はじめにワクチンの予防接種は、個人と集団（社会）を感染症から守るために重要な予防的措置である。しかし、ほかの医薬品と同様に副作用が起こるリスクはゼロではなく、極めてまれではあるが、不可避的に健康被害が起こり得る。そのため、私たち医療者はワクチン接種における副作用（副反応）とその報告制度、健康被害時の救済制度について理解し、ワクチン接種を受ける方（被接種者）やその保護者に対して予診の際にこれらについて説明し、副反応や健康被害が発生した際にはサポートできるようにしておく必要がある。「有害事象」「副作用」「副反応」は何が違う？「有害事象」「副作用」「副反応」、これらはワクチン接種に関連して使用される用語だが、使い分けができているだろうか（表1）。「有害事象」や「副作用」は、ワクチンを含む医薬品や手術などの医療行為に関連して使用され、「副反応」はワクチン接種に関連した事象に限定して使用される。いずれも「ワクチン接種をしたあとに起こった症状」に対して使用される用語だが、しばしば混同されている。とくに一般の方やマスメディアでは、誤解して使用や理解されていることがあり、医療者として注意が必要である。（図1）1）有害事象因果関係の有無を問わず、ワクチン接種など医薬品の投与や手術や放射線治療など医療行為を受けたあと患者（被接種者）に生じた医療上のあらゆる好ましくない出来事のこと。医療行為と有害事象との間に時間的に関連がある、前後関係はあるが、因果関係の有無は問わないということになる。そのため有害事象には、ワクチン接種後に偶然あるいは別の原因で生じた出来事も含まれる。しばしば、この時間的な前後関係をただちに因果関係であるかのようにメディアが報じたり、一般の方がそのように誤解していることに注意する。2）副作用治療や予防のために用いる医薬品の主な作用を主作用といい、主作用と異なる作用を副作用という。広義の副作用（side effect）には、人体にとって有害な作用と有害でない（好ましい、肯定的な）作用の両方が含まれる。一般的には医薬品による副作用に対しては、有害な作用である狭義の副作用（adverse drug reaction）が用いられる。医薬品と副作用の間には前後関係があり、また、副作用は医薬品の「作用」であるため、医薬品と副作用（による症状）の間には、因果関係があるということになる。3）副反応ワクチン接種の主作用（ワクチン接種の目的）は、ワクチン接種によって免疫反応を起こし、ワクチンが対象とするVPD（Vaccine Preventable Diseases：ワクチンで防げる病気）に対する免疫を付与することである。一方、ワクチン接種に伴う、免疫の付与以外の反応や接種行為による有害事象を副反応という。言い換えると副反応とは「ワクチン接種による（狭義の）副作用と接種行為が誘因となった有害事象」のことである。そのため、ワクチン接種と副反応の間には前後関係があり、因果関係があるということになる。表1　有害事象、副作用、副反応の違い画像を拡大する図1　有害事象、副作用、副反応の概念図画像を拡大する副反応・有害事象の要因と症状副反応・有害事象の主な要因と症状を表2に示す。表2　副反応・有害事象の主な要因と症状画像を拡大する1）不活化ワクチン一般的な副反応として、接種した抗原・アジュバンドやワクチン構成成分などで誘起された炎症による局所反応（発赤、硬結、疼痛など）や全身反応（発熱、発疹など）がある。また、数10万〜100万分の1の確率とまれではあるが重篤な副反応として、アナフィラキシーや血小板減少性紫斑病、脳炎・脳症などがある。医療者はこれらの副反応について、事前に被接種者や保護者に説明を行う。とくに頻度の高い一般的な副反応については、症状出現時の対応（表3）まで含めて説明する。また、接種後のアナフィラキシーなどに対応するため、接種後30分は院内で経過観察を行う。2）生ワクチン弱毒化したワクチン株による感染、つまり病原性の再獲得によって生じる副反応がある。なお、局所の発赤や発熱などの高頻度な副反応は、軽微な症状であるため、単独では予防接種後副反応疑い報告基準（後述）における医療者の報告義務規定にはあたらない。表3　高頻度な副反応の経過と対応画像を拡大する予防接種後副反応疑い報告制度とは予防接種後副反応疑い報告制度とは、予防接種法に基づき、「医師などが予防接種を受けた者が一定の症状を呈していると知った場合に厚生労働大臣に報告しなければならない（報告義務がある）制度」である。この制度は、予防接種後に生じる種々の身体的反応や副反応疑いについて情報を収集し、ワクチンの安全性について管理・検討を行い、国民に情報を提供すること、および今後の予防接種行政の推進に資することを目的としている。本制度は、2013年の法改正により大幅に変更され、2014年11月から副反応疑い報告（予防接種法）と医薬品・医療機器等安全性情報報告（医薬品医療機器等法）の報告先は独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA:Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）に一元化され、報告の方法が簡素化された。報告基準1）定期接種の場合予防接種法に基づいて報告基準があり、ワクチン（対象疾患）ごとに報告すべき症状、症状発生までの時間（期間）が規定されている（表4）。この報告基準にある症状（「その他の反応」を除く）について、それぞれに定められている時間までに発症した場合は、因果関係の有無を問わず、医師などは報告する義務がある。「その他の反応」については（1）入院、（2）死亡または永続的な機能不全に陥るおそれがある場合で、それが予防接種との因果関係が疑われる症状について報告する。また、報告基準にある症状でこの時間を超えて発生した場合でも、因果関係が疑われるものについては「その他の反応」として報告する。2）任意接種の場合定期接種の場合のような報告基準はなく、医師などは予防接種後副反応疑い報告書に症状名を記載する。表4　報告基準の例（一部抜粋）画像を拡大する報告方法予防接種後副反応疑い報告書を厚生労働省のWebサイトよりダウンロードし記入、または国立感染症研究所のWebサイトより入力アプリをダウンロードし、報告書PDFを作成、印刷し、PMDAへFAX（FAX番号：0120-176-146）にて送信する。これら報告の流れを図2に示す。図2　予防接種後副反応疑い報告の流れ画像を拡大する救済制度についてきちんと説明していますか？インフルエンザワクチンの任意接種用の予診票の医師記入欄には「本人又は、保護者に対して、予防接種の効果、副反応及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構法に基づく救済について説明しました。」と記載がある。あなたは被接種者や保護者に対して、ワクチン接種における救済制度についてきちんと説明ができているだろうか。予防接種後の健康被害に対する救済制度前述のとおり、予防接種は感染症から個人と社会を守るための重要な施策であるが、極めてまれに健康被害が起こり得る。そのため、予防接種によって健康被害を受けた方に対する特別な配慮が必要であり、公的な救済制度が設けられている。救済制度は一律ではなく、定期接種、任意接種によって異なることに注意する。いずれの場合も給付の請求者は健康被害を受けた本人や家族であるため、医師は救済制度を紹介し、診断書や証明書の作成に協力する。ワクチン接種と健康被害との間に因果関係が認められた場合に救済給付が実施される（表5）。表5　予防接種後の健康被害救済制度の違い画像を拡大する給付の種類には、（1）医療機関での治療に要した医療費や医療手当（医療を受けるために要した諸費用）、（2）障害が残った場合の障害児養育年金または障害年金、（3）死亡時の葬祭料および一時金、遺族年金があるが、各制度によって給付額は大きく異なる。なお、国内未承認ワクチン（いわゆる輸入ワクチン）に対しては、輸入業者が独自の補償制度を設定している場合もあるが、これらの公的な制度は適応されないことにも注意する。1）定期接種の場合：予防接種健康被害救済制度予防接種健康被害救済制度は、予防接種法に基づく定期の予防接種（定期接種）により健康被害を受けた方を救済するための公的な制度である。定期接種を受けた方に健康被害が生じた場合、対象となる予防接種と健康被害との因果関係があるかどうかを疾病・障害認定審査会で個別に審査し、厚生労働大臣が因果関係を認定した場合は、市町村長は健康被害に対する給付を行う。給付の内容は、定期接種のうちA類疾病（B型肝炎、Hib感染症、小児の肺炎球菌感染症、ジフテリア・百日咳・破傷風・ポリオ、結核、麻しん・風しん、水痘、日本脳炎、ヒトパピローマウイルス感染症）とB類疾病（インフルエンザ、高齢者の肺炎球菌感染症）で異なる。B類疾病による健康被害の請求の期限は、その内容によって2年または5年となっているため、とくに留意する。なお、健康被害について賠償責任が生じた場合であっても、その責任は市町村、都道府県または国が負うものであり、当該医師は故意または重大な過失がない限り、責任を問われるものではない。2）任意接種の場合：医薬品副作用被害救済制度および生物由来製品感染等被害救済制度医薬品副作用被害救済制度および生物由来製品感染等被害救済制度は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構法（PMDA法）に基づく公的な制度である。これらの制度は、医薬品などを適正に使用したにもかかわらず発生した副作用による入院が必要な程度の疾病や日常生活が著しく制限される程度の障害などの健康被害を受けた方に対して、医療費などの給付を行い、被害を受けた方の迅速な救済（民事責任との切り離し）を図ることを目的としている。どちらの制度が適用されるかは、健康被害の内容や原因によって異なるが、申請窓口はいずれもPMDAであるため、患者や家族から健康被害の相談を受けた際にはPMDAの相談窓口（電話番号:0120-149-931）を紹介する。被接種者・保護者への説明資料以下のような一般の方向けの資料を活用する。日本小児科学会の「知っておきたいわくちん情報」〔予防接種の副反応と有害事象〕医薬品副作用被害救済制度リーフレットまとめ「有害事象」「副作用」「副反応」はしばしば混同されて使用されており、医療者としてこれらの違いを理解する。医師などには予防接種後の副反応を疑った際に報告する義務がある。報告制度は定期接種、任意接種によって異なるが、報告先はPMDAに一元化されている。予防接種後の健康被害に対する公的な救済制度は、定期接種、任意接種によって異なるが、いずれもその請求は本人・家族が行うため、医療者はこれらの制度を紹介しサポートする。副反応疑い報告制度と救済制度制度の詳細については、「参考になるサイト」に示した、それぞれ厚生労働省やPMDAのWebサイトおよび『予防接種必携』1)を参照していただきたい。1）予防接種実施者のための予防接種必携 令和元年度（2019）.公益財団法人予防接種リサーチセンター.2019.2）藤岡雅司ほか. 予防接種マネジメント. 中山書店;2013.3）中山久仁子編集. おとなのワクチン. 南山堂;2019.参考になるサイト1）予防接種後の有害事象.予防接種基礎講座〔2017年3月開催資料〕（厚生労働省）2）予防接種後副反応疑い報告制度（厚生労働省）［予防接種法に基づく医師等の報告のお願い］［予防接種法に基づく副反応疑い報告（医療従事者向け）］3）予防接種後副反応疑い報告書〔別紙様式1〕（厚生労働省）4）「予防接種後副反応疑い報告書」入力アプリ（国立感染症研究所）5）予防接種健康被害救済制度（厚生労働省）6）医薬品副作用被害救済制度（独立行政法人 医薬品医療機器総合機構〔PMDA〕）.［制度の概要］［医療関係者向け］［一般の方向け］7）日本小児科学会の「知っておきたいわくちん情報」予防接種の副反応と有害事象（日本小児科学会）講師紹介

　不眠症が死亡率と関連する可能性を示唆するエビデンスが蓄積されつつある。しかし、これらの調査結果に一貫性は認められていない。中国・蘭州大学のLong Ge氏らは、不眠症と死亡率との関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。Sleep Medicine Reviews誌2019年12月号の報告。　18歳以上の成人を対象に不眠症、不眠症状と死亡リスクとの関連を評価したプロスペクティブコホート研究を、MEDLINE、EMBASEよりシステマティックに検索した。ランダム効果メタ解析を用いてサマリーハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。また、エビデンスの質は、GRADEシステムを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・159万8,628例（男性の割合：55.3％、平均年齢：63.7歳）を含むコホート研究29件が抽出された。フォローアップ期間の中央値は、10.5年であった。・入眠困難、熟眠困難は、すべての原因による死亡リスクの増加と有意な関連が認められた。　●入眠困難　HR：1.13、95％CI：1.03～1.23、p＝0.009、信頼性：中程度　●熟眠困難　HR：1.23、95％CI：1.07～1.42、p＝0.003、信頼性：高度・また、心血管疾患による死亡リスクとの有意な関連も認められた。　●入眠困難　HR：1.20、95％CI：1.01～1.43、p＝0.04、信頼性：中程度　●熟眠困難　HR：1.48、95％CI：1.06～2.06、p＝0.02、信頼性：中程度・入眠困難とすべての原因による死亡リスクとの関連は、中高年に限定的であった（信頼性：中程度）。・不眠症、睡眠維持困難、早朝覚醒と、すべての原因による死亡リスクおよび心血管疾患による死亡リスクとの関連は認められなかった。・不眠症状とがん関連の死亡リスクとの関連は認められなかった。

　インフルエンザ様疾患でプライマリケア医を受診し、通常治療に加えオセルタミビルの投与を受けた患者は、通常治療のみの患者に比べ、平均で1日早く回復し、高齢で症状が重く、併存疾患があり症状持続期間が長い患者では回復までの期間が2～3日短縮することが、英国・オックスフォード大学のChristopher C. Butler氏らの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年12月12日号に掲載された。欧州のプライマリケアでは、インフルエンザ様疾患への抗ウイルス薬の処方はまれだという。その主な理由は、プライマリケアの実臨床では抗ウイルス薬の効果はないとの認識があること、また、独立の臨床試験で、とくに利益を得ると予測される患者が特定されていないこととされる。欧州15ヵ国のプライマリケア施設が参加した実際的臨床試験　本研究は、欧州15ヵ国のプライマリケア施設で行われた実際的な非盲検無作為化対照比較試験であり、2016年1月15日～2018年4月12日の期間に患者登録が実施された（欧州委員会第7次研究開発枠組計画の助成による）。　対象は、年齢1歳以上、インフルエンザ様疾患でプライマリケア施設を受診した患者であった。インフルエンザ様疾患は、季節性インフルエンザ流行期に、自己申告による突然の発熱がみられ、1つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、鼻水、鼻づまり）および1つの全身症状（頭痛、筋肉痛、発汗/悪寒、疲労感）を伴い、症状持続期間が72時間以内と定義された。被験者は、通常治療＋オセルタミビルまたは通常治療のみを行う群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは患者報告による回復までの期間とした。回復は、発熱、頭痛、筋肉痛が軽減または消失し、通常の日常活動への復帰が達成された場合と定義された。便益はインフルエンザ感染の有無にかかわらない　3回の季節性インフルエンザ流行期に3,266例（2015～16年：495例、2016～17年：1,225例、2017～18年：1,546例）が登録された。オセルタミビル群に1,629例、通常治療群には1,637例が割り付けられ、主要エンドポイントの解析にはそれぞれ1,533例（94％）および1,526例（93％）が含まれた。　ベースラインの年齢層別の患者割合は、両群とも12歳未満が14％、12～65歳が80％、65歳以上が6％であった。オセルタミビル群の56％、通常治療群の55％が女性だった。3,059例中1,590例（52％）が、PCRによりインフルエンザ感染症と確定された。　全体の回復までの期間は、オセルタミビル群が通常治療群に比べ短かった（ハザード比[HR]：1.29、95％ベイズ信用区間[BCrI]：1.20～1.39）。事前に規定された36のサブグループ（年齢層、症状の重症度、併存疾患の有無、症状持続期間で分類）のうち30サブグループのHRの範囲は1.13～1.72であり、類似していた。　オセルタミビルによる推定平均便益は、全体では1.02日（95％BCrI：0.74～1.31）であり、オセルタミビル群のほうが約1日回復が早かった。便益のサブグループ解析では、12歳未満/症状が重症でない/併存疾患なし/症状持続期間が短い集団の0.70日（95％BCrI：0.30～1.20）から、65歳以上/症状が重症/併存疾患あり/症状持続期間が長い集団の3.20日（1.00～5.50）までの幅が認められた。　インフルエンザ感染患者におけるオセルタミビル群の推定平均便益のHRは1.27（95％BCrI：1.15～1.41）、非感染患者のHRは1.31（1.18～1.46）であり、感染の有無にかかわらずオセルタミビルによる類似の便益が示された。　抗菌薬の使用割合（オセルタミビル群9％、通常治療群13％）は、オセルタミビル群で低く、家族内の新規感染（39％、45％）も少なかった。一方、医療機関への再受診（3％、4％）、X線で確定された肺炎（47％、57％）、市販のアセトアミノフェン（60％、64％）またはイブプロフェン（38％、41％）含有薬の使用の割合には差がなかった。　嘔吐/悪心の新規発症または増悪が、オセルタミビル群で21％（325/1,535例）に認められ、通常治療群の16％（248/1,529例）に比べ頻度が高く、症状軽減までの期間も長かった（HR：0.94、95％CI：0.86～1.01）。これ以外の症状は、オセルタミビル群のほうが迅速に軽快した。　重篤な有害事象は29件（オセルタミビル群12件、通常治療群17件）報告された。オセルタミビル群では、2件がオセルタミビル関連と考えられたが、残りの10件は関連がなかった。　著者は、「併存疾患を有し、体調不良が長く続く症状が重い患者や高齢患者では、オセルタミビルにより2～3日早い回復の可能性があるため、本薬を考慮してよいと考えられる」としている。

　院外心停止（out-of-hospital cardiac arrest：OHCA）患者への自動体外式除細動器（automated external defibrillator：AED）を用いた一般市民による除細動（public-access defibrillation：PAD）の実施は、AEDを使用しない場合に比べ、その場では自己心拍再開が達成されなかったとしても、その後の神経学的転帰を改善する可能性があることが、国立循環器病研究センターの中島 啓裕氏ら日本循環器学会蘇生科学研究グループの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年12月21日号に掲載された。日本では、ショック適応リズムを伴うOHCA患者へのPADの80％以上は、救急隊（emergency medical service：EMS）の現地到着前に、持続的な自己心拍再開には至らないという。これら患者の神経学的および生存転帰は知られていなかった。PADを受けた患者と受けなかった患者を比較するコホート研究　研究グループは、OHCA患者を対象とする日本の全国的な地域住民ベースの前向きレジストリ（ウツタイン様式）のデータを後ろ向きに解析するコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　対象は、ショック適応リズムを伴うOHCAで、市民によって目撃され、バイスタンダー（救急の現場に居合わせた人）による心肺蘇生（cardiopulmonary resuscitation：CPR、胸骨圧迫、補助呼吸）を受けたが、EMSが現地に到着する前に自己心拍再開に至らず、医療機関に搬送された患者であった。これらの患者のうち、AEDによるPADを受けた患者と、これを受けなかった患者の予後を比較した。　主要評価項目はOHCAから30日時の良好な神経学的転帰、副次評価項目はOHCAから30日時の生存とした。良好な神経学的転帰は、脳機能カテゴリー（Cerebral Performance Category：CPC）のスコア1（機能良好）または2（中等度障害）と定義された。搬送遅延のリスクがあっても、市民によるCPR＋PADを推進すべき　2005年1月1日～2015年12月31日の期間に、129万9,784例がOHCAと確定された。EMS到着前に、PADの有無にかかわらず自己心拍再開を達成した患者は除外された。最終的に、EMS到着前に、CPR＋PADを受けたが自己心拍再開に至らなかった2,242例（8.0％、PAD群）と、CPRのみを受けたが自己心拍再開に至らなかった2万5,087例（89.5％、非PAD群）が解析に含まれた（合計2万7,329例）。　ベースラインの平均年齢は、PAD群60（SD 17）歳、非PAD群64（16）歳（p＜0.0001）、男性がそれぞれ85％および79％（p＜0.0001）を占めた。傾向スコアマッチングにより、PAD群の1,483例（66.1％）と、非PAD群の1,483例（5.9％）をマッチさせた（両群とも、平均年齢61［17］歳、男性84％）。　30日時に良好な神経学的転帰を達成した患者の割合は、未補正（PAD群845例［38％］vs.非PAD群5,676例［23％］、オッズ比[OR]：2.07、95％信頼区間[CI]：1.89～2.26、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（546例［37％］vs.425例［29％］、1.45、1.24～1.69、p＜0.0001）のいずれにおいても、PAD群で有意に優れた。　また、30日時の患者の生存割合も同様に、未補正（PAD群987例［44％］vs.非PAD群7,976例［32％］、OR：1.69、95％CI：1.55～1.84、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（650例［44％］vs.553例［37％］、1.31、1.13～1.52、p＜0.0001）の双方で、PAD群が有意に良好だった。　患者が倒れてから、バイスタンダーまたはEMSによって初回のショックが行われるまでの時間中央値は、PAD群が非PAD群よりも有意に短かった（未補正p＜0.0001）が、バイスタンダーが救急通報をするまでの時間（同p＜0.0001）および病院到着までの時間（同p＜0.0001）はPAD群のほうが長かった。傾向スコアマッチング後も、ほぼ同様の結果だった。　救急通報を受けたEMSが現地に到着して患者への対応を開始するまでの時間別の良好な神経学的転帰の達成について解析したところ、6分未満（OR：1.41、95％CI：1.09～1.84）、6～10分（1.71、1.51～1.94）、10分以上（1.84、1.43～2.36）のいずれにおいても、PAD群が有意に優れた。　著者は、「この新たな知見は、たとえ病院到着時間の遅延のリスクがあっても、院外心停止患者に一般市民が心肺蘇生と除細動を積極的に行うことを推進するとともに、地域におけるPADプログラム導入のさらなる拡大を支持するもの」としている。

　気管支喘息治療の基本が吸入ステロイド薬であることは、標準医療として認知されている。日本では1978年に吸入ステロイド薬としてアルデシンとベコタイドが導入された。その後、吸入ステロイドだけでは良好なコントロールが得られずβ2刺激薬の追加吸入を要する症例に対し、吸入ステロイド＋吸入β2刺激薬の2剤合剤であるアドエアが1998年にスウェーデン、2007年に日本で、シムビコートが2000年にスウェーデンで、日本では2010年に発売となった。またシムビコートは2012年にSMART療法（シムビコートを定期吸入と悪化時頓用とする用法、CLEAR!ジャーナル四天王-845「持続型気管支喘息におけるSMART療法について」）の適応も取得した。　そして長時間作用型抗コリン薬を加え3剤へと含有成分が増えれば効果も強まるであろうことは、高血圧や糖尿病に例を取るまでもなく感覚的に推測しえよう。また3つの吸入薬を各々別々に吸入したり、デュアル（2剤）薬の合剤にもう1種を吸入するという手順をトリプル製剤1つで完了できることも、利便性が向上し、アドヒアランスも改善する。すでに、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に対するトリプル製剤の有効性について、ケアネット ジャーナル四天王2018年2月22日配信記事や2018年11月15日配信記事において紹介されてきた。　筆者のトリプル製剤使用における危惧として、診断・病態の把握が不十分な症例にも第1選択として過剰投与されてしまうことが挙げられる。イタリアでの開業医データベースでは、COPD症例の21％にトリプル製剤が処方されていたとされる（Vetrano DL, et al. Respir Med. 2019;154:12-17.）。21％が適正かどうか評価しかねるが、筆者には少々多すぎるように感ずる。また、トリプル製剤内の各薬剤含有量はワンパターンしか販売されていないので、症例に応じた投与量調整が困難である。病態の安定が得られた後に、どのように治療法をステップダウンしていくのかも明らかではない。滅多に経験しないが吸入ステロイドは肺炎のリスクになることも報告されており、本研究でも有害事象として記載されている。　注意点として、日本で販売されているトリプル製剤の適応はCOPDのみで、現状では気管支喘息は適応外であり、ただちに日常使用できない。ただしCOPDと気管支喘息の合併病態であるACO（asthma COPD overlap）には処方可能であろう。また、本邦発売の2製品について優劣は不明だが、ビレーズトリは加圧式定量噴霧吸入器（pMDI）で、テリルジーはドライパウダー製剤であるため、吸入手技や吸入時刺激感などが異なることにも留意しておきたい。

　乳酸アシドーシスに対する懸念から、腎機能低下2型糖尿病患者に対するメトホルミン投与は躊躇されることが多い。しかし現在ではeGFR≧30mL/分/1.73m2であれば、用量調節によりメトホルミンの投与は可能とするのがコンセンサスとなっている。2016年にFDAが勧告したのを受けて本邦でも今年になって添付文書が改訂され、重度腎機能障害eGFR＜30mL/分/1.73m2が禁忌であり、中等度腎機能障害eGFR 30～60mL/分/1.73m2は慎重投与となった。しかしこれは乳酸アシドーシス発症に対する安全性に基づいたものであり、中等度腎機能患者に対してメトホルミンを投与することで心血管イベントなどの真のアウトカムが改善するか否かについての議論ではない。　これまでに腎機能低下2型糖尿病患者におけるメトホルミンの真のアウトカム改善効果をみたRCTは存在しない。前向きコホート研究としては有名なREACH Registryがあり、そこではASCVD合併2型糖尿病患者におけるメトホルミンによる総死亡抑制効果は、腎機能低下の有無にかかわらず一貫して認められた1）。さらにREACH Registryを含んだ6つの観察研究のシステマティックレビューにおいても、腎機能低下2型糖尿病患者においてはメトホルミン投与により総死亡が減少することが報告されている2）。　本試験は米国の国立退役軍人保健局（VHA）の医療サービスを受けている患者の中で、メトホルミンまたはSU薬のいずれかの単剤治療を受けている患者が中等度腎機能異常と診断された時点から前向きに観察を開始したユニークなデザインになっている。その結果は、主要評価項目であるMACEはSU薬投与群に比較してメトホルミン投与群において有意に減少していた。　本試験の結果からは、腎機能低下2型糖尿病患者においてメトホルミンがSU薬以外の血糖降下薬に比較してMACEを減少させるか否かは当然ながら明らかではない。同様の試験デザインを用いて、SU薬以外の血糖降下薬とメトホルミンとの比較を検討することが今後の課題だろう。とくに初回治療患者にDPP-4阻害薬が投与されることの多いわが国においては新たな知見が得られることが期待される。

　第一三共とアストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ）は、2019年12月23日、HER2に対する抗体薬物複合体（ADC）trastuzumab deruxtecanについて、米国食品医薬品局（FDA）より「転移乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能又は転移乳がん」を適応として販売承認を取得したと発表。　本適応は、T-DM1治療を受けたHER2陽性の再発・転移乳がんを対象としたグローバル第II相臨床試験（DESTINY-Breast01）の奏効率および奏効期間の結果に基づき、迅速審査のもとで承認された。本適応での承認取得は条件付きであり、第III相臨床試験における臨床的有用性の検証が必要となる。同剤については、2019年10月にFDAより承認申請が受理されていた。

　中外製薬は、2019年12月26日、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」に関し、現在承認申請中であるエヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）のROS1融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性非小細胞肺癌に対するコンパニオン診断としての使用目的の追加について、厚生労働省より承認を取得したと発表。本プログラムは、ROS1融合遺伝子を検出することにより、ロズリートレクの非小細胞肺がんにおける適応判定を補助する。なお、ロズリートレクのROS1融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性非小細胞肺癌の適応拡大については、2019年3月15日に承認申請を行っている。　本プログラムは、米国のFoundation Medicine, Inc.により開発された、次世代シークエンサーを用いた包括的ながん関連遺伝子解析システム。患者の固形がん組織から得られたDNAを用いて、324の遺伝子における置換、挿入、欠失、コピー数異常および再編成などの変異等の検出および解析、ならびにバイオマーカーとして、マイクロサテライト不安定性の判定や腫瘍の遺伝子変異量の算出を行う。また、国内既承認の複数の分子標的薬のコンパニオン診断として、適応判定の補助に用いることが可能である。

今回のキーワード等級のイメージ等級判定ガイドライン「障害年金認定医」監査機能虚偽診断書等作成罪認定調査前回では、精神障害年金の不正受給が起きる原因を、患者、社会保険労務士（以下、社労士）、精神科医の3つの立ち位置に分けて、ぞれぞれの「ブラックボックス」を明らかにしました。そして、「障害年金ビジネス」の問題点を整理しました。それでは、一体どうすれば良いでしょうか？　今度は、精神科医、年金制度、社会の3つの立ち位置に分けて、それぞれの対策を一緒に考えてみましょう。 精神科医はどうすれば良いの？まず、年金の等級判定に責任を持つ精神科医は、どうすれば良いでしょうか？　その対策を大きく3つ挙げてみましょう。(1)年金の等級判定の根拠を増やす1つ目は、年金の等級判定の根拠を増やすことです。等級判定の根拠は、患者が訴える日常生活能力についての「出来ないこと」だけではありません。ここで、根拠を増やす具体的な方法を3つ挙げてみましょう。a. ポジティブな発言も1つ目は、毎回の診察の中で、患者のネガティブな訴えだけでなく、ポジティブな発言も聞き出しておくことです。これは、ストレートに質問すると、なかなか出てきません。あくまで雑談の体裁で引き出すのです。たとえば、最近出来るようになったこと、好きでやっていること、やっていて楽しいこと、大事にしていること、最近感じた小さな幸せ、将来の目標や夢などです。これらは、プラス思考を促す認知行動療法的なかかわりです。と同時に、年金診断書を作る際の「出来ること」の根拠にもなります。これらの情報をきっちりカルテに記載しておくことが重要です。すると、等級判定は、「出来ないこと」だけでなく、「出来ること」も含めたそのバランスを見極めることで、ブレなくなります。b. 発言の様子や行動も2つ目は、発言内容だけでなく、発言の様子や行動もカルテに記載することです。たとえば、話し方や表情、服装、化粧、ヘアスタイル、ヘア染めなどの変化、げっそりしているかふっくらしているかの変化、場合によってはタバコ臭、香水臭、体臭などの特徴です。また、毎回の通院で、1人で交通機関を利用して来院するか、医療費の支払いが出来ているか、診察が終わった後に何をする予定かなどをさりげなく確認するのも重要です。c. 長期的で総合的な評価を3つ目は、短期的でエピソード的な評価ではなく、長期的で総合的な評価をすることです。たとえば、社労士が作成する「病状報告書」にありがちなのが、「○○が出来なくなることがあります」という言い回しの羅列です。これには、期間や頻度が記載されていません。障害がない人でも、風邪をひくなどの体調不良や心理的なストレスでエピソード的に「○○が出来なくなる」ことはあります。それなのに、期間や頻度に触れていないために、あたかも長期的に「出来ないこと」があるように印象付けられ、惑わされるわけです。つまり、訴えに一貫性は確認出来ないです。また、既往の身体障害や好き嫌いや甘え(依存)などの性格(パーソナリティ特性)による「出来ないこと」は除外することです。あくまで、その精神障害によって、言い換えれば、その精神障害ならではの典型症状によって「出来ないこと」を評価します。一方、社労士は、とにかく「出来ないこと」なら何でもカウントして、病状が重い内容の「病状報告書」を作ります。つまり、典型性が不明です。さらに、患者が毎回不調を訴えるわりに薬の調整をまったく望まないのは、合理性がないです。入院レベルの訴えをするわりに入院に抵抗する場合、その理由が合理的かを確認する必要があります。このように、病状に一貫性、典型性、合理性があるかを見極め、日常生活能力を総合的に判定します。(2)年金の等級判定をあらかじめ出しておく2つ目は、年金の等級判定をあらかじめ出しておくことです。つまり、患者が1級、2級、3級、等級なしのどのレベルなのかあらかじめ見極めておくことです。そうすると、更新前の本人の急な訴えや社労士からの「病状報告書」などの「後出しじゃんけん」の情報で、揺さぶられてもブレなくなります。逆に言えば、社労士が介入していることが分かった時点で、転医が年金目当てだと分かった時点で、より慎重にそしてより厳正に診断書を書く必要があるでしょう。なぜなら、それだけ患者があおられている可能性があるからです。ここで、それぞれの等級のイメージを押さえましょう。a. 1級表1のように、1級は、日常生活で出来ないことがほとんど(＝×)、つまり身辺自立が出来ない(＝×)、ほぼ寝たきりのイメージです。活動範囲は室内かベッド上で、外出には付き添いが必要です。知的障害なら、最重度から重度の知的障害に該当します。つまり、日常生活能力は、乳幼児のレベルです。日常生活能力の程度については、「常時(ほぼ100%)の援助」が必要になります。これは、年金診断書の(5)を○で囲むことになります。また、日常生活能力の判定については、表2のように、「食事管理」「清潔管理」「金銭管理」「病状管理」「対人関係」「安全管理」「社会生活」として個別に7項目あります。「出来る」(1点)、「出来るが時に援助」(2点)、「援助があれば出来る」(3点)、「援助があっても出来ない」(4点)として、それぞれ○で囲みます。なお、これらは、「単身で生活をするとしたら」という前提で判定します。ここが、社労士の「攻め所」です。診断書に「独り暮らしを想定していない」と患者に吹き込み、「出来ないこと」を上乗せして、等級判定を上げようともくろむのです。だからこそ、精神科医は、最初から着地点を見据えることが重要と言えるでしょう。表3の障害等級の目安に従うと、その合計した平均点は、3.5点以上で、4点に近くなります。なお、この障害等級の目安については、厚生労働省から公表されている「精神の障害に係わる等級判定ガイドライン」を基にしています(資料1)。このように、1級は、障害レベルがとても重く、判定は明らかで分かりやすいです。b. 2級表1のように、2級は、日常生活で出来ないことが多い(＝△)イメージです。活動範囲は基本的に自宅内です。知的障害なら、中等度知的障害に該当します。つまり、日常生活能力は、小学1年生～3年生のレベルです。日常生活能力の程度については、「多く(50%以上)の援助」が必要になります。これは、年金診断書の(4)を○で囲むことになります。また、日常生活能力の判定については、先ほどと同じように、表2の個別7項目のそれぞれのレベルを○で囲みます。表3の障害等級の目安に従うと、その合計した平均点は、2.0点以上で、3点前後になります。c. 3級表1のように、3級は、日常生活で出来ないことが少ない(＝△～○)イメージです。活動範囲は習慣化された外出なら可能です。知的障害なら、軽度知的障害に該当します。つまり、日常生活能力は、小学4年生～6年生のレベルです。日常生活能力の程度については、「時に(50%未満)援助」が必要になります。これは、年金診断書の(3)を○で囲むことになります。また、日常生活能力の判定については、先ほどと同じように、表2の個別7項目のそれぞれのレベルを○で囲みます。表3の障害等級の目安に従うと、その合計した平均点は、1.5点以上で、2点前後になります。3級は、2級との線引きが難しいことがあります。ここが、社労士の狙い目です。社労士は、この3級レベルを2級に仕立てようと働きかけてきます。と言うのも、正社員が加入出来る厚生年金の場合は、3級がありますが、基礎年金だけの場合は、3級がなく、社労士にとってビジネスにならないからです。d. 等級なし表1のように、等級なしは、日常生活で出来ないことがほぼない、つまり普通に出来るイメージです。活動範囲は問題ないです。知的レベルは、境界域知能から正常知能に該当します。つまり、日常生活能力は、中学生～大人のレベルです。日常生活能力の程度については、「普通に出来る」になります。ただ、就労などの社会生活には援助が必要な場合があります。これは、年金診断書の(2)を○で囲むことになります。また、日常生活能力の判定については、先ほどと同じように、表2の個別7項目のそれぞれのレベルを○で囲みます。表3の障害等級の目安に従うと、その合計した平均点は、1.5未満点で、1点に近くなります。等級なしは、3級との線引きが難しいことがあります。しかし、2級とはさすがにレベルが違います。それでも、社労士は、この等級なしのレベルでも何とか2級に仕立てようと働きかけてきます。なぜなら、先ほどと同じように、等級なしのレベルを3級に仕立て上げたとしても、基礎年金だけの場合は、そもそも3級がなく、社労士にとってビジネスにならないからです。これが、前回ご紹介した「万引き家族」の治と信代に指南する社労士の描くシナリオです。(3)年金の等級判定について患者にオープンにする3つ目は、年金の等級判定について患者にオープンにすることです。精神科医がオープンにして説明していないからこそ、患者に不信感を抱かれ、社労士につけ込まれるのです。ここで、オープンにすべきポイントを3つ挙げてみましょう。a. 等級レベル1つ目は、等級レベルです。これは、患者から障害年金の話が出た時点で、何級レベルか、または等級なしのレベルかをあらかじめ伝えることです。そして、その等級レベルの具体的なイメージを説明し、患者に納得してもらうことです。たとえば、2級だと主張する患者に、「一人暮らしで助けてもらうことが日常生活の半分以上ですか？」「数ヵ月にわたってほぼ外出していないと言えますか？」「日常生活で出来ることは小学校低学年並だと思いますか？」と尋ね、まず考えてもらうことです。また、病状が良くなれば障害年金が得られにくくなるのは制度として当然のこと、その一方でそれはリハビリや就労に積極性を生み出すきっかけになり、長期的には患者のためになることも伝える必要があります(心理教育)。さらには、キーパーソンとなる家族に同席してもらい、理解を得るのも良いでしょう。b. 等級判定の根拠2つ目は、判定の根拠です。とくに患者がなかなか納得しない場合、その根拠として、カルテに記載された「出来ること」の発言内容やその時々の患者の様子を伝えることが出来ます。そして、カルテに書かれていることがすべてであり、もともと3級レベルの記載内容のカルテなのに、2級レベルの病状を年金診断書に書くのは虚偽記載になる可能性を説明することです。c. 3級3つ目は、判定の妥当性です。これは、判定には根拠があり、妥当だからこそ、社労士が作成した「病状報告書」「診断書原案・訂正案」に影響を受けないことを先に患者に説明することが出来ます。もっと言えば、診断書について社労士に取り合うことは最初からないと伝えることも出来ます。これは、持久戦の罠に引っかからないためです。さらに、そもそも等級判定が覆らないので、最初からインターネットなどでの障害年金の相談先(社労士)にかかわらないこと、またはすでに相談していたとしても着手のステップに進まないことを推奨することが出来ます。なぜなら、相談費用は0円ですが、着手されたら、等級は変わらなくても、「成功報酬」が発生するからです。この分が年金受給金額から引かれることで、患者が損することを説明することが出来ます。そして、このようなビジネスのあり方は、年金制度のあり方として不適切であると説明することも出来ます。もちろん、セカンドオピニオンを推奨することも出来ます。ビジネスに染まった社労士ではなく、ほかの精神科医が見ても妥当か判断してもらえれば、より客観性が生まれるでしょう。 次のページへ　>>

年金制度はどうすれば良いの？これまで、「障害年金ビジネス」への精神科医の取り組みをまとめました。しかし、これだけでは限界があります。なぜなら、言いなりになる精神科医がどうしてもいるからです。それでは、年金制度そのものは、どうすれば良いでしょうか？　その対策を3つ挙げてみましょう。(1)診断書を手渡しから郵送にする社労士が、精神科医の書いた年金診断書を見る方法は、患者が医療機関から手渡しで受け取った厳封の診断書を、年金事務所に提出する前に、患者に開封させることであると前回説明しました。そして、これは、信書開封罪に当たると説明しました。それにしても、ずいぶん強引です。実は、これが唯一の方法だからです。そうしないと、彼らのビジネスが成り立たなくなってしまうからです。それでは、年金制度として、どうすれば良いでしょうか？1つ目は、診断書を医療機関から年金事務所へ直接郵送して提出する手続きに変更することです。これだけで、社労士は診断書を見ることが出来なくなります。そして、診断書が一度年金事務所に郵送されてしまえば、その時点で、転医して思い通りの診断書を別の精神科医に書いてもらうというこれまでの手口が使えなくなります。これで、社労士の診断書への介入は実質的になくなります。診断書の内容について裁量があるのは、社労士ではなく、精神科医です。そして、繰り返しになりますが、その診断書の作成の責任を負っているのは、社労士ではなく、精神科医です。社労士の本来の役目は、診断書への介入ではなく、患者が必要な書類を準備するサポートです。これまでの年金制度は、厳封された診断書が社労士の指示によって開封されたり破棄されることを想定していませんでした。よって、郵送への手続きの変更は当然であると言えるでしょう。そして、これからのITの時代、年金診断書を年金事務所のウェブサイト上で提出することが可能になることが期待されます。 (2)「障害年金認定医」を作る精神科医のための年金診断書の書き方については、厚労省が「障害年金の診断書(精神の障害用)記載要領」を公表しています(資料2)。このマニュアルに忠実に従って診断書を書いている精神科医がいる一方、マニュアルに重きを置いていない精神科医が一部いるのも現実です。彼らは、診断書の書き方が自己流になり、恣意的に独自判断をするため、等級判定が不安定になってしまうのも現実です。この状況は、社労士の診断書への介入を正当化する根拠になってしまっています。それでは、年金制度として、どうすれば良いでしょうか？2つ目は、障害年金の診断書を書くための認定医制度、つまり「障害年金認定医」を作ることです。この制度の目的は、等級判定の安定化、診断書の書き方の標準化、患者への対応の統一化です。そのために必要な規定を主に3つ挙げてみましょう。1つ目は、この「障害年金認定医」でなければ、障害年金の診断書を書けないことです。2つ目は、この「障害年金認定医」になるためには、研修を受けることです。研修と言っても、eラーニングによる講義1時間と等級判定の小テストで十分でしょう。ちょうど、精神神経学会の「精神科薬物療法研修会」や「認知症診療医」と同じイメージです。ハードルが高すぎると、「障害年金認定医」になれない精神科医が現れ、混乱を招くからです。3つ目は、年金診断書への怠慢行為や不正行為に対して、注意、警告、罰則を設けることです。悪質な場合には、認定停止や認定取り消しを可能にします。ここが一番大事なポイントになります。なぜなら、精神科医に診断書の作成に責任があるとは言いながらも、現時点では怠慢行為や不正行為の罰則が明確ではないからです。これまでの年金制度は、患者や社労士に精神科医が言いなりになることを想定していませんでした。よって、「障害年金認定医」を作ることは必要であると言えるでしょう。(3)年金診断書への監査機能を強化する「障害年金認定医」の制度により、精神科医が診断書を適切に書く意識は、高まるでしょう。ただし、いくら罰則があっても、その監視の目がないと、見透かされてしまい、この「障害年金認定医」が形骸化してしまうおそれがあります。それでは、年金制度として、どうすれば良いでしょうか？3つ目は、年金診断書への監査機能を強化することです。ちょうど、保険診療の監査と同じです。もともと精神科医に障害年金の判定の権限が集中している危うさがあるのは確かです。すでに2級を連発している精神科クリニックには、年金事務所からカルテ開示請求が行われているという話もあります。具体的には、このようなカルテ開示請求を増やして、抜き打ちでランダムに定期的に行うことです。とくに、5年前までさかのぼった年金の請求(遡及請求)をする場合は、100万円単位のお金が動きますので、より厳しいチェックを行う必要があります。カルテとの整合性がない場合は、虚偽記載、つまり虚偽診断書等作成罪(刑法第160条)にあたります。これは、社労士ではなく、精神科医がかぶることになります。この取り締まりは、精神科医だけでなく、患者にもすることが必要だと考える人もいるでしょう。確かに、就労状況や給与の有無を所得税などから確認することは可能です。しかし、たとえば、調査員が日常生活能力を確認するために自宅に尋ねる認定調査は、実際には現実的ではないでしょう。その理由は、大きく3つあります。1つ目は、精神障害による日常生活能力の低下は分かりにくく、精神科医ではない調査員が一時的に見ただけでは、その程度を見極めるのは難しいからです。2つ目は、本当に「障害がある」場合、調査員の訪問が精神的な負担になり、病状が不安定になるおそれがあるからです。抜き打ちならなおさらです。3つ目は、「障害がある」ふりをしている場合、その時だけ出来ないふりをすることは出来るからです。抜き打ちなら、居留守を使われる可能性もあります。ちなみに、介護保険の認定調査の場合は、患者は認知症であり、逆に「出来るふり」(取り繕い反応)はしますが、「出来ないふり」はしないです。また、認定されることで得られるのは、お金ではなく、必要なサービスなので、家族も「出来ないふり」を推し進めることはありません。社会はどうすれば良いの？これまで、「障害年金ビジネス」に対しての年金制度の改善点をまとめました。しかし、これでも、最初から障害年金を得ることを目的に医療機関を受診する人に対しては限界があります。なぜなら、彼らは、精神障害について「勉強」して来院するからです。社労士の指南を受けていれば、なおさらです前回の「障害年金ビジネス」の説明で触れたひきこもりの症例のように、その「患者」の訴えは、無駄がなく、教科書的な「うつ病」の典型例になるからです。逆に病状がきれいすぎて、違和感を抱くくらいです。ちょうど、休職診断書を手に入れたい「患者」が、医療機関を渡り歩くうちに、訴えが洗練されていくのと同じです。そして、実際には内服しているか分からない抗うつ薬の処方を希望し続けるのです。さすがに、ここまで「患者」に徹底的にやられると、精神科医は年金診断書を書かないわけにはいかなくなります。これは、医療の限界です。いえ、もはや医療ではないです。このような状況に、社会はどうすれば良いでしょうか？それは、この「障害年金ビジネス」の社会的な認知を高めることでしょう。つまり、不正に年金を手に入れたい患者、それを指南する社労士、それに言いなりになる精神科医の存在をより多くの人が知ることです。そして、たとえば、「受給成功率を上げる」「完全成功報酬制」などの文句が踊るネット広告を見て、まずは違和感を抱くことでしょう。 「本当の社会」とは？「万引き家族」の登場人物の刑事が祥太に「あの人たち(治と信代)ねえ、私たちが家に着いた時、荷物まとめて逃げようとしてるところだったんだよ。あなたを置いて。本当の家族だったらそういうことしないでしょ」と言うシーンがありました。祥太は「本当の家族」ではなかったと気付かされ、はっとします。と同時に、私たちもはっとします。同じように考えれば、「本当の社労士」だったら、「障害年金ビジネス」に手を染めないでしょう。「本当の精神科医」だったら、「障害年金ビジネス」に巻き込まれないようにするでしょう。なぜなら、患者の病状がより良くなってほしいと願うからです。そして「本当の社会」だったら、「障害年金ビジネス」に厳しい目を向けるでしょう。なぜなら、社会がより良くなってほしいと願うからです。 <<　前のページへ■関連記事こうして私は追いつめられた【新型うつ病】サイレント・プア【ひきこもり】ツレがうつになりまして。【うつ病】■参考スライド【精神障害の年金診断書の作成のポイント】2019年1）障害年金請求に必要な精神障害の知識と具体的対応：宇佐見和哉、日本法令、20142）精神疾患にかかる障害年金請求手続完全実務マニュアル：塚越良也、日本法令、20163）あなたの障害年金は診断書で決まる！：白石美佐子、中川洋子、中央法規、20194）資格を取ると貧乏になります：佐藤留美、新潮新書、20145）「精神の障害に係わる等級判定ガイドライン」： 国民年金・厚生年金保険6）「障害年金の診断書(精神の障害用)記載要領」 ： 厚生労働省、日本年金機構

第14回　新型タバコを吸っている患者に伝えたいこと（3）Key Points加熱式タバコを吸っている人には、「加熱式タバコを吸っている理由」を聞くことから始める。タバコ問題に関する情報共有を進め、信頼関係を築いてから、加熱式タバコの害についても伝える（「加熱式タバコもダメ」だけではダメ！）。多くの人は、タバコに関する正しい理解を得るとともに禁煙することに意欲を持つようになります。今回は、「加熱式タバコにスイッチした人」や「紙巻タバコと加熱式タバコの両方を吸っている人」に対して医師や医療者はどう向き合って、どのように対応していけばよいのか、私が伝えたいと思っていることを書きます。もちろん完全な答えはありませんから、単なる1つの例ですが、参考にしていただければ幸いです。「加熱式タバコにスイッチした人へ伝えたいこと」なぜ加熱式タバコにスイッチしたのでしょうか？自分の健康のために紙巻タバコよりマシだと考えたからかもしれませんし、家族や同僚の受動喫煙を減らす目的かもしれません。もし、そうだとすると、紙巻タバコを止められたこと、本当によかったですね、とまずは伝えてほしいと思います。また、受動喫煙を減らそうと配慮して加熱式タバコに変えたのであれば、「配慮していただき本当にありがとうございます」と伝え、その気持ちを尊重したいです。日本では、こういった他人に配慮する気持ちや空気を読む国民性がうまく機能しています。タバコ対策にとっても、この国民性が対策を進める良い方向に働いているのではないでしょうか。加熱式タバコには、使用する本人に対して紙巻タバコとほとんど変わらない害があるのではないかと予測しています（第7回参照）。使用者自身が、この新しいタバコのリスクについてよく知ってほしいと思います。多くの人が現在考えているよりも、加熱式タバコには大きな健康リスクがあるかもしれません。こういった私の話を聞いて、「タバコ会社にだまされた」と言って怒っていた人もいました。客観的な事実を知ることがどうするべきか、どうしたいかを考えるために重要です。タバコ会社が伝えている情報ではなく、今の段階で客観的に分かっていることを十分に知ってもらって、これからも加熱式タバコを吸い続けるかどうか考えてほしいと思います。「紙巻タバコと加熱式タバコの両方を吸っている人に伝えたいこと」実は、加熱式タバコを吸っている人の多くが、紙巻タバコをやめられないままでいます。加熱式タバコを吸うようになったきっかけはさまざまですが、下記のような理由の人が多くいます：（1）禁煙しようと思って（2）紙巻タバコよりも害が少ないと思って（3）誰かと一緒にいるときは受動喫煙が減るようにと配慮してこういった害を減らそうという意図から新型タバコを吸っている人が多くいます。しかしその一方で、（4）タバコを吸いにくい場所でも吸うために、新型タバコを購入したという人もいます。（4）の理由で吸っている人は、どうしてもタバコをやめられないと諦めているのかもしれません。本人がやめる気にならなければ、当然やめることは難しくなります。こういった場合に私がいつも話すのは、「何かを少し伝えて、あなたがタバコをやめるようにできるとは全く考えていません。いつかタバコをやめたいと思ってもらえるように、タバコ問題に関する本人の理解や、環境の整備が進むように少しずつでも支援していきたいと思っています」ということです。タバコが値上げされたり、職場や家庭が禁煙化されるなどタバコを取り巻く環境を変えることができれば、タバコをやめる動機とできるかもしれません。すぐに行動を変えてもらうのは難しいと理解していますが、こういった人にぜひ伝えてほしいのは、ニコチン依存症についてです（第9回参照）。なぜなら、ニコチンへの依存をより強化してしまう行動をとっている状況だと言えるからです。繰り返しになりますが、ニコチン依存症は本当にこわい病気です。ニコチンは、うれしい気持ちや楽しい、おいしいといったことを感じなくさせて、幸せを奪っています。人は、タバコに関する正しい理解を得るとともに禁煙することに意欲を持つようになります。それを阻んでいる代表的要因がニコチン依存といえるでしょう。ニコチン依存等についても詳しく書かれた、禁煙するために役立つ良書＊1が多くあります。本人に禁煙する意欲が出た場合には、ぜひこれらの本も参考にしていただければと思います。タバコについてしっかりと理解することで、禁煙の意欲が湧き、タバコを再び吸うことからも自分を守れるようになります。＊1：川井治之『頑張らずにスッパリやめられる禁煙』サンマーク出版、磯村毅『「吸いたい気持ち」がスッキリ消える リセット禁煙』PHP文庫、アレン・カー『禁煙セラピー』KKロングセラーズ社、など前述の(1)～(3）の理由で加熱式タバコを吸っていて、紙巻タバコをやめられないという方に、最も理解してほしいことは、紙巻タバコは1日1本でも吸っていたら大きな健康被害が出てしまうということです。1本など少数であっても、長期間タバコを吸うということが非常に有害なのです。ですから、もし加熱式タバコの健康被害の程度が紙巻タバコよりも低いとしても、紙巻タバコを併用して吸っていると健康被害を減らせないものと予測されます。できれば、タバコは全部やめてほしいところですが、まずは紙巻タバコを完全にやめてほしいと思います。第15回は、「医師団体・政治家・行政担当者のための新型タバコに対処する方法」です。

　2型糖尿病（T2DM）は、うつ病のリスク因子だといわれている。脳内のインスリン抵抗性は、うつ病の潜在的な役目を果たすため、T2DM患者の将来のうつ病リスクは、T2DM治療に使用される経口血糖降下薬（OHA）の種類によって変わる可能性がある。日本大学の秋元 勇人氏らは、特定の種類のOHAがT2DMに併存するうつ病リスクと関連しているかについて、検討を行った。Pharmacology Research & Perspectives誌2019年11月21日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・日本人T2DM患者4万214例、うつ病群1,979例と非うつ病群3万8,235例に分類した。・うつ病発症のオッズ比（OR）は、以下においてDPP-4阻害薬のほうが有意に低かった。　●年齢（10年間の調整OR[AOR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.99～1.07、p＝0.1211）　●性別（女性のAOR：1.39、95％CI：1.26～1.53、p＜0.0001）　●HbA1c（1.0％のAOR：1.18、95％CI：1.11～1.26、p＜0.0001）　●T2DMの罹病期間（1年間のAOR：1.00、95％CI：0.99～1.01、p＝0.4089）　●7つの症状歴（AOR：0.31、95％CI：0.24～0.42、p＜0.0001）・他の種類のOHAでは、有意な関連は認められなかった。　著者らは「T2DM治療に対しDPP-4阻害薬を使用することは、うつ病リスクの低さと関連している」としている。

　ホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）の閉経後乳がんに対する術前療法として、ribociclibとレトロゾールの併用投与が、術前化学療法と同様の効果を示す可能性があるとの試験結果が、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で、スペインInstituto Valenciano de OncologiaのJoaquin Gavila氏より発表された。この結果はLancet Oncology誌オンライン版2019年12月11日号に同時掲載された。　本試験（CORELLEEN試験）は、2017年7月～2018年12月にスペイン国内（21施設）で実施された、オープンラベル無作為化比較の第II相試験である。・対象：Stage I～IIIAのHR+/HER2-ルミナールBタイプの閉経後乳がん患者（ルミナールBタイプは遺伝子発現プロファイル検査法PAM50で判定）・試験群：ribociclib＋レトロゾール群（R群）　52例・対照群：ドキソルビシン＋シクロホスファミド後にパクリタキセル逐次投与群（CT群）　54例・評価項目：［主要評価項目］手術時にPAM50によりROR（Risk Of Recurrence）-lowと判定される割合［副次評価項目］組織学奏効率（pCR）、残存腫瘍量（RCB）とPEPI（Preoperative Endocrine Prognostic Index）スコア、PAM50によるサブタイプ変化、奏効率、QOL、安全性、バイオマーカー検索など　両群共に6ヵ月の投薬期間後に手術を施行。ROR-Lowの判定は、リンパ節転移陰性（n0）の場合、RORスコア40以下、リンパ節転移1～3個（n1-3）の場合、15以下とした。同様にn0でRORスコアが41～60、n1～3で16～40をIntermediateとした。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子検査の解析対象はR群49例、CT群51例であった。・手術時のROR-lowの割合は、R群46.9%（95％信頼区間［CI］：32.5～61.7）、CT群：46.1%（95％CI：32.9～61.5）であった。・RORスコアの中央値は、R群18、CT群25であった。中央判定によるKi67の中央値は、R群3、CT群10であった。・pCR率はR群0％（95％CI：0～7.2）、CT群5.8％（95％CI：1.4～16.6）、PEPIスコア0はR群22.4％（95％CI：11.7～36.6）、CT群17.3％（95％CI：8.6～31.4）であった。・手術時におけるサブタイプ変化は、R群の87.8％、CT群の82.7％がルミナールAとなっており、ルミナールBはR群で8.2％、CT群で15.4％であった。・ベースラインと薬剤投与15日目のRORの変化を見たところ、R群の1例以外はすべて減少しており、CT群に比べ大きなRORの低下がみられた。・Grade3以上の有害事象（AE）の発現率は、R群で56.9％、CT群で69.2％、重篤なAEはR群で3.9％、CT群で15.4％であった。また、AEによる投与中止はR群で15.7％、CT群で19.2％であった。Gavila氏はSABCSのプレスリリースで、「ハイリスクのルミナールB乳がん患者に対するribociclibとレトロゾールの併用による術前内分泌療法は有害事象も少なく、術前化学療法と同等の臨床的効果があり、今後は術前化学療法にとって代わる可能性がある」と述べている。

　乳房温存手術後の放射線療法において、温存乳房内再発（IBTR）の予防に関して、加速乳房部分照射（APBI）の全乳房照射（WBI）に対する非劣性が示された。ただし、APBIでは急性毒性の発現は少ないものの、中等度の晩期有害事象の増加と整容性不良が認められた。カナダ・マックマスター大学およびJuravinski Cancer CenterのTimothy J. Whelan氏らが、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドのがんセンター33施設で実施した多施設共同無作為化非劣性試験「RAPID試験」の結果を報告した。WBIは、整容性が良好で局所再発を低下させるものの、乳房温存手術後3～5週間にわたり1日1回照射が必要であることから、より簡便な方法として腫瘍床に1週間照射するAPBIが開発された。Lancet誌2019年12月14日号掲載の報告。乳がん患者2,135例をAPBI群とWBI群に無作為化、IBTR率を評価　研究グループは、乳房温存手術を受けた非浸潤性乳管がんまたはリンパ節転移陰性の40歳以上の乳がん患者を、APBI群（38.5Gy/10回、1日2回で5～8日間）またはWBI群（42.5Gy/16回、1日1回21日間、または50Gy/25回、1日1回35日間）に1対1の割合で無作為に割り付けた（非盲検）。　主要評価項目はIBTRで、APBIのWBIに対する非劣性マージンは、IBTRハザード比（HR）の両側90％信頼区間（CI）上限値が2.02未満とした。　2006年2月7日～2011年7月15日に2,135例が登録され、APBI群1,070例、WBI群1,065例に無作為化された。APBI群のうち6例は治療前に同意撤回、4例は放射線治療を受けず、16例はWBIを受け、WBI群では16例が同意撤回、2例が放射線治療を受けなかった。また、追跡不能および追跡期間中の撤回が、APBI群で14例および9例、WBI群でそれぞれ20例および35例であった。APBIはWBIに対して非劣性　追跡期間中央値8.6年（IQR：7.3～9.9）において、8年累積IBTR率はAPBI群で3.0％（95％CI：1.9～4.0）、WBI群で2.8％（95％CI：1.8～3.9）であった。WBIに対するAPBIのHRは1.27（90％CI：0.84～1.91）であり、非劣性が認められた。　急性放射線毒性（放射線療法開始後3ヵ月以内、Grade2以上）の発現率は、APBI群（28％、300/1,070例）がWBI群（45％、484/1,065例）より有意に低かった（p＜0.0001）。　一方、晩期放射線毒性（3ヵ月以降、Grade2以上）の発現率は、APBI群（32％、346/1,070例）がWBI群（13％、142/1,065例）より有意に高かった（p＜0.0001）。　また、整容性不良（fairまたはpoor）の患者の割合も、APBI群がWBI群より3年時（絶対群間差：11.3％、95％CI：7.5～15.0）、5年時（16.5％、12.5～20.4）および7年時（17.7％、12.9～22.3）のいずれにおいても高率であった。

　美術館やコンサートに行くといった受容的芸術活動（receptive arts engagement）は、高齢者の寿命に保護的作用をもたらす可能性が示された。同活動を1年に1～2回行う人は、まったく行わない人に比べて死亡リスクが約14％低く、2～3ヵ月に1回行う人では31％も低かったという。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのDaisy Fancourt氏らが、50歳以上の住民6,710例を約14年間追跡したデータを解析して明らかにした。なお示された関連性について著者は、「芸術活動をする人としない人における認知レベル、メンタルヘルス、身体活動度の違いによって部分的に説明はできそうだが、それらの因子を補正したモデルでも関連性は維持されていた」と検証結果を報告し、今回の観察的試験では要因を仮定するには至らなかったと述べている。BMJ誌2019年12月18日号のクリスマス特集「EXPRESS YOURSELF」より。美術館やコンサートに行く「受容的芸術活動」頻度と死亡率を検証　研究グループは、地域で暮らす50歳以上を対象に行った「English Longitudinal Study of Ageing：ELSA」の被験者のうち、2004～05年にベースラインの質問に回答した6,710例を対象に前向きコホート試験を行い、被験者の自己報告による受容的芸術活動（美術館、アートギャラリー、展覧会、劇場、コンサートやオペラに行く）と死亡率との関連を調査した（死亡の最終データ取得は2018年3月）。　被験者のうち女性は53.6％、平均年齢は65.9歳（標準偏差：9.4）だった。死亡率との関連はNHSの中央レジスタデータを利用して評価した。年1～2回活動で死亡リスク14％低下、2～3ヵ月に1回は31％低下　平均追跡期間は12年2ヵ月で、最長は13.8年だった。その間に2,001例（29.8％）が死亡していた。死亡者は、女性よりも男性で多く、また高齢、独居、学歴がなく、現在無職で、財産・職業ステータスは低い傾向がみられた。さらに死亡率は、抑うつ症状が高く、視力・聴力が弱く、がん・肺疾患・心血管疾患と診断されていた人・その他慢性症状がある人、運動をあまりしない人、飲酒はきわめてまれな人、および喫煙をしていた人で高かった。また、認知レベルは低く、孤立しており、親密な友人がおらず、独居、無趣味、社会的活動への参加はまれ、地域のグループとの関わりがない人でも高かった。　死亡数は、受容的芸術的活動をまったく行わない人（1,762例）では837例（47.5％）だったのに対し、まれ（1年に1～2回）でも同活動を行っていた人（3,042例）は809例（26.6％）で、追跡期間中どの時点でも死亡リスクは約14％低かった（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.77～0.96）。　同活動を頻繁（2～3ヵ月に1回）に行っていた人（1,906例）の死亡は355例で、まったく行わない人に比べて死亡リスクは約31％低かった（HR：0.69、95％CI：0.59～0.80）。　同活動は、人口統計学的・社会経済的要因、健康関連・行動学的要因、社会的要因とは独立した要因であることが認められ、感度分析の結果、性別、社会経済学的状態、社会的要因による影響は受けないことが確認された。

　2019年9月、神奈川県横浜市は、医療現場で生じるコミュニケーションギャップの改善を目的に、医療現場における“視点の違い”を描く「医療マンガ大賞」を募集した。同年12月、その受賞作決定を記念したアフタートークイベントでは、「SNS医療のカタチ」所属医師4人と写真家の幡野 広志氏が、それぞれの視点で医療漫画について語った。　中学時代から『ブラック・ジャック』を何度も読んだという写真家・幡野 広志氏は、「病気になってからブラック・ジャックを読んだら、結構つらかった」という。その真意とは？第2回　患者になって『ブラック・ジャック』を読んだらつらかった話https://www.carenet.com/useful/medmanga/cg002553_002.html　患者と医療従事者の間に生じるコミュニケーションギャップは、誰もが少なからず感じたことがあるだろう。「医療マンガ大賞」では、患者・医療従事者の実体験に基づくエピソードが、患者視点・医療従事者視点のそれぞれで漫画化されている。　本イベントでは、今日診た患者さんの話から終末期の対応まで、日々患者と向き合う医師の本音が語られた。医療マンガ大賞受賞記念イベントレポートhttps://www.carenet.com/useful/medmanga/cg002553_index.html

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2019年12月25日、PD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とCTLA-4モノクローナル抗体イピリムマブ（商品名：ヤーボイ）について、切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する両剤の併用療法に係る国内製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　今回の承認申請は、小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブ社が、化学療法未治療のStageⅣまたは再発の非小細胞肺がん患者を対象に実施した国際共同非盲検無作為化第III相臨床試験（CheckMate-227試験）の Part1の結果などに基づいている。本結果において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法は、化学療法と比較して、主要評価項目の1つであるPD-L1発現レベルが1%以上の患者における全生存期間の有意な延長を達成している。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、重症大動脈弁狭窄症に対する治療として数々の外科手術との無作為化比較臨床試験が行われてきて、すでに手術リスクの程度にかかわらず外科手術よりも安全であることが証明され、世界中で適応が拡大されてきている。しかし今までTAVRのデバイス同士の比較が行われた大規模研究は少なく、デバイスごとの成績の差違は明らかではなかった。　本SCOPE I試験は、現在のスタンダードデバイスであるSAPIEN 3と自己拡張型デバイスであるACURATE neoを1対1にランダマイズして比較したもので、75歳以上のSTSスコアの平均が3.5と中等度から低リスク患者を中心に739例がエントリーされた。プライマリーエンドポイントはVARC-2という弁膜症治療における有効性と安全性の30日成績で、具体的には全死亡、脳卒中、生命を脅かす出血、重大な血管合併症、PCIを要する冠動脈閉塞、急性腎障害、弁膜症症状または心不全による再入院、再治療を要する人工弁不全、中等度以上の弁逆流、あるいは狭窄の複合エンドポイントである。　結果はACURATE neo群24％、SAPIEN 3群16％で、非劣性は証明されず、SAPIEN 3のほうが有意に良好な成績であった。ただし死亡、脳卒中は差がなく、主に差があったのは急性腎障害と人工弁逆流の割合であった。人工弁逆流の差はSAPIEN 3に逆流防止のスカートが付いている効果と考えられ、腎障害の頻度の差はACURATE neo群で手技時間が長く造影剤使用量が多かったことによると考察されている。代わりにSAPIEN 3はACURATE neoに比べ残存圧較差が大きく、有効弁口面積が小さくなった。ACURATE neoは弁輪を拡張する力が弱く、ペースメーカーが必要になる症例が少ないといわれているが、ペースメーカー植え込み率も10％対9％と違いがなかった。　複合エンドポイントでの差で、ハードエンドポイントには差がなかったが、このようなデバイスによる成績の差がはっきりと示された臨床試験は近年では珍しい。実際に本研究も非劣性を検証するデザインであり、同等になるとの仮説であった。冠動脈の薬剤溶出ステント同士の比較試験で同等の成績ばかりが続いており、薬剤溶出ステントは成熟したデバイス市場であることが示されてきたが、TAVRのデバイスに関してはその製品差が大きいことをうかがわせる。しかしACURATE neoのシステムも今後逆流防止のスカートが付く予定で、手技時間が短縮するようなデバイスの改良が進めば、性能が追いつき、むしろ有効弁口面積を大きくとれるメリットも活かせる可能性があり、今後のデバイス進歩に有用な情報が得られたといえる。

第85回：最近の話題：アテゾリズマブ＋Chemoの肺がん1次治療、FDAで承認West H, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019;20:924-937.FDA、非扁平上皮NSCLCの初期治療にアテゾリズマブ＋化学療法を承認／Roche