗塞発症はわずか3例（0.3％）ときわめて稀であり、一方で輸血を要する大出血は19例（2％）に認められました。この結果を踏まえて今後はWatchman植込み術後の至適抗血栓療法のプロトコルを考えていく必要があります。左心耳閉鎖術に関して、実臨床の患者群を対象としては初の大規模多施設研究であるEWOLUTION試験のインパクトは大きく、この結果は「Watchmanが実臨床において安全かつ成功裏に植込めるデバイスであり、抗凝固療法が困難な心房細動症例における脳梗塞予防の標準的治療として妥当である」との見解を支持するものだと考えます。日本人を含むアジア人は欧米人と比較して人種的に出血のリスクが高く、左心耳閉鎖術の恩恵を受ける可能性がある患者さんも多いと考えられます。本治療の安全かつ迅速なわが国への導入が期待されます。1）Holmes DR, et al. Lancet. 2009;374:534-542.2）Holmes DR, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1-12.3）Boersma LV, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 27. [Epub ahead of print]

第1回　循環器第2回　消化器第3回　呼吸器第4回　感染症第5回　代謝（糖尿病） 日本内科学会の認定医・専門医制度が大きく変わろうとしているなか、受験者が急増しているのが総合内科専門医。今後は、現行の総合内科専門医から移行する「新・内科専門医」が従来の内科認定医に代わり、すべての内科系専門医の"基礎資格"になるとみられているからです。総合内科の中でも重要となる、循環器、消化器、呼吸器、感染症、代謝（糖尿病）の「up to date問題」対策に特化した本DVDは2016年、さらにバージョンアップ！直近に起こった重要なトピックについての予想問題を各科目で追加しました。各科の専門医の協力の下、作成した予想問題を“愛され指導医”こと総合内科医の志水太郎氏が次々とコンパクトに解説していきます。試験直前の主要科目の知識確認にうってつけです。第1回　循環器総合内科専門医資格認定試験に出そうな最新医学トピックについて、演習問題形式で解説していきます。初回は循環器です。災害時の循環器疾患の予防・管理についてや閉塞性動脈硬化症のガイドライン改訂に関する知識を、予想問題を通して学んでください。第2回　消化器第2回は消化器。B型肝炎やC型肝炎は新薬の登場で治療方針が大きく変わりました。その転換についての詳細や、続々と新規薬剤が登場する分子標的薬とがんの組み合わせなど、頻出の最新医学トピックを、予想問題を通して学びましょう。第3回　呼吸器第3回は呼吸器。2013年改訂「COPD診断と治療のためのガイドライン第4版」で推奨されるCOPDの第1選択薬や、肺動脈性肺高血圧症と慢性血栓塞栓性肺高血圧症の違いなど。押さえておくべきの最新医学トピックを、“愛され指導医”がコンパクトに解説します。医療・介護関連肺炎（NHCAP）分類の概念、この機会に覚えておきましょう。第4回　感染症第4回は感染症。2015年に韓国で大流行した中東呼吸器症候群（MERS）は、出題の可能性大！また、国内感染で話題に上ったデング熱や、新しい薬剤が次々と発売されているHIV感染症の最新治療なども、しっかり確認しておきましょう。第5回　代謝（糖尿病）高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c）が2016年5月に発表されました。また、「科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013」からの出題は必須なので、予想問題を通してしっかり押さえておきましょう。そのほかインクレチン関連薬やSGLT2阻害薬などの特徴と副作用。糖尿病とがんの関連など、最近のクリニカルな話題も要チェックです。

第1回　内分泌第2回　腎臓第3回　血液第4回　膠原病 第5回　神経 日本内科学会の認定医・専門医制度が大きく変わろうとしているなか、受験者が急増しているのが総合内科専門医。今後は、現行の総合内科専門医から移行する「新・内科専門医」が従来の内科認定医に代わり、すべての内科系専門医の"基礎資格"になるとみられているからです。内科の中でもついおろそかになりがちな、内分泌、腎臓、血液、膠原病、神経をピックアップした本番組は、2016年の試験に向けてより実践に即した演習問題を追加し、さらにバージョンアップしました。講師は、医師国家試験予備校で試験対策講義に豊富な経験を持つ民谷健太郎氏。苦手意識がある科目だけでも一通りチェックすれば、自信を持って試験に臨めます。第1回　内分泌初回は内分泌。「負荷試験」「甲状腺疾患」「Cushing症候群」など、基本であるにもかかわらす、専門科に進んでしまうとつい忘れてしまいがちな内容を、民谷氏が独自で作成した図解を用いて、わかりやすく解説していきます。試験対策はもちろん、内科全般の復習にも役立ちます。第2回　腎臓第2回は腎臓。多くの方がつまずくであろう腎生検に着目し、民谷氏オリジナルのアニメーションで腎臓の解剖生理を徹底解説。この領域では基本を知ることが多くの問題を読み解く鍵となります。また「ネフローゼ症候群」を振り分けるキーワードなど、試験対策のための“コツ”も満載です。第3回　血液複雑な疾患が多く苦手意識を持ちやすい血液領域ですが、「ハプトグロビン」「Coombs試験」など、血液内科で使用される専門用語に慣れておくことが自信につながります。血管を中心に骨髄、肝臓、脾臓という全体像をイラストで解説。また参考症例で注目すべき血液所見、覚えておくべき塗抹標本の所見を紹介します。第4回　膠原病 第4回の膠原病。全身のさまざまな臓器に障害を来すため、その分広範囲の勉強が必要と思われがちですが、ずばり強化すべきは関節リウマチとＳＬＥ！出題頻度がとても高いんです！特異度の高い自己抗体さえ覚えてしまえば、あっさり解けてしまう問題が多いのも特徴。もちろん苦手な人の多い血管炎症候群のポイントについても紹介しています。第5回　神経第5回は神経。プライマリの現場でもよく出くわすcommonな疾患を取り扱っていますが、試験で混乱しないためのヒントが満載です。神経領域では、似たような疾患名でも扱う薬剤や検査が全く異なります。薬理作用を理解して、きちんと整理することが試験攻略の近道です。

　世界の地域や人種、性別にかかわらず、全脳卒中発症の原因の約90％に関与する、10項目のリスク因子が明らかになった。たとえば、高血圧症または収縮期血圧/拡張期血圧が140/90mmHg以上だと、脳卒中発症リスクは約3倍、人口寄与危険度割合（PAR）は約48％に上るなどである。カナダ・マックマスター大学のMartin J. O’Donnell氏らが、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて行った、標準化国際ケースコントロール試験「INTERSTROKE」の結果で、Lancet誌オンライン版2016年7月15日号で発表した。急性脳卒中患者とその対照症例、それぞれ約1万3,000例を分析　検討は、世界各地域において、またはキー集団および脳卒中原発性病理のサブタイプにおける、重大かつ修正可能な脳卒中リスク因子を定量化することを目的とした。2007年1月～2015年8月にかけて、アジア、北米、ヨーロッパ、オーストラリア、中東、アフリカでケースコントロール試験を行い、急性脳卒中のリスク因子について評価した。　被験者は、発症5日以内で入院72時間以内の急性脳卒中患者1万3,447例（虚血性脳卒中1万388例、脳内出血3,059例）と、入院中または地域居住の対照症例1万3,472例だった。PARでみた上位3項目は、高血圧症、定期的運動、アポリポ蛋白B/A1比　結果、全脳卒中発症と関連した因子のうち、PAR値が高いほうから順に上位5項目は、（1）高血圧症または収縮期血圧/拡張期血圧が140/90mmHg以上（オッズ比[OR]：2.98、PAR：47.9％）、（2）定期的運動（0.60、35.8％）、（3）アポリポ蛋白B/A1比（最高三分位[T3]の最低三分位[T1]に対するOR：1.84、上位2三分位[T2＋T3]のT1に対するPAR：26.8％）、（4）食事（修正代替健康食指数[mAHEI]T3のT1に対するOR：0.60、同T1＋T2のT3に対するPAR：23.2％）、（5）ウエスト・ヒップ比（T3のT1に対するOR：1.44、T2＋T3のT1に対するPAR：18.6％）だった。　続いてPARが高い5項目は、（6）日常生活、ライフイベント、うつ状態を含む精神的ストレス（OR：2.20、PAR：17.4％）、（7）喫煙（同：1.67、同：12.4％）、（8）心臓起因のもの（同：3.17、同：9.1％）、（9）アルコール摂取（高頻度または1回の摂取量が多い人の非摂取・元摂取者に対するOR：2.09、現摂取者の非摂取・元摂取者に対するPAR：5.8％）、（10）糖尿病（同：1.16、同：3.9％）、だった。　これら10項目のリスク因子を総合したPARは、世界における全脳卒中の90.7％だった（虚血性脳卒中91.5％、脳内出血87.1％）。また地域間で大きな差はなく（最も低いアフリカ地域で82.7％、最も高い東南アジアで97.4％）、性別間（男女ともに90.6％）、年齢群間（55歳以下92.2％、55歳超90.0％）でも、ばらつきはみられなかった。　一方で、個々のリスク因子の重要性について地域差があることが観察されている。それらは、ORの大きさの差や、リスク因子の占める割合の地域差に関与していた。また、高血圧症は脳内出血リスクに、一方で喫煙、糖尿病、アポリポ蛋白、心因子は虚血性脳卒中リスクに、それぞれ関連が大きかった（p＜0.0001）。　以上を踏まえて著者は、「潜在的に修正可能な脳卒中の10のリスク因子が確認された。それらで世界の主要地域、多人種、男女および全年齢を含む脳卒中のPARの約90％と関連していた。一方で、個々のリスク因子については重大な地域差も認め、それらが、脳卒中の頻度や症例の世界的ばらつきに関連していることが示唆された」とまとめ、「これらの分析結果は、世界的および地域別の脳卒中予防プログラムの両方の作成を支持するものである」と述べている。

　2型糖尿病治療薬の心血管死リスク、全死因死亡リスクについて、インスリンを含む血糖降下薬9つのクラス間による有意な差はないことが明らかにされた。また、ヘモグロビンA1c（HbA1c）値の低減効果については、単剤療法ではメトホルミンが他の薬剤と比べて、同等もしくは低下する効果があることが、またすべての薬剤がメトホルミンとの併用効果があることも示唆されたという。ニュージーランド・オタゴ大学のSuetonia C. Palmer氏らが、無作為化試験300件超のメタ解析の結果、明らかにした。JAMA誌2016年7月19日号掲載の報告。 追跡期間24週間以上の無作為化試験をメタ解析　研究グループは、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、EMBASEのデータベースから、2016年3月21日までに発表された試験期間24週間以上の無作為化試験を対象に、インスリンを含む血糖降下薬の有効性と有害事象について、メタ解析を行った。　主要評価項目は、心血管疾患死だった。副次評価項目は、全死因死亡、重篤な有害事象、心筋梗塞、脳卒中、HbA1c値、治療の失敗、低血糖、体重だった。メトホルミンとの併用はいずれの薬剤も血糖降下効果は同等　対象に包含されたのは、301試験、延べ141万7,367患者月だった。そのうち、単剤療法は177試験、メトホルミンに追加しての2剤併用療法は109試験、メトホルミン＋SU薬への3剤併用療法は29試験だった。　分析の結果、心血管疾患死亡率と全死因死亡率については、単剤療法、2・3剤併用療法のいずれについても、薬剤クラスの別による有意な差はなかった。HbA1c値については、メトホルミンに比べ、SU薬（標準化平均差[SMD]：0.18、95％信頼区間[CI]：0.01～0.34）、チアゾリジンジオン系薬（同：0.16、0.00～0.31）、DPP-4阻害薬（同：0.33、0.13～0.52）、α-グルコシダーゼ阻害薬（同：0.35、0.12～0.58）で高かった。　低血糖リスクについては、SU薬（オッズ比[OR]：3.13、95％CI：2.39～4.12、リスク差[RD]：10％、95％CI：7～13）と、基礎インスリン（OR：17.9、95％CI：1.97～162、RD：10％、95％CI：0.08～20）で、いずれも高かった。　メトホルミンとの併用では、HbA1c値の低減効果はいずれの薬剤も同等だったが、低血糖リスクはSGLT2阻害薬が最も低かった（SU薬併用に対するOR：0.12、95％CI：0.08～0.18、RD：－22％、95％CI：－27～－18）。　メトホルミン＋SU薬への3剤併用では、低血糖リスクはGLP-1受動体作動薬で最も低かった（チアゾリジンジオン系薬併用に対するOR：0.60、95％CI：0.39～0.94、RD：－10％、95％CI：－18～－2）。　著者は、「これらの結果は、米国糖尿病協会の推奨治療と一致するものだった」と述べている。

　DPP-4阻害薬による糖尿病治療の動脈硬化への効果を検証したPROLOGUE研究の結果が、7月15日に都内でプレス向けに発表された。DPP-4阻害薬投与群（n＝222）と通常治療群（n＝220）とで頸動脈内膜中膜複合体厚（IMT）を比較したところ、総頸動脈の平均IMTの変化率に、両群間で有意差は認められないという結果が示された。IMT計測数では国内最大規模の研究　はじめに、研究代表の野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科 教授）が研究の概要を説明。糖尿病患者の60％が心血管障害で死亡するといわれる中、本研究では動脈硬化進展に対してDPP-4阻害薬シタグリプチンがどのような効果を示すかを研究した。主要評価項目は総頸動脈の平均IMT変化率であり、本研究はIMT計測では国内最大規模の研究となる。国内48施設の協力を得て、2型糖尿病患者463例を登録し、シタグリプチン群と通常治療群に割り付け、2年にわたり研究が続けられた。その結果、IMTは両群間に有意差がなく、シタグリプチンを通常治療に追加することによる動脈硬化進展抑制効果は証明されなかった。ただし、シタグリプチン群では低血糖発生リスクの低下、HbA1cの改善には一定の効果がみられた。両群に有意差なし　続いて研究の詳細について、田中 敦史氏（佐賀大学医学部循環器内科）が説明を行った。今回の研究目的・デザインとしては、30歳以上の2型糖尿病の患者で、HbA1cが6.2～9.4％の患者をシタグリプチン投与群と通常治療（シタグリプチン以外の経口糖尿病治療薬）群に分け、24ヵ月後の両群のIMTを測定。動脈硬化進展に対するシタグリプチンの効果を比較検討した。　主な患者背景は、男女比でシタグリプチン群（男146・女76）に対し、通常治療群（男151・女69）。平均年齢でシタグリプチン群69.2歳に対し、通常治療群69.5歳。平均BMIでシタグリプチン群25.3に対し、通常治療群24.9。平均HbA1cでシタグリプチン群、通常治療群ともに6.96。開始時の平均IMTでシタグリプチン群0.829mmに対し、通常治療群0.835mmとなっている。　結果を見てみると12ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.825mm、通常治療群で0.828mmだった。そして、24ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.827mm、通常治療群で0.841mmとシタグリプチン群のほうがやや緩やかな下降であったが、統計的な有意差は認められなかった。　副次的なものとして、今回の研究ではHbA1cの値を6.2％未満に向けて厳格に治療したこともあり、両群で治療薬の増量を行った結果、シタグリプチン群では平均HbA1c 6.56％（－0.4％）、通常治療群で6.72％（－0.24％）とシタグリプチン群のほうが有意差をもってHbA1cを低下させていた。また、有害事象について、低血糖がシタグリプチン群0例だったのに対し、通常治療群では7例が報告された。その他、心不全、狭心症などの循環器系はシタグリプチン群では14例、通常治療群では8例が報告された（これは患者さんの元々の素因が関係すると推定されている）。　まとめとして、「今回の研究では、総頸動脈平均IMTの24ヵ月後の変化率には、シタグリプチン群と通常治療群の間には有意差は認められなかった。ただし、シタグリプチン治療群のほうがHbA1cを有意に低下させたほか、同群では低血糖を認めなかったが、通常治療群では低血糖を7例認めた。今後もサブ解析などで分析結果を報告していきたい」と説明を終えた。

　過体重および肥満により、世界の4つの地域で一貫して全死因死亡のリスクが増大していることが、Global BMI Mortality Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果はLancet誌オンライン版2016年7月13日号に掲載された。過体重（BMI 25.0～＜30.0）およびGrade1の肥満（30.0～＜35.0）では、標準体重（18.5～＜25.0）に比べ全死因死亡のリスクは増大しないことが報告されている。一方、BMIと死亡との因果関係を高い信頼性の下で推定するには、逆因果関係の影響をできるだけ回避する必要があり、慢性疾患や喫煙はBMIに影響を及ぼす可能性があるという。過体重、肥満と死亡の関連をメタ解析で評価　研究グループは、過体重、肥満と死亡の関連を評価するために、BMIに関する前向き研究の参加者のデータを用いてメタ解析を行った（英国医学研究会議[MRC]などの助成による）。　交絡および逆因果関係を回避するために、喫煙未経験者に限定した解析を行い、既存疾患を有する者およびフォローアップ期間の最初の5年間のデータは除外した。　アジア、オーストラリア/ニュージーランド、欧州、北米で行われた239件の前向き研究（フォローアップ期間中央値：13.7年、四分位範囲：11.4～14.7年）に参加した1,062万5,411人のうち、登録時に慢性疾患がなく、5年以上生存した喫煙未経験者の189件に参加した395万1,455人であり、このうち38万5,879人が死亡した。　主要評価項目は、BMI 22.5～＜25.0の集団との比較における他の8つのBMI集団の、試験、年齢、性別で補正した死亡のハザード比（HR）とした。BMIが低くても高くても死亡リスクが上昇　全死因死亡のリスクはBMI 20.0～25.0の集団が最も低く（BMI 20.0～

　日本糖尿病学会 「女性糖尿病医サポートの取り組み」ホームページ では、 「キラリ☆女性医師！」 コーナーに 小野 百合 氏 （小野百合内科クリニック）、 吉岡 修子 氏 （公立陶生病院）の記事を掲載した。　同コーナーは、さまざまな女性医師を紹介するコーナーとして2015年4月に開設され、これまでに計 14 名の女性医師が登場している。　各記事は以下関連リンクより閲覧可能。関連リンク「キラリ☆女性医師！」（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy：HEC）を受けるがん患者において、オランザピンは悪心・嘔吐の予防に有効であることが、米国・インディアナ大学のRudolph M Navari氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌2016年7月14日号にて発表された。オランザピンは非定型抗精神病薬であり、中枢神経系のドパミン受容体（D1、D2、D3、D4）、セロトニン受容体（5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6）、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体など多くの神経伝達物質を遮断する。体重増加や糖尿病リスクの増加などの副作用がみられるが、とくにD2、5-HT2c、5-HT3受容体は悪心・嘔吐に関与している可能性があり、制吐薬としての効果が示唆されている。悪心・嘔吐の予防効果を無作為化試験で検証　研究グループは、HECによる悪心・嘔吐に対するオランザピンの予防効果を検証する二重盲検無作為化第III相試験を行った（米国国立がん研究所[NCI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0～2で、前化学療法歴がなく、シスプラチンを含むレジメンまたはシクロホスファミド＋ドキソルビシンによる治療が予定されているがん患者であった。　これらの患者が、化学療法の第1～4日にオランザピン（10mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。全例に、5-HT3受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK1受容体拮抗薬が投与された。　主要評価項目は悪心の予防とし、副次評価項目は嘔吐完全制御（CR）率などであった。「悪心なし」は、視覚アナログスケール（VAS、0～10点、点数が高いほど重度）が0点の場合とし、全期間（0～120時間）、急性期（0～24時間）、遅発期（25～120時間）に分けて評価を行った。CRは、嘔吐のエピソードがなく、かつレスキュー治療が行われなかった場合とした。　2014年8月～2015年3月までに、米国の46施設に380例が登録され、オランザピン群に192例、プラセボ群には188例が割り付けられた。第2日の鎮静が増加、食欲増進に差はない　全体の年齢中央値は57.0歳（範囲：28.0～89.0歳）、女性が72.4％を占めた。原発巣は乳がんが63.7％、肺がんが12.9％、その他が23.4％であった。化学療法は、シスプラチンを含むレジメンが35.8％、シクロホスファミド＋ドキソルビシン療法は64.2％だった。　悪心なしの割合は、急性期ではオランザピン群が73.8％、プラセボ群は45.3％（p＝0.002）、遅発期ではそれぞれ42.4％、25.4％（p＝0.002）、全期間は37.3％、21.9％（p＝0.002）であり、いずれもオランザピン群で有意に良好であった。　臨床的に問題となる悪心がない患者（VAS：0～2点）の割合も、急性期（87 vs.70％、p＝0.001）、遅発期（72 vs.55％、p＝0.001）、全期間（67 vs.49％、p＝0.001）のすべてでオランザピン群が有意に優れた。　また、CRの割合も、急性期（86 vs.65％、p＜0.001）、遅発期（67 vs.52％、p＝0.007）、全期間（64 vs.41％、p＜0.001）のすべてでオランザピン群が有意に良好だった。　Grade3の有害事象はオランザピン群で2件（疲労、高血糖）、プラセボ群でも2件（腹痛、下痢）にみられ、Grade4の有害事象はそれぞれ3件（そのうち2件が血液毒性）、0件だった。Grade5は認めなかった。　オランザピン群は、ベースラインと比較した第2日の鎮静の発現（5％が重度）が、プラセボ群に比べ有意に多かったが、第3、4日に継続投与しても第3～5日の鎮静の発現に有意な差はなく、鎮静による治療中止もなかった。また、第2～5日の望ましくない食欲増進の発現にも差は認めなかった。　著者は、「今後の試験では、より高用量および低用量での効果や毒性の評価、多サイクルの化学療法での効果の検討を考慮すべきである」としている。

　わが国のリアルワールドでの心血管高リスク患者の集団における調査から、日本動脈硬化学会（JAS）ガイドラインが推奨しているLDLコレステロール（LDL-C）目標値の達成率は低く、スタチンや他の脂質修飾薬の処方率も低いことが、帝京大学臨床研究センターの寺本 民生氏らの研究で明らかになった。Atherosclerosis誌オンライン版2016年7月4日号に掲載。　LDL-Cは、心血管疾患発症においてキーとなる修正可能な危険因子である。JASが2012年に発行したガイドラインでは、心血管イベントリスクが高い患者ではLDL-Cを低下させるための薬物治療の第1選択薬として、スタチンを推奨している。本研究では、国内の心血管高リスク集団において、推奨されたLDL-C管理目標値の達成と脂質修飾薬（LMT）の使用について調査した。　本研究の対象は、わが国の病院ベースの請求データベースであるメディカル・データ・ビジョン（MDV）データベースから、以下の選択基準を満たした患者とした。［2013年にLDL-Cを測定、20歳以上、データベースに2年以上表出、心血管高リスクの状態（最近発症した急性冠症候群（ACS）、他の冠動脈疾患（CHD）、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患（PAD）、糖尿病）］　LDL-C目標の達成は、JASガイドラインにおけるLDL-C目標値に基づいて評価した。　主な結果は以下のとおり。・3万3,325例の心血管高リスク患者が選択基準を満たした。・全体として、コホートの68％がガイドライン推奨のLDL-C目標を達成し、スタチン治療を受けていたのは42％にとどまった。・LDL-C目標の達成率は、ACS患者で68％、CHD患者で55％、虚血性脳卒中、PAD、糖尿病の患者でそれぞれ80％であった。・非スタチン系の脂質修飾薬の併用率は低かった。

　糖尿病治療薬の単独療法あるいは併用療法は、使用する薬剤によって心血管疾患（CVD）・心不全・死亡リスクに臨床的に重大な差があり、概してグリプチン系もしくはグリタゾン系（チアゾリジン系）を用いた場合はこれらを使用しない場合と比べて、CVD・心不全・死亡のリスクが低いことが明らかになった。英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、英国プライマリケアのデータベースを用いた2型糖尿病患者のコホート研究の結果、報告した。これまでいくつかの糖尿病治療薬は、臨床試験や市販後調査において心不全のリスク増加との関連が示唆され、総合的なリスクとベネフィットに関する懸念が高まったことから、大規模な2型糖尿病患者集団での糖尿病治療薬長期使用による臨床的アウトカムのリスク定量化が望まれていた。著者は、「今回の結果は、服薬アドヒアランスの程度や服薬量に関する情報はなく、適応による交絡を受けているが、糖尿病治療薬の処方に影響するかもしれない」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。英国プライマリケア約1,200施設の2型糖尿病患者約47万例を追跡　研究グループは、2007年4月1日～2015年1月31日の間、英国プライマリケア1,243施設のデータベース「QResearch」を用い、25～84歳の2型糖尿病患者46万9,688例を対象に前向きコホート研究を行った。　主要評価項目は、患者の診療記録、死亡または入院記録に基づくCVD、心不全の初発あるいは全死因死亡の記録で、糖尿病治療薬（グリタゾン系、グリプチン系、メトホルミン、SU薬、インスリン、その他）の単独または併用投与との関連について、潜在的交絡変数を補正したCox比例ハザードモデルにて解析した。リスク低下に寄与する単独または併用療法が明らかに　追跡期間中、1つ以上の糖尿病治療薬の処方を受けた患者は27万4,324例（58.4％）で、グリタゾン系が2万1,308例（4.5％）、グリプチン系が3万2,533例（6.9％）、メトホルミン25万6,024例（54.5％）、SU薬13万4,570例（28.7％）、インスリン1万9,791例（4.2％）であった。　グリプチン系の使用は、非使用と比較し、全死因死亡のリスクが18％低下、心不全リスクが14％低下したが、CVDリスクの有意な変化は認められなかった。一方、グリタゾン系使用では、全死因死亡リスクが23％、心不全リスクが26％、CVDリスクも25％有意に低下した。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較すると、グリプチン系単独療法ではいずれのリスクとも有意な関連はなかったが、グリプチン＋メトホルミン2剤併用療法は3つのアウトカムすべてでリスクが有意に低下し（リスク低下：心不全38％、CVD33％、全死亡48％）、グリプチン＋メトホルミン＋SU薬3剤併用療法も同様であった（同：心不全40％、CVD30％、全死亡51％）。　無治療（糖尿病治療薬の処方を受けていなかった期間）と比較して、グリタゾン系単独療法は心不全リスクが50％低下し、グリタゾン系＋SU薬の2剤併用療法では心不全35％、CVD25％のリスク低下が認められた。また、グリタゾン系＋メトホルミンの2剤併用療法は、3つのアウトカムすべてのリスクが有意に低下した（心不全50％、CVD54％、全死因死亡45％）。グリタゾン系＋SU薬＋メトホルミンの3剤併用療法も同様であった（心不全46％、CVD41％、全死因死亡56％）。

第5回　食事の適量を知る方法【TIPS編】

　血糖降下薬SU薬単独服用者は、メトホルミン単独服用者と比べて、低血糖発症リスクが約2.5倍と有意に高く、同リスクは、グリベンクラミド服用者や、腎機能が低下している人では、さらなる増大が認められた。オランダ・マーストリヒト大学のJudith van Dalem氏らが、12万例超を対象に行ったコホート試験の結果、明らかにした。低血糖リスクの増大は、すべてのSU薬服用者で観察されたという。現行のガイドラインの中には、低血糖リスクがより低いとして、SU薬の中でもグリクラジドを第1選択薬とするものがあるが、今回の試験結果は相反するものとなった。そのため著者は、「さらなる検討が必要である」と述べている。BMJ誌オンライン版2016年7月13日号掲載の報告。1,100万人超の患者データベースを基に試験　研究グループは、英国内674ヵ所の医療機関からの1,100万例超の診療録データを包含する「Clinical Practice Research Datalink」（CPRD）を基に、2004～12年に非インスリン抗糖尿病薬の処方を受けた18歳以上の患者12万803例を対象に、コホート試験を行った。　SU薬の服用量や、腎障害、SU薬のタイプと低血糖症リスクについて、Cox比例ハザードモデルで解析を行った。年齢や性別、ライフスタイル、併存疾患、使用薬剤については補正を行った。低血糖症リスク、グリベンクラミドはメトホルミンに比べ7.48倍　その結果、低血糖症の発症リスクは、メトホルミンのみを服用している人に比べ、SU薬のみを服用している人では約2.5倍の有意な増大が認められた（補正後ハザード比[HR]：2.50、95％信頼区間[CI]：2.23～2.82）。グリクラジド服用患者の同ハザード比も2.50（同：2.21～2.83）だった。　SU薬単独服用者の中でも、糸球体濾過量（GFR）が30mL/分/1.73m2未満の人で、低血糖症リスクはさらに増大した（同：4.96、同：3.76～6.55）。また、SU薬服用量が多い人（グリベンクラミド10mg同等量超）や、グリベンクラミド服用患者では、よりリスクの増大がみられた。それぞれの補正後HRは、3.12（95％CI：2.68～3.62）、7.48（同：4.89～11.44）だった。なお、SU薬の第1選択薬であるグリクラジドの補正後HRは2.50（同：2.21～2.83）で、その他のSU薬（グリメピリド：1.97［1.35～2.87］、glipizide：2.11［1.24～3.58］、トルブタミド：1.24［0.40～3.87］）も同程度だった。

　BMIと関連する変異遺伝子が複数あることは知られるが、その関連は20世紀の肥満の蔓延とともに変化したとされている。また、関連については人種差があるともされてきたが、それらを裏付ける報告が、米国・カリフォルニア大学のStefan Walter氏らにより示された。研究グループは、全米健康と退職に関する調査（Health and Retirement Study：HRS）の登録被験者で1900～58年生まれの50歳以上について調査。その結果、後年生まれの人ほどBMIとBMI遺伝子リスクスコアとの関連が強いことなどを明らかにした。著者は、「検討の結果は、既知のBMIに関連する遺伝子変異が、肥満を引き起こしやすい環境（obesogenic environments）によって修飾された可能性があることを示唆するものであった」とまとめている。JAMA誌2016年7月5日号掲載の報告。肥満環境曝露の違いがBMI遺伝子リスクに影響しているかを調査　検討の目的は、肥満環境曝露の指標として出生コホートを用い、BMI高値の遺伝的素因が、若年時に肥満の蔓延に曝露した直近の出生コホートほど大きくなるかを調べることであった。HRSの被験者で1900～58年に生まれた50歳以上8,788例について観察研究を行った。被験者の大半は1992～2014年に12回のBMI評価を受けていた。　BMIと関連する29の一塩基遺伝子多型（SNP）アレル（それぞれの加重値は公表されているBMIとの関連によって算出）の加重和を算出し、BMI多座遺伝子リスクスコア（GRS-BMI）を定めた。GRS-BMIは、遺伝的背景（29の座に関する）に基礎を置き、各人のBMIが、サンプルメンバーのBMIで求めた遺伝子リスクスコア中央値とどれくらい異なるかを意味するものであった。観察されたGRS-BMI中央集約値は－1.68～2.01であった。直近生まれの人ほどBMI遺伝子リスクの影響が大きい　分析の結果、GRS-BMIは、白人被験者（7,482例、初回評価時の平均年齢59歳、男性45％、p＜0.001）、黒人被験者（1,306例、57歳、39％、p＜0.001）いずれのBMIとも有意な関連が認められたが、BMI変異は、白人被験者は0.99％、黒人被験者は1.37％であった。　年齢に関するマルチレベルモデルにより、GRS-BMIとBMIの関連の大きさは、直近のコホートになるほど大きいことが示された。たとえば白人被験者において、GRS-BMI高値群ではBMIとの関連が生年で有意に異なり、1943年以降の生まれでは1.37（95％信頼区間[CI]：0.93～1.80）であるのに対して、1924年以前の生まれでは0.17（同：－0.55～0.89）であった（p＝0.006）。黒人被験者では、それぞれ3.70（2.42～4.97）、1.44（－1.40～4.29）であった。

　網膜症は死亡率と関連していることが示唆されているが、その理由はよくわかっていない。米国国立衛生研究所（NIH）のDiana E. Fisher氏らは、併存疾患を有している高齢者の死亡率に対し網膜症がどのように影響するのか、前向きコホート研究のデータを解析し調べた。結果、網膜症は軽微であっても、高齢者、とくに男性で、糖尿病の状態に関係なく死亡率増加の有意な予測因子であったという。著者は、「網膜症を有するということは、健康状態の綿密な臨床的管理を必要とする根拠となりうる」と指摘している。Ophthalmology誌2016年7月号（オンライン版2016年4月7日号）の掲載報告。　研究グループは、アイスランドの地域住民を対象とした無作為抽出コホート「AGES Reykjavik Study」から、67～96歳の4,966例（男性が43.2％）について、全死因死亡および心血管疾患（CVD）による死亡と健康状態との関連を調査した。　網膜症は、Early Treatment Diabetic Retinopathy Studyのプロトコルを取り入れたmodified Airlie House を用い、デジタル眼底写真で評価した（2002～06年）。死亡率は、2013年9月（死因別の死亡は2009年）まで調査した。　主要評価項目は、全死因死亡およびCVDによる死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・4,966例中、ベースラインにおいて503例（10.1％）は糖尿病、614例（12.4％）は網膜症を有していた。このうち、136例（2.7％）は糖尿病と網膜症の両方を有していた。・追跡期間中央値8.6年で、1,763例が死亡した。うち276例（45.0％）は網膜症患者、1,487例（34.2％）は非網膜症患者で、それぞれ糖尿病を有していたのは76例、162例であった。・CVDによる死亡例は2009年までで366例であった。うち72例（ベースラインで網膜症を有していた人の11.7％）は網膜症を有しており、294例（ベースラインで網膜症を有していない人の6.8％）は有していなかった。・多変量解析の結果、網膜症は全死因死亡（ハザード比[HR]：1.26、95％信頼区間[CI]：1.10～1.43、p＜0.01）およびCVD関連死亡（HR：1.57、95％CI：1.20～2.06、p＜0.01）と有意に関連していた。・この関連は、男性でより顕著であった（全死因死亡HR：1.33、95％CI：1.11～1.60、CVD関連死HR：1.81、95％CI：1.25～2.63）。・死亡リスクは、微量アルブミン尿症と網膜症の両方を有する人で高く（全死因死亡HR：1.70、95％CI：1.03～2.23、CVD関連死HR：2.04、95％CI：1.27～3.28）、また、網膜症、微量アルブミン尿症および糖尿病を有しているとさらに高まった（全死因死亡HR：2.01、95％CI：1.22～3.31、CVD関連死HR：5.24、95％CI：1.91～14.42）。・臨床的な脳卒中の既往歴は、網膜症を有する人々の間で心血管関連死のリスクを高めた（HR：3.30、95％CI：2.05～5.32）。網膜症と糖尿病を合併しているとリスクはさらに高まった（HR：5.38、95％CI：1.80～16.06）。