カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、抗うつ薬治療とブレクスピプラゾール補助療法の併用により安定したうつ病患者における、ブレクスピプラゾール補助療法の継続または中止による再発までの期間を比較するため、第III相多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間ランダム化中止試験を実施した。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2024年10月17日号の報告。　対象は、2〜3回の抗うつ薬治療で効果不十分であったうつ病成人患者1,149例。すべての患者に対し、ブレクスピプラゾール2〜3mg/日による補助療法を開始した（第A相、6〜8週間）。症状が安定した患者（第B相、12週間）489例は、ブレクスピプラゾール補助療法群（継続群）240例またはプラセボ補助療法群（中止群）249例に1：1でランダムに割り付けられた（第C相、26週間）。主要エンドポイントは第C相における再発までの期間、副次的エンドポイントはうつ病評価尺度スコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・再発までの期間中央値は、1回以上の投与を行った患者の場合、両群ともにランダム化から63日であった。・再発基準を満たした割合は、継続群で22.5％（54例）、中止群で20.6％（51例）であった（ハザード比：1.14、95％信頼区間：0.78〜1.67、log-rank検定のp＝0.51）。・うつ病評価尺度スコアは、第A〜B相で改善し、その効果は第C相でも維持された。・平均体重は、第A〜B相で2.2kgの増加が認められ、第C相では安定した。　著者らは「再発までの期間は、ブレクスピプラゾール補助療法を継続した場合と中止した場合において、同程度であった。いずれも、安定したうつ病患者の80％において、最終診断時に再発が認められなかった。ブレクスピプラゾール補助療法は、最大46週間にわたり忍容性が良好であり、中止後の副作用も最低限であった」と結論付けている。

　※当コーナーは、宮川泰宏先生の著書「臨床力に差がつく 薬学トリビア」の内容を株式会社じほうより許諾をいただき、一部抜粋・改変して掲載しております。今回は、月刊薬事63巻1号「臨床ですぐに使える薬学トリビア」の内容と併せて一部抜粋・改変し、紹介します。寄り道編（13）ワルファリンの歴史Questionワルファリンはどのようにして医薬品になった？

ツツガムシ病の早期診断法の開発、危険性・治療法の啓発活動に尽力した須藤恒久氏こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。いやあ、米国の大統領選に続き、兵庫県知事選の結果には驚きました。報道ではSNSを駆使して選挙運動を行ったとのことですが、誤情報も多く発信され、対立候補はその対応に相当苦慮したようです。新聞やテレビといった旧来のマスコミ報道の限界も垣間見えました。日本もポピュリズム政治がメインストリームになっていきそうで心配です。さて、今回は突然ですが、「ツツガムシ病」について書いてみたいと思います。というのも、私が新人記者時代、何度も取材でお世話になった秋田大学名誉教授の須藤 恒久氏が10月23日、98歳で逝去されたニュースを読んだからです。ツツガムシ病の早期診断法の開発、その危険性・治療法の啓発活動に尽力された須藤先生を悼みつつ、ツツガムシ病をはじめとするダニ媒介性疾患のこれからについて勝手に予想してみます。医師の頭にツツガムシ病の知識があれば診断できるが、なければ診断できず死に至る病ツツガムシ病は、ダニの一種であるツツガムシに刺されることによって発症する感染症です。かつては山形県、秋田県、新潟県などで夏季に河川敷で感染する“風土病”と言われていましたが、現在は媒介するツツガムシの種類も増え、ほぼ全国（北海道以外）で発生が確認されています。国立感染症研究所のWebサイトなどによれば、潜伏期は5〜14日で、典型的な症例では39℃以上の高熱、頭痛が現れます。その他の症状としては筋肉痛、咳、全身性のリンパ節腫脹、悪心、嘔吐、腹痛などがあります。早期に適切な治療を受けないと間質性肺炎、急性呼吸促迫症候群（ARDS）、髄膜脳炎、急性腎障害、播種性血管内凝固（DIC）などを起こし、死亡する患者もいます。皮膚のどこかに特徴的なダニの刺し口がみられ、発症後数日で体幹部を中心に発疹が出るのも特徴です。この病気の最大のポイントは、ダニ媒介性のリケッチア症であることです。リケッチア症にはβラクタム系抗菌薬は効きません。ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗菌薬が第一選択となります。というわけで、ツツガムシ病の診療経験がなく、リケッチア症の存在や、その治療法に疎い医師が初診でこの病気を診た場合、通常の抗菌薬が効かないために右往左往し、最悪、患者は死に至ることになります。実際、昨年1月、千葉県船橋市で70歳男性がツツガムシ病で死亡しています。この男性は、ツツガムシ病の発生が多い千葉県の南部地域に滞在中に草刈りをし、その約1週間後から咽頭痛や発熱、発疹の症状が出て、入院先の病院で約18日後に敗血症で死亡しています。ツツガムシ病との検査結果が出たのは死亡後でした。抗菌薬使用の主流がβラクタム系に変わり、知らないうちに治っていたツツガムシ病が治らなくなるさて、私が新人記者だった1980年代半ば頃、ツツガムシ病はまだ“風土病”の範疇で、全国的にはそれほど知られた病気ではありませんでした。ですから、医師向け月刊誌の企画にも選ばれたのでしょう。須藤氏に取材を依頼したのは、学会発表を聞いたか、学会誌などでの論文を読んだことがきっかけだったと思います。秋田大医学部の微生物学教室の狭い教授室で会った須藤氏は実に温厚で、秋田弁なまりの言葉でゆっくりと、そしてわかりやすくツツガムシ病について解説してくれました。須藤氏は秋田県由利本荘市出身で、東北大医学部を卒業後、県立中央病院微生物検査科長などを経て、1971年に秋田大医学部に創設された微生物学教室の教授に就任しました。1973年にツツガムシ病の研究を始め、1976年頃からツツガムシ病の早期診断・早期治療の啓発に取り組みました。その理由を須藤氏は、「秋田県の雄物川水系の風土病と言われていたツツガムシ病をなんとかしたかった」ことと、「医師の抗菌薬使用の主流がクロラムフェニコールやテトラサイクリン系からβラクタム系に変わってきたことで、それまで抗菌薬投与で知らないうちに治っていたツツガムシ病が治らなくなり、死亡例も多くなってきた」ことを挙げていました。須藤氏は1980年に免疫ペルオキシダーゼ反応による迅速血清診断法を確立、この診断法が普及していなかった当初は、全国からの検査依頼に対応したそうです。また、この方法は世界保健機関（WHO）の標準診断法に推薦され、東南アジア各国でも活用されるに至っています。こうした功績が認められ、須藤氏は1987年には病原微生物学、感染症学、公衆衛生学分野でわが国最高の賞とされる小島三郎記念文化賞を受賞しています。1992年に大学を退職した後も、医学誌などでツツガムシ病への注意喚起や早期診断・早期治療の啓発を続けられていました。4、5年おきに雑誌に掲載すると定番のように読まれたツツガムシ病の記事1980年代に書いた私の記事はとても読まれました。それだけ当時の医師にツツガムシ病の知識がなかったからだとも言えます。その後、日本紅斑熱（やはりマダニに刺されて発症するリケッチア症）やライム病（やはりマダニに刺されて発症するが、こちらはスピロヘータ感染症）などの取材で、幾度か秋田を訪れ、須藤氏を取材しました。当時は秋田の飲み屋街、川反通りも大変賑やかで、それはそれでいい思い出です。ツツガムシ病の記事は、4、5年おきに雑誌に掲載すると定番のように読まれました。それは、一定の期間が経てばこの病気を知らない医師が出てくることを意味します。須藤氏が生涯にわたって啓発活動に取り組んだ理由がわかる気がします。なお、ツツガムシ病は1999年4月に新感染症予防法の施行に伴って第4類感染症となり全数把握の対象となりました。ということで、国立感染症研究所のWebサイトに行けばその発症数を確認することができます。夏に患者数が多いわけではなく、むしろ今の時期、11月〜12月に患者数が多い地域もツツガムシ病は1種類のツツガムシによって発症するのではありません。かつての東北地方の”風土病”のように、夏に患者数が多いわけでもありません。むしろ今の時期、12月に患者数が多い地域もあります（先述した千葉県の死亡例は1月でした）。国立感染症研究所の病原微生物検出情報（IASR）の2022年8月号によれば、「全国集計では3～5月の春と11～12月の秋～初冬にかけた2つのピークがある。患者発生時期はツツガムシの種ごとの生息地域での幼虫の活動時期に左右される。寒冷に強いフトゲツツガムシが主に分布する地域では、孵化後の秋～初冬に患者が発生すると同時に、越冬した幼虫により春にも患者届出数のピークがみられる。一方、寒冷に弱いタテツツガムシの幼虫は越冬できず、その生息地では孵化した後の秋～初冬にかけて患者発生数のピークを示す」とのことです。ちなみに、かつて秋田県雄物川流域のほかに山形、新潟県の一部河川流域で多発していたツツガムシ病はアカツツガムシによるものだったそうです（最近は症例数が少なく、「古典型つつが虫病」と呼ばれています）。つまり、生息するツツガムシの種類とその地域の気候によって、患者の発生パターンは変わってくるということです。今後、温暖化が進めば、患者発生パターンも変動していくでしょう。たとえば、寒冷に弱いタテツツガムシが越冬できる地域が増えれば、そこでの春の発生も増えてくるかもしれません。ツツガムシ病は微増傾向、マダニが媒介する日本紅斑熱は明らかに増加傾向気になって、国立感染症研究所のWebサイトで年別の発生動向を調べてみました1）。それによると、ツツガムシ病は微増傾向、そしてマダニが媒介する日本紅斑熱は明らかに増加傾向にあるようです。マスコミは、北海道でブリが大漁となるなど、地球温暖化でとれる魚が変化することなどは大騒ぎしますが、ツツガムシ病などのダニの生息域の変化は大きくは報道されていません。日常診療と温暖化は今のところ関係ないように見えますが、昆虫などが媒介する感染症は大きな影響を受けます。ヤブ蚊（ヒトスジシマカ）が媒介するデング熱の発症地域が日本でも北上中との報道もあります。日頃から各都道府県の衛生研究所や地元の保健所からの最新情報には敏感になっておきたいものです。参考1）発生動向調査年別一覧（全数把握）／国立感染症研究所

　自殺は、日本における小児および青年期の主な死因となっている。自殺リスクの検出に、インターネットの検索量が役立つ可能性があるが、小児および青年期の自殺企図とインターネット検索量との関連を調査した研究は、これまでほとんどなかった。多摩大学の新井 崇弘氏らは、自殺者数と学校関連のインターネット検索量との関連を調査し、小児および青年期の自殺予防の主要な指標となりうる検索ワードの特定を試みた。Journal of Medical Internet Research誌2024年10月21日号の報告。　2016〜20年の警視庁より提供された日本の小中高生における自殺企図の週次データを用いて、検討を行った。インターネットの検索量は、Googleトレンドから収集した20の学校関連ワードの週次データを用いた。自殺による死亡者数と関連ワードの検索量との時間的な前後関係とタイムラグを推定するため、グレンジャー因果性検定および相互相関分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・「学校に行きたくない」「勉強」の検索ワードは、自殺発生率とのグレンジャー因果性が認められた。・相互相関分析では、「学校に行きたくない」では－2〜2（タイムラグ最高値：0、r＝0.28）、「勉強」では－1〜2（タイムラグ最高値：－1、r＝0.18）の範囲で有意な正の相関が認められ、自殺者数の増加に伴い検索量の増加が示唆された。・COVID-19パンデミック期間中（2020年1〜12月）では、「学校に行きたくない」の検索傾向は、「勉強」とは異なり、自殺頻度との高い関連性が認められた。　著者らは「『学校に行きたくない』のインターネット検索量のモニタリングは、小児および青年期の自殺リスクの早期発見につながり、Webベースのヘルプライン表示の最適化に役立つ可能性が示唆された」とまとめている。

　インフルエンザワクチンと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するmRNAワクチンを同時に接種した場合、1～2週間空けて両ワクチンを順次接種した場合と比較して、中等度以上の発熱、悪寒、筋肉痛などの発生状況に差はみられないことが、無作為化プラセボ対照臨床試験の結果示された。米国・Duke University School of MedicineのEmmanuel B. Walter氏らがJAMA Network Open誌2024年11月6日号に報告した。これまで、両ワクチンの同時接種の安全性に関する無作為化臨床試験データは限定的であった。　本試験は、2021年10月8日～2023年6月14日に米国の3施設で実施された。参加者は5歳以上で妊娠しておらず、4価インフルエンザ不活化ワクチン（IIV4）とCOVID-19のmRNAワクチンの両方を接種する意思のある者であった。1回目には、COVID-19 mRNAワクチンと同時にIIV4または生理食塩水を、反対側の腕に筋肉内投与した。1～2週間後、2回目として1回目に生理食塩水を投与された参加者にはIIV4を、1回目にIIV4を投与された参加者には生理食塩水を投与した。　主要な複合接種後反応（reactogenicity）アウトカムは、1回目および/または2回目の接種後7日以内に、発熱、悪寒、筋肉痛、および/または関節痛の中等度以上の症状がみられた参加者の割合で、非劣性マージンは10％とされた。副次アウトカムは、各接種後7日間の注射部位反応イベントと注射部位以外の有害事象（AE）、および1回目接種後の健康関連QOL（HRQOL）で、EuroQoL 5-Dimension 5-level（EQ-5D-5L）を用いて評価した。重篤な有害事象（SAE）ととくに注目すべき有害事象（AESI）は、121日間評価された。　主な結果は以下のとおり。・全体で335人（平均［SD］年齢：33.4［15.1］歳）が登録され、無作為に割り付けられた（同時併用群：169人、順次併用群：166人）。・63.0％が女性、57.0％が登録時点でCOVID-19感染歴ありまたはIgG抗体陽性であり、76.1％がファイザー製のBNT162b2（2価）を接種した。・同時併用群における主要な複合接種後反応アウトカムの発生率は25.6％（43人）で、順次併用群（31.3％［52人］）に対し非劣性であった（補正後群間差：－5.6％ポイント、95％信頼区間：－15.2～4.0％ポイント）。・主要な複合接種後反応アウトカムの発生率は、接種回別にみても同様であった（1回目接種後：23.8％ vs.28.3％、2回目接種後：3.0％ vs.5.4％）。・同時併用群と順次併用群では、AE（12.4％ vs.9.6％）、SAE（ともに0.6％）、およびAESI（11.2％ vs.5.4％）の発生率に有意な群間差は認められなかった。・重篤な反応を示した参加者において、EQ-5D-5L Indexの平均（SD）スコアは、ワクチン接種前の0.92（0.08）～0.92（0.09）から2日目までに0.81（0.09）～0.82（0.12）に減少したものの、3または4日目までにはベースラインレベルに回復した。　著者らは今回の結果について、インフルエンザとCOVID-19の流行が予想される期間中に高いワクチン接種率を達成するための戦略として、これらのワクチンの同時接種を支持するものだとしている。

　ニボルマブは、切除可能非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術前補助療法として本邦で使用されているが、米国ではこれに加えて、2024年10月に術前・術後補助療法としての適応も取得している。その根拠となった第III相「CheckMate 77T試験」の日本人集団の結果について、産業医科大学の田中 文啓氏が第65回日本肺癌学会学術集会で発表した。CheckMate 77T試験　試験デザインと結果の概要試験デザイン：国際共同無作為化二重盲検第III相試験対象：切除可能なStageIIA（＞4cm）～IIIB（N2）のNSCLC患者（AJCC第8版に基づく）試験群：ニボルマブ（360mg、3週ごと）＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→ニボルマブ（480mg、4週ごと）を最長1年（ニボルマブ群：229例）対照群：プラセボ＋プラチナダブレット化学療法（3週ごと）を4サイクル→手術→プラセボを最長1年（プラセボ群：232例）評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定に基づく無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］盲検下独立病理判定に基づく病理学的完全奏効（pCR）・病理学的奏効（MPR）、安全性など　追跡期間中央値25.4ヵ月時点における全体集団のEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では18.4ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、97.36％信頼区間[CI]：0.42～0.81）。pCR率はニボルマブ群25.3％、プラセボ群4.7％（オッズ比[OR]：6.64、95％CI：3.40～12.97）、MPR率はそれぞれ35.4％と12.1％であった（OR：4.01、95％CI：2.48～6.49）。　日本人集団における主な結果は以下のとおり。・全体集団461例中、日本人は68例（ニボルマブ群40例、プラセボ群28例）含まれており、全体集団と比較して、PS0の患者やプラチナ製剤としてシスプラチンを使用する患者の割合が高かった。また、日本人集団のニボルマブ群はプラセボ群と比較して、扁平上皮がん、喫煙歴あり、PD-L1発現1％未満の患者の割合が高かった。・4サイクルの術前補助療法を完遂した割合は、ニボルマブ群で65％、プラセボ群で82％、手術を実施した割合はそれぞれ90％と93％、術後補助療法を実施した割合は60％と71％、術後補助療法を完遂した割合は45％と36％であった。ニボルマブ群では、全体集団と比較して、術前補助療法完遂の割合は低いものの（日本人集団vs.全体集団：65％ vs.85％）、手術実施の割合は高かった（同：90％ vs.78％）。・追跡期間中央値24.9ヵ月時点におけるEFS中央値は、ニボルマブ群では未到達、プラセボ群では12.1ヵ月であった（HR：0.46、95％CI：0.22～0.95）。12ヵ月EFS率はニボルマブ群82％、プラセボ群50％、18ヵ月EFS率はそれぞれ77％と43％であった。・pCR率はニボルマブ群42.5％、プラセボ群0％（OR：NA）、MPR率はそれぞれ52.5％と7.1％であった（OR：14.37、95％CI：3.00～68.82）。・全期間におけるGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群55.0％（22/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）に認められ、全体集団よりも高い割合で発現していた（全体集団はそれぞれ32.5％、25.2％）。これを期間別にみると、術前期間ではニボルマブ群47.5％（19/40例）、プラセボ群39.3％（11/28例）、術後期間ではそれぞれ12.5％（3/24例）と0％（0/20例）と、術前期間における発現割合が高かった。・日本人集団でとくに発現割合が高かった免疫介在性有害事象は、皮膚障害や間質性肺疾患などであった。　講演後、全体集団と比較した場合の手術実施割合、pCR率、MPR率の高さの理由について質問があった。田中氏は、「（明確な理由は不明であるものの）無作為化により対照群に割り付けられる患者の不利益を踏まえ、切除可能性やPSなどを考慮して、厳格に患者選定を行った結果ではないか」と考察した。また、術前のみニボルマブを使用するCheckMate 816試験の結果も踏まえ、pCRが得られた場合の後治療の要否やnon-pCRであった場合の後治療など、今後のクリニカルクエスチョンについても議論があった。　田中氏は、今回の有効性と安全性プロファイルの結果はCheckMate 77T試験の全体集団の結果と一致しているとし、「切除可能NSCLC日本人患者に対するニボルマブの術前・術後補助療法としての使用可能性を支持するものである」とまとめた。

　院外心停止を起こした成人患者に薬物療法を行う際の投与経路として、静脈路と比較して骨髄路は、持続的な心拍再開に関して差はなく、30日後の生存も同程度であることが、デンマーク・オーフス大学のMikael F. Vallentin氏らが実施した「IVIO EU試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2024年10月31日号で報告された。デンマークの医師主導無作為化臨床試験　IVIO EU試験は、デンマークの5つの地域（住人約590万人）の救急医療施設で実施した医師主導の無作為化臨床試験であり、2022年3月～2024年5月に患者のスクリーニングを行った（Novo Nordisk Foundationなどの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、非外傷性の院外心停止中に血管アクセスが適用とされた患者1,479例（平均［±SD］年齢69±15歳、男性70％、自宅での心停止発症81％）を登録した。これらの患者を、血管アクセスとして骨髄路を用いる群に731例、静脈路を用いる群に748例を割り付けた。　主要アウトカムは持続的な心拍再開とし、少なくとも20分間、胸部圧迫を行わなくても脈拍を触知できる、または他の循環の徴候を認めることと定義した。また、副次アウトカムとして、30日の時点での生存、および良好な神経学的アウトカム（修正Rankinスケール［0～6点、高スコアほど機能障害が重度］のスコアが0～3点）を伴う30日後の生存の評価を行った。良好な神経学的アウトカムを伴う30日生存率も同程度　2回の試行で血管アクセスの確立に成功したのは、骨髄路群が669例（92％）、静脈路群は595例（80％）であった。最初の血管アクセスが成功するまでの時間中央値は、それぞれ14分（四分位範囲：10～17）および14分（10～18）、エピネフリンの初回投与までの時間中央値は、15分（12～19）および15分（12～20）と両群で同じだった。　持続的心拍再開は、骨髄路群で221例（30％）、静脈路群で214例（29％）に認め、両群間に有意な差はなかった（リスク比：1.06、95％信頼区間[CI]：0.90～1.24、p＝0.49）。　30日の時点で生存していた患者は、骨髄路群85例（12％）、静脈路群75例（10％）であった（リスク比：1.16、95％CI：0.87～1.56）。また、30日時に良好な神経学的アウトカムを伴った状態で生存していた患者は、それぞれ67例（9％）および59例（8％）だった（1.16、0.83～1.62）。有害事象はまれでイベントは限定的　事前に規定された有害事象の発現はまれで、イベントは血管外漏出、徐脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈に限られていた。コンパートメント症候群、骨髄炎、上腕骨または脛骨の外傷性骨折、血管アクセス関連の炎症、壊死、静脈炎の報告はなかった。　著者は、「これらの結果は、心停止中に投与された薬剤の効果は、投与経路には大きく依存しない可能性が高いことを示唆する」「エピネフリンは、心停止患者の短期的アウトカムに対する影響が非常に大きいことを考慮すると、骨髄路と静脈路の薬物動態の違いに起因する心拍再開に関する重要な違いは、本試験で検出された可能性が高い」としている。

　左室駆出率（LVEF）が軽度低下した心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者において、非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）のフィネレノン（商品名：ケレンディア）は高カリウム血症の発症頻度を高めたが、その一方で低カリウム血症の発症頻度を低下させたことが明らかになった。ただし、プロトコールに沿ったサーベイランスと用量調整を行った場合、プラセボと比較し、カリウム値が5.5mmol/Lを超えた患者でもフィネレノンの臨床的な効果は維持されていた。本研究結果は、米国・ミネソタ大学のOrly Vardeny氏らが11月16～18日に米国・シカゴで開催されたAmerican Heart Association’s Scientific Sessions（AHA2024、米国心臓学会）のFeatured Scienceで発表し、JAMA Cardiology誌オンライン版2024年11月17日号に同時掲載された。　本研究は日本を含む37ヵ国654施設で実施された二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験多施設ランダム化試験であるFINEARTS-HF試験の2次解析である。FINEARTS-HF試験において、HFmrEFまたはHFpEFの転帰を改善することが示唆されていたが、その一方で、追跡調査では血清カリウム値上昇の関連が示されていたため、それを検証するために2020年9月14日～2023年1月10日のデータを解析した。追跡期間の中央値は32ヵ月だった（追跡最終日は2024年6月14日）。　研究者らは、 血清カリウム値が5.5mmol/L超（高カリウム）または3.5mmol/L未満（低カリウム）となる頻度とその予測因子を調査し、ランダム化後のカリウム値に基づきフィネレノンによる治療効果をプラセボと比較、臨床転帰に及ぼす影響を検討した。NYHAクラスII～IVの症候性心不全およびLVEF40％以上、ナトリウム利尿ペプチド上昇、左房拡大または左室肥大を有する、利尿薬を登録前30日以上使用しているなどの条件を満たす40歳以上の患者が登録され、フィネレノンまたはプラセボの投与が行われた。主要評価項目は心不全イベントの悪化または全心血管死の複合であった。　主な結果は以下のとおり。・対象者6,001例（平均年齢72歳、女性2,732例）はフィネレノン群3,003例、プラセボ群2,998例に割り付けられた。・血清カリウム値の増加は、1ヵ月後（中央値の差0.19mmol/L［IQR：0.17～0.21］）および3ヵ月後（同0.23mmol/L［同：0.21～0.25］）において、フィネレノン群のほうがプラセボ群より大きく、この増加は残りの追跡期間中も持続した。・フィネレノンは、高カリウムになるリスクを高め、そのハザード比（HR）は2.16（95％信頼区間[CI]：1.83～2.56、p＜0.001）であった。また、低カリウムになるリスクを低下させた（HR：0.46［95％CI：0.38～0.56］、p＜0.001）。・低カリウム（HR：2.49［95％CI：1.8～3.43］）と高カリウム（HR：1.64［95％CI：1.04～2.58］）の双方が両治療群における主要アウトカムのその後のリスクの上昇と関連していた。しかしながら、カリウム値が5.5mmol/L超であってもフィネレノン群はプラセボ群と比較して、主要評価項目のリスクがおおむね低かった。

　BMIと乳がんリスクの関連は、アジア人女性と欧米人女性で異なることが示唆されている。アジア人においては、閉経後女性でBMIと乳がんの正の相関が線形か非線形か、また閉経前女性でBMIと乳がんの相関が正か負かについて、以前の研究で矛盾した結果が報告されている。今回、岐阜大学の和田 恵子氏らは、複数のコホート研究から集められた約32万人のデータを使用して、閉経前および閉経後の日本人を含む東アジア人女性におけるBMIと乳がん発症率との関連を調べた。その結果、閉経後女性ではBMIと乳がんリスクに正の相関がみられたが、BMIが高くなると傾きが緩やかになった。また、閉経前女性で逆相関はみられなかった。Breast Cancer Research誌2024年11月14日号に掲載。　本研究は、日本、韓国、中国の13のコホート研究から得られた31万9,189人の女性のデータを用いたプール解析。 参加者の身長および体重はベースライン時に測定または自己申告によって得られた。 BMIにより7つのカテゴリー（18.5未満、18.5以上21未満、21以上23未満、23以上25未満、25以上27.5未満、27.5以上30未満、30以上）に分け、Cox比例ハザードモデルを用いて、21以上23未満を基準群とした乳がんのハザード比を推定した。またBMIが5上昇した場合のハザード比も算出した。 　主な結果は以下のとおり。・平均16.6年の追跡期間中に、4,819人が乳がんを発症した。・閉経後女性では、欧米人と同様、BMI増加に伴う乳がんリスクの一定の増加がみられたが、26以上28未満からリスクの増加の傾きが緩やかになった。・閉経前女性では、欧米人でみられた逆相関はみられず、50歳以上ではBMIの増加とともに乳がん発症リスクがわずかに増加し、高齢の出生コホートで顕著であった。50歳未満ではBMIと乳がん発症リスクに有意な関連は認められなかったが、出生コホートが若くなるにつれてリスク推定値が正から負に変化した。　著者らは「東アジアでは、肥満と乳がんの増加に伴い、閉経前女性の乳がん発症におけるBMIの役割が変化している可能性がある」と考察している。

　除細動器による初回電気ショックを待つ時間が1分増えるごとに、心停止から生き延びる確率が6％低下することが、アムステルダム大学医療センター（オランダ）のRemy Stieglis氏らによる研究で明らかになった。この研究の詳細は、「Circulation」に10月27日掲載された。　Stieglis氏らは、オランダ北ホラント州で進行中の心肺蘇生に関する研究データを用いて、目撃者がいる状態で院外心停止を起こした患者3,723人を対象に、初回電気ショックが与えられるまでの時間と除細動成功率との関係について検討した。患者は、最初に記録された心電図リズムで心室細動（VF）が確認されていた。初回電気ショックまでの遅延は、最初の緊急通報からいずれかの除細動器による最初の電気ショックまでの時間と定義された。　その結果、除細動成功率は、心停止から最初の電気ショックまでの時間が6分未満の場合では93％であったのに対し、16分を超えると75％に低下することが明らかになった。緊急通報からVFが続く時間が1分増えるごとに、VFが停止しない確率が6％上昇し（調整相対リスク1.06、95％信頼区間1.04〜1.07）、正常なリズムに戻る確率が4％低下し（同0.96、0.95〜0.98）、生存退院する確率が6％低下（同0.94、0.93〜0.95）することが示された。　Stieglis氏は、「われわれの研究により、初回の電気ショックを与える際の1分の遅れが大きな影響を及ぼすことが明らかになった」と話す。論文の上席著者であるアムステルダム大学医療センターの心臓専門医でChristian van der Werf氏は、「除細動に成功するとVFが止まり、正常な心拍リズムに戻るか、または心拍リズムが完全に消失した状態（心静止）になる」と述べ、「われわれの研究では、初回電気ショックまでの遅延が短いほど、心拍リズムが正常になる頻度も高かった」と付け加えている。　しかし、患者が常に安全であるとは限らない。「除細動が成功した後でも、VFが再発し、再び電気ショックが必要になる可能性がある。初回電気ショックまでの時間が短くなると、この可能性も低下する」とvan der Werf氏は指摘する。　現在、オランダ当局は、自動体外式除細動器（AED）を公共で容易に利用できるようにし、警察や消防士などの救急隊員にその使用方法を訓練することで、初回の電気ショックまでの時間を短縮しようと努めている。目標とすべきは、心停止患者に電気ショックによる心肺蘇生を6分以内に実施することだ。論文の共著者の1人であり現在進行中の蘇生研究のリーダーであるアムステルダム大学医療センターのHans van Schuppen氏は、「しかしながら、われわれの研究で実施された心肺蘇生では、4回のうち3回で6分以内という時間に達していなかった」と指摘している。

　ウェイトトレーニングをしている人の中には、何らかの理由でしばらくジム通いができなくなったときに、筋肉量や筋力が大きく低下してしまうことを心配する人がいるかもしれない。しかし、新たな研究により、たとえ数週間トレーニングを休んだとしても、再開すれば速やかに元のレベルに回復することが分かった。ユヴァスキュラ大学（フィンランド）のEeli Halonen氏らの研究によるもので、詳細は「Scandinavian Journal of Medicine and Science in Sports」に10月4日掲載された。　この研究では健康な人55人（平均年齢32±5歳）をランダムに2群に分け、一方は20週間連続で筋力トレーニング（resistance training；RT）を行う連続RT群、もう一方はRTを10週間行った後の10週間は休止して、その後また10週間のRTを行う周期的RT群とした。連続RT群は22人がこの介入を完了し、周期的RT群は20人が完了した。両群ともに女性が約45％を占めていた。介入開始時と介入期間中は5週ごとに、足や腕の筋肉の断面積で筋肉量を測定し、レッグプレスを1回のみ行える最大荷重（one repetition maximum；1RM）、ジャンプ力などで筋力を測定して、介入効果を評価した。　周期的RT群では、10週間の休止期間中は筋肉量や筋力がやや低下した。低下幅は筋肉量よりも筋力の方が小さい範囲にとどまっていた。RT再開後5週間で筋肉量と筋力は、RT休止前のレベルに回復していた。一方、Halonen氏によると、「連続RT群では最初の10週間を過ぎると、明らかにそこから先の向上が鈍化していた」という。そして最終的な介入効果は、2群間で有意差がなかった。　例えばレッグプレスの1RMは、連続RT群では介入前が165.1±38.5kg、介入10週後が195.7±42.3kg、介入終了時が207.0±44.5kgであったのに対して、周期的RT群では介入前が165.5±46.9kg、10週間のRT終了時が197.6±47.5kg、10週間の休止後が187.5±48.0kg、介入終了時が209.3±50.7kgであった。　周期的RT群でRT再開後に筋肉量と筋力が速やかに回復した理由についてHalonen氏は、「おそらく『筋肉の記憶』として知られる現象によるものだろう」と話している。では、「筋肉の記憶」とは一体どのようなことだろうか？　論文の共著者で同大学のJuha Hulmi氏とJuha Ahtiainen氏は、「筋肉の記憶の生理学的メカニズムはまだ完全には解明されていない」と大学発のリリースで述べ、「この研究の次のステップは、筋肉の記憶という現象のメカニズムを説明できる可能性のある、分子レベルの研究を進めることだ」としている。なお、論文の考察においては、筋肉の記憶の潜在的なメカニズムとして、既報研究の知見が紹介されている。それによると、筋肉細胞の核の増加やエピジェネティックな変化、中枢神経系の運動学習能力、RT再開後の筋線維肥大シグナル伝達の再感作などの関与を示唆する研究報告があるとのことだ。

　この数年で肺がんの周術期に関連するエビデンスが数多く発表され、治療ストラテジーも大きく変わってきている。従来はIIB～IIIA期の非小細胞肺がんで手術が検討される場合には、術前プラチナ併用化学療法が一般的であったのに対し、肺がんの状況によって免疫治療や標的治療を周術期に行う治療に置き換わりつつある。術前治療としては、ドライバー変異陰性/不明例のII～IIIA期非小細胞肺がんに対し、術前にニボルマブ＋化学療法を3コース行う「CheckMate 816試験」がある。術前にニボルマブ＋化学療法を行うことで無イベント生存期間（EFS：event free survival）を化学療法単独群に比べ有意に延長（31.6ヵ月vs.20.8ヵ月）し、病理学的完全奏効（pCR：pathological complete response）も有意に増加（24.0％ vs.2.2％）させた（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）。また術後治療としては、病理病期IIB～IIIA期の完全切除例に対するアテゾリズマブの「IMpower010試験」が報告されている。PD-L1陽性（1％以上）の症例に対し、術後アテゾリズマブを16コース投与することで、無病生存期間（DFS：disease free survival）をプラセボに比べ有意に延長（未到達vs.35.3ヵ月）させた（Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）。　ドライバー変異陽性例の手術に関しては、EGFR陽性非小細胞肺がんの完全切除後にオシメルチニブを3年間投与する「ADAURA試験」が報告されており、DFSの中央値はプラセボと比較して未到達vs.19.6ヵ月と有意に延長（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）が認められ、全生存期間（OS：overall survival）の評価でも5年生存率が85％とプラセボ群を引き離す生存曲線が示された（Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023;389:137-147.）。ALK陽性肺がんでも、術後アレクチニブの内服でDFSの延長が「ALINA試験」で報告されている（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.）。　今回紹介する「KEYNOTE-671試験」は手術前後にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を含む治療を行うレジメンであるが、免疫治療で手術を「はさむ」ということから、「サンドイッチ療法」と呼ばれている。術前に扁平上皮がんであればシスプラチン＋ゲムシタビン＋ペムブロリズマブを4コース、非扁平上皮がんであればシスプラチン＋ペメトレキセド＋ペムブロリズマブを4コース行い、術後は最大13コースのペムブロリズマブを維持するスケジュールとなる。EFSはプラセボ群と比較して未到達vs.17.0ヵ月と昨年報告されている（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503.）。サブグループ解析でも年齢、人種差、組織型など、論文に挙げられている項目では、ほぼすべての点推定値がペムブロリズマブ追加群に寄っていることが示されている。今回、2回目の中間解析ということで、フォローアップ期間の中央値が36.6ヵ月と約3年での結果が報告された。3年生存率がペムブロリズマブ群で71％、プラセボ群で64％、OS中央値は未到達vs.52.4ヵ月（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93）と有意に改善したことが報告され、周術期治療としては頑強なエビデンスが報告された。肺がん周術期治療においてOSの有意な改善を示した報告がなく、生存を改善した「サンドイッチ療法」は大変価値があると考える。　この「KEYNOTE-671試験」ではペムブロリズマブ群にIII期症例が70％含まれており、状態の良い症例がたくさん含まれていたとは考えにくい。どちらかというと手術が難しければ切除不能III期症例として化学放射線療法からのデュルバルマブか、あるいは手術や放射線が難しいとしてIV期治療に移行する可能性のある症例が多く含まれると考えるべきである。その中で、手術を含め有意差をもって高い効果を示したことは評価されうる。　術前治療を行うことで手術ができなくなる懸念がいわれている。とくに重篤な免疫関連有害事象を認めた場合にはその可能性が高くなる。ペムブロリズマブ群において免疫関連有害事象およびinfusion reaction（治療開始後24時間以内に起こる発熱や発疹などの過敏性反応）は26％に認められている。また、ネオアジュバント（術前治療）の期間に病勢が進行して手術不能となる症例を懸念する意見も頂くが、そのような症例であれば手術を早期に施行したとしても、早々に再発することが予想される。さまざまな不安があることは重々承知しているが、この「KEYNOTE-671試験」ではEFSの改善とOS延長まで示されている。手術が無事に行えるかどうかというのは大変重要なポイントではあるが、「サンドイッチ療法」を周術期においては主軸に考えていくことが妥当と考える。今後、手術を行う外科医でも免疫治療の管理が必須になるとともに、今まで以上に内科・外科の連携がより一層必要かつ重要となってくるのであろう。

第157回　英語で「波風を立てない」は？《例文1》We've finally reached a good blood pressure control, so let's not rock the boat by changing the current regimen.（やっと血圧コントロールが良好になったので、治療レジメンを変更して事を荒立てないようにしましょう）《例文2》I didn’t want to rock the boat, so I kept my opinions to myself during the meeting.（波風を立てたくなかったので、会議で自分の意見は言いませんでした）《解説》「波風を立てない」という英語表現には“do not rock the boat”というフレーズがあります。この表現は、直訳すると「ボートを揺らさない」という意味で、転じて「既存の秩序や現状を乱さない」「事を荒立てない」という意味になります。とくに、物事が順調に進んでいる場合に、余計なことをしてその調和を乱さないようにする、というニュアンスで使われます。医療現場では、患者の状態が安定・改善している際の「現在の治療方針を継続します」という説明において、よく使う表現です。講師紹介

カルシニューリン阻害で免疫を抑制するループス腎炎治療薬「ルプキネス」今回は、カルシニューリン阻害薬「ボクロスポリン（商品名：ルプキネスカプセル7.9mg、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は、ループス腎炎に対する治療薬として承認された新規のカルシニューリン阻害薬であり、免疫抑制作用により予後が改善することが期待されています。＜効能・効果＞ループス腎炎の適応で、2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。本剤投与により腎機能が悪化する恐れがあることから、eGFRが45mL/min/1.73m2以下の患者では投与の必要性を慎重に判断し、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者では可能な限り投与を避けます。＜用法・用量＞通常、成人にはボクロスポリンとして1回23.7mgを1日2回経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。本剤の投与開始時は、原則として、副腎皮質ステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルを併用します。＜安全性＞重大な副作用には、肺炎（4.1％）、胃腸炎（1.5％）、尿路感染症（1.1％）を含む重篤な感染症（10.1％）があり、致死的な経過をたどることがあります。また、急性腎障害（3.4％）が生じることがあるため、重度の腎機能障害患者への投与は可能な限り避けるようにし、中等度の腎機能障害患者には投与量の減量を行います。その他の副作用は、糸球体濾過率減少（26.2％）、上気道感染（24.0％）、高血圧（20.6％）、貧血、頭痛、咳嗽、下痢、腹痛（いずれも10％以上）、インフルエンザ、帯状疱疹、高カリウム血症、食欲減退、痙攣発作、振戦、悪心、歯肉増殖、消化不良、脱毛症、多毛症（いずれも10％未満）があります。本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤（アゾール系抗真菌薬やリトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤など）との併用は禁忌です。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1およびOATP1B3への阻害作用を有するので、ジゴキシンやシンバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用には注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ループス腎炎の治療薬であり、体内の免疫反応を抑制します。2.飲み始めは原則としてステロイド薬およびミコフェノール酸モフェチルと併用します。3.この薬は、体調が良くなったと自己判断して使用を中止したり、量を加減したりすると病気が悪化することがあります。4.この薬を使用中に、感染症の症状（発熱、寒気、体がだるいなど）が生じたときは、ただちに医師に連絡してください。＜ここがポイント！＞ループス腎炎は、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）が原因で生じる腎機能障害です。この疾患は、尿蛋白や尿潜血を伴い、ネフローゼ症候群や急速進行性糸球体腎炎症候群を引き起こすことがあります。治療は、急性期の寛解導入療法と慢性期の寛解維持療法があり、急性期の寛解導入療法には強力な免疫抑制療法を実施し、尿蛋白や尿沈査、腎機能の正常化を目指します。治療薬はグルココルチコイド（GC）に加えてミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはシクロホスファミド間欠静注療法（IVCY）の併用投与が推奨されています。ボクロスポリンは、ループス腎炎の治療薬として開発された新規の経口免疫抑制薬です。最近の研究では、MMFとの併用療法がMMF単独療法に比べて、より有効であることが示されています。ボクロスポリンはカルシニューリン阻害薬であり、T細胞の増殖・活性化に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで免疫抑制作用を発揮します。ボクロスポリンの投与開始時は、原則として、GCおよびMMFを併用します。ループス腎炎患者を対象とした国際共同第III相試験（AURORA1試験）では、主要評価項目である投与開始52週時点の完全腎奏効患者の割合は、本剤群の40.8％に対してプラセボ群は22.5％と有意な差が認められました（p＜0.001、ロジスティック回帰モデル）。なお、本剤群およびプラセボ群ともに、MMFとGCが併用されていました。

尿から嫌気性菌が発育したら何を考える？Teaching point（1）ルーチンで尿検体の嫌気性培養は依頼しない（2）汚染のない尿検体のグラム染色で菌体が見えるのに通常の培養で発育がないときに嫌気性菌の存在を疑う（3）尿検体から嫌気性菌が発育したら、泌尿器および生殖器関連の膿瘍疾患や瘻孔形成を疑う《今回の症例》66歳女性。進行子宮頸がんによる尿管狭窄のため半年前から尿管ステントを留置している。今回、発熱と腰痛で来院し、右腰部の叩打痛から腎盂腎炎が疑われた。ステントの交換時に尿管から尿検体を採尿し、グラム染色で白血球と複数種のグラム陰性桿菌を認めた。通常の培養条件では大腸菌のみが発育し、細菌検査室が嫌気培養を追加したところ、Bacteroides fragilisが発育した。検体採取は清潔操作で行われ、汚染は考えにくい。感染症内科に結果の解釈と治療についてコンサルトされた。1.尿検体の嫌気性培養は通常行わない細菌検査室では尿検体の嫌気性培養はルーチンで行われず、また医師側も嫌気培養を行う明確な理由がなければ依頼すべきではない。なぜなら、尿検体から嫌気性菌が分離されるのは約1％1）とまれで、嫌気性菌が常在している陰部からの採尿は汚染の確率が高く起炎菌との判別が困難であり、培養に手間と費用を要するためだ。とくに、中間尿やカテーテル尿検体の嫌気性培養は依頼を断られる2）。嫌気性培養が行われるのは、（1）恥骨上穿刺や泌尿器手技による腎盂尿などの汚染の可能性が低い尿検体、（2）嫌気性菌を疑う尿所見があるとき、（3）嫌気性菌が関与する病態を疑うときに限られる2）。2.嫌気性菌を疑う尿所見は？尿グラム染色所見と培養結果の乖離が嫌気性菌を疑うきっかけとして重要である2）。まず、検体の採取状況で汚染がないことを確認する。扁平上皮の混入は皮膚接触による汚染を示唆する。また、抗菌薬の先行投与がないことも確認する。そのうえで、尿検体のグラム染色で膿尿と細菌を認めるが通常の培養（血液寒天培地とBTB乳糖寒天培地）で菌の発育がなければ嫌気性菌の存在を疑う2）。細菌検査室によっては、この時点で嫌気性培養を追加することがある。グラム陰性桿菌であればより嫌気性菌を疑うが、グラム陰性双球菌の場合には淋菌を疑い核酸増幅検査の追加を考える。一方で、膿尿がみられるのにグラム染色で菌体が見えず、通常の尿培養で発育がなければ嫌気性菌よりも、腎結核やクラミジア感染症などの無菌性膿尿を疑う。3.嫌気性菌が発育する病態は？表に嫌気性菌が発育した際の鑑別疾患をまとめた。なかでも、泌尿器および生殖器関連の膿瘍疾患と、泌尿器と周囲の消化管や生殖器との瘻孔形成では高率に嫌気性菌が同定され重要な鑑別疾患である。その他の感染経路に、便汚染しやすい外性器および尿道周囲からの上行性感染やカテーテル、泌尿器科処置に伴う経尿道感染、経血流感染があるがまれだ3）。画像を拡大する主な鑑別疾患となる泌尿器・生殖器関連の膿瘍では、103例のうち95例（93％）で嫌気性菌を含む複数菌が同定され、その内訳はグラム陰性桿菌（B. fragilis、Prevotella属、Porphyromonas属）、Clostridium属のほか、嫌気性グラム陽性球菌やActinomyces属だったとされる3）。膀胱腸瘻についても、瘻孔形成による尿への便混入を反映し48例のうち44例（92％）で嫌気性菌を含む複数菌が同定されたとされる4）。逆に尿検体から嫌気性菌が同定された症例を集めて膿瘍や解剖学的異常の頻度を調べた報告はないが、筆者はとくに悪性腫瘍などの背景のある症例や難治性・反復性腎盂腎炎の症例などでは、解剖学的異常と膿瘍の検索をすることをお勧めしたい。また、まれな嫌気性菌が尿路感染症を起こすこともある。通性嫌気性菌のActinotignum（旧Actinobaculum）属のA. schaalii、A. urinale、A. massilienseで尿路感染症の報告がある。このうち最多のA. schaaliiは腎結石や尿路閉塞などがある高齢者で腎盂腎炎を起こす。グラム染色ではわずかに曲がった時々分岐のあるグラム陽性桿菌が見えるのに通常の培養で発育しにくいときは炭酸ガスでの嫌気培養が必要である。A. schaaliiはST合剤とシプロフロキサシンに耐性で、β-ラクタム系薬での治療報告がある5）。Arcanobacterium属もほぼ同様の経過で判明するグラム陽性桿菌で、やはり発育に炭酸ガスを要し、β-ラクタム系薬での治療報告がある6）。グラム陽性桿菌のGardnerella vaginalisは性的活動期にある女性の細菌性膣症や反復性尿路感染症、パートナーの尿路感染症の原因になるが、約3万3,000の尿検体中の0.6〜2.3%とまれである7）。メトロニダゾールなどでの治療報告がある。臨床経過と背景リスクによっては炭酸ガスを用いた嫌気培養の追加が考慮されるだろう。《症例（その後）》造影CTを追加したところ骨盤内膿瘍が疑われ、緊急開腹で洗浄したところ、腫瘍転移による結腸膀胱瘻が判明した。細菌検査室の機転により発育した嫌気性菌が膿瘍および膀胱腸瘻の手掛かりになった症例であった。1）Headington JT、Beyerlein B. J Clin Pathol. 1966;19:573-576.2）Chan WW. 3.12 Urine Cultures. Clinical microbiology procedures handbook, 4th Ed. In Leber AL (Ed), ASM Press, Washington DC. 2016;3.12.14-3.12.17.3）Brook I. Int J Urol. 2004;11:133-141.4）Solkar MH, et al. Colorectal Dis. 2005;7:467-471.5）Lotte R, et al. Clin Microbiol Infect. 2016;22:28-36.6）Lepargneur JP, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;17:399-401.7）Clarke RW, et al. J Infect. 1989;19:191-193.

神経眼科のエキスパートが最新の内容で“わかりやすく”解説「眼科診療エクレール」第5巻神経眼科診療において、（1）疑問に思ったことが直ぐ参照できる、（2）実際の診療に即した内容で臨床に役立つ、（3）患者に説明できる、の3点をコンセプトとして、神経眼科のエキスパートが、最新の内容でわかりやすく解説した極めて良質な参考書。高度な専門的知識と診療技術が必要なために「難解」とされる神経眼科診療に必要な神経機能解剖の知識、問診・視診の技術、さらに検査法を詳しく解説。そのうえで、視神経・視路疾患、眼球運動障害、眼振、瞳孔異常/眼瞼機能異常、そして眼窩および全身疾患まで、神経眼科疾患を網羅的に取り上げて、疾患の背景、病態生理、典型的所見、実際の治療法について解説。非常に高い死亡率の急性浸潤性副鼻腔真菌症、視力予後や生命予後不良の疾患、視神経先天異常や腫瘍との鑑別、高次視覚情報処理機構の障害なども盛り込まれており、神経眼科への興味と理解が深まる絶好の書。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する最新 神経眼科エッセンスマスター －診察の基本と疾患別の診療の実際定価16,500円（税込）判型B5判頁数384頁発行2024年8月担当編集澤村 裕正（帝京大学）相原 一（東京大学）ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

セマグルチドなどのGLP-1の類いが慢性痛の治療手段となりうるGLP-1受容体作動薬セマグルチドが変形性膝関節症の痛みを緩和することが、先月末にNEJM誌に掲載された第III相STEP 9試験で示され1）、体重が大幅に減ればしばしば痛みが劇的に緩和することが確かとなりました2）。GLP-1受容体作動薬は多才で、体重を減らすことに加えて炎症抑制や免疫調節の働きがあります。心血管疾患では、体重減少以外のそのような作用が治療効果に寄与しているようです。たとえばGLP-1受容体作動薬の1つalbiglutideは2018年にLancet誌に結果が掲載されたHarmony Outcomes試験で、プラセボに比べて体重をほんの0.7kg多く減らしただけにも関わらず、心血管転帰（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）をより防ぎました3）。STEP 9試験で認められた鎮痛効果が心血管疾患での有益効果と同様に体重減少以外の要因を介しうるなら、痛みの新たな治療手段の道が開けそうです。そのような要因を示唆する動物実験結果が発表されています。10年前の2014年に発表されたネズミの実験では、脊髄のGLP-1受容体の活性化が炎症性の痛み、神経障害性疼痛、骨腫瘍の痛みを減らすことが示されています4）。最近発表された台湾のチームの研究では、セマグルチドが脊髄の神経炎症を阻害することで糖尿病ラットの神経障害性疼痛を緩和することが示されました。セマグルチドは糖尿病性神経障害による疼痛に対抗する神経保護作用を有するようであり、GLP-1受容体作動薬による炎症/痛覚過敏抑制が神経障害性疼痛の治療手段となりうると著者は言っています5）。また、韓国の研究者らによる別の最近の報告では、GLP-1から生じるペプチドの1つexendin 9-39がマウスの急性痛と慢性痛の両方を緩和しうることが示されました。さらに突き詰めたところ、exendin 9-39の一部のexendin 20-29がTRPV1に結合し、GLP-1受容体機能に手出しすることなく痛みを緩和すると判明しました。どうやらexendin 20-29は慢性痛の対処手段となりうると著者は言っています6）。セマグルチドはヒトのGLP-1と配列が94％一致するGLP-1アナログであり、セマグルチドもまたGLP-1受容体を介さない働きによる鎮痛作用を担うかもしれません。そのようなメカニズムの研究を進めることと並行して、セマグルチドをより活用できるようにする試験も実施できそうです。たとえば、肥満ではない変形性関節症（OA）患者の痛みもセマグルチドでSTEP 9試験と同様に緩和するかどうかを調べるべきでしょう2）。また、GLP-1受容体作動薬使用患者は軟骨がより損失し難いことが別の試験で示唆されており7）、OAでの関節の劣化をGLP-1受容体作動薬で抑制しうるかどうかを確かめるさらなる試験も必要なようです。参考1）Bliddal H, et al. N Engl J Med. 2024;391:1573-1583.2）Felson DT. N Engl J Med. 2024;391:1643-1644.3）Hernandez AF, et al. Lancet. 2018;392:1519-1529.4）Gong N, et al. J Neurosci. 2014;34:5322-5334.5）Lee SO, et al. Cells. 2024;13:857.6）Go EJ, et al. Exp Mol Med. 2024 Nov 1. [Epub ahead of print]7）Zhu H, et al. Ann Rheum Dis. 2023;82:1218-1226.

　モデルナ・ジャパンは11月13日付のプレスリリースで、同社が日本およびアジア太平洋地域のシンガポール、台湾、香港、韓国（アジア5市場）において実施した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と新型コロナワクチンに対する意識調査の結果を発表した。その結果、日本は、新型コロナワクチンの接種意向、新型コロナとインフルエンザのワクチンの同時接種意向共に、アジア5地域で最低となった。　2024年9月13日～10月9日の期間に、8歳以上の5,032人（シンガポール：1,001人、香港：1,000人、台湾：1,000人、韓国：1,003人、日本1,028人）を対象に調査実施機関のDynataによってインターネット調査が行われた。　主な結果は以下のとおり。・日本は、新型コロナワクチンの接種意向が5地域で最も低く、「接種する」と回答したのは28.5％、「しない」と回答したのは41.3％だった。アジア5地域全体で「接種する」と回答したのは45.3％、 最も接種意向が高かったシンガポールは約60％だった。・日本は、新型コロナとインフルエンザのワクチンを同時に接種する意向についても最も低く、「同時に接種する」と回答した人が13.3％だった。アジア5地域の平均は32.9％、最も高い香港は46.5％だった。・過去12ヵ月で、新型コロナワクチンを接種した人は、日本では13.6％と最も低く、5地域平均は22.2％だった。新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンの両方を接種した人も、日本は11.2％でアジア5地域最低。アジア5地域平均は18.5％。両方を接種した人が最も多かったのは、台湾の23.3％だった。・過去12ヵ月で、新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンのどちらも接種をしていないと回答した人は、日本では58.4％と最も多かった。アジア5地域平均は40.8％、最も少ないのは台湾で31.6％だった。・60代以上の高齢者においても、日本では44.9％が新型コロナワクチンもインフルエンザワクチンのどちらも接種をしていないと回答した。・接種意向がない理由について、「副反応が心配」「新しい変異株に対応したワクチンは効果がない」が多く選ばれ、「接種費用」を上回った。・新型コロナ、インフルエンザ、RSウイルス、肺炎球菌の各ワクチン接種を重要と考えるかについて質問したところ、インフルエンザワクチンを重要と答えた人が最も多く、次に新型コロナワクチンが続いた。この傾向はどのアジア5地域でも同じだった。各ワクチン接種を「どれも重要ではない」と回答した人は、日本が37.3％と最も多く、他地域より18ポイント以上高かった。・新型コロナワクチンを接種する動機について、「ワクチン効果についての情報が得られた時」「安全性について保証が得られる時」「流行についての報道を見聞きした時」の選択肢を挙げた質問では、日本は「新型コロナワクチンを接種する動機となる項目が一つもない」と答えた人が最も多かった。・COVID-19とインフルエンザのリスクに対する認識について、COVID-19はインフルエンザより重症化率や入院率が高いが、COVID-19はインフルエンザと比較して脅威度が低く評価されていた。　日本感染症学会、日本呼吸器学会、日本ワクチン学会は10月17日付で「COVID-19の高齢者における重症化・死亡リスクはインフルエンザ以上であり、今冬の流行に備えて、10月から始まった新型コロナワクチンの定期接種を強く推奨します」との声明を発表し1）、接種意向が低く接種が進んでいない現状に警鐘を鳴らしている。今回の調査では、日本人の接種意向がアジア地域の中でも低いことが、改めて浮き彫りとなっている。

　握力の低さや非対称性は、認知機能の低さと関連していることが報告されている。しかし、統合失調症入院患者における握力の低さと精神症状、握力の非対称性と認知機能および精神症状との関連は不明である。中国・Southwest Medical UniversityのJianlin Pu氏らは、慢性期統合失調症入院患者の認知機能および精神症状を評価する指標としての握力の妥当性を評価するため、本検討を実施した。PLOS ONE誌2024年9月26日号の報告。　2023年8月、慢性期統合失調症入院患者235例を募集した。利き手の握力を3回測定し、最高値を用いて低握力患者（男性：28kg未満、女性：18kg未満）を特定した。非利き手の握力と利き手の握力の比が0.9〜1.1の範囲外であった場合、非対称群と定義した。認知機能の評価にはモントリオール認知評価中国版（MoCA-C）、精神症状の評価には陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いた。握力と評価尺度スコアとの関連を評価するため、一般化線形モデル分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・共変量調整一般化線形モデルでは、握力の低さとMoCA-CスコアおよびPANSSスコアとの強い関連性が認められた。【MoCA-Cスコア】オッズ比（OR）：0.819、95％信頼区間（CI）：0.710〜0.945、p＝0.006【PANSSスコア】OR：1.113、95％CI：1.036〜1.239、p＝0.006・同様に、握力が低く、非対称である患者では、MoCA-CスコアおよびPANSSスコアとの強い関連性が認められた。【MoCA-Cスコア】OR：0.748、95％CI：0.653〜0.857、p＜0.001【PANSSスコア】OR：1.118、95％CI：1.032〜1.211、p＝0.006　著者らは「握力の非対称性の有無に関わらず、握力の低さは、 MoCA-Cスコアが低く、PANSSスコアが高くなる傾向があり、統合失調症入院患者の認知機能低下および精神症状の重症度と関連している可能性が示唆された。握力の低い患者をスクリーニングすることは、慢性期統合失調症入院患者の認知機能や精神症状を特定するための有益かつ直接的なアプローチとなりうる」と結論付けている。

　2014年、UNICEFとWHOは、「すべての新生児のための行動計画（Every Newborn Action Plan：ENAP）」の中で、すべての国が2030年までに年間死産率（annual stillbirth rate：SBR）を出生1,000件当たり12件以下にするという絶対目標を表明している。米国・ワシントン大学のNicholas J. Kassebaum氏らGBD 2021 Global Stillbirths Collaboratorsは、近年、死産は世界的に徐々に減少しているものの、その数は依然としてかなり多く、とくに開発が遅れている国々に高度な負担が集中しているとの調査結果を報告した。研究の成果は、Lancet誌2024年11月16日号に掲載された。1990年から2021年の185の国と地域のデータを解析　本研究は、GBD 2021の一環として実施され、204の国と地域のうち185から1万1,412件の資料を取得し、1990年から2021年までの死産のデータを抽出した（Bill & Melinda Gatesの助成を受けた）。　最終的なデータセットは、2つの妊娠週数の閾値（20週以上と28週以上）とマッチするよう調整され、GBD 2021の最終評価としての出生と新生児の全死因死亡のデータを用いて死産の総数を算出した。　さらに、見逃された死産数の評価を行い、死産の傾向および新生児の死亡との関連で死産の減少の進展状況を評価した。死産は39.8％、新生児死亡は45.6％改善　2021年の世界の死産率は、妊娠週数20週以上では出生1,000件（死産＋生児出生）当たり23.0（95％不確実性区間[UI]：19.7～27.2）であったのに対し、28週以上では16.1（13.9～19.0）であった。2021年の高所得国の妊娠週数20週以上での死産率は1,000件当たり4.7（4.1～5.4）であり、日本は2.0（1.5～2.5）と低値だった。　2021年の世界の新生児死亡率は、生児出生1,000件当たり17.1（95％UI：14.8～19.9）であり、これは219万人（190万～255万）の新生児死亡数に相当する。　妊娠週数20週以上での世界の推定死産数は、1990年の508万人（95％UI：407万～635万）から2021年には304万人（261万～362万）へと39.8％（31.8～48.0）減少したが、同時期の世界の新生児死亡数の改善率45.6％（36.3～53.1）（1990年の新生児死亡数403万人［386万～422万］から減少）には及ばなかった。死産の30.5％が、20から28週の間に発生　2021年の死産数は、南アジアとサハラ以南のアフリカで世界全体の77.4％（304万人中235万人）を占め、1990年の60.3％（508万人中307万人）から増加した。また、2021年には、世界全体の死産数（304万人）の30.5％に相当する92万6,000人（95％UI：79万2,000～110万）が、妊娠週数20週から28週の間に発生しており、国によって大きなばらつきを認めた。　著者は、「死産を継続的に減少させるための戦略を検討する中で、質の高い妊産婦ケア、とくに熟練した医療提供者のいる施設での出産前ケアと分娩に、誰もが公平にアクセスできる環境づくりへの取り組みが、2030年までにすべての国がENAP目標を達成するための、世界の保健コミュニティの中心的な目標でなければならない」、「世界的な死産の負担を減少させるには、妊産婦保健の不公平性に対処し、その質を強化するとともに、データシステムの堅牢性を向上させることが緊急に必要である」としている。