乳がん患者にとってアンメットニーズとされている術後放射線治療による放射線皮膚障害（RID）について、緑茶に多く含まれるカテキン（epigallocatechin-3-gallate：EGCG）を主成分とした溶剤の予防的塗布が有効であることが示された。中国・山東第一医科大学のHanxi Zhao氏らによる第II相無作為化試験の結果で、EGCG溶液の予防的塗布により、RIDの発生率と重症度が大幅に低下したという。安全性プロファイルの忍容性も高かった。結果を踏まえて著者は、「RIDリスクがある乳がん患者にとって、便利で忍容性が高い有効な選択肢となる可能性がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年6月1日号掲載の報告。　研究グループは、乳がん術後に放射線治療を受ける患者における、EGCG溶液塗布が、RIDの発生を抑制するかを調べる第II相二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した。2014年11月～2019年6月に山東がん病院研究所で術後放射線治療を受ける180例が試験に登録された。　被験者は2対1の割合で、放射線治療1日目～同治療完了後2週間まで、放射線の全照射野にEGCG溶液（660μmol/L）塗布を受ける群またはプラセボ（0.9％塩化ナトリウム溶液）塗布を受ける群に割り付けられ、追跡を受けた。データ解析は、2019年9月～2020年1月に行われた。　主要評価項目は、Grade2以上（Radiation Therapy Oncology Groupスケールによる定義で、数値が大きいほど悪化）のRIDの発生率。副次評価項目は、RID指数（RIDI）、症状指数、赤外線サーモグラフィーで測定した皮膚温および安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・全適格患者180例のうち、165例（EGCG溶液塗布群111例、プラセボ群54例、年齢中央値46歳［範囲：26～67］）が有効性の評価を受けた。・Grade2以上のRID発生率は、プラセボ群（72.2％、95％信頼区間[CI]：60.3～84.1）よりEGCG群（50.5％、41.2～59.8）で有意に低かった（p＝0.008）。・EGCG群の平均RIDIは、プラセボ群よりも有意に低かった。さらに、症状指数もEGCG群で有意に低かった。・EGCG治療関連の有害事象は4例（3.6％）で報告された。3例（2.7％）がGrade1の刺すような痛み、1例（0.9％）はかゆみであった。

　中等度～強度の身体活動（PA）は、認知症リスクを低減させる可能性があるとされる。しかし、認知症リスクに対するPAの強度の影響について調査した研究は、ほとんどない。筑波大学の永田 康喜氏らは、日本の地域住民の高齢者における認知症疑いの発症率とPAの強度との関連を調査するため、プロスペクティブ研究を実施した。その結果、認知症予防には中等度のPAが有用である可能性が示唆された。Journal of Alzheimer's Disease誌2022年3号の報告。　日本人高齢者3,722人を対象に、メールによるベースライン調査を実施し、8年間のフォローアップを行った。国際標準化身体活動質問票（IPAQ）の短縮版を用いてPAレベルを評価し、1週間当たりの中等度PAおよび強度PAに費やした時間を算出した。認知症疑いに関する情報は、フォローアップ期間中に市のデータベースより収集した。べースラインの評価から1年以内の発症例は除外したうえで、認知症疑いの発症リスクを推定するため、Cox比例ハザードモデルおよび制限3次スプライン回帰モデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中の認知症疑いの累積発症率は、12.7％であった。・中等度PAに費やした時間が1週間当たり300分以上の高齢者は、そうでない人と比較し、認知症疑いの発症リスクが低かった（ハザード比：0.73、95％信頼区間：0.56～0.95）。・用量反応関係では、認知症疑いの発症リスクは中等度PAの実施時間の増加と共に、ほぼ直線的に減少していた。・強度PAと認知症疑いの発症リスクとの間に、有意な関連は認められなかった。

　米国・メリーランド大学医療センターのBartley P. Griffith氏らの研究チームは、2022年1月7日、実験的なブタ心臓のヒトへの異種移植手術を世界で初めて行った。患者は、自発呼吸が可能になるなど良好な経過が確認されたが、約2ヵ月後の3月8日に死亡した。臓器不足の解消につながると期待された遺伝子編集ブタ心臓の移植の概要が、NEJM誌オンライン版2022年6月22日号に短報として掲載された。ECMO導入重症心不全の57歳男性　患者は、慢性的な軽度の血小板減少症、高血圧症、非虚血性心筋症を有し、僧帽弁形成術の既往歴がある57歳の男性で、左室駆出率（LVEF）10％の重症心不全により入院となった。複数の強心薬の投与が行われたが、入院11日目には大動脈内バルーンポンプが留置され、23日目には末梢静脈-動脈体外式膜型人工肺（ECMO）が導入された。　患者は、4つの心臓移植プログラムの審査を受けたが、いずれも許可されなかった。研究チームは、実験的な異種移植が、内科的治療や静脈-動脈ECMOの継続に劣る可能性はないと考え、米国食品医薬品局（FDA）に申請を行い、承認を得た。　今回、実施された異種移植の方法は、拒絶反応を起こさないよう10の遺伝子が編集されたブタドナー（Revivicor製）、免疫抑制薬であるヒト化抗CD40モノクローナル抗体KPL-404（Kiniksa Pharmaceuticals製）、XVIVO心臓灌流システム（XVIVO Perfusion製）を組み合わせた心臓保存療法である。移植後の初期経過：洞調律維持、拒絶反応なし　移植後、乏尿性急性腎不全が持続したため、腎代替療法が施行された。2日目には気管チューブが抜管され、胸部X線写真では肺野が明瞭に描出された。強心薬投与の必要はなく、移植後4日目にECMOから離脱した。　移植後6日目のSwan-Ganzカテーテル抜去前に、低用量ニカルジピンの投与下で、平均収縮期血圧は130～170mmHg、平均拡張期血圧は40～60mmHgで、肺動脈圧は収縮期32～46mmHg、拡張期18～25mmHgであり、中心静脈圧は6～13mmHgだった。心拍出量は5.0～6.0L/分で、体表面積当たりの1回拍出量は65～70mL/m2であった。また、異種移植心は70～90拍/分で洞調律を維持し、LVEFは55％以上を保持していた。　移植後12日目に腹膜炎が発症し、回復したものの非経口栄養に移行した。悪液質が悪化し、体重は入院時の85kgから術後の最低値で62kgまで減少した。　免疫抑制薬として、KPL-404のほかに、移植後1日目からミコフェノール酸モフェチルが投与されたが、顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）による治療で重度の好中球減少症が発現したため21日目に中止され、35日目からはタクロリムスの投与が開始された。　ドナー特異的抗体の値は、免疫抑制薬の導入後もベースラインを下回っており、移植後47日目まで低値で推移したが、43日目の免疫グロブリンの静脈内投与でIgG値が急激に上昇し、IgM値も上昇した。血清トロポニンI値は移植後に上昇したが、24日目にはベースラインの値に戻り、その後35日目に急激に上昇し始めた。　移植後34日目の心内膜心筋生検では、拒絶反応は認められなかった。患者は、心血管系のサポートなしにリハビリテーションが可能であり、異種移植心は拒絶反応を示すことなく正常に機能した。　移植後43日目に、傾眠が強くなり、気管挿管が行われた。予防対策を行っていたにもかかわらず、胸部X線と気管支鏡検査でウイルスまたは真菌感染を示唆する所見が得られた。また、微生物無細胞DNA（mcfDNA）検査では、ブタサイトメガロウイルス（pCMV）（suid herpesvirus 2とも呼ばれる）の顕著な増加が認められ、ウイルス感染の可能性が懸念された。ドナーの脾臓と患者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いて定量的ポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）による検証を行ったところ、両方の検体ともpCMV陽性であり、ドナーがpCMVに潜伏感染していた可能性が示唆された。47日目には、気管抜管が行われ、患者は室内でのリハビリテーションを再開した。異種移植の失敗：検死所見は典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず　移植後48日目、患者は109日ぶりにベッドから解放された。しかし、49日目、軽度の腹部不快感と膨満感に伴い、血清乳酸値が8時間で4mg/dLから11.2mg/dLに上昇し、低血圧が発生したため気管挿管が行われた。肢端チアノーゼが発現し、移植後初めて心拍出量の低下が示唆された。　心エコー図検査でLVEFは65～70％を示したが、左室壁厚（1.7cm）と右室壁厚（1.4cm）の著明な増大、および左室内腔サイズ（3.2～3.5cm）の縮小が認められ、global longitudinal strainの値は劇的に低下（悪化）した。患者家族と相談し、49日目の夕方、静脈-動脈ECMOが再導入された。　移植後50日目の2回目の心内膜心筋生検では、抗体関連型拒絶反応や急性細胞性拒絶反応はみられなかったが、赤血球漏出および浮腫による局所毛細血管損傷が認められた。トロポニンI値は上昇していた。異種移植心由来無細胞DNA（xdcfDNA）値は、異種移植心特異的IgG値やIgM値と共にピークに達していたことが、後に判明した。抗体関連型拒絶反応の非典型的な発現を疑い、治療が開始された。　移植後56日目の3回目の心内膜心筋生検では、病理学的抗体関連型拒絶反応（国際心肺移植学会［ISHLT］のGrade1）が確認された。間質への赤血球漏出や浮腫は、前回の生検時に比べて少なかったが、心筋細胞の40％が壊死していた。　研究チームは、異種移植心に不可逆的な損傷が生じていると判断し、患者家族と相談して移植後60日目に生命維持装置を停止させた。検死では、心臓の重量が移植時の328gから600gに増加していた。心筋細胞や心臓内皮細胞などの所見は、典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず、このような損傷をもたらした病態生理学的なメカニズムの解明に向けた研究が進行中だという。　著者は、「異種移植心の機能不全に、患者の重度の体力減退と術後の複雑な経過が重なり、移植後60日目に、それ以上の高度な支持療法は行わないこととなった」と結んでいる。

　gBRCA変異陽性、HER2陰性、再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較した国際共同第III相OlympiA試験において、主要解析（データカットオフ：2020年3月）で無浸潤疾患生存期間（iDFS）および遠隔無再発生存期間（DDFS）の有意な延長が示され、さらに第2回中間解析（データカットオフ：2021年7月）で全生存期間（OS）の有意な延長が示されている。今回、主要解析（データカットオフ：2020年3月）における日本人患者集団の有効性と安全性について、聖路加国際病院の山内 英子氏が第30回日本乳癌学会学術総会で発表した。オラパリブの再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのベネフィット・対象：局所治療および6サイクル以上の化学療法が終了したgBRCA変異陽性、HER2陰性 （HR陽性またはトリプルネガティブ）の再発高リスクの早期乳がん患者　1,836例（日本人140例）・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）を1年間投与　921例（日本人64例）・対照群：プラセボ（1日2回）を1年間投与　915例（日本人76例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］DDFS、OS、安全性など　再発高リスクの早期乳がん患者に対する術後薬物療法としてのオラパリブをプラセボと比較したOlympiA試験における日本人患者集団の主な結果は以下のとおり。・再発高リスクの早期乳がん患者の患者背景は、日本人集団と全体集団とも両群間でバランスがとれていた。ただし、白金製剤を含む化学療法による前治療は、国内で承認されていないため海外とは大きな差があった。・オラパリブによるIDFSのベネフィットは、日本人集団（HR：0.50、95%CI：0.18～1.24）と全体集団（HR：0.58、95%CI：0.46～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・オラパリブによるDDFSのベネフィットも、日本人集団（HR：0.41、95% CI：0.11～1.16）と全体集団（HR：0.57、95%CI：0.44～0.74、p＜0.0001）とで同様だった。・主なGrade3以上の有害事象は、貧血、好中球減少、白血球減少で、貧血については本研究では輸血を必要とした症例はなかった。・日本人集団における有害事象の発現状況は、オラパリブにおける既知の安全性情報、全体集団と同様だった。　山内氏は、「OlympiA試験は国別のサブグループ解析に対する検出力を有してなかったが、今回の日本人集団における有効性および安全性の結果は、gBRCA変異陽性HER2陰性再発高リスク早期乳がんの日本人患者における術後薬物療法としてのオラパリブの臨床的ベネフィットを裏付けるものであった」と結論した。

オリジナルニュース中等症コロナ肺炎、ファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニドで入院期間短縮／国内第III相試験(2022/06/15掲載)　本研究は中等症のCOVID-19肺炎患者におけるファビピラビル、カモスタット、およびシクレソニドの併用療法を評価した論文であり、2020年11月11日から2021年5月31日までに登録された本邦でのCOVID-19罹患患者を対象としている。登録患者は121人で、56人が単独療法、61人が併用療法だった。　本研究では、経口ファビピラビルにカモスタットとシクレソニドを併用することで安全性の懸念なしに入院期間の短縮ができたことが示されたが、本論文の結果が本邦のCOVID-19治療に与える影響は小さいと考えられる。理由を以下に示す。　まず、執筆時点での中等症のCOVID-19肺炎患者に対する治療とそのエビデンスを確認する。本邦ではCOVID-19に対する薬物治療の考え方 第13.1版等にも記載があるように、抗ウイルス薬としてレムデシビルを投与し、臨床病態によっては（酸素投与がある場合に）抗炎症薬としてデキサメタゾンやバリシチニブの投与が行われている。このうち、デキサメタゾンはRECOVERY 試験（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）で、世界で初めてCOVID-19患者治療で有意な改善を、バリシチニブもレムデシビルとの併用下で臨床的な改善が報告されている（Kalil A, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807.）。レムデシビルに関しては、中等症のCOVID-19に対する単剤治療での有意な臨床的アウトカムは見いだしがたいが、発症早期の患者に投与することで臨床的なアウトカムや死亡率を低下させた報告があり、抗ウイルス効果は期待されるだろう（Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386:305-315.）。そして、ステロイドを投与する患者に関しては、先行して抗ウイルス薬を投与したほうが臨床症状の改善が早くなり、重症化率を低下させるという報告がある（Shionoya Y, et al. PLoS One. 2021;16:e0256977.）ことを加味すると、COVID-19の酸素需要がある患者には、ステロイドなどの抗炎症薬の投与が望ましく、レムデシビルも抗炎症薬とともに投与することがよいだろう。　さて、本研究に戻る。本研究が開始された時期は、COVID-19に対する確立された治療薬はなく、各国で有効性が期待される薬剤を探っている状況だった。本研究で対象となった薬剤の、ファビピラビル、カモスタットとシクレソニドについて整理する。　ファビピラビルは本邦で開発され、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する承認があり備蓄されていた抗ウイルス薬である。COVID-19が流行した初期に期待された治療法の1つであったが、本邦で実施された多施設無作為化オープンラベル試験でも早期のCRP陰性化や解熱傾向は見られたものの、有意差には達しておらず（Doi Y, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e01897-20.）、現時点でCOVID-19の標準治療に位置づけられてはいない。　シクレソニドもCOVID-19の治療で有効性が期待されていた薬剤である。本研究と患者対象が一致したデータではないが、国内のランダム化比較試験ではシクレソニド投与群で肺炎増悪が多く（https://www.ncgm.go.jp/pressrelease/2020/20201223_1.html）、臨床的な改善を示すことができなかった。カモスタットも臨床的改善までの日数やICU滞在期間の短縮、死亡率などの改善を示すことができず、現時点で臨床的に常用されている薬剤ではない（Gunst JD, et al. EClinicalMedicine. 2021;35:100849）。　本研究は、作用機序の異なる薬剤を組み合わせることで臨床的な効果が向上することを期待していたが、シクレソニドやカモスタットは個々の薬剤としては、明らかなデータの改善を示す研究はなく、併用による相加あるいは相乗効果の薬理学的な背景も記載はない。本文に記載があるように、サンプルサイズも小さく安全性のプロファイルに懸念が残る点、hard clinical primary outcome（臨床的に客観性の高い主要評価項目）が採用されていないという点といった問題があり、これらの併用薬の有効性を示すためには、より大規模の人数で、標準治療群とhard clinical primary outcomeについて比較をすることが望ましいだろう。　本研究結果は、現在のCOVID-19診療に与える影響は小さいと考えるが、本邦における感染症研究という観点からは、同研究が発表された意義は大きいと考える。　パンデミックを起こした感染症の臨床研究は、早期に有効な治療法を見いだすことが望ましく、速やかな臨床研究の実施が望ましいが、臨床研究を実施するには医師だけではなく、多くの職種の協力や適切なモニタリング、参加者の協力などの資金とともに環境整備が必要となる。本研究のようにパンデミック下での前向き研究実施には、労力と研究が遂行できる環境、それらの下準備が求められる。　新規感染症に対する創薬を行う場合は、適切な臨床試験のもとで適正な薬剤の評価が行われることが重要であり、本邦でも新規感染症に対する創薬を行うためには、このような臨床研究ができる環境をさらに整備してゆくべきであろう。　COVID-19診療について振り返ってみると、ワクチン接種や重症化リスクの高い患者に対する治療薬の整備により、重症化率、致死率はこの2年間で大きく減少しているが、未だに終息はしていない。重症化リスクの高くはない患者さんでも、症状の早期緩和、Long COVID罹患率の低下、他者への感染リスクを低下させるなどの社会生活を円滑に進めるための薬剤が期待されており、これらの問題を解決する薬剤が開発されることを期待したい。ただ、本邦ではワクチン接種も進んでおり、オミクロン株流行下でも、重症化率や死亡率は低下し、急性期症状持続期間も短縮していたことを考えると、オミクロン株で抗ウイルス薬の有効性を評価する場合には工夫が必要かもしれない。COVID-19の比較対象にしばしば出されるインフルエンザも抗ウイルス薬があるが、インフルエンザに対する抗ウイルス薬は発症後48時間以内に内服しなければ症状などの有意な改善が望めないように、急性期症状持続期間が短縮しているオミクロン株で治療効果を評価する場合は、速やかな抗ウイルス薬投与ができる環境で評価を行わないと臨床症状の改善で有意差を確認することは難しいかもしれない。　今後は、新型コロナウイルス・オミクロン株に対する抗ウイルス薬の評価が行われることになると考えるが、ウイルスの特徴も踏まえた上で、臨床現場でどのような患者さんに、どのように用いることで、どのような効果を期待するのかを適切に捉えた臨床試験を組み立て、評価を行うことがとくに望まれると考える。

　マスタープロトコルという研究プログラムが、ここ5年くらいで多くみられるようになりました。最初はがん治療においてでした。がん種ごとに治療薬の比較試験を行うのではなく、分子標的マーカーが陽性か陰性かによって、がん種にこだわらず比較試験が行われました。疾患に対して比較試験を行うという従来方式ではなく、バイオマーカー陽性に対して比較試験を行う方式です。そこでは疾患は何でもよいわけです。これがバスケットデザインと呼ばれるマスタープロトコルです。NCI-MATCHの例が挙がっています。　一方、がん種は1つに固定し、その中で数種類のバイオマーカーを取り上げ、バイオマーカーごとに比較試験を組む形の臨床試験です。これをアンブレラデザインと呼んでいます。どのマーカーに反応する治療薬が効果を発揮するかわからないので、どちらかというと探索的目的が強いと思われます。ALCHEMISTの例が挙がっています。　最後のマスタープロトコルの例は、COVID-19で登場したプラットフォームデザインです。COVID-19の治療法開発というプラットフォームを考え、その中でいろんな治療法を評価するプロトコルを次々と増やしていくものです。RECOVERYの例が挙がっています。ホームページもありますが、現時点では5つほどプロジェクトが走っているようです。英国主導で立ち上がったプロジェクトで、国際共同試験が行われています。あのビルゲイツ財団も資金提供しています。COVID-19は残念ながらまだ収束しておりません。いつ強力なウイルスが誕生するとも限りません。抗ウイルス薬のほかにもステロイド薬やモノクローナル抗体薬など、いろんな可能性がこのプラットフォームの中で評価されていくことでしょう。　マスタープロトコルとは、いろんなサブスタディからなる壮大なプログラムです。複数の臨床試験の集合体ともいえます。現在は、マスタープロトコルとして事前登録されていますが、サブスタディごとに事前登録をすべきだというのが結論のようです。私も同感です。RECOVERY試験というのが始まり、日本も加わるべきだと武見参議院議員がテレビ番組で紹介しているのを聞きました。2021年の中ごろだったかと思います。どんな臨床試験かと思い、すぐに調べましたが、まったく理解できませんでした。それも無理はありません。いくつかの臨床試験をまとめたプログラムだったからです。個々の臨床試験、すなわちサブスタディごとに論文も発表されることでしょうから、サブスタディを事前登録すべきというのは当然のことではないでしょうか。

「薬剤師コラム＆動画」

国内初、2型DM合併CKDの進行を防ぐMR拮抗薬「ケレンディア錠10mg/20mg」今回は、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬「フィネレノン（商品名：ケレンディア錠10mg/20mg、製造販売元：バイエル薬品）」を紹介します。本剤は、わが国初の2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（CKD）の進行を防ぐMR拮抗薬として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病（ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く）の適応で、2022年3月28日に承認され、同年6月2日に発売されています。なお、原則としてACE阻害薬またはARBが投与されている患者に使用します。＜用法・用量＞通常、成人にはフィネレノンとして20mgを1日1回経口投与します。ただし、eGFRが60mL/min/1.73m2未満の場合は10mgから投与を開始し、血清カリウム値・eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量します。なお、血清カリウム値が4.8mEq/L以下の場合は、投与量が10mgでもeGFRが前回の測定から30％を超えて低下していない限り20mgに増量します。一方、血清カリウム値が5.5mEq/L超える場合は投与を中止し、中止後に5.0mEq/Lを下回った場合には、10mgから投与を再開することができます。＜安全性＞2つの国際共同第III相試験（FIGARO-DKDおよびFIDELIO-DKD）では、安全性解析対象6,510例中1,206例（18.5％）において、臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。主な副作用は、高カリウム血症496例（7.6％）、低血圧92例（1.4％）、血中カリウム増加85例（1.3％）、血中クレアチニン増加69例（1.1％）、糸球体ろ過率減少67例（1.0％）などでした。また、重大な副作用として、高カリウム血症（8.8％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬と呼ばれ、2型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者における心臓や腎臓の機能低下を防ぎます。2.血圧が下がることにより、めまいやふらつきが現れることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作には注意してください。3.飲み合わせに注意が必要な薬剤が多数あります。服用している薬剤や健康食品、サプリメントがあれば報告してください。4.グレープフルーツやグレープフルーツジュースは、薬の効果を強めてしまう恐れがあるため、摂取を避けてください。5.この薬の服用により、血中のカリウム値が上昇することがあります。手や唇がしびれる、手足に力が入らない、吐き気などの症状が現れた場合はすぐに相談してください。また、カリウムの摂り過ぎや脱水、便秘には注意してください。6.（授乳中の方に対して）薬剤が乳汁中へ移行する可能性があるため、本剤を服用中は授乳しないでください。＜Shimo's eyes＞近年、ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬が心腎保護作用の点から注目されています。既存のMR拮抗薬としては、スピロノラクトン（商品名：アルダクトンA）、エプレレノン（同：セララ錠）、エサキセレノン（同：ミネブロ）が発売されています。スピロノラクトンは女性化乳房などの副作用の課題があり、比較的それらの副作用が少ないエプレレノンも、中等度以上の腎機能障害患者（Ccr：50mL/min未満）や、微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者への投与は禁忌となっています。一方で、エサキセレノンは本剤と同様にステロイド骨格を持たないという特徴がありますが、適応は高血圧症のみとなっています。2つの臨床試験では、CKDステージが軽度～比較的進行した糖尿病性腎症の患者さんに、ACE阻害薬・ARBによる既存の治療を行った上で本剤を投与した結果、主要評価項目である心血管複合エンドポイントの発現リスクは13％、腎複合エンドポイントの発現リスクは18％、プラセボ群に比べ有意に低下させました。こういった結果をもたらした国内で初めてのMR拮抗薬であり、2型糖尿病合併CKDの適応を持つ唯一のMR拮抗薬です。相互作用で注意すべき点として、本剤は主にCYP3A4により代謝されるため、強力なCYP3A4阻害作用を持つ薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）を投与中の患者さんには禁忌となっています。また、併用注意の薬剤も多数あるので、併用薬はサプリメント等を含め、細やかに聞き取りましょう。MR拮抗薬といえば血清カリウム値上昇に注意が必要ですが、本剤はACE阻害薬あるいはARBとの併用が原則となっていることから、血清カリウム値のモニタリングが必須となります。対象患者の腎機能について、eGFRが60mL/min/1.73m2未満では投与量に制限があります。また、eGFRが25mL/min/1.73m2未満の場合は、本剤投与によりeGFRが低下することがあるため、リスクとベネフィットを考慮し投与の適否を慎重に判断することとされています。なお、SGLT2阻害薬であるダパグリフロジン（同：フォシーガ）が2021年8月にCKDの適応を取得し、カナグリフロジン（同：カナグル）も、2022年6月に本剤と同じ2型糖尿病を合併するCKDに対する適応を取得しています。参考1）PMDA 添付文書　ケレンディア錠10mg／ケレンディア錠20mg

一昔前は、ドイツへの移民と言えばトルコからというのが一般的でした。しかし、不安定な中東情勢に対し「難民を断らない」という姿勢を貫いたメルケル政権の影響もあり、現在は中東地域からの移民が大多数になっています。病院で勤務をしていても、中東からきた医師たちが日に日に多くなっていった印象が残っています。言わずとも、中東からきている医師たちはムスリム（ムスリマ）であることがほとんどですので、わりと身近にイスラム教の生活を感じることができました。「酒を飲んだらダメ」とか、「豚肉は食べちゃダメ」などと合わせ、厳しい戒律として有名なのが「ラマダーン」と呼ばれる宗教行事でいわゆる「断食」です。（Mohamed Hassan、Pixabayより出典）ラマダーン中の医療行為は危険!?イスラム暦の9月が「ラマダーンの月」と言われ、約30日間、「日の出ている間は飲食を行わない」と言うルールです。2022年は3月から4月にかけて行われたそうですが、私がドイツにいた頃は最も日照時間の長い6月頃に行われていたと記憶しています。そもそも、このラマダーンは赤道に近い中東地域で行われることを前提としているので、私が勤務していた北ドイツで実行することはかなり厳しいと言わざるを得ませんでした。と言うのもサマータイムで22時に日没して朝4時には日が昇っていましたから、この短い時間の間に1日分のカロリーを摂らなくてはなりません。元来、ラマダーン期間中は心穏やかに過ごし、あまりエネルギーを使わないようにするらしいのですが…ドイツで勤務している場合はそうも言ってられません（断食の例外として妊婦や病人、高齢者や旅人は免除されます）。同僚のムスリム医師は、手術に入っていても夕方になれば明らかに集中力が落ちていましたし、当直にも当たろうものなら日没直前は低血糖で冷や汗をかいているような状態でした。夕方ごろになると、呼びかけても返事が鈍くなっていましたから、だいぶ危ない状態だったと思います。病棟のベテラン・ナースは無理やり押さえつけてブドウ糖をショットするか悩んでいて、それがラマダーンで許されるのかネットで検索していたこともありました。そして、日没とともにドカ食いしていましたが、他人事ながら糖尿病のこととか、ちょっと心配になってしまいます。世界人口の4人に1人はイスラム教徒と言われています。今はまだまだ少数ですが、おそらく近い将来、日本でもイスラム教徒のドクターが増えていくことでしょう。異文化圏からきた同僚達も快適に働ける環境作りができればいいですね。

第35回　英語で「方針を確認しましょう」は？I feel like I missed something critical during the morning round.（朝の回診中に大事なことを聞き逃した気がします）OK, then let’s run the list.（分かりました、それでは全患者の方針を確認しましょう）《例文1》Let’s run the list to make sure that we are on the same page.（方針が一致しているか確認するために、各患者のやるべきことを順番に見ていきましょう）《例文2》Guys, we’ll meet at 3pm and run the list for any problems.（みんな、午後3時に集まって、問題がないか患者リストを確認しよう）《解説》今回紹介するのは“run the list”という、医療の世界での独特の表現です。 知っていれば決して難しくはない表現ですが、知らないと何を言っているのかさっぱり…、かもしれません。ここでいう“the list”とは「全患者のリスト」のことです。たとえば、あなたのその日の受け持ち患者が10人いるとしたら、その10人が掲載されたリストです。“run”は、皆さまご存じの「走る」を意味する動詞ですが、ここでは「リストを確認していく」といった意味になります。イメージとしては、「日々の入院診療の中、忙しい時間の合間に患者リストを上から順番に走り抜けていく」ような感じです。指導医が研修医に対し、あるいは後期研修医が自分の下に付いている初期研修医に対して“Let’s run the list.”と言った場合、患者リストを上から順番に見ながら、各患者の治療方針やto doリストを確認し、抜けがないか、あればそれを付け足していく作業を行います。具体的には…（研修医）「Aさんには、今日は6時間おきに生化学検査をとって、Naをフォローします」（指導医）「あと、尿検査も忘れないでね」といったようなやりとりを順番にしていくのです。忙しい日ほど“run the list”が大切になるので、まさに「走る」感覚でテンポ良く会話していくのがポイントです。米国の臨床現場にいなければなかなか使うことのない表現かもしれませんが、“run”の面白い使い方としてご紹介しました。講師紹介

英国のサル痘といえば西アフリカ帰りの人発端に限られていましたが今やそうではないサル痘が同国や他の幾つかの国の性保健（sexual health）診察で確認されることが急に増えています。今年2022年5月14日から25日の12日間に英国ロンドンで性保健診察されてサル痘が判明した患者54人の症状はこれまでの典型的なサル痘感染とは異なっており1-3）、適切な治療や感染拡大予防のせっかくの機会を診断ミスで逃さないようにするためにもこれまでとは異なりうるという心構えが必要なようです。調べられた54人は全員が男性とセックスする男性（men who have sex with men；MSM）であり、先立つ流行に比べて性器や肛門領域の皮膚に病変が認められることがより多く、発熱や疲労感は逆に少なくて済んでいました。54人の全員に近い94％（51人）が性器や肛門領域に少なくとも1つの皮膚病変を有し、疲労/倦怠感と発熱の発生率はそれぞれ67％（36/54人）と57％（31/54人）でした3）。38℃以上の発熱や疲労を含む英国の目下のサル痘同定の目安4）は見直しが必要だろうと著者は言っています。他の特徴として性感染症（STI）・淋病やクラミジアの併発も多く、4人に1人がそうでした。サル痘は進行過程でヘルペスや梅毒などのよくあるSTIに似通うこともありうるのでそれらと見間違わないように用心する必要があります1）。ペニスや肛門領域の皮膚病変やSTIの併発が多いことから察するに性行為などでの皮膚や粘膜の密着の際にサル痘は伝播するようです。54人の約10人に1人（9％；5/54人）は主に痛みや細菌性蜂窩織炎の治療のために入院を要しました。死亡した患者はいません。サル痘患者が性的にかなり活発なことは本連載の前号で紹介したのと同様に今回の報告でもうかがわれ、性行為に関する質問に答えた52人の9割47人（90％）は発症前の3週間に新たな人との性交渉があり、半数を超える29人はサル痘診断に先立つ12週間に5人を超える性交渉の相手がいました。ジカ/デングウイルス感染は蚊を引き付ける匂いをより作らせるジカ熱やデング熱を引き起こすウイルスは蚊に運ばれてヒトからヒトに移ります。そのためにそれらフラビウイルスは感染者の皮膚の細菌を手入れして蚊がより好む匂いをどうやら放たせるようです5-7）。フラビウイルス感染マウスは甘い香りの揮発性成分アセトフェノン（acetophenone）を非感染マウスに比べておよそ10倍多く放ち、蚊はアセトフェノンで嗅覚が強力に刺激されて引き寄せられると分かりました。デング熱患者がアセトフェノンをより多く放つことも確認されています。アセトフェノンの主な出どころは皮膚の共生細菌であり、フラビウイルスは皮膚の抗菌タンパク質RELMα発現を抑制することでアセトフェノン生成共生細菌を増やし、その結果アセトフェノンが多くなります。RELMαの合成はビタミンA誘導体で増えます。そこでビタミンA誘導体イソトレチノイン（isotretinoin）をマウスに与えたところアセトフェノンが減って蚊に見つかり難くなって感染の伝播を減らすことができました。イソトレチノインでヒトのアセトフェノン生成も減るかどうかを調べることが今後の課題の一つとなっています5）。London School of Hygiene & Tropical Medicineの研究者James Logan氏によると今回の結果は診断を刷新しうる可能性を秘めています6）。デング熱やジカ熱の診断には結果判明までしばらくかかる血液検査が今のところ必要ですが、それら患者が放つアセトフェノンを嗅ぐ装置を使えば血液検査なしですぐに診断が可能になるかもしれません。Logan氏はマラリアを匂いで同定しうるセンサーを開発する会社を興しており、似た技術がジカ熱やデング熱にも通用しうると言っています6）。参考1）Monkeypox symptoms in patients attending London sexual health clinics differ from previous outbreaks, study of May 2022 UK outbreak suggests / Eurekalert2）Monkeypox symptoms differ from previous outbreaks - UK study / Reuters3）Girometti N, et al. Lancet Infect Dis. 2022 July 01. [Epub ahead of print]4）Monkeypox: case definitions /UK Health Security Agency5）Some viruses make you smell tastier to mosquitoes / Eurekalert6）Zika, dengue viruses make victims smell better to mosquitoes / Science7）Zhang H, et al.Cell. 2022 Jun 28;S0092-8674.00641-9. [Epub ahead of print]

　近年、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、季節性インフルエンザは影を潜めることになった。しかし、2022-23シーズンはインフルエンザの流行が懸念されている。その理由として、北半球の流行予測をする指標となる南半球のオーストラリアにおいて、2022年4月中旬以降からインフルエンザの流行が報告されているからである。そこで、日本ワクチン学会（理事長：岡田 賢司）は、6月23日に同学会のホームページで、「2022-23 シーズンの季節性インフルエンザワクチンの接種に関する日本ワクチン学会の見解」を公開した。　本見解では、2022-23シーズンのインフルエンザワクチン接種を強く推奨し、とくに接種が推奨される方に、確実にインフルエンザワクチンが接種可能な体制を早期に準備しておくことが重要と示している。2022-23シーズンのインフルエンザ流行の懸念　2021-22シーズンのわが国のインフルエンザ流行状況と感染者は、報告総数は753人（2020-21シーズンは1,107人）でCOVID-19の流行以前と比べると明らかに流行の規模は小さいものの、2022-23シーズンではインフルエンザに対する感受性者のさらなる増加が危惧されるとともに、海外から日本への渡航制限解除の影響による感染者数の増加が懸念される。　今後、インフルエンザが3シーズンぶりに流行した場合、死亡者や重症者の増大、またCOVID-19と時期を同じくして流行することなどによって、医療負荷の増大が心配されるとしている。　また、オーストラリアにおけるインフルエンザ流行状況（2022年6月5日現在）として、インフルエンザ様疾患の報告例が2022年3月以降、増加が報告され、4月中旬から確認されたインフルエンザの週ごとの報告数は、過去5年間の平均を超えている。また、5〜19歳の年齢層と5歳未満の子どもが最も高い報告率であることも示されている。2022-23シーズンのインフルエンザワクチン接種について　学会は「インフルエンザの罹患率や死亡率を低下させるため、生後6ヵ月以上のすべての人に対するインフルエンザワクチンの接種を推奨する」としている。1）日本における2022-23シーズンのインフルエンザHAワクチン　インフルエンザHAワクチンは、4価ワクチンであり、2021-22シーズンからA/H3N2株とB/ビクトリア系統株の2株が変更となった。・A型株　A/ビクトリア／1／2020（IVR−217）（H1N1）　A/ダーウィン／9／2021（SAN−010）（H3N2）・B型株　B/プーケット／3073／2013（山形系統）　B/オーストリア／1359417／2021（BVR−26）（ビクトリア系統）2）特に接種が推奨される方・定期接種対象者：65歳以上の方、60～64歳で、心臓、腎臓、呼吸器の機能に障害があり身の回りの生活を極度に制限される方、60～64歳で、ヒト免疫不全ウイルスによる免疫の機能に障害があり、日常生活がほとんど不可能な方・医療従事者、エッセンシャルワーカー：急性期後や長期療養施設のスタッフを含む医療従事者、薬局スタッフ、その他重要インフラの業務従事者の方・インフルエンザの合併症のリスクが高い方：生後6ヵ月以上5歳未満の乳幼児、神経疾患のある子ども、妊娠中の方、その他特定の基礎疾患を持つ方3）接種回数と接種間隔・13歳以上の方は、原則1回接種。ただし、医師が特に必要と認める場合は、1〜4週の間隔で2回接種。・生後6ヵ月以上13歳未満の小児は2〜4週の間隔で2回接種。ただし、世界保健機関（WHO）は、ワクチン（不活化ワクチンに限る）の用法において、9歳以上の小児および健康成人に対しては「1回注射」が適切である旨、見解を示し、米国予防接種諮問委員会（US-ACIP）も、9歳以上の者は「1回注射」とする旨を示している。何らかの事情で2回の接種機会が得られない場合でも少なくとも1回は接種し、未接種のまま、インフルエンザシーズンを迎えないことを推奨する。ワクチンの有効性と安全性1）有効性　現行のインフルエンザワクチン製造において、インフルエンザウイルスの流行株とワクチン株の一致率は毎年異なるために、インフルエンザワクチン推定有効率において年次差がみられる。そのため、インフルエンザワクチンを接種すればインフルエンザに絶対にかからない、というものではなく、インフルエンザの発病予防、発病後の重症化や死亡を予防することに関しては、一定の効果があるとされる。（国内における研究報告）・65歳以上の高齢者福祉施設に入所している高齢者については34〜55％の発病を阻止し、82％の死亡を阻止する効果があった・6歳未満の小児を対象とした2013/14〜2017/18シーズンの研究では、発病防止に対するインフルエンザワクチンの有効率は41〜63％と報告・3歳未満の小児を対象とした2018/19〜2019/20シーズンの研究では、発病防止に対するインフルエンザワクチンの有効率は42〜62％と報告2）安全性　インフルエンザワクチン接種後には、注射部位の発赤、痛み、腫れなどの局所反応や、発熱、悪寒、頭痛、倦怠感、関節痛、筋肉痛などの全身反応を含む副反応が出現する可能性がある。これらの副反応は、通常、2〜3日以内に消失。また、重い副反応の報告がまれにあるが、報告された副反応の原因がワクチン接種によるものかどうかは、必ずしも明確ではない。インフルエンザワクチンの接種後に報告された副反応が疑われる症状などについては、順次評価が行われ公表される。　日本ワクチン学会では、「今冬の国民の感染症対策と医療体制の維持のため、2022-23シーズンのインフルエンザワクチン接種について、強く推奨いたします」と提言し、「確実にインフルエンザワクチンが接種可能な体制を、早期に準備しておくことが重要」と記している。

　RAS/BRAF野生型の転移のある大腸がん（mCRC）に対するFOLFIRI+パニツムマブ併用療法において、計画的な休薬期間を入れることで毒性を抑えつつ、継続療法と比較して同等以上の有効性があることが新たな試験で示された。イタリアのFondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのAntonio Avallone氏が第II相IMPROVE試験について、米国臨床腫瘍学会年次総会（2022 ASCO Annual Meeting）で発表した。　抗EGFR抗体薬＋FOLFIRIの継続投与は、RAS/BRAF野生型mCRC患者の標準治療の1つだが、薬剤耐性や治療関連毒性によって継続投与が困難な患者が存在する。本試験はFOLFIRIへのセツキシマブの上乗せ効果を検討したCRYSTAL試験の結果に基づき、病状進行の確率を検証するためにデザインされたもので、正式な直接比較は計画されていなかった。・対象：切除不能で前治療歴のあるRAS/BRAF野生型mCRC患者（PS 0～2）。試験群：FOLFIRI/パニツムマブを8サイクル投与後、病勢進行まで休薬。再開後は初回同様に最大8サイクルまで投与。対照群：同レジメンを病勢進行まで継続投与。腫瘍の評価は両群とも8週間ごとに行われた。・評価項目：［主要評価項目］1年後の治療中における無増悪生存期間（PFSOT）［副次評価項目］安全性、QOL、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・2018年5月～2021年6月までに137例が登録された（試験群68例/対照群69例）。男性60/59％、年齢中央値66/62歳、PS 0 72/84％、アジュバント治療歴31/22％だった。・追跡期間中央値20ヵ月（IQR：13～29）において、PFSOT中央値は試験群17.1ヵ月（95％信頼区間［CI］：9.3～24.9）/対照群13.2ヵ月（95%CI：9.6～16.8）、1年後のPFS率は60.8%/52.1%だった。・1年後の治療継続率は試験群37％/対照群10％、ORRは57%/66%だった。・主なGrade3/4の有害事象は、皮膚関連が試験群13％対照群25％と差がつき、好中球減少症24/23％、下痢15/13％などは同等だった。　Avallone氏は、「間隔投与によって皮膚毒性を軽減しながら長いPFSを達成することができた。COVID-19感染流行下における新たな治療戦略として期待できる。これらのデータは第III相試験でさらに検討する価値がある」と述べた。

　COVID-19感染流行初期にはドラッグ・リポジショニングと呼ばれる、別の疾患に対して開発・承認された薬剤が投与されてきた。2022年6月末現在、国内ではCOVID-19治療薬として8つの薬剤が承認されているが、世界のCOVID-19患者における薬物相互作用（DDI）に起因する有害事象を特定することを目的としたシステマティック・レビューがJAMA Network Open誌2022年5月号に掲載された。　イタリア・サレルノ大学のValeria Conti氏らによる本研究は、以下の手順で行われた。1）欧州医薬品庁（EMA）とイタリア医薬品庁のウェブサイト、ClinicalTrials.govデータベース、および文献データを参照し、パンデミック時に使用されたすべての医薬品を特定。2）Drugs.com、COVID-19 Drug Interactions、LexiComp、Medscape、およびWebMDの薬物相互作用チェッカーを使用して、1）で特定された各薬剤に関連するDDIの可能性を検索。3）PubMed、Scopus、Cochraneで2020年3月1日～2022年2月28日に発表された論文から、CODID-19患者のDDIに関連する有害事象を検索。4）3）で特定されたDDIが2）のツールを使用することで特定され得たかどうかを評価。　主な結果は以下のとおり。・全体で1297例の患者が登録された、計20の研究が解析に含まれた。46種類の薬剤による56種類のDDIの可能性が特定された。・58種類の薬物の組み合わせによる、575件のDDIが報告された。58種類の薬物組み合わせのうち15（26％）は分析したすべてのツールで特定可能であり、29（50％）は少なくとも1つのツールで特定可能、14（24％）は特定不可能だった。・最も深刻なDDIはアミオダロンとロピナビル・リトナビル、シンバスタチンとロピナビル・リトナビルとの併用によるもので、Medscapeでは禁忌（2［3％］）、WebMDでは併用禁止（2［4％］）と分類された。・最も一般的な有害事象はQT間隔の延長で、他の有害事象と併発した場合は8例の死亡につながった。

　手術後の退院時におけるオピオイドの処方は、オピオイドを使用しない鎮痛レジメンと比較して、退院後の疼痛の強度を軽減しない可能性が高く、嘔吐などの有害事象の有意な増加をもたらすことが、カナダ・マギル大学のJulio F. Fiore Jr氏らの調査で示された。研究の詳細はLancet誌2022年6月18日号に掲載された。退院後の疼痛強度、有害事象をメタ解析で評価　研究グループは、退院時のオピオイド処方が自己申告による疼痛の強度や有害事象にどの程度の影響を及ぼすかを評価する目的で、無作為化臨床試験の系統的レビューとメタ解析を行った（カナダ保健研究機構［CIHR］の助成を受けた）。　1990年1月1日～2021年7月8日の期間にデータベース（MEDLINE、Embase、the Cochrane Library、Scopus、AMED、Biosis、CINAHL）に登録された文献が検索された。　対象は、Physiological and Operative Severity Score for the Enumeration of Mortality and Morbidity（POSSUM）の定義（小手術、中手術、大手術、複雑な大手術）に基づく手術手技を受けた後に退院した年齢15歳以上の患者において、オピオイドを用いた鎮痛とこれを使用しない鎮痛を比較した複数回投与の無作為化対照比較試験とされた。　主要アウトカムは、退院後1日目における自己申告による疼痛強度（0～10cmの視覚アナログ尺度［VAS］で標準化）と、30日以内の嘔吐とされた。変量効果によるメタ解析が行われ、エビデンスの確実性が評価された。不満足度、再受診などには影響がない　47件の試験（合計6,607例、女性59％、平均年齢の範囲21～63歳）が解析の対象となり、36件が退院後1日目の疼痛強度の評価を、12件が手術後の嘔吐のリスクの評価を行っていた。25件（53％）は北米、11件（23％）は欧州の試験であり、30件（64％）は待機的な小手術（63％が歯科）、17件（36％）は中手術（47％が整形外科、29％が一般外科）の試験であった。企業による資金提供を受けた試験が10件（21％）含まれた。フォローアップ期間中央値は7日（IQR：4.25～10.0）だった。　オピオイドの処方は非オピオイド鎮痛薬に比べて、退院後1日目の疼痛を軽減しなかった（加重平均差：0.01cm、95％信頼区間[CI]：－0.26～0.27、エビデンスの確実性：中程度）。この95％CI値は、最小重要差（MID：患者が重要と認識する最小のスコアの変化で、VASの10cmのうち1cmの変化に相当）の閾値の範囲内であり、オピオイドが手術後の疼痛緩和に及ぼす効果が臨床的に意義のある可能性はほとんどないと示唆された。1日目以外の手術後の経過日においても、オピオイドによる疼痛緩和効果は認められなかった。　また、オピオイドの処方は、嘔吐のリスクを増大させた（発生率：10.9％ vs.1.3％、相対リスク：4.50、95％CI：1.93～10.51、エビデンスの確実性：高い）。さらに、オピオイド処方により、有害事象全体のリスクが有意に増加（相対リスク：1.78、95％CI：1.20～2.66、エビデンスの確実性：低い）するとともに、吐き気（2.37、1.59～3.55、高い）、便秘（1.63、1.04～2.57、高い）、めまい（2.22、1.20～4.08、高い）、眠気（1.57、1.02～2.42、中程度）のリスクも増加した。　一方、オピオイドの処方は、そのほかのアウトカム（疼痛管理の不満足度、患者転帰［有害事象または治療無効による試験中止］、医療の再利用［再受診］、そう痒、頭痛、錯乱、下痢など）には影響しなかった。　著者は、「これらのエビデンスは、待機的な小手術（歯科、手の処置など）や中手術（低侵襲の整形外科手術、一般外科手術など）を中心とする試験に依拠しており、このような外科的処置ではオピオイドを使用しない鎮痛薬の処方を考慮してよいことが示唆される。また、大手術（肺、腸、肝臓の切除など）または複雑な大手術（胸腹部手術、多臓器切除など）を受け、退院時にオピオイドを含まない鎮痛薬が処方された患者について検討した試験はなく、データの多くがバイアスのリスクが高い試験から得られたものであった。これらの限界を考慮すると、この分野の研究の質を向上させ、領域を広げることがきわめて重要である」としている。

　早期再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）の2次治療において、CD19を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel）は従来の標準治療と比較して、無イベント生存期間を約8ヵ月延長することが、米国・コロラド大学がんセンターのManali Kamdar氏らが進めている「TRANSFORM試験」の中間解析で示された。安全性に関する新たな懸念は認めなかったという。研究の成果は、Lancet誌2022年6月18日号に掲載された。47施設の無作為化第III相試験の中間解析　TRANSFORMは、再発・難治性LBCLの2次治療におけるliso-celの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2018年10月23日～2020年12月8日の期間に、米国、欧州、日本の47施設で参加者のスクリーニングが行われた（CelgeneとBristol-Myers Squibb Companyの助成を受けた）。この試験は進行中で、今回は中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18～75歳、1次治療に抵抗性、またはアンスラサイクリン系薬剤と抗CD20モノクローナル抗体を含む1次治療で初回奏効が得られてから12ヵ月以内に再発したLBCLで、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）のスコアが0または1、自家造血幹細胞移植（HSCT）の適応があり、Lugano基準（2014年）でPET陽性の病変を有する患者であった。　被験者は、liso-celの投与群または標準治療を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。liso-cel群は、リンパ球除去化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド）を3日間受けたのち、総用量100×106 CAR＋T細胞を目標に、CD8＋とCD4＋のCAR＋T細胞を2回連続で静脈内投与された。　標準治療群は、救援免疫化学療法として、担当医の裁量でR-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）、R-ICE（リツキシマブ＋イホスファミド＋エトポシド＋カルボプラチン）、R-GDP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋ゲムシタビン＋シスプラチン）のうちいずれか1つを3サイクル施行され、このうち奏効（完全奏効、部分奏効）が得られた患者が、大量化学療法（カルムスチン＋エトポシド＋シタラビン＋メルファラン）を1サイクルと自家HSCTを受けた。　主要エンドポイント、は無イベント生存期間とされた。奏効の評価は、独立の審査委員会がLugano基準（2014年）を用いて行った。完全奏効割合や無増悪生存期間も良好　184例が登録され、liso-cel群に92例（年齢中央値60歳［IQR：53.5～67.5］、女性52％）、標準治療群にも92例（58.0歳［42.0～65.0］、34％）が割り付けられた。多くの患者（160例［87％］）が、びまん性LBCL（DLBCL）（DLBCL-NOSまたは濾胞性リンパ腫からの形質転換が117例［64％］）あるいは高悪性度B細胞リンパ腫（43例［23％］）であり、135例（73％）は1次治療に抵抗性、61例（33％）は65歳以上で、73例（40％）はsAAIPI≧2であった。追跡期間中央値は6.2ヵ月（IQR：4.4～11.5）だった。　無イベント生存期間中央値は、liso-cel群が10.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.1～未到達）と、標準治療群の2.3ヵ月（2.2～4.3）に比べ有意に改善された（層別ハザード比：0.35、95％CI：0.23～0.53、層別Cox比例ハザードモデルの片側検定のp＜0.0001）。　完全奏効割合（66％ vs.39％、p＜0.0001）、無増悪生存期間中央値（14.8ヵ月vs.5.7ヵ月、p＝0.0001）、全生存期間中央値（未到達vs.16.4ヵ月、p＝0.026）は、いずれもliso-cel群で良好であった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（liso-cel群80％［74/92例］vs.標準治療群51％［46/91例］）、貧血（49％［45例］vs.49％［45例］）、血小板減少（49％［45例］vs. 64％［58例］）、遷延性血球減少（43％［40例］vs.3％［3例］）であった。liso-cel群で、とくに注目すべき有害事象として、CAR-T細胞療法関連のGrade3のサイトカイン放出症候群が1％（1例）、神経学的事象が4％（4例）で発現した（Grade4、5は認めなかった）。　試験薬投与下の有害事象（無作為化の日から最終投与後90日までに発現または悪化した有害事象）のうち重篤な事象は、liso-cel群で48％（44例）、標準治療群で48％（44例）に認められた。2次治療におけるliso-celの安全性に関する新たな懸念は確認されなかった。また、治療関連死は、liso-cel群ではみられず、標準治療群では1例（敗血症）で認められた。　著者は、「これらの結果は、早期再発または難治性のLBCL患者における、新たな2次治療の推奨レジメンとして、liso-celを支持するものである」としている。

　統合失調症においては、患者だけでなくその家族や社会に多大な人的および経済的負担がのしかかり、併存症状の有無によりその負担は大きく影響されるといわれている。住友ファーマの馬塲 健次氏らは、日本における統合失調症の生涯有病率を推定し、併存症状（抑うつ症状、睡眠障害、不安障害）の有無による患者の健康関連QOL、仕事生産性、間接費の評価を行った。その結果、日本人統合失調症患者にみられる併存症状は、QOL、仕事生産性、間接費に大きな影響を及ぼすことが報告された。BMC Psychiatry誌2022年6月18日号の報告。　2019年「国民健康・栄養調査」で収集されたデータを用いて、2次分析を実施した。PHQ-9スコア、自己報告による睡眠障害および不安障害の結果により、統合失調症患者を分類した。生涯有病率の推算は、分子に統合失調症診断患者数、分母に調査回答者数を用いて行った。健康関連QOLの評価には、SF-12v2、EQ-5Dを用いた。仕事生産性と年間間接費は、WPAI（Work Productivity and Activity Impairment）と月給を用いて評価した。多変量解析には、一般化線形モデルを用いた結果の比較を含めた。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、統合失調症患者178例（平均年齢：42.7歳、推定生涯有病率：0.59％［95％CI：0.51～0.68］）であった。・睡眠障害、より重度な抑うつ症状、不安障害が併存している患者は、これらの併存症状がない患者と比較し、健康関連QOLの低下、より高い欠勤率、プレゼンティズム、総仕事生産性と活動の障害が認められ、間接費も約2倍となっていた。

＜先週の動き＞1.医師が臨床工学技士に縫合を指示、医師法違反に当たるか？2.新型コロナウイルスの新規感染者数、再び増加傾向に／厚労省3.コロナの影響で国保と後期高齢者医療広域連合は大幅黒字／厚労省4.100倍のモルヒネ処方、業務上過失致死の疑いで医師と薬剤師を書類送検5.在宅医銃殺事件のふじみ野市、「殺意や危険を感じた」スタッフが複数6.部下を眠らせ自宅に連れ込んだ美容CL院長、強制わいせつ容疑で逮捕1.医師が臨床工学技士に縫合を指示、医師法違反に当たるか？千葉市立海浜病院で昨年7月、医師の指示により医師免許を持たない臨床工学技士に皮膚縫合の一部を行わせたことが明らかとなった。同院によれば、問題が起きたのは心臓ペースメーカーの部品交換手術で、当技士はペースメーカーの動作確認のため手術に参加。執刀医は「自分の指導下であれば問題ないと思った」と話している。2022年1月、市に匿名の情報提供があったことから発覚。同院は速やかに事実確認を行い、外部の有識者を交えて医療事故検討委員会での検討を行い、当事者である技士と縫合を指示した執刀医の2人に訓告処分を行った。病院全体で改善と再発防止に向けた取り組みを進めている。医師法は医師資格を持たない者の医療行為を禁じているが、市は「違法行為には当たらない」との認識を示している。なお、患者への身体的な影響はなく、同院は3月に患者本人への説明・謝罪を行っている。（参考）医師免許ない臨床工学技士、手術で皮膚縫合（読売新聞）医師資格ないのに手術の縫合　千葉市立病院で、健康面被害なし（中日新聞）医師以外の医療従事者による業務範囲を超えた医療行為について（市立海浜病院）2.新型コロナウイルスの新規感染者数、再び増加傾向に／厚労省厚生労働省は、6月30日に第89回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードを開催した。新規感染者数の今週先週比は1.17と「全国的に上昇傾向に転じた」とされ、今後の短期的な予測では、大都市を中心に感染者数のさらなる増加が見込まれる。年代別で見ても、おおむねすべての年代で微増となっており、療養者数および重症者数は緩やかな増加に転じている。なお、病床使用率は総じて低水準にあり、死亡者数は減少傾向にある。今後、これまでのワクチン接種などによる免疫効果が徐々に下がっていくことや、7月以降は夏休みなどで人との接触機会が増えること、オミクロン株の「BA.5」が国内でも主流になる可能性があることなどから、医療体制への影響も含め注視する必要がある。60歳以上に対する4回目ワクチン接種の加速のほか、基本的な感染対策を徹底することなどが呼びかけられた。（参考）新規感染者数「全国的に上昇傾向に転じた」コロナアドバイザリーボード分析・評価（CB news）新型コロナ“全国で増加 BA.5で感染拡大の懸念も”専門家会合（NHK）第89回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード3.コロナの影響で国保と後期高齢者医療広域連合は大幅黒字／厚労省厚労省は2020年度の国民健康保険の財政状況を発表した。新型コロナウイルスの感染拡大以降、医療機関に支払われる保険給付費が減少したため、支出は前年度比3.5％減少して保険料収入を下回った。これにより単年度の実質収支は＋2,054億円と過去最大の黒字となった。同時に2020年度の後期高齢者医療制度の財政状況についても公表し、収支は前年度より4,600億円あまり増加し、8,219億円の黒字となっている。（参考）市町村国保でも2020年度はコロナ感染症の影響で大幅黒字、積立金は1兆3257億円に増加―厚労省（Gem Med）後期高齢者医療広域連合、8,200億円超の黒字 20年度　受診控えで保険給付費大幅減、厚労省（CB news）4.100倍のモルヒネ処方、業務上過失致死の疑いで医師と薬剤師を書類送検必要とされる量の100倍のモルヒネを誤って処方し、高齢患者をモルヒネ中毒死させたとして、警視庁は、武蔵国分寺公園クリニックの女性医師と調剤にあたった薬剤師を業務上過失致死容疑にて書類送検した。患者は93歳の男性で、昨年2月に呼吸困難のためクリニックの在宅診療を受け、この医師からモルヒネの内服薬を処方された。薬剤師から渡された薬を服用したところ、約1週間後にモルヒネ中毒により死亡した。クリニックによれば、遺族とはすでに示談が成立しており、また事故の詳細については 一般社団法人 日本医療安全調査機構（医療事故調査・支援センター）に詳細な報告書を提出している。（参考）93歳に必要量100倍のモルヒネ処方　容疑の医師と薬剤師書類送検（朝日新聞）モルヒネ中毒で男性死亡 業務上過失致死の疑い 医師ら書類送検（NHK）報道の件について（武蔵国分寺公園クリニック）5.在宅医銃殺事件のふじみ野市、「殺意や危険を感じた」スタッフが複数埼玉県ふじみ野市で、今年1月に患者家族が在宅医療を担当していた医師を射殺した事件で、さいたま地検は1日、容疑者を殺人や殺人未遂などの罪で起訴した。この事件を受け、地元の東入間医師会が在宅医療や訪問介護を行っている事業所を対象に調査した結果、介護従事者への殺意をほのめかす家族に遭遇したり、包丁を向けられるなど危険を感じたことがあるという回答が複数寄せられていたことが判明した。在宅医療や介護の安全を確実に守るため、行政命令の規定や罰則が必要とする意見も上がっている。（参考）在宅医療や介護で「危険感じた」医師ら殺傷事件受け調査 埼玉（NHK）医師殺害の罪、男起訴　埼玉の立てこもりで地検（日経新聞）6.部下を眠らせ自宅に連れ込んだ美容CL院長、強制わいせつ容疑で逮捕美容整形クリニックの女性職員が、上司に当たる医師に睡眠薬を飲まされて自宅でわいせつ行為を受けたとして、警視庁捜査1課は準強制性交等とわいせつ目的略取の疑いで「ミッドクリニック」の院長を逮捕した。女性職員が院長と会食した後、院長の自宅に連れこまれ、わいせつ行為を受けたと警視庁に相談して被害が発覚した。被害者の体内からは睡眠薬の成分が検出されている。竹沢容疑者の周辺からは警察に同様の被害相談があり、同課が調べている。（参考）部下に睡眠薬飲ませわいせつ　容疑で美容外科医逮捕（産経新聞）部下に睡眠薬でわいせつ行為か 美容整形クリニック院長を逮捕（NHK）

　免疫治療など、さまざまな薬物療法が進歩を続ける一方で、膵がんはいまだに悪性腫瘍の中で最も致死率の高いがん種である。わが国においてもがん遺伝子パネル検査が日常診療にも導入され、ゲノム診療が本格化しつつある。膵がんでも遺伝子異常が数多く検出されているものの、BRCA遺伝子変異やマイクロサテライト不安定性の頻度は低く、治療薬に結び付く遺伝子異常はいまだに数少ないのが現状である。　膵がんの免疫治療に対する耐性機序の1つにネオアンチゲン反応性TILの不足が示唆されている。膵がんはKRASにホットスポット変異を含むことが多いため、変異KRASに対する同種異系T細胞受容体（TCR）遺伝子治療の有効性が期待される。本論文では、同種HLA-C*08:02制限KRAS G12Dに反応性を持つTCRを発現するよう設計された自己T細胞で治療施行した転移性膵がん症例について報告されている。　症例は71歳女性、術前補助療法としてFOLFIRINOX 4サイクル施行後、根治手術を施行。病期診断はIIB（ypT3N1M0R）であり、後療法としてFOLFIRINOXと化学放射線併用療法が施行されている。その後、肺右下葉への転移が出現し、同時に腫瘍のゲノム検査を行ったところ、ネオアンチゲンKRAS G12Dを標的としうることが判明した。そこで、FDAならびに当該施設の倫理審査承認後、変異型KRAS G12Dを標的とする同種異系HLA-C*08:02制限TCRを発現する自家末梢血T細胞による治療の導入に至っている。T細胞注入の1ヵ月後に患者の転移性肺病変の退縮が観察され、RECISTでPRと判定されている。T細胞移植6ヵ月後の最新のフォローアップが進行中でありPR率は72％であった。人工T細胞注入後6ヵ月経過後も人工T細胞は循環T細胞の約2.4％を占めており、末梢血での持続性も示されている。本報告は、ゲノム検査から判明したネオアンチゲンを標的とする、まさに個別化医療を難治性膵がんで実現した点が高く評価される。ただし、著者らも述べているように本法を用いた前向き臨床試験が必要と思われるとともに、こうした遺伝子工学技術の普及がわが国においても望まれる。

第136回：米国でのアドバンス・ケア・プランニング参考重篤な疾患を持つ患者さんとの話し合いの手引き：解説