アラサー内科医のこん野かつ美です☆前回は、結婚相談所（以下、相談所）で婚活を始める際に重要となる、プロフィール写真や自己PR文について書きました。今回も引き続き、婚活の事前準備について私の経験をご紹介したいと思います。「居住地」問題に直面地方在住者には高いハードルが…婚活では、当然ながら「結婚相手に希望する条件」を明確にしなければなりません。年齢、居住地、年収、職業、学歴、容姿、身長……。いろいろな項目がありますが、すべてが自分の理想通りというお相手はそうそういないので、優先順位を付ける必要があります。医師、とくに大学医局に所属している医師にとって、障壁となりやすいのが「居住地」の問題です。居住地の離れたお相手と結婚した場合、別居婚を許容するのでない限り、転居を考えなくてはなりません。医師免許さえあれば、全国どこでも仕事は見つかるでしょうが、自分の所属する医局の関連病院がない地域だと、退局の決断を迫られることになります。将来のキャリア設計に大きく関わることです。大手の連盟（「連盟」については第3回を参照）である「TMS」の発表データ1）によれば、会員の約4割が関東在住（6万4,845名中2万5,698名、2023年11月時点）だそうです。もう1つの大手である「IBJ」では、首都圏在住者の割合はもっと高いと聞きます。私のような地方在住の医師にとって、医局でのキャリアを継続しながら相談所婚活で結婚するというのは、それだけハードルが高いということです（結婚のために退局するというのも、それはそれで1つの選択肢だとは思いますが……）。また、たとえ婚活時点では居住地が同じ県内でも、全国転勤があるお相手だと、ゆくゆくは同じ問題に直面することになります。「居住地」問題、私はこう向き合った「居住地」の問題、私はこんなふうに向き合いました。私の場合、せっかく積み上げてきた医局でのキャリアを捨てたくなかったので、「将来同じ県内に住むことができる」というのは、譲れない条件でした。また、子育てのことを考えると、必要なときには実家の親にサポートしてもらえるよう、私の地元に近い場所に住みたいという理由もありました。そこで、男性からお見合いを申し込まれた場合は、担当カウンセラーを通じてあらかじめ居住地の条件を伝え、お相手が了承してくれた場合のみ、お見合いをお受けするようにしました。私からお見合いを申し込む場合も、担当カウンセラーを通じて、全国転勤のある方かどうかを事前に確認するようにしました。条件には優先順位を付けて居住地以外にも、私がこだわった条件がいくつかありました。本連載の第1回でも触れましたが、私はお相手を同業者（医師）に限定せずに活動しました。しかし一方で、バックグラウンドがあまりにも自分とかけ離れたお相手だと共同生活が成り立たないと考えたため、「大卒以上」の学歴と「500万～600万円以上」の年収を最低限の条件として、フィルターをかけました。また、婚活を始めた大きな理由の1つが「子どもを持ちたかったため」だったので、将来の生活設計を考えて、年齢は「自分の年齢±5歳まで」としました。一方、これらの条件を設定した分、容姿や身長といった私にとって優先度の低い条件には、あまりこだわりませんでした。年収や職業の開示は「身バレ」リスクも要考慮女性医師が、プロフィールページで自身の年収や職業を開示するかどうかは、悩みどころです（私の利用していた連盟は、なぜか女性は年収を開示しなくてもよいシステムでした）。私の担当カウンセラーは、「女性は年収を公表しないほうが婚活しやすい」という意見でした。その理由は、「男性は、年収が自分よりも高い女性を敬遠しがちだから」だとか……。学歴についても同様だそうです。共働き世帯の多い令和の時代に、ちょっと前時代的ですよね（汗）。前述のように、私は自分より極端に収入が低い男性を避けたかったため、カウンセラーの意見を聞いて、むしろ積極的に年収を開示することにしました。一方、職業については「医療系の専門職」という表現でぼかし、プロフィールページでは姓・名ともに匿名にしました（私の利用していた連盟では、匿名設定の場合でも、お見合いが成立した段階でお互いの姓が開示されるシステムでした）。医師はインターネット上に顔写真や氏名を公開する機会が多く、「（名字） 医師」で検索するだけで、身元がわかってしまう場合があります。不特定多数への「身バレ」のリスクを小さくするための、私なりの自衛策でした。余談ですが、職業をぼかして書いていたため、非医療職の男性とお見合いで会うなり「看護師さんですか？」と（食い気味に）尋ねられたことが何度かありました（白衣の天使に憧れをお持ちだったのかもしれません）。「いえ、医師です」と答えると、「じゃあ、僕より頭が良いのですね……」と、何だかちょっと引かれてしまい、（担当カウンセラーが言っていたのは、このことかぁ～）と思いました。それ以来、お見合いが成立したお相手には、前述の居住地の条件と合わせて、私が医師であることも事前に伝えてもらうことにしました。いかがでしたか？お相手への希望条件設定に当たり、地方在住医師ならではの苦労した点をご紹介しました。次回は、お見合いに臨んだ際の経験をお伝えします。お楽しみに。参考1）会員プロフィール／TMS

　適度なワイン摂取は、心血管疾患（CVD）の発症リスクを低下させると報告されているが、ワイン摂取量は自己申告に基づくものであり、正確な評価は難しい。そこで、スペイン・バルセロナ大学のInes Dominguez-Lopez氏らの研究グループは、ワイン摂取量の指標としての尿中酒石酸濃度の有用性を検討し、また尿中酒石酸濃度とCVDイベント発生リスクとの関係を検討した。その結果、尿中酒石酸濃度とCVDイベント発生リスクには、有意な関係が認められ、ワイン摂取量よりも尿中酒石酸濃度が有用な指標となる可能性が示された。本研究結果は、European Heart Journal誌オンライン版2024年12月18日号で報告された。　本研究は、心血管リスクの高い集団を対照として、地中海食とCVDイベントとの関連を検討した無作為化比較試験「PREDIMED試験」1）のデータを用いて実施した。対象は、PREDIMED試験の対象となった7,447例のうち、試験期間中にCVDイベント（心不全、心筋梗塞、脳卒中、心血管死）が発生した685例と、発生していない547例であった。自己申告によるワイン摂取量、ベースライン時および1年後の尿中酒石酸濃度を用いて、CVDリスクとの関係を検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象の平均年齢は68歳で、女性は657例（53.3％）であった。・ワイン摂取量と尿中酒石酸濃度には正の相関があった（r＝0.46、95％信頼区間[CI]：0.41～0.50）。・ベースライン時の尿中酒石酸濃度が3～12μg/mL、12～35μg/mLの集団ではCVDイベント発生リスクが低かった。尿中酒石酸濃度別のCVDイベントのハザード比（HR）、95％CI、p値は以下のとおりであった。　＜1μg/mL（ワイングラス1杯/月未満に相当）：1（対照）　1～3μg/mL（同1～3杯/月）：0.89、0.56～1.42、p＝0.637　3～12μg/mL（同3～12杯/月）：0.62、0.38～1.00、p＝0.050　12～35μg/mL（同12～35杯/月）：0.50、0.27～0.95、p＝0.035　＞35μg/mL（同1.25杯/日超）：0.89、0.48～1.66、p＝0.723・CVDイベント別の解析では、尿中酒石酸濃度の増加に伴って心筋梗塞のリスクが低下した（尿中酒石酸濃度1SD増加当たりのHR：0.70、95％CI：0.50～0.97）。・ワイン摂取量別の解析では、CVDイベント発生リスクの低下はみられなかった。　本研究結果について、著者らは「少量～中等量のワイン摂取量に相当する尿中酒石酸濃度は、CVDイベント発生リスクの低下に関連した。尿中酒石酸濃度がワイン摂取量の客観的なバイオマーカーとなり、CVDイベント発生リスクの評価に有用である可能性が示された」とまとめた。

　急性呼吸不全患者への呼吸支持療法として、高流量経鼻酸素療法（HFNO）は非侵襲的人工換気（NIV）に対して非劣性なのか。ブラジル・Hcor Research InstituteのAlexandre Biasi CavalcantiらRENOVATE Investigators and the BRICNet Authorsは、急性呼吸不全患者を原因で5群に層別化して、無作為化非劣性検証試験「RENOVATE試験」を行い、4群（免疫不全の低酸素血症、呼吸性アシドーシスを来したCOPD増悪、急性心原性肺水腫［ACPE］、低酸素血症を伴うCOVID-19）について非劣性が示されたことを報告した。ただし、サンプルサイズや感度分析の観点から結果は限定的であるとしている。急性呼吸不全患者の呼吸支持療法として、HFNOとNIVはいずれも一般的に用いられている。JAMA誌オンライン版2024年12月10日号掲載の報告。ブラジルの33病院で実施、5群で7日以内の気管内挿管または死亡を評価　試験は2019年11月～2023年11月にブラジルの33病院で行われ、急性呼吸不全を呈し入院した18歳以上の患者を5群に層別化し、7日時点の気管内挿管または死亡の発生率について、HFNOのNIVに対する非劣性を検証した。5群の内訳は、（1）非免疫不全の低酸素血症群、（2）免疫不全の低酸素血症群、（3）呼吸性アシドーシスを来したCOPD増悪群、（4）ACPE群、（5）低酸素血症を伴うCOVID-19群（2023年6月26日に試験プロトコールに追加）であった。最終フォローアップは2024年4月26日。　主要アウトカムは、7日以内の気管内挿管または死亡で、患者群間の動的利用（dynamic borrowing）法を用いた階層ベイズモデルで評価した。非劣性は、オッズ比（OR）が1.55未満となる事後確率（NPP）が0.992以上と定義された。低酸素血症を伴うCOVID-19群でHFNOの非劣性を検証　1,800例が登録・無作為化され、1,766例（平均年齢64［SD 17］歳、女性707例［40％］）が試験を完了した（HFNO群883例、NIV群883例）。　主要アウトカムの発生率は、HFNO群39％（344/883例）、NIV群38％（336/883例）であった。　非免疫不全の低酸素血症群では、主要アウトカムの発生率はHFNO群57.1％（16/28例）、NIV群36.4％（8/22例）であった。同患者の登録は無益性により途中で中止され、最終ORは1.07（95％信用区間[CrI]：0.81～1.39）、非劣性のNPPは0.989であった。　免疫不全の低酸素血症群では、主要アウトカムの発生率はHFNO群32.5％（81/249例）、NIV群33.1％（78/236例）であった（OR：1.02［95％CrI：0.81～1.26］、NPP：0.999）。　ACPE群では、主要アウトカムの発生率はHFNO群10.3％（14/136例）、NIV群21.3％（29/136例）であった（OR：0.97［95％CrI：0.73～1.23］、NPP：0.997）。　低酸素血症を伴うCOVID-19群では、主要アウトカムの発生率はHFNO群51.3％（223/435例）、NIV群47.0％（210/447例）であった（OR：1.13［95％CrI：0.94～1.38］、NPP：0.997）。　呼吸性アシドーシスを来したCOPD増悪群では、主要アウトカムの発生率はHFNO群28.6％（10/35例）、NIV群26.2％（11/42例）であった（OR：1.05［95％CrI：0.79～1.36］、NPP：0.992）。　しかしながら、5群にわたる動的利用法を用いない事後解析では、呼吸性アシドーシスを来したCOPD増悪群、免疫不全の低酸素血症群、ACPE群でいくつかの質的に異なる結果が示された。著者は、「これら患者群についてはさらなる試験が必要」としている。　重篤な有害事象の発現率は、HFNO群（9.4％）とNIV群（9.9％）で同程度であった。

　片頭痛は、悪心、光恐怖症、音恐怖症を頻繁に伴う反復性頭痛を特徴する疾患であり、その有病理は非常に高く、社会経済的負担の増大と関連している。近年、一般人口における肥満の割合は増加しているが、体脂肪率と重度の頭痛や片頭痛の発症率との関連は、あまり研究されていなかった。中国・重慶医科大学のRongjiang Xu氏らは、この課題を明らかにするため、体脂肪率と重度の頭痛または片頭痛の発生率との関連を調査した。Cureus誌2024年10月26日号の報告。　対象は、1999〜2004年の米国国民健康栄養調査（NHANES）より抽出した5,060例。性別、貧困所得比（PIR）、学歴、喫煙状況、中程度の身体活動、高血圧で調整した後、制限付き3次スプライン（RCS）曲線およびロジスティック回帰を用いて、体脂肪率と重度の頭痛または片頭痛の発生率との関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者のうち、重度の頭痛または片頭痛が認められた患者は1,289例（25.5％）。・重度の頭痛または片頭痛を有する患者は、そうでない患者と比較し、女性の割合が高く、学歴、世帯収入、喫煙、アルコール摂取、糖尿病、高血圧が低い傾向であった。・とくに女性では、モデルにおいて体脂肪率と重度の頭痛または片頭痛との間に有意な関連が認められたが、男性では認められなかった。・体脂肪率の四分位を用いた多変量ロジスティック回帰分析でも、同様の結果であった。　著者らは「関連変数で調整した後、体脂肪率と重度の頭痛または片頭痛との間に正の相関が認められた。この関連は、とくに女性で強かった」としたうえで「肥満と片頭痛との関連は複雑であり、体脂肪率が片頭痛の悪化に及ぼす影響を明らかにするためにも、さらなる研究が求められることが浮き彫りとなった」とまとめている。

　大腸がん検診プログラムで大腸内視鏡検査を受ける参加者において、医師の腺腫検出率（ADR）の改善が大腸がんリスク低下と統計学的に有意に関連することが示された。ただし関連が認められたのは、医師の改善前のADRが26％未満であった場合のみであった。ポーランド・Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of OncologyのNastazja D. Pilonis氏らが、大腸がん検診プログラムのデータを用いた観察研究の結果を報告した。ADRの改善が大腸がん発生率の低下と関連しているかどうかは明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2024年12月16日号掲載の報告。年30件以上大腸内視鏡を実施している医師の検査を受けた参加者について解析　ポーランドでは2000年以降、ポーランド在住の50～66歳または大腸がんの近親者がいる40～49歳のすべての人を対象に、大腸内視鏡検査による大腸がん検診プログラム（PCSP）が実施されている。　研究グループは、PCSPにて2000年10月1日～2017年12月31日に大腸内視鏡検査を受けたすべての人を、スクリーニング大腸内視鏡検査日から死亡または追跡期間終了時（2022年12月31日）まで追跡し、PCSPデータベースおよびポーランドのがん登録より大腸がんの診断および死亡に関するデータを取得した。　また、PCSPにて2000～2017年に大腸内視鏡検査を実施した医師で、年30件以上の内視鏡検査を実施した医師を対象にADRを算出した（各医師について暦年ごとに、腺腫またはがんを検出した大腸内視鏡検査数÷大腸内視鏡検査の総数で算出）。　主要評価項目は、ADRの改善と大腸内視鏡後の大腸がん発生率との関連であった。Joinpoint回帰分析を用い、大腸内視鏡検査後の大腸がん発生率を、ADRが改善した医師と改善しなかった医師で比較した。ADRは、データセットの六分位に基づき6つのカテゴリー（0～13％、＞13～18％、＞18～22％、＞22～26％、＞26～31％、＞31～63％）に分類し、少なくとも1段階改善または最高位にとどまった場合をADR改善と定義した。検査後大腸がん発生率の変化が示されたADRの変曲点は26％　年30件以上の内視鏡検査を実施した医師は789人、それら医師の内視鏡検査を受け適格基準（最初のスクリーニングで大腸がんと診断されていない、など）を満たした参加者48万5,615人（平均年齢57［SD 5.41］歳、女性が59.6％）が解析対象となった。ベースラインの医師のADRは中央値21.8％（四分位範囲：15.9～28.2）、最高値は63.0％であった。　追跡期間中央値10.2年において、大腸内視鏡検査後の大腸がんの診断は1,873例、大腸がん関連死亡は474例に発生した。　Joinpoint回帰分析の結果、大腸がん発生率の変化が示されたADRのjoinpoint（変曲点）は26％であった。ADRが26％の医師の患者の、大腸内視鏡検査後の大腸がん発生率は27.1（95％信頼区間[CI]：20.6～33.7）/10万人年。　ADRがベースラインでは26％未満で追跡期間中に改善が認められた医師の患者では、大腸内視鏡検査後の大腸がん発生率は31.8（95％CI：29.5～34.3）/10万人年であったのに対し、改善しなかった医師の患者では40.7（37.8～43.8）/10万人年で有意差が認められた（差：8.9/10万人年、95％CI：5.06～12.74、p＜0.001）。　一方、ベースラインのADRが＞26％の場合の大腸がん発生率は、追跡期間中に改善が認められた医師の患者で23.4（95％CI：18.4～29.8）/10万人年、改善がみられなかった医師の患者で22.5（18.3～27.6）/10万人年で有意差はみられなかった（差：0.9/10万人年、95％CI：－6.46～8.26、p＝0.80）。

　代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は、夜中の頻回な覚醒や、入眠後の覚醒時間の延長など、睡眠の断片化に関連していることが、新たな研究で明らかになった。バーゼル大学消化器・肝疾患センター（スイス）のSofia Schaeffer氏らによるこの研究の詳細は、「Frontiers in Network Physiology」に12月4日掲載された。Schaeffer氏は、「MASLD患者は、頻回な覚醒や覚醒時間の延長により、夜間の睡眠が著しく断片化していることが明らかになった」と話している。　MASLDは、肝臓に脂肪が過剰に蓄積する病態をいう。通常は、肥満や2型糖尿病と関連して生じ、肝臓に炎症や瘢痕化をもたらし、重症化すると肝不全に至る可能性がある。MASLDの世界的な有病率は25％程度と推定されている。マウスモデルを用いた過去の研究では、概日リズムの乱れが肝臓を含む複数の臓器の代謝に影響を与え、MASLDの発症に関与する可能性が示唆されている。また、睡眠に関する質問票を用いた研究では、MASLD患者における睡眠覚醒リズムの乱れも確認されている。　今回の研究でSchaeffer氏らは、手首に装着するタイプの加速度センサー（アクチグラフ）により、24時間連続で4週間にわたって記録された活動と休息に関する客観的なデータを分析して、MASLD患者と健常者の睡眠パターンを比較した。対象は、生検でMASLDが確認された35人（年齢中央値58歳）と健康な対照16人（同61歳）だった。睡眠リズムを整えるために、2週目に標準化された睡眠衛生教育セッションが1回実施された。　その結果、MASLD群は対照群に比べて、一晩当たりの覚醒回数が多く（8.5回対5.5回、P＝0.0036）、入眠後の覚醒時間が長く（45.4分対21.3分、P＝0.0004）、睡眠効率が低い（86.5％対92.8％）ことが明らかになった。客観的な睡眠時間に差は認められなかったが、MASLD群の自己報告による睡眠時間は対照群よりも短く（6時間対6時間45分、P＝0.01）、睡眠潜時が長く、睡眠の質が低下していることが示唆された。標準化された睡眠衛生教育セッション後も、これらの睡眠パラメーターに変化は認められなかった。このほか、睡眠障害が心理的ストレスと関連していることを報告したのは、対照群ではわずか6％程度であったのに対して、MASLD群では32％に達していた。　Schaeffer氏は、MASLD患者の睡眠の質が低下する理由について、「根本的なメカニズムには、遺伝、環境要因、および免疫反応の活性化が関与していると考えられるが、最終的には肥満とメタボリックシンドロームが原因となっている」とジャーナルの発行元であるFrontiers社のニュースリリースで述べている。　また、論文の上席著者であるバーゼル大学消化器・肝疾患センターのChristine Bernsmeier氏は、「今後の研究では、MASLD患者の睡眠覚醒リズムを改善するために、継続的な睡眠カウンセリングセッションや光療法などの介入を他のライフスタイルの変化と組み合わせて検討する必要がある」と話している。

　第一選択療法が奏効しない難治性の進行膀胱がん患者に希望をもたらす、新たな治療法に関する研究結果が報告された。Cretostimogene grenadenorepvec（以下、cretostimogene）と呼ばれる新薬による治療で、標準治療のBCG療法に反応を示さなかった筋層非浸潤性膀胱がん（NMIBC）患者の4分の3が完全寛解を達成したことが確認された。米メイヨー・クリニック総合がんセンターのMark Tyson氏らによるこの研究結果は、泌尿器腫瘍学会年次総会（SUO 2024、12月4〜6日、米ダラス）で発表された。Tyson氏は、「これらの研究結果は、膀胱がん患者の大きなアンメットニーズに応えるものであり、患者の生活の質（QOL）を向上させる可能性がある」と話している。　米国がん協会（ACS）によると、米国では毎年8万3,000人以上が新たに膀胱がんと診断され、このがんに関連して1万7,000人近くが死亡している。膀胱がんは高齢者に多く、女性よりも男性の方がリスクが高い。　膀胱がんでは、BCGワクチンを膀胱内に注入する治療法（膀胱内BCG注入療法）が標準治療とされている。BCGワクチンは、1921年に結核予防を目的に開発されたが、膀胱に注入することで免疫反応を引き起こし、がん細胞を攻撃してその増殖や再発を抑制する効果を期待できることから、膀胱がんの治療にも用いられている。しかし、全ての患者がBCG療法に反応するわけではないと研究グループは説明する。　今回の研究でTyson氏らは、BCG療法が奏効しなかった110人のNMIBC患者を対象に、cretostimogeneによる治療の安全性と有効性を検討した。Cretostimogeneは、腫瘍溶解性ウイルス療法の一種で、がん細胞に感染させたウイルスの力でがん細胞を攻撃させ、同時に免疫システムを活性化させることでがんの治癒を目指す。対象患者には、3年間にわたり膀胱内にcretostimogeneを断続的に投与する治療が行われた。　その結果、対象者の75％近くががんの完全寛解に至り、その多くが2年以上がんのない状態で生存していることが確認されたことを、Tyson氏らはメイヨー・クリニックのニュースリリースで報告している。また、驚くべきことに、ほとんどの対象者は膀胱摘出術を必要としなかった。さらに、cretostimogeneによる治療の忍容性は高く、重篤な副作用は最小限であったという。　Tyson氏は、「本研究により、cretostimogeneによる治療は効果的で安全性も高いことが判明した。膀胱摘出術の必要性を減らすこの治療法は、治療選択肢が限られている患者にとって待望の代替手段となる可能性がある」と述べている。研究グループは、今後の調査で長期的な有効性や、この治療法を他の治療法と組み合わせることでその有効性が高まるかどうかを調べる予定であるとしている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　定期健診で一般的に行われている血液検査の検体には、検査を受けた人の健康状態について現在医師が得ている情報よりも多くの情報が隠されているようだ。全血球計算（complete blood count；CBC）と呼ばれるルーチンで行われている血液検査が、心疾患や2型糖尿病、骨粗鬆症、腎疾患など数多くの疾患の検出や発症の予測に役立つ可能性のあることが新たな研究で示された。米マサチューセッツ総合病院の病理医であるJohn Higgins氏らによるこの研究は、「Nature」に12月11日掲載された。　CBCでは、全身を循環している血液中の赤血球、白血球、血小板数を測定する。Higgins氏は、「CBCは一般的な検査だ。われわれの研究では、CBCは完全に健康な人であっても個人差が大きく、より個別化されたプレシジョンメディシン（精密医療）のアプローチによって、その人の健康状態や疾患の実態をより詳細に把握できる可能性のあることが示された」と説明する。　Higgins氏らは今回、1万2,407人の健常者から採取された血液を用いて、CBCによって測定される10種類の血液成分について調査し、患者ごとのばらつきを計算した。調査した成分は、赤血球数（RBC）、白血球数（WBC）、血小板数（PLT）、ヘマトクリット値（HCT）、ヘモグロビン濃度（HGB）、平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球ヘモグロビン量（MCH）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）、平均血小板容積（MPV）、赤血球分布幅（RDW）である。その結果、性別や人種/民族、年齢の影響を受けることのない、それぞれの患者に固有の「セットポイント（基準値）」が存在することが明らかになった。研究グループは、これらのセットポイントを活用することで、医師は一見健康そうに見える人でも早期の段階で疾患を診断できる可能性があると話す。　次に、セットポイントが推定されてから15年間の追跡データがそろう1万4,371人のデータを用いて、セットポイントと全死亡リスクや主要疾患の発症リスクとの関連を検討した。その結果、多くの指標において、セットポイントの値が高くなるか低くなるにつれ10年間の死亡リスクが上昇することが明らかになった。ただし、HCTとHGBに関しては、セットポイントの値が中間で最もリスクが低く、両極端の値（高過ぎる、低過ぎる）でリスクが上昇することが示された。また、MCHCのセットポイントが低いことは心筋梗塞や脳卒中、心不全（主要心血管イベント〔MACE〕）のリスク上昇と関連し、WBCの高いセットポイントは2型糖尿病、MCVの高いセットポイントは骨粗鬆症、HCTの低いセットポイントは慢性腎臓病、RDWの高いセットポイントは心房細動、RBCの低いセットポイントは骨髄異形成症候群のリスク増加と関連していた。　Higgins氏らは、「セットポイントを調べることで、本研究で対象となった健康な成人の20％以上が、その値の逸脱により、10年間での全死亡や心血管疾患や糖尿病などの早期介入が有効な主要疾患の診断の絶対リスクが2〜5％以上増加することが示唆された」と述べている。　なお、今回の研究の結果は先行研究の結果とも一致しているという。例えば、HGBの低下は心筋梗塞のアウトカムに関連し、MCVは大腿骨近位部骨折に、またWBCは糖尿病に関連していることが示されている。　Higgins氏らは、「これらの関連が生じるメカニズムの解明にはさらなる研究が必要だが、今回の研究では、セットポイントが複数の疾患において、2〜4倍の相対リスクの層別化を可能にすることが示された。これは、家族歴や一部の遺伝子変異を含む一般的な疾患のスクリーニング因子による相対リスクの層別化に匹敵する」と結論付けている。

　生後18カ月（1歳半）までにケガを負ったことのある子どもは、7歳に至るまでに再度、ケガを負いやすいことが、国内で行われた縦断研究から明らかになった。岡山大学学術研究院医歯薬学域地域救急・災害医療学講座の小原隆史氏らの研究であり、詳細が「Scientific Reports」に10月21日掲載された。　子どもはさまざまな場面でケガを負いやすく、その一部は致命的となり得る。これまでに法医学的な剖検例から、頭部外傷で死亡した子どもには以前の受傷を示唆する所見が多いことなどが報告されている。ただし、子どものケガの再発リスクに関する多くの研究は後方視的なデザインで行われたものであり、かつ限られた部位の外傷に焦点を当てたものだった。これを背景として小原氏らは、厚生労働省が行っている「21世紀出生児縦断調査」のデータを用いた縦断的な解析により、1歳半までの受傷歴がその後の受傷リスクと関連しているかを検討した。　2010年5月10～24日に出生した4万3,767人の子どものうち2万191人の家庭が、7歳に至るまで定期的に行われた縦断調査に回答していた。このうち80.4％に相当する1万6,239人が、1歳半までに家庭内を中心に何らかのケガを負っていた。一方、1歳半から7歳までの追跡期間中に、35.6％に当たる7,179人が何らかのケガによる受療行動を取っていた。　追跡期間中のケガの有無で背景因子を比較すると、ケガあり群は男児が多く（57.9対49.7％）、単胎出産がわずかに多く（98.5対98.1％）、1歳半時点において保育園への通園がわずかに少ない（26.2対27.7％）という有意差が認められた。ただし、母親の出産時年齢・教育歴、在胎期間（正期産/早産）、両親の喫煙状況、居住地などは有意差がなかった。　次に、1歳半までに何らかのケガを負っていた1万6,239人のケガの再発リスクを検討すると、その37.4％に当たる6,067人に、追跡期間中のケガによる受療行動が認められた。ロジスティック回帰分析で交絡因子（子どもの性別、単胎/多胎、保育園への通園、在胎期間、母親の教育歴、両親の喫煙状況、居住地など）を調整後、1歳半までの受傷歴は、追跡期間中のケガの発生と独立した関連のあることが明らかになった（調整オッズ比〔aOR〕1.48〔95％信頼区間1.37～1.60〕）。　1歳半までのケガのタイプ別に追跡期間中のケガのリスクを見ると、やけど（aOR1.47〔同1.31～1.65〕）、誤飲（aOR1.35〔1.17～1.55〕）、転倒（aOR1.34〔1.26～1.43〕）、溺水（aOR1.29〔1.19～1.40〕）、挟まれ（aOR1.22〔1.15～1.29〕）については有意なオッズ比上昇が観察された。一方、切り傷、噛み傷、窒息、および交通事故については、1歳半までの受傷歴がない群と有意差がなかった。　続いて、5歳半時点での問題行動（話を聞く、がまんする、約束を守る、などができない）の有無で群分けした解析を実施。問題行動のない群（80.1％）では1歳半までの受傷歴がある場合、追跡期間中のケガの発生aORが1.44（1.31～1.57）であり、問題行動がある群（19.9％）でも1.72（1.42～2.08）であって、ともに有意に多く発生していた。　これらの結果から著者らは、「1歳半までにケガを経験した子どもは7歳に至るまでにケガを繰り返すリスクが高いことが示された。ケガ再発のリスク抑制のため、1歳半健診でケガの既往が確認された子どもの家庭に対しては、特にやけど、誤飲、転倒、溺水、身体を物に挟むといったことに関する安全対策の指導が欠かせない」と結論付けている。加えて、8割以上の子どもが1歳半までに何らかのケガを負っていることから、「家庭内で発生する子どものケガを減らすための普遍的な対策を強化する必要がある」としている。　なお、1歳半までに受傷歴があり5歳半時点で問題行動がある場合に、受傷リスクがやや上昇することが示されたが、問題行動のない子どもとの差は大きなものでないことについて、「これは、子どものケガの再発には発達特性以外の要因の影響が大きいことを示唆しているのではないか」との考察が加えられている。

　インドから新たな血友病に対する遺伝子治療の報告である。他の疾患では使われている（と聞いている）レンチウイルスを使った治療は血友病では初めての報告で、NEJM誌に掲載された当日に米国血液学会（ASHといって世界最大の血液学会です）での口頭発表・拍手喝采もあった。筆頭著者のAlok Srivastava氏は筆者の友人でもあり以前からこの活動を聞いていたが、とにかくすごいのはインドと米国の政府による研究資金支援で実施された臨床研究であって、製薬会社が関わっていない点である。彼はさまざまな血友病関連の学会などで役割を担っているのはもちろんのこと、AHAD-APというAPAC領域の血友病学会を数年前に立ち上げて、APACの患者のために尽力している（私もsteering committeeとして参加しています）。すごいバイタリティ!!　さて、この論文と同時にNEJM誌にはMahlangu医師（これまたASHから表彰されたことのある）による総説が掲載された。それを参考にこの試験の何がすごいか解説していく。　これまで血友病で開発されてきたのはAAVを使った遺伝子治療である。血友病Aにおいては米国、EUを中心にRoctavian（BioMarin製）がすでに発売されている。しかし、AAV遺伝子治療には複数の課題があり、既存のAAV抗体を持つ患者は使えない、治療効果が個人間で異なり予測もできない、免疫抑制薬が必要となる肝障害が発生する場合があるが誰に起こるか予想ができない、第VIII因子活性が何年持続するか不確実である。BioMarinは2024年のプレスリリースでRoctavianの取り組みを米国、ドイツ、イタリアの3市場に集中すると発表した。売上を伸ばすのに苦労しているとの報道もある。　今回のレンチウイルス遺伝子治療はAAV抗体や肝機能の問題を回避可能で、小児にも使えるかもしれないというメリットがある。効果もしっかりあった。　ただ、安全性の懸念はもちろんあり、第一は発がんリスクを含めた安全性だ。この研究ではより安全な前処置（treosulfan）が使用され、短期間のフォローアップでは安全性の問題は認められなかったとのこと。しかし…今では健康に生涯を生きられる血友病に骨髄移植、移植前処置をするってどうなんでしょう。　よって、本稿のタイトルのとおり、資源の限られた国、経済的な理由で既存の薬剤が定期的に使用できない国での治療としての可能性があるのだろうと思う。

1 疾患概要■ 概念多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）は抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎（AAV）の主要疾患の1つで、血清中に出現するANCAと小型血管（臓器内動静脈、細動静脈、毛細血管）の肉芽腫性炎を特徴とする。罹患血管には免疫複合体の沈着はほとんどみられない（pauci-immune）。■ 疫学GPAは国が定める指定難病で、2022年度末の指定難病受給者証所持者数は3,437人であり、登録患者数は徐々に増加している。世界的には100万人当たり96.8人の患者数が報告されている。GPAは、日本を含むアジアよりも欧州、とくに緯度が高い地域で多くみられる傾向がある。■ 病因GPAは他の自己免疫性リウマチ性疾患と同様に、遺伝的要因と環境要因が相まって発症すると考えられている。ヨーロッパおよび北米におけるヨーロッパ系集団を対象としたゲノムワイド関連解析では、HLA-DPA1、DPB1遺伝子領域との関連が報告されており、臨床分類よりもPR3-ANCAとの関連がより強くみられる。日本人集団においてもDPB1*04:01の増加傾向が認められている。非HLA領域では、SERPINA1、PRTN3がヨーロッパ系集団で、ETS1の発現低下に関連する単塩基バリアントが日本人集団で関連することが報告されている。■ 症状GPAは発熱・倦怠感、体重減少、筋痛、関節痛などの全身症状と多彩な臓器症状を呈する疾患である。臓器病変は、眼（34～61％）、耳・鼻・咽喉頭（83～99％）、肺（66～85％）、心臓（8～25％）、消化管（6～13％）、腎臓（66～77％）、皮膚（33～46％）、中枢神経（8～11％）、末梢神経（15～40％）に出現する。眼病変、上・下気道病変、腎病変がとくに重要である。眼病変として、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、眼球突出、鼻病変として鼻閉・膿性鼻汁・鼻出血、鼻粘膜の痂疲・潰瘍、鞍鼻、耳病変として滲出性または肉芽腫性中耳炎、咽喉頭病変として口腔内潰瘍、声門下狭窄による嗄声・呼吸困難がみられる。肺では肺肉芽腫性結節、肺胞出血、間質性肺炎がみられ、咳・息切れ・喀血などを呈する。腎では壊死性半月体形成性糸球体腎炎が典型的であり、しばしば急速進行性糸球体腎炎として発症する。■ 予後国内の前向きコホート研究では、治療開始後6ヵ月までの死亡率は1.9％で、治療開始後6ヵ月までに末期腎不全に至ったのは3.7％あった。中長期的には、治療に関連した副作用・合併症が問題となる。欧州における検討では、AAV患者を平均7.3年追跡すると65.6％の患者で治療に関連した副作用・合併症（高血圧、骨粗鬆症、糖尿病、心血管イベント、白内障など）がみられ、グルココルチコイドの早期減量・中止が重要と考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）国内における診断には指定難病の診断基準が広く用いられている。国際的には、米国リウマチ学会と欧州リウマチ学会が共同で開発した分類基準（表1）を参考に診断することが多い。疾患特異的自己抗体として抗プロテイナーゼ3（抗PR3）抗体（PR3-ANCA）が知られている。活動期にはCRPが陽性となることが多い。GPAでみられる臓器病変を想定した問診と身体診察に血液検査と画像検査を組み合わせて診断および罹患臓器を検索し、活動性を評価する。表1　GPAの分類基準分類基準を使用する前に以下を考慮する。小・中型血管炎と診断された患者を多発血管炎性肉芽腫症に分類するために、本分類基準を適用すべきである。本分類基準を適用する前に、血管炎類似疾患の除外をすべきである。画像を拡大する10項目の中から該当項目のスコアを合計し、5点以上であれば多発血管炎性肉芽腫症に分類する。（難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究班.多発血管炎性肉芽腫症の分類基準［2024年9月20日アクセス］より引用）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ANCA関連血管炎の中でGPAと顕微鏡的多発血管炎（MPA）の標準治療は同一であり、難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究班が作成した診療ガイドラインに示されている。標準治療は、寛解導入治療と寛解維持治療で構成される。さらに、長期予後を改善するために、合併症リスクを最小限に抑える必要がある。寛解導入治療ではリツキシマブまたはシクロホスファミドのいずれかを、グルココルチコイドまたはアバコパン（商品名：タブネオス）またはその両者と併用する。リツキシマブはキメラ型抗CD20抗体で、375mg/体表面積1m2を週に1回、4週連続で投与する。シクロホスファミドは15mg/kgを0、2、4、7、10、13週に点滴静注で投与するパターンが標準だが、投与量は年齢と血清クレアチニン濃度で調整し（表2）、投与回数と投与間隔は原疾患の重症度と安全性のバランスで調整する。シクロホスファミドは経口投与（1～2mg/kg/日）も可能だが、副作用の観点から点滴静注が望ましい。表2　年齢および腎機能によるシクロホスファミド投与量の調節画像を拡大する（Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.より引用）アバコパンは経口の補体C5受容体阻害薬で、1回30mgを1日2回朝・夕に内服する。アバコパンは原則的にグルココルチコイドと併用する。アバコパンは腎機能改善に有用である可能性が示されている。アバコパンの副作用として重症肝機能障害（胆道消失症候群を含む）が報告されているので、血管炎の治療に精通した施設での使用が望ましい。標準的な寛解導入療法で使用するグルココルチコイドの投与量は2つの臨床試験結果から、以前よりも大幅に減量された（表3）。表3　寛解導入治療におけるグルココルチコイド減療法画像を拡大する（Walsh M, et al. N Engl J Med. 2020;382:622-631.およびFuruta S, et al. JAMA. 2021;325:2178-2187.より引用）血清クレアチニン濃度が5.7mg/dLを超える最重症の腎障害を伴うGPAでは、グルココルチコイドとシクロホスファミドに血漿交換が併用される場合がある。MPAおよびGPAに対する血漿交換のメタ解析から、欧州リウマチ学会の推奨では血清クレアチニン濃度が3.4mg/dLを超える腎障害で血漿交換を考慮する場合があるとされている。リツキシマブにより寛解導入した場合には、治療開始後6ヵ月から寛解維持治療に移行し、シクロホスファミド点滴静注の場合には、最終投与後3～4週間で寛解維持治療に移行する。寛解維持治療はリツキシマブまたはアザチオプリンを用いる。寛解維持療法におけるリツキシマブ投与方法は、375mg/体表面積1m2を6ヵ月ごと、500mg/回を6ヵ月ごと、1,000mg/回を4ヵ月または6ヵ月ごとなどがある。アザチオプリンは1～2mg/kg/日を使用し、開始前にNUDT15遺伝子多型検査を実施する。寛解維持治療における有効性はアザチオプリンよりもリツキシマブが有意に優れている。GPAはMPAよりも再発しやすい。寛解維持治療中は症状および検査をモニタリングし、早期に再発の兆候を把握する。腎病変は症状なく再発することがあるため、尿検査を定期的に実施する。寛解維持治療期間は、リツキシマブでは1年6ヵ月よりも4年、アザチオプリンでは1年よりも2年6ヵ月以上が有意に再発を防ぐことが示されている。個々の患者における寛解維持治療期間は、治療開始前の疾患活動性、治療経過、再発歴、合併症を参考に検討する。4 今後の展望GPAの分類基準が改訂され、診断に関する検討は一段落したと考えられる。治療に関する課題として、アバコパンを寛解導入に使用する際に適切なグルココルチコイドの使用方法、リツキシマブの寛解維持療法の標準化、アバコパンの安全性、新規の抗Ｂ細胞治療などが挙げられる。5 主たる診療科膠原病リウマチ内科、腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 多発血管炎性肉芽腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（患者とその家族および支援者の会）膠原病サポートネットワーク（患者とその家族および支援者の会）1）針谷正祥 責任編集. Evidence Base Medicineを活かす膠原病・リウマチ診療. メジカルビュー社.2020.2）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 針谷正祥ほか編集. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023. 診断と治療社.2023.3）Hellmich B, et al. Ann Rheum Dis. 20242;83:30-47.4）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.5）Walsh M, et al. N Engl J Med. 2020;382:622-631.6）Furuta S, et al. JAMA. 2021;325:2178-2187.公開履歴初回2024年12月31日

今回のキーワード発症率ダンバー数好発年齢回復率集団分裂仮説オープンダイアローグ前回（後編・その2）、統合失調症の機能とは、原始の時代に部族集団をまとめることであるという仮説を立てました。そして、「集団統合仮説」と名付けました。この仮説によって解ける統合失調症の謎があります。今回（後編・その3）は、前回にも取り上げた映画「ミスト」とドラマ「ザ・ミスト」を踏まえて、この「集団統合仮説」から、統合失調症の疫学的な謎を3つ解いてみましょう。なんで昔から世界中で100人に1人が発症するの？統合失調症になると、周りで誰も話していないのに声が聞こえてきたり、周りから何かされるのではないかと思い込んでしまい、社会生活が難しくなるわけですが、これほど症状がユニークであるにもかかわらず、このような人は、実は100人に1人はいます。皆さんが学校に通っていた時、その学校で同じ学年（100人程度）にいた知り合いのうち、1人はその後にこの心の病気を発症している計算になり、実はとても身近な病気です。この割合は、他の国でもだいたい同じです。しかも、100人に1人は、昔から大きく変わらないようです。1つ目の謎は、発症率（有病率）です。この答えは、原始の時代の部族集団の人数がちょうど100人程度だからです。その人数の集団に1人の統合失調症のリーダーが生まれるように進化したと考えることができます。この100人という数は、実際に原始の時代の部族集団の最終的な最大人数である150人以内に収まっています。この150人という数は、ダンバー数と呼ばれています。この「150人」を超えると、脳（認知機能）が集団のメンバー同士の人間関係を把握しきれなくなることがわかっています。この詳細については、関連記事1をご覧ください。よくよく考えると、この発症率の数値は絶妙です。その理由を、部族集団の人数が少ない場合、ちょうど良い場合、多い場合の3つに分けてそれぞれ考えてみましょう。（1）人数が少ない場合1つ目は、部族の人数が50人以下で少ない場合です。この時、統合失調症のリーダーが生まれる人数が0.5人を下回り、生まれない可能性の方が高くなります。しかし、人間に最も近いチンパンジーの群れの平均頭数が60頭であることから、この人数なら人間もチンパンジーと同じように、統合失調症のリーダーがいなくても、集団はまとまることができます。（2）部族の人数がちょうど良い場合2つ目は、部族の人数が50～150人でちょうど良い場合です。この時、統合失調症のリーダーが生まれる人数が0.5～1.5人となり、ほぼ1人生まれることになり、当然ながら、集団はまとまります。（3）人数が多い場合3つ目は、部族の人数が150人以上で多い場合です。この時、統合失調症のリーダーが生まれる人数が1.5人を上回り、2人生まれる可能性が高くなっていきます。これは、カーモディさんとナタリーが同じ集団にいるようなものです。この2人がすぐに対立するのは、容易に想像できるでしょう。そして、どちらかが自分の信者を引き連れて、「約束の地」（神が約束した新天地）を目指して出ていくでしょう。つまり、集団の人数が多くなりすぎたら、分裂を促す働きもあるわけです。そもそも150人を超えた時点で部族のメンバーたちの脳のキャパオーバーが起き始めます。この状況で、2人目のリーダーが現れて分裂が加速されるのは、集団の機能の維持としてとても適応的です。この点で、従来の統合失調症の起源仮説である集団分裂仮説が思い起こされます1,2）。ただし、集団分裂仮説は、統合失調症の人をあくまで「異端児」（アウトサイダー）として捉え、主流派から去っていく少数派グループと想定し、分裂することを優位な機能としています。また、先ほどの発症率やダンバー数を考慮していません。この記事で提唱する「集団統合仮説」というネーミングは、見てのとおり、この集団分裂仮説を文字っています。「集団統合仮説」では、統合失調症の人を主流派のど真ん中に想定し、まずまとまることを優位な機能としています。集団の人数が増えすぎた場合に限り、もともといる統合失調症のリーダーとさらに現れた2人目の統合失調症のリーダーによって半々に分裂が引き起こされ、引き続きそれぞれの集団がまとまると説明しています。なお、冒頭で1学年の人数が100人程度と想定しましたが、この記事をここまで読むと、そもそもダンバー数によって、無意識にも学年の人数や大学の学科の定員が100人程度になるように設定されているとも言えます。次のページへ　>>

なんで青年期に発症するの？統合失調症は、男女を問わず、その多くが20歳台で発症します。結婚には当然不利になり、子孫（遺伝子）を残しにくいのにです。実際に、統合失調症の繁殖成功率は、男性20％､女性50％です1）。それにもかかわらず、遺伝素因は全人口の約30％と推定され3）、遺伝の影響度（遺伝率）が約80％と算定されており4）、遺伝子を残し続けていることになります。2つ目の謎は、好発年齢です。この答えは、リーダーに適した年齢だからです。厳密には、発症平均年齢は、男性27歳、女性30歳です。ピーク年齢については、男性が20歳台であるのに対して、女性は二峰性であり、1つ目のピークは男性と同じく20歳台で比較的に大きく、2つ目のピークは30歳台後半で比較的に小さいです5）。女性のピークが二峰性である原因も、リーダーに適した状態かどうかで説明することができます。それは、妊娠出産のタイミングです。当然ながら、妊娠出産の一定期間は、リーダーシップを発揮することが難しいです。よって、本来、発症するはずの年齢で、先に妊娠してしまったら、いったん発症が抑制され待機状態になるメカニズムが進化した可能性が考えられます。その根拠として、実際に、すでに発症した後に妊娠した場合、妊娠中の精神状態は比較的安定していることが多いからです。一方、出産後は、産褥期精神病（産後発症の統合失調症）という言葉があるように、発症リスクが上がるからです。また、2つ目の小さなピークである30歳台後半は、妊娠率が下がり始める時期に一致しているからです。男性よりも女性の方が、発症平均年齢がやや高いことも、妊娠出産で発症が一時的に抑制されるメカニズムが働いていることから説明できます。これ以外で、納得できる説明は見当たりません。逆に言えば、リーダーシップを発揮する年齢は、当時の平均寿命を考慮すれば、児童期以前（12歳以下）では早すぎて、中年期以降（40歳以上）では遅すぎることから、説明することができます。なお、妊娠出産（妊娠率）と関係して発症する精神障害として、実は摂食障害が挙げられます。この詳細については、関連記事2をご覧ください。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

なんで先進国よりも途上国で回復しやすいの？統合失調症は、なんと先進国よりも途上国でより速く回復するというWHOの調査結果が出ています3）。3つ目の謎は、回復率（寛解率）です。この答えは、より原始の時代に近い生活環境（社会環境）だからです。統合失調症の発症率はだいたい同じですが、その後に良くなるかの経過には地域差があることがわかっています。実際に、回復率が高いのは、先進国よりも途上国であるだけでなく、都市よりも農村であることもわかっています3）。イメージだけですと、途上国の方が、貧しく、不便で、正直不潔です。ストレスはとても高そうで、回復しにくそうです。一方、先進国は豊かで、便利で、清潔です。しかし、よくよく考えると、それは先進国にいる側の、そして統合失調症を発症していない側の発想です。先進国にいる場合、合理主義的であるため、ルールが多く、不合理なことを言う統合失調症の人たちの言動はより悪目立ちします。また、個人主義的であるため、人とのつながりが乏しく、孤独になりやすいです。リーダーシップを発揮するチャンスなどいっさいありません。さらに、衛生観念が厳しいため、統合失調症が慢性化した後遺症によって不潔になりがちになると、ますます受け入れられません。つまり、逆でした。ストレスが高いのは、統合失調症の人たちにとっては先進国であり、都会なのでした。よって、統合失調症の人は、途上国に移住することは現実的ではないにしても、なるべく自然が多い田舎に移住し、その共同体の中で人と触れ合い、マイペースでなるべく自給自足の生活をして、のびのびと暮らすことが適応的であることがわかります。まさに、原始の時代の共同体（部族社会）のイメージです。これは、「自然化」と呼ばれています5）。タイトルで「ユニーク」と表現しましたが、実は統合失調症がユニークなのではなく、現代の社会構造が彼らにとって「ユニーク」であるとも言えます。また、統合失調症のリーダーシップ機能を擬似的に発揮させて安定を図る取り組みとして、オープンダイアローグが挙げられます。これは、統合失調症の人に積極的に（オープンに）おしゃべり（ダイアローグ）をさせて受け止めることで、最近注目されています。よくよく考えると、この取り組みも従来の宗教活動に似ており、理に適っています。なお、合理主義、個人主義、清潔主義がより求められる先進国や都市で増悪する精神症状として、認知症の周辺症状（BPSD）も挙げられます。この詳細については、関連記事3をご覧ください。ただ、統合失調症は最近、軽症化しているのも事実です3）。遺伝素因の保因者は一定数いて発症率は変わらないとは言うものの、さすがに現代の社会構造のままでは、淘汰圧（選択圧）は免れないでしょう。つまり、遠い将来においては、発症率は下がっていくことが推定できます。その前兆として、軽症化していると解釈することができます。まだ残っている謎は？今回は、統合失調症の疫学をテーマに、その謎解きをしました。しかし、まだ謎が残っています。それは…統合失調症は一体どうやって生まれたのでしょうか？1）「進化精神病理学」p.195、p.198：マルコ・デル・ジュディーチェ：福村出版、20232）「臨床精神医学　こころの進化と精神医学」p.843：アークメディア、20113）「統合失調症」p.158、p.192、p.197、p.199：岡田尊司、PHP新書、20104）「標準精神医学　第8版」p.306：医学書院、20215）「統合失調症」p.5、p.169：村井俊哉、岩波新書、2019<<　前のページへ■関連記事映画「アバター」【私たちの心はどうやって生まれたの？（進化心理学）】Part 2映画「心のカルテ」（後編）【なんでやせ過ぎてるってわからないの？（エピジェネティックス）】Part 1ペコロスの母に会いに行く【認知症】

プラスチックの化学物質のたった1年間の影響で世界的に約60万例が死亡世界の38ヵ国を調べたところ、プラスチックにたいてい含まれる3つの化学物質と関連する2015年のたった1年間の健康の害が1.5兆ドルの負担を強いました1,2）。言い換えると、それらの化学物質を使っていなければ1.5兆ドル分を浮かせられたことになります。メリーランド大学の経済学者Maureen Cropper氏らによる研究です。プラスチックは色付け、柔軟性、耐久性のために1万6,000を超える化学物質を使って製造されます。プラスチックから漏れ出した化学物質はそれらの普段使いによって多くの人に行き及んでいます。食品包装によく使われているプラスチック成分・ビスフェノールA（BPA）は内分泌を撹乱することで知られ、心血管疾患、糖尿病、生殖機能障害と関連します。食品加工、家庭用品、電気製品で使われるフタル酸ジ-2-エチルヘキシル（DEHP）は心血管が原因の死亡や発育不調との関連が知られます。繊維、家具、その他家庭用品に添加される難燃剤・ポリ臭素化ジフェニルエーテル（PBDE）は神経に差し障るようであり、妊娠中にPBDEを被った母親の子は認知発達を損ないます。プラスチックに含まれる化学物質の中で最もよく調べられているそれら3つと関連する健康の害に的を絞り、できるだけ多くの国におけるそれらの害の蔓延を調べることをCropper氏らは目指しました。Cropper氏らは情報がそろっていて最も万全な検討ができた2015年のデータを使って、38ヵ国でのBPA、DEHP、PBDEの健康や経済への影響を推定しました。その結果、BPAは540万例の虚血性心疾患、35万例弱の脳卒中と関連し、43万例強の死亡を引き起こしていました。それら死亡の経済的損失は1兆ドル弱です。DEHPは55～64歳の中高齢者の16万例強の死亡と関連し、4千億ドル弱の経済的損失をもたらしました。PBDEは2015年生まれの子の知能指数（IQ）1,170万点の損失をもたらし、800億ドルを超える生産性損失と関連しました。それらを総ずると、38ヵ国でBPAとDEHPを排除していたら約60万例が死なずに済みました。また、PBDEも含めて3つとも排除していたら1.5兆ドルを捻出できたことになります。米国、カナダ、欧州連合（EU）加盟国はすでにBPA、DEHP、PBDEを減らす手立てを始めており、成果も示唆されています。たとえば米国では製造業界の規制や自主的な制限のかいがあって、BPAに起因する心血管死が2003年から2015年に60％減じています。そのような前向きな取り組みの一方で、プラスチックに使われている7割超の化学物質は毒性が検査されないままです。プラスチックの化学物質の害から健康を守るには化学物質を扱う法律を根本から変える必要があると著者は言っており2）、それら化学物質の健康への影響を減らす国際的な合意が国連条約（United Nations Global Plastics Treaty）に基づいて確立されることを望んでいます3）。参考1）Cropper M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2024;121:e2412714121. 2）Health, Economic Costs of Exposure to 3 Chemicals in Plastic: $1.5T in a Year, Study Shows / University of Maryland3）These 3 plastic additives are lowering our IQ and killing us sooner, new study finds / MassLive.com

　呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染症に対する2価融合前F蛋白ベース（RSVpreF）ワクチンは、60歳以上の高齢者においてRSV関連下気道疾患による入院および救急外来の受診リスクを低減させたことを、米国・カイザーパーマネンテ南カリフォルニア病院のSara Y. Tartof氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2024年12月13日号掲載の報告。　RSV感染症は主に幼児・小児の感染症とされているが、高齢者が感染すると重大な転機に至ることがある。しかし、臨床試験では75歳以上の高齢者や併存疾患を有する患者に対する有効性、さらにRSV関連下気道疾患による入院や救急外来受診の予防効果は十分に明らかになっていない。そこで研究グループは、高齢者におけるRSVpreFワクチンの有効性を評価するために後ろ向き症例対照研究を行った。対象は、2023年11月24日～2024年4月9日にカイザーパーマネンテ南カリフォルニア病院に下気道疾患で入院または救急外来を受診してRSV検査を受けた60歳以上の患者であった。　下気道疾患に罹患する21日以上前にRSVpreFワクチンを接種した患者はワクチン接種済みとみなし、RSVpreFワクチンではないRSVワクチンの接種者は除外された。対照は、2つの定義が事前に規定された。（1）厳密な対照群：RSV陰性、ヒトメタニューモウイルス陰性、SARS-CoV-2陰性、インフルエンザ陰性で、ワクチンで予防できない原因による下気道疾患（2）広範な対照群：RSV陰性のすべての下気道疾患　主な結果は以下のとおり。・解析には、RSV検査結果のある7,047例の入院または救急外来受診患者が含まれた。平均年齢は76.8（SD 9.6）歳、女性は3,819例（54.2％）、免疫不全は998例（14.2％）、併存疾患を1つ以上有していたのは6,573例（93.3％）であった。最も多い診断は肺炎であった。・RSV陽性は623例（8.8％）であった。RSV陰性（＝広範な対照群）は6,424例（91.2％）で、そのうち厳密な対照群に該当するのは804例であった。・RSVpreFワクチンを接種していたのは、全体では3.2％で、RSV陽性群は0.3％（2例）、厳密な対照群は3.6％（29例）、広範な対照群は3.4％（221例）であった。・RSV陽性群と厳密な対照群を比較した解析では、調整後のワクチンの有効性は91％（95％信頼区間[CI]：59～98）と推定された。・RSV陽性群と広範な対照群を比較した解析では、調整後のワクチンの有効性は90％（95％CI：59～97）と推定された。・重度の下気道疾患による入院および救急外来受診に対する調整後のワクチンの有効性は89％（95％CI：13～99）と推定された。　これらの結果より、研究グループは「RSVpreFワクチン接種は、60歳以上の成人（大部分は75歳以上で合併症を有する）において、RSV関連下気道疾患による入院および救急外来受診に対する予防効果を示した。これらのデータは、高齢者におけるRSVpreFワクチンの使用を支持するものである」とまとめた。

　これまでのアルツハイマー病の治療では、症状重視の治療が何十年もの間、行われてきた。米国・アラバマ大学のDavid S. Geldmacher氏は、アルツハイマー病の対症療法の根底となるエビデンスおよび疾患進行を遅らせる可能性のあるアミロイド低下療法に関する新たなデータをレビューした。Continuum（Minneapolis, Minn）誌2024年12月1日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・2021年から、アミロイド低下モノクローナル抗体療法が臨床使用されるようになった。・2023年7月、米国食品医薬品局（FDA）より完全な承認を獲得した最初の薬剤としてレカネマブが承認された。・2024年7月には、ドナネマブも承認された。・これらの薬剤は、脳からアミロイドプラークを除去し、臨床的な疾患進行を遅らせるが、脳浮腫または滲出液貯留および脳出血を伴うアミロイド関連画像異常といわれる重大な有害事象を来す可能性がある。・そのため、定期的なMRIスキャンを含む広範な安全性モニタリングが求められる。・2023年には、ブレクスピプラゾールがアルツハイマー型認知症に伴うアジテーションに対して初めて承認された。・オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、以前に軽度および中等度のアルツハイマー病患者における不眠症の治療薬として承認されている。・軽度、中等度、高度のアルツハイマー病に対するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用については、認知機能スクリーニング検査の変化以外のアウトカムを含め、確固たるエビデンスが報告されている。・より限定的な研究では、中等度および高度アルツハイマー病に対するメマンチンに使用が支持されている。・これらの薬剤は、主に認知機能低下を遅らせ、有害な行動の発現を抑制する。・認知症の行動・心理症状（BPSD）に対する薬物療法は、予測が困難であり、ほとんどの臨床試験において、ネガティブな結果が報告されている。　著者らは「抗アミロイド療法は、アルツハイマー病の病理を一変させる初めてのFDA承認薬による治療オプションであるが、患者に対する全体的な有用性や価値を明らかにするには、もう少し時間が必要である」としている。

　糖尿病患者の食事内容、摂取タイミングに関する研究は多数あるが、コーヒー摂取量と摂取タイミングが糖尿病患者の慢性腎疾患（CKD）リスクと関連するかを検討した研究結果が報告された。中国・ハルビン医科大学のYiwei Tang氏らによる本研究は、Food Functon誌オンライン版2024年10月14日号に掲載された。　研究者らは、2003～18年のNHANES（全米国民健康栄養調査）から糖尿病患者8,564例を解析対象とした。24時間の食事調査を用いてコーヒーの摂取状況を評価し、摂取時間、または摂取の多い時間を4つの時間帯（1. 早朝から午前中［5：00～8：00］、2. 午前中から正午［8：00～12：00］、3. 正午から夕方［12：00～18：00］、4. 夕方から早朝［18：00～5：00］）の4群に分類した。さらにコーヒー摂取量の多寡で3つに層別化した。CKDの定義は、eGFRが60mL/min/1.73m2未満、または尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が30mg/g以上とした。年齢、性別、BMI、生活習慣などの交絡因子を調整したロジスティック回帰モデルを用いて、コーヒー摂取量、摂取時間とCKDリスクの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・8,564例の糖尿病患者の平均年齢は61.9歳、男性4,480例（52.9％）だった。1人当たりのコーヒー摂取量の平均は2.83g/kgであり、CKD有病率は41.6％であった。・参加者のうちコーヒーを摂取しない人が3,331例（38.9％）、摂取者のうち1. 早朝から午前中に摂取する人が17.6％、2. 午前中から正午が27.6％、3. 正午から夕方が8.3％、4. 夕方から早朝が7.5％だった。・コーヒー摂取群は、非摂取群と比較してCKDの有病率が11％低かった（オッズ比[OR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.80～0.99）。・摂取のタイミングについては、1. 早朝から午前中に摂取する群は摂取しない群と比較してCKDのリスクが有意に低下した（OR：0.87、95％CI：0.77～0.98）。また、その中でもコーヒー摂取量が最も多い層のリスク低下が最も大きかった（OR：0.83、95％CI：0.70～0.98）。・一方で、3. 正午から夕方の摂取群では、コーヒー摂取量が最も多い層は最も少ない層と比較してCKDのリスクが上昇した（OR：1.35、95％CI：1.07～1.71）。4. 夕方から早朝の摂取群でも同様だった（OR：1.28、95％CI：1.01～1.64）。この結果はさまざまなサブタイプにおいても共通していた。　著者らは「研究結果から、コーヒー摂取のタイミングがCKDの予防に重要な役割を果たす可能性が示唆された。とくに、早朝から午前中に摂取することでリスクが低下する一方で、午後以降の大量摂取はリスクを増加させるという結果が得られた。この時間依存性の効果は、コーヒーに含まれるカフェインやその他の生理活性物質が代謝リズムやインスリン感受性に与える影響に関連している可能性がある。糖尿病患者の栄養指導においてコーヒー摂取のタイミングに関する知見を組み込むことで、CKD発症リスクを軽減する新たなアプローチが提案できる可能性がある」とした。

　グセルクマブは、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）に対する導入療法および維持療法として有効かつ安全であることが、32ヵ国254施設で実施された第IIb/III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「QUASAR試験」において示された。米国・シカゴ大学のDavid T. Rubin氏らQUASAR Study Groupが、第III相導入試験および維持試験の結果を報告した。グセルクマブは、インターロイキン（IL）-23を阻害するとともに、CD64にも結合する二重作用のヒト型ヒト抗IL-23p19モノクローナル抗体製剤で、IL-23の阻害がUCの治療に有望であることが示唆されていた。本邦ではUCへの適応は承認申請中。Lancet誌オンライン版2024年12月17日号掲載の報告。第IIb、第III相導入・維持試験でグセルクマブvs.プラセボを比較　QUASAR試験は、第IIb相試験、第III相導入試験および維持試験で構成された。　第IIb相および第III相導入試験の対象は、既存の治療（ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤、JAK阻害薬）で効果不十分または忍容性不良の中等症～重症の活動期UCの成人患者で、グセルクマブ群（第IIb相では200mg群、400mg群、第III相導入試験では200mg群とし、それぞれ0、4、8週時に静脈内投与）またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　第IIb相および第III相導入試験において、12週時に臨床的反応が認められたグセルクマブ群の患者、ならびにプラセボ群で12週時に臨床的反応が認められずグセルクマブ200mgを投与され24週時に臨床的反応が認められた患者は、第III相維持試験に組み込まれ、維持療法0週時にグセルクマブ200mgの4週ごと皮下投与（q4w）群、100mgの8週ごと皮下投与（q8w）群またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、それぞれ44週間投与した。　主要エンドポイントは、導入試験における12週時の臨床的寛解、および維持試験における44週目の臨床的寛解であった。グセルクマブによる臨床的寛解率は、導入療法12週時23％、維持療法44週時50％　第III相導入試験は、2021年5月18日～2022年6月2日に無作為化が行われ、ベースラインの修正Mayoスコアが5～9の患者701例が解析対象集団となった（グセルクマブ200mg群421例、プラセボ群280例）。　第III相維持試験には、2020年7月31日～2022年11月11日に、846例（第IIb相導入試験から267例、第III相導入試験から579例）が登録され、ベースラインの修正Mayoスコアが5～9の患者568例が主要解析対象集団となった（グセルクマブ100mg q8w群188例、200mg q4w群190例、プラセボ群190例）。　導入試験における12週時の臨床的寛解率は、グセルクマブ群23％（95/421例）、プラセボ群8％（22/280例）であり、グセルクマブ群で有意に高率であった（補正後群間差：15％、95％信頼区間[CI]：10～20、p＜0.0001）。　維持試験における44週時の臨床的寛解率は、グセルクマブ200mg q4w群50％（95/190例）、100mg q8w群45％（85/188例）、プラセボ群19％（36/190例）であり、プラセボ群よりグセルクマブ両群で有意に高率であった（補正後群間差：200mg q4w群30％［95％CI：21～38、p＜0.0001］、100mg q8w群25％［95％CI：16～34、p＜0.0001］）。　安全性プロファイルは良好で、承認された適応症におけるグセルクマブの安全性プロファイルと一致していた。導入試験では、両群の49％（グセルクマブ群421例中208例、プラセボ群280例中138例）に有害事象が報告され、重篤な有害事象はグセルクマブ群3％（12例）、プラセボ群7％（20例）、治療中止に至った有害事象はそれぞれ2％（7例）、4％（11例）に報告された。維持試験では、有害事象の発現率は治療群間で同程度であり、主な有害事象はUC、COVID-19および関節痛であった。両試験において、活動性結核、アナフィラキシー、血清病あるいは臨床的に重要な肝障害は報告されなかった。

　2000～20年における英国国民保健サービス（NHS）による新薬提供は、公衆衛生にもたらした利益より損失のほうが大きかった。英国・ロンドン・スクール・オブ・エコノミクスのHuseyin Naci氏らが、後ろ向き研究の結果を報告した。英国では、国立医療技術評価機構（NICE）による新薬に関する推奨は、健康増進をもたらす可能性がある一方で、その資金を代替治療やサービスに利用できなくなるため、犠牲となる健康が生じる可能性がある。著者は、「今回の結果は、新薬から直接的な恩恵を受ける人々と、新薬への資源の再配分により健康を諦めることになる人々との間に、トレードオフが存在することを浮き彫りにしている」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年12月12日号掲載の報告。2000～20年の間に承認された183品目について解析　研究グループは、2000～20年にNICEの公開データベースに公表されている、英国における新薬の技術評価を特定した。評価中止、推奨されなかった、またはその後販売を中止した製品、ならびに医療機器、診断または介入手順に関するプログラムの評価は除外した。また、NICEが評価した医薬品については、承認から5年以内の製品を調査対象として、医薬品名、評価された適応症、医薬品およびその評価の特徴に関するデータを収集した。　新薬の費用対効果を増分費用効果比（ICER）で、健康上の利益を質調整生存年（QALY）として算出。また、イングランドで2000年1月1日～2020年12月31日の間に販売された新薬の総量に関する独自のデータを用い、NICEが推奨する新薬を投与された患者数を推定した。　各評価の健康への影響は、NHSで新薬を用いた場合に得られる獲得QALYと、同じ資金を他のNHSサービスや治療に再配分した場合に理論的に得られるQALY推定値の差分から算出した。新薬の増分費用をNHSの支出による健康機会費用で割ることにより、逸失QALY（forgone QALY）を算出した。　NICEは2000～20年に332種類の医薬品を評価し、276品目（83％）が推奨され、このうち207品目（75％）は承認から5年以内に評価された。207品目のうち、適格基準を満たした183品目（88％）が今回の解析に含まれた。新薬で375万QALYを得るも、純損失は125万QALY　339件の評価全体における獲得QALYの中央値は0.49（四分位範囲[IQR]：0.15～1.13）で、これは完全に健康な期間の0.5年に相当した。　新薬の推奨に対するICER中央値は、2000～04年に公表された14件の評価では獲得QALY当たり2万1,545ポンド（IQR：1万4,175～2万6,173）であったが、2015～20年に公表された165件の評価では2万8,555ポンド（1万9,556～3万3,712）に増加した（p＝0.014）。ICER中央値は治療領域によって異なり、感染症治療薬12件の評価では6,478ポンド（3,526～1万2,912）であるのに対し、抗がん剤144件の評価では3万ポンド（2万2,395～4万5,870）であった（p＜0.0001）。　NICEが推奨した新薬を使用した患者1,982万人において、新薬の使用により推定375万QALYが追加されたが、新薬の使用によるNHSの追加費用は751億ポンドと推定された。同じ資源をNHSの既存サービスに用いた場合、2000～20年の間に500万QALYが追加で得られたと推定された。全体として、NICEが推奨した薬剤による累積的な公衆衛生への影響は負であり、純損失の発生は約125万QALYであった。