2022年7月21日のNew England Journal of Medicine誌にKEYNOTE（KN）-355試験の全生存期間（OS）についての結果が公表された。すでにCPS（combined positive score）が10以上のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の初回化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せが、無増悪生存期間（PFS）を延長することは発表され、国内でも標準治療として実施されている（Cortes J, et al. Lancet. 2020;396:1817-1828.）。　KN-355試験ではCPS 10以上のグループにおけるOSが9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.50～0.88）と統計学的有意にペムブロリズマブ群で良好であった。一方、ITT集団やCPS 1以上のグループではその差を検出できなかった。　KN-355試験では併用化学療法のパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンが選択可能であったが、併用化学療法ごとのサブグループ解析のハザード比はパクリタキセルで最も顕著（28.6 vs.8.5ヵ月、HR：0.34、95％CI：0.16～0.72）、ゲムシタビン＋カルボプラチンではその差がはっきりとは示されていなかった（19.1 vs.16.2ヵ月、HR：0.88、95％CI：0.61～1.25）。薬剤ごとに差が見られる理由は明確ではないが、パクリタキセル＋プラセボ群のOSが極端に悪いこと、ゲムシタビン＋カルボプラチン群には無病期間（DFI）が12ヵ月未満の症例が多く入ったことが原因として考察される。　現在TNBCでは2種類の免疫チェックポイント阻害薬が使用されているが、OSの延長を統計学的に証明したのはKN-355試験が初である。もうひとつの免疫チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブとはPD-L1の評価方法が異なること、併用化学療法が異なること（アテゾリズマブはアルブミン結合パクリタキセルの併用のみ）であり、有効性の結果を考慮しながら、両方の方法でPD-L1を評価し、投与スケジュールなども加味して治療方針を決定していくことが重要であろう。

第19回　着色編：より見やすく仕上げる3テクニック～腹腔鏡下下行結腸切除術～こんにちは！ 手術を描く外科医おぺなかです。前々回・前回に引き続き、腹腔鏡下下行結腸切除術を題材に、手術イラストを作成するコツを紹介します。今回はいよいよ「着色編」です。手術イラストをさらに見やすく、わかりやすく整えるためには欠かせないステップです。デジタルツールの機能を活用することで、簡単に見栄えがするイラストが描けるようになります！臓器や構造ごとに色とレイヤーを分ける！前回の線画と同様に、着色のステップでもレイヤー機能が活躍しますので、まずは着色用のレイヤーを新規作成しましょう。臓器や構造ごとに1つずつレイヤーを作成して塗っていくことをオススメします。そうすることで、塗り損じの修正や色調の調整が非常に簡単にできます。線画と同じレイヤーですべての色を塗ると、修正の際に線画や他の色も一緒に消えることになり、大変面倒なことになってしまいます。また、着色のレイヤーを上層に置くと線画が見にくくなりますので、線画のレイヤーを上層に置いて線画を強調した見やすいイラストに仕上げましょう。使用する色は好みがあると思いますが、僕は見直した際の視認性が良いように、できるだけ臓器や構造ごとに異なる色を用いてカラフルに仕上げるようにしています。これは術中写真ではまねできない手術イラストならではの大きなメリットですね。僕は日頃描いている消化器外科領域のイラストでは以下のように色を分けています。＜色の使い分けの例＞食道：オレンジ色、胃・十二指腸：薄い橙色、小腸・大腸：ピンク色、肝臓：茶色、胆嚢：黄緑色、膵臓：クリーム色、脾臓：紫色、動脈：赤色、静脈：青色、脂肪組織：黄色、筋組織：オレンジ色、皮膚：薄い橙色、腫瘍/転移巣：紫色、などあまりに派手な色だと目にうるさいイラストになってしまいますので、その場合は着色後に色相を調整して、全体的に淡い色味に変更するとよいでしょう。これらの色の選択には決められたものはありませんので、皆さんそれぞれの好みの使い分けを見つけてください。ブラシで塗る？ 塗りつぶし機能で塗る？塗り方にはさまざまな方法があります。ここでは僕がよく使用する3つの方法を簡単に紹介します。1．ブラシで大まかに塗って、はみ出した部分を消す。最もシンプルな方法で、僕も頻用している方法です。まず、線画とは別の新規レイヤーを作り、エアーブラシや円ブラシなどのペンを選択して大まかに塗っていきます。次に、はみ出した部分を消しゴムツールで消して着色範囲を整えます。消すときには「ブラシカーソル」機能をオンにすると、消す範囲が視認できて便利ですよ。画像を拡大する2．選択ツールを用いて範囲を決めてから塗る。塗る前に「投げ縄ツール」とも呼ばれる選択ツールを用いて、塗りたい部位の範囲選択を行うという方法です。僕の使用しているProcreateというアプリケーションの場合、上部のS字アイコンから選択ツールを起動し、フリーハンドで範囲を選択します。選択範囲が確定した後にペンを選択して着色すると、選択範囲以外には色が塗られなくなります。範囲を選択する際に若干の手間がかかりますので、細かな部分を塗るのには不向きですが、臓器のようなまとまった範囲を塗るときには便利です。画像を拡大する主に1と2の方法を活用して着色したイラスト3．塗りつぶし機能で均一に塗る。ウィンドウ右上の色をドラッグ＆ペーストすることで、任意の閉じられた範囲を一気に塗りつぶすという方法もあります。新規レイヤーを作成して着色する場合は、線画のレイヤーを「基準」に変更しておくことで、異なるレイヤーでも基準とした線画に沿った塗りつぶしが可能になります。線画の描き方によっては閉じていない部分もあると思いますが、そういう場合は線画のレイヤーに塗りたい色と同じ色の線を付け加えて閉じた範囲を作ることで塗りつぶしが可能になりますよ。塗りつぶし機能を使うことで全体的に均一な着色ができるので、模式図のような視認性に優れたイラストが作成できます。画像を拡大する塗りつぶし機能を中心に使用して着色したイラストまとめ着色のポイント：1．臓器や組織の見分けがつくように色分けしてカラフルに仕上げる！2．加筆修正ができるように臓器や構造ごとにレイヤーを分ける！3．選択ツールや塗りつぶし機能を活用する！難しく思われたかもしれませんが、ここで紹介した着色の方法はあくまでも基本テクニックです。これら以外にも、レイヤーを複数枚重ね合わせて臓器の質感や立体感を表現する方法、色の重ね合わせや透過性の調整で前後関係や膜構造を表現する方法など、さまざまなテクニックがあります。僕もいまだに練習中の身ですべてのワザを使いこなせているわけではありませんが、テクニックをうまく組み合わせることで、イラストの表現の幅がどんどん広がっていくのはとても楽しいですよ。また別の機会にでも改めて紹介したいと思います。さて、次回は最後のパートである「仕上げ編」です。描き上げたイラストに注釈や図表を加え、手術内容が正しく、わかりやすく伝わる手術記録を完成させましょう。ではまた！

動脈硬化のリスク因子Q35脂質異常症は動脈硬化のリスクの1つとして知られており、その管理について「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」で解説されている。2017年版から2022年版への改訂の際に追加となったリスクは？

第1回　心不全の分類とそれぞれの治療法UpdateKey Points心不全の分類として、まずはStage分類とLVEFによる分類を理解しよう心不全発症予防（Stage Aからの早期介入）の重要性を理解しようRAS阻害薬/ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の偉大さを理解しようはじめに心不全の国際定義（universal definition）が日米欧の3つの心不全学会から昨年合同で提唱され、「器質的または機能的な心臓の異常を原因とする症候を呈し、Na利尿ペプチド上昇または肺・体うっ血の客観的エビデンスが認められる臨床症候群」とされた1）（図1）。また心不全のStage分類もそれぞれAt-risk for HF（Stage A）、Pre-HF（Stage B）、HF（Stage C）、Advanced HF（Stage D）と分かりやすく表現された（図1）。この心不全の予防、治療を理解する上で役立つ心不全の分類について、本稿では考えてみたい。画像を拡大する予防と治療を意識した心不全の分類まず覚えておくべき分類が、上記で記載した心不全Stage分類である（図1）。この分類は適切な治療介入を早期から行うことを目的にされており、とくにStage Aの段階からさらなるStage進展予防（心不全発症予防）を意識して、高血圧などのリスク因子に対する積極的な介入を行うことが極めて重要となる2）。次に、一番シンプルで有名な治療に関わる分類が、検査施行時の左室駆出率（left ventricular ejection fraction：LVEF）による分類で、HFrEF（LVEF＜40％、HF with reduced EF）、HFmrEF（LVEF 40～49％、HF with mildly reduced EF）、HFpEF（LVEF≧50％、HF with preserved EF）に分類される（図1）。またLVEFは経時的に変化し得るということも忘れてはならない。とくにLVEFが40％未満であった患者が治療経過で40％以上に改善した患者群は予後が良く、これをHFimpEF （HF with improved EF）と呼ぶ3）。つまり、同じLVEF40％台でも、HFimpHFは、LVEFの改善がないHFmrEFとは生物学的にも臨床的にも同義ではないのである4）。そもそもLVEFとは…と語りたいところではあるが、字数が足りずまたの機会とする。慢性心不全治療のエッセンス慢性心不全治療は大きく2つに分類される。１つはうっ血治療、もう1つは予後改善のための治療である。まず、うっ血に対しては利尿薬が必要不可欠であるが、ループ利尿薬は慢性心不全患者において神経体液性因子を活性化させる5）など予後不良因子の1つでもあり、うっ血の程度をマルチモダリティで適正に評価し、利尿薬はできる限り減らす努力が重要である6）。次に予後改善のための治療について考えていく。1. HFrEFに対する治療生命予後改善効果が示されている治療法の多くは、HFrEFに対するものであり、それには深い歴史がある。1984年に発表された慢性心不全に対するエナラプリルの有効性を検証した無作為化比較試験（RCT）を皮切りに、その後30年以上をかけて数多くのRCTが行われ（図2）、現在のエビデンスが構築された（図3）7-9）。偉大な先人達へ心からの敬意を表しつつ、詳細を説明していく。画像を拡大する画像を拡大するまず、すべてのHFrEF患者に対して生命予後改善効果が証明されている薬剤は、ACE阻害薬/ARNI、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬である（図3）。とくにARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬は、米国の映画に擬えて“the Fantastic Four”と呼ばれるようになって久しい10）。この4剤はすべて投与後早期から心不全入院抑制効果があるため、診断後早期に開始すべき薬剤である。また、一見安定しているように見える慢性心不全患者でも突然死が少なくないことをご存知だろうか11,12）。この“Fantastic Four”すべてに突然死予防効果もあり、症状がごく軽度（NYHA IIs）であってもぜひ積極的に投与を検討いただきたい13）。そして、この4剤を基本に、うっ血、心房細動、鉄欠乏、虚血、弁膜症の有無、QRS幅、心拍数に合わせて、さらなる治療を検討していくこととなる（図3）。2. HFmrEFに対する治療HFmrEFの発症機序や治療法に関する知識は、まだ完全に解明されているとはいえないが、現時点では、HFrEFにおいて予後改善効果のある4剤がHFmrEFにもある程度の効果を示すことから、この4剤を投与するという姿勢で良いと考えられる14-19）。では、LVEFがどれくらいまでこの4剤の効果が期待されるのか。HFmrEF/HFpEFを含めた慢性心不全に対するARB/ARNI、β遮断薬、MRAの有効性を検証したRCTの結果からは、LVEFが55％くらいまでは予後改善効果が期待される20）（図4）。つまり、左室収縮障害が少しでも伴えば、神経体液性因子が心不全の病態形成に重要な役割を果たしているものと考えられ、これらの薬剤が有用なのであろう。なお、SGLT2阻害薬においては、最近発表されたEmpagliflozinのLVEF＞40％の慢性心不全に対する有効性を検証したEMPEROR-Preserved試験の結果、心血管死または心不全入院の複合リスク（主に心不全による入院リスク）を有意に低下させることが報告された。ただし、LVEFが65％を超えるとその効果は認めなかった19）（図4）。画像を拡大する3. HFpEFに対する治療HFpEFは、2000年代前半までは「拡張期心不全」と呼ばれ、小さな左心室に著しい左心室肥大があり、拡張機能不全が主要な病態生理学的異常であると考えられていた。しかし、2000年代初頭からHFpEFはより複雑で複数の病態生理を持ち、多臓器の機能障害があることが明らかになってきた。現在HFpEFは、高血圧性リモデリング、心室・血管の硬化、肥満、代謝ストレス、加齢、座りがちな生活習慣などが関与する多面的な多臓器疾患であり、その結果として心臓、血管、および骨格筋の予備能低下につながると考えられている21）。このことからHFpEFの治療法が一筋縄では行かないことは容易に想像できるであろう。実際、本邦の心不全ガイドラインにおいても、うっ血に対する利尿薬と併存症に対する治療しか明記されていない3）。ただ最新のACC/AHAガイドラインでは、上記EMPEROR-Preserved試験の結果も含めSGLT2阻害薬が推奨クラスIIa、ARNI、MRA、ARBが推奨クラスIIbとなっている2）。ARNI、MRA、ARBについては「LVEFが50％に近い患者でより大きな効果が期待できる」との文言付であり、その背景は上記で説明した通りである20）。よって、今後はこの潜在性左室収縮障害をいかに早期にわれわれが認識できるかが鍵となるであろう。以上の通り、HFpEFに対してはまだ確立した治療法がなく、この複雑な症候群であるHFpEFを比較的均一なサブグループに分類するPhenotypingが今後のHFpEF治療の鍵であり、これについては今後さらに深堀していく予定である。1）Bozkurt B,et al. J Card Fail. 2021 Mar 1:S1071-9164. 00050-6.2）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022 May 3;145:e895-e1032.3）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019 Sep 25;83:2084-2184.4）Wilcox JE, et al. J Am Coll Cardiol. 2020 Aug 11;76:719-734.5）Bayliss J, et al. Br Heart J. 1987 Jan;57:17-22.6）Mullens W,et al. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21:137-155.7）Sharpe DN, et al. Circulation. 1984 Aug;70:271-8.8）Sharma A,et al. JACC Basic Transl Sci. 2022 Mar 2;7:504-517.9）McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42:3599-3726.10）Bauersachs J. et al. Eur Heart J. 2021 Feb 11;42:681-683.11）Lancet.1999 Jun 12;353:2001-7.12）Kitai T, et al. JAMA Netw Open. 2020 May 1;3:e204296.13）Varshney AS, et al. Eur J Heart Fail. 2022 Mar;24:562-564.14）Vaduganathan M, et al. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41:2356-2362.15）Solomon SD, et al. Circulation. 2020 Feb 4;141:352-361.16）Solomon SD, et al. Eur Heart J. 2016 Feb 1;37:455-62.17）Cleland JGF, et al. Eur Heart J. 2018 Jan 1;39:26-35.18）Lund LH, et al. Eur J Heart Fail. 2018 Aug;20:1230-1239.19）Butler J, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 3;43:416-426.20）Böhm M, et al. Eur Heart J. 2020 Jul 1;41:2363-2365.21）Shah SJ. J Cardiovasc Transl Res. 2017 Jun;10:233-244.

　非淡明細胞型の進行腎細胞がん（nccRCC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法が良好な有用性を示すことが、フランス・Gustave RoussyのLaurence Albiges氏から欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　淡明細胞型の進行腎細胞がんに対するこの2剤併用の有用性については、すでに第III相のKEYNOTE-581試験の発表があるが、今回はnccRCCに対する第II相KEYNOTE-B61試験の初回解析結果の公表である。・対象：未治療の進行nccRCC症例（147例）・試験群：ペムブロリズマブ400mg 6週ごと＋レンバチニブ20mg連日　ペムブロリズマブは最長18サイクル（約2年）まで・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］病勢制御率（DCR）、奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・有効性の解析は観察期間が24週間以上の82例を対象とし、安全性は全症例の147例を対象とした。データカットオフの2022年1月時点では123例が治療を継続中であった。・有効性評価対象82例のPD-L1発現CPS1以上は67.1％、CPS1未満が26.8％、IMDCリスク分類で低リスクが39.0％、中・高リスクが61.0％であった。肉腫成分を有する症例は12.2％、病理組織型では乳頭状が62.2％、嫌色素性が18.3％であった。また、肝転移ありが17.1％、骨転移ありが29.3％だった。・ORRは47.6％（CR：3.7％）で、何らかの腫瘍縮小が認められた症例割合は86.5％で、DCRは79.3％であった。・乳頭状がんのORRは52.9％、嫌色素性がんでは13.3％であった。・PD-L1発現によるORRについて、CPS1以上では54.5％、CPS1未満では27.3％、IMDCリスク分類が低リスクで56.3％、中・高リスクは42.0％であった。・観察期間中央値8.2ヵ月時点でのDoR中央値は未到達であった。奏効までの期間中央値は2.8ヵ月だった。・PFS中央値は未到達で、6ヵ月PFS率は72.3％であった。OS中央値も未到達で、6ヵ月OS率は87.8％だった。・治療関連有害事象は86.4％に発現し、主なものは高血圧、下痢、甲状腺機能低下、発声障害、倦怠感などであった。治療関連死はなかった。　最後に演者は「ペムブロリズマブとレンバチニブ併用療法はnccRCCに対する1次治療の可能性を示唆した。試験は現在進行中で、全症例のデータは今後発表される予定である」と述べた。

　転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としての、デュルバルマブとtremelimumabと化学療法の併用効果に関する長期フォローアップの結果が、米国・Sarah Cannon Research InstituteのMelissa Johnson氏から欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは、2021年に発表のあった第III相の国際共同オープンラベルのPOSEIDON試験の観察期間中央値4年を超えるフォローアップの結果である。・対象：未治療のEGFR/ALK野生型の転移のあるNSCLC症例・試験群：　-DurTre群：デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法→デュルバルマブ＋tremelimumab（338例）　-Dur群：デュルバルマブ＋化学療法→デュルバルマブ（338例)・対照群：化学療法（CT群：337例)　化学療法は、ゲムシタビン＋シスプラチン、カルボプラチン＋ペメトレキセド、nabパクリタキセル＋カルボプラチンなど・評価項目［主要評価項目］Dur群対CT群における無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］DurTre群対CT群におけるPFS、OSなど　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2022年3月）時点の観察期間中央値は46.5ヵ月であった。・OS中央値はDurTre群で14.0ヵ月、CT群で11.7ヵ月、ハザード比（HR）は0.75（95％信頼区間[CI]：0.63～0.88）、Dur群ではOS中央値13.3ヵ月、HRは0.84（95％CI：0.71～0.99）であった。3年OS率はDurTre群25.0％、Dur群20.7％、CT群13.6％であった。・病理組織型別では、非扁平上皮がんのOS中央値はDurTre群17.2ヵ月、CT群13.1ヵ月でHRは0.68（95％CI：0.55～0.85）であった。Dur群ではOS中央値14.8ヵ月、HRは0.80（95％CI：0.64～0.98）だった。・STK11変異は87例に認められ、DurTre群対CT群のOS HRは0.62（95％CI：0.34～1.12）で、Dur群のOS HRは1.06（95％CI：0.61～1.89）であった。3年時OS率はDurTre群25.8％、Tre群14.7％、CT群4.5％であった。・KRAS変異は182例で、DurTre群のOSのHRは0.55（95％CI：0.36～0.85）で、Dur群のOS HR：0.78（95％CI：0.52～1.16）であった。3年OS率は、DurTre群40.0％、Dur群26.1％、CT群15.8％であった。・KEAP1変異は29例で、DurTre群のOSのHRは0.43（95％CI：0.16～1.25）、Dur群ではHR：0.77（95％CI：0.31～2.15）だった。・長期のフォローアップにおいても新たなる安全性の懸念は報告されなかった。　最後に演者は「今回の追跡結果においてもOSの優位性は変わらず認められ、種々の遺伝子変異や病理組織型においても、デュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法の有用性が確認され、今後このレジメンが、NSCLCの1次治療の選択肢となり得る」と述べた。

　オランダ・ユトレヒト大学のEwoud Schuit氏らは、検体の自己採取による新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）迅速抗原検査キット3種類の感度について調査し、鼻腔拭い液の自己採取による検査の感度は、3種類ともSARS-CoV-2オミクロン株の出現により低下し、1種類のみ統計学的に有意であったことを示した。また、感度は検査の理由（自主検査陽性後の確認検査者の割合）に大きく影響されたこと、2種類については鼻腔に加えて口腔咽頭からの拭い液採取を追加することで感度が改善されたことを示し、「自主検査の結果が陽性の場合、確認検査は必要なく速やかに自主隔離し、自主検査が陰性の場合は偽陰性の可能性が否定できないため、一般的な予防策を順守しなければならない」とまとめている。BMJ誌2022年9月14日号掲載の報告。有症状者を対象に検体自己採取による迅速抗原検査の診断精度を前向きに評価　研究グループは、オミクロン株流行期における、非監視下での鼻腔や口腔咽頭拭い液の自己採取による迅速抗原検査の診断精度を評価する目的で、前向き横断研究を行った。　対象は、2021年12月21日～2022年2月10日の期間に、検査のためオランダ公衆衛生サービスのCOVID-19検査施設3ヵ所を訪れたCOVID-19症状を有する16歳以上の6,497例であった。参加者に対し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法（参照テスト）のために施設スタッフが検体採取を行った後、自宅にて非監視下で鼻腔拭い液または口腔咽頭と鼻腔拭い液を自己採取する迅速抗原検査キット1つを渡し、3時間以内に自宅で検査を完了してもらった。　評価した検査は、Flowflex（ACON Laboratories製、鼻腔のみ、後述の第1期のみ）、MPBio（MP Biomedicals製、鼻腔のみと口腔咽頭＋鼻腔）、およびClinitest（Siemens Healthineers製、鼻腔のみと口腔咽頭＋鼻腔）で、オミクロン株出現期（2021年および2022年第1週）、オミクロン株が感染の＞90％を占める第1期、＞99％を占める第2期に分けて評価した。　主要評価項目は、RT-PCR法による検査を参照基準とした各検査の診断精度（感度、特異度、陽性・陰性的中率）、副次評価項目は検査の理由（自主検査陽性後の確認検査、症状、濃厚接触、その他の理由）、COVID-19ワクチン接種状況、SARS-CoV-2感染歴、性別、年齢（16～40歳、40歳以上）で層別化した診断精度とした。感度は、鼻腔拭い液採取で約70～79％、確認検査者では上昇、口腔咽頭拭い液採取の追加で改善　第1期では、Flowflex群45.0％（279例）、MPBio群29.1％（239例）、Clinitest群35.4％（257例）が自主検査陽性後の確認検査者であった。鼻腔拭い液自己採取の感度は全体で、Flowflex群79.0％（95％信頼区間[CI]：74.7～82.8）、MPBio群69.9％（65.1～74.4）、Clinitest群70.2％（65.6～74.5）であった。感度は、確認検査者（それぞれ93.6％、83.6％、85.7％）が、その他の理由による検査者（52.4％、51.5％、49.5％）より著しく高かった。また、感度は、オミクロン株の感染に占める割合が29％から95％以上になると、Flowflex群で87.0％から80.9％（χ2検定のp＝0.16）、MPBio群で80.0％から73.0％（p＝0.60）、Clinitest群で83.1％から70.3％（p＝0.03）へ低下した．　第2期では、自主検査陽性後の確認検査者の割合がMPBio群53.0％（288例）、Clinitest群44.4％（290例）であった。口腔咽頭および鼻腔の両方から拭い液を自己採取した場合の感度は全体で、MPBio群83.0％（95％CI：78.8～86.7）、Clinitest群77.3％（72.9～81.2）であった。確認検査者における感度は、鼻腔拭い液自己採取と比較して口腔咽頭＋鼻腔拭い液自己採取でわずかに高く（86.1％ vs.87.4％）、その他の理由による検査者においては非常に高い（59.9％ vs.69.3％）ことが示された。　著者は、「MPBioとClinitestのメーカーは、口腔咽頭拭い液と鼻腔拭い液の自己採取を併用する使用方法の拡大を検討することができ、他の迅速抗原検査キットのメーカーも上記と同様の評価を検討する必要がある」と指摘している。

　アストラゼネカは、2022年9月27日付けのプレスリリースで、テゼスパイア皮下注210mgシリンジ（一般名：テゼペルマブ［遺伝子組換え］、以下「テゼスパイア」）が、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症または難治の気管支喘息の治療薬として日本で承認を取得したと発表した。　本剤は、上皮サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）を標的とすることで喘息の炎症カスケードの起点に対して作用する最初で唯一の生物学的製剤である。テゼスパイアは、血中好酸球数、アレルギーの状態および呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）を含む主なバイオマーカーによらない、広範な重症喘息患者集団を対象とした第II相PATHWAY試験および第III相NAVIGATOR試験全体において、一貫した喘息の増悪抑制が認められた。　相良 博典氏（昭和大学 医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 主任教授）は、「重症喘息は、近年の治療の進歩にもかかわらず、多くの患者が頻繁に増悪し、生活の質を著しく低下させる疾患。テゼスパイアは、臨床試験において、幅広い層の重症喘息患者さんに対して効果を示し、このたび承認されたことで、患者さんに症状管理のための重要な新しい選択肢を提供できるようになる」と述べた。　また、Mene Pangalos氏（アストラゼネカ・バイオ医薬品研究開発部門担当エグゼクティブバイスプレジデント）は、「テゼスパイアは、最初で唯一、広範な重症喘息患者に対しバイオマーカーの値によらず一貫して増悪を抑制することを示し、承認された生物学的製剤の喘息治療薬。広範な重症喘息患者集団の転帰を改善する可能性を有しており、当社は本剤を日本の患者さんに可及的速やかにお届けできるよう尽力する」、としている。

　治療抵抗性高血圧患者に対する腎デナベーションシステム「Symplicity」（米国Medtronic製）の安全性と有効性を検討した偽処置（シャム）対照大規模臨床試験「SYMPLICITY HTN-3試験」の最終報告として、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが長期（36ヵ月フォローアップ）アウトカムの結果を発表した。処置後6ヵ月時点の評価では、降圧を安全に達成できることは確認された一方で有意な降圧の有効性は見いだせなかったが、36ヵ月時点の評価において、安全性に関するエビデンスが増強されるとともに、12～36ヵ月において、施術を受けた患者の降圧効果がシャム対照患者と比べて大きく、また血圧コントロールが良好であったことが示されたという。結果を踏まえて著者は、「腎デナベーションの臨床的効果が時間とともに衰えることはなく、増す可能性があることが示唆された」と述べている。Lancet誌オンライン版2022年9月16日号掲載の報告。腎デナベーションvs.シャム、36ヵ月の血圧変化、血圧コントロールを評価　SYMPLICITY HTN-3試験は、米国内88施設で行われた多施設共同単盲検シャム対照無作為化試験。18～80歳、利尿薬を含む3剤以上の最大耐用量投与にもかかわらず、座位診察室収縮期血圧（SBP）が160mmHg以上および24時間外来SBPが135mmHg以上の治療抵抗性高血圧患者を、2対1の割合で無作為に、単極（Flex）カテーテルを用いた腎デナベーションを受ける群またはシャム対照群に割り付け追跡評価した。　オリジナルの主要エンドポイントは、シャム対照群と比較した腎デナベーションの診察室SBPのベースラインから6ヵ月までの変化であった。その時点で包含基準を満たしたシャム対照患者（診察室SBP≧160mmHg、24時間外来SBP≧135mmHg、3剤以上の降圧薬処方）は、腎デナベーションを受けるクロスオーバーが可能であった。　36ヵ月までの変化は、オリジナルの腎デナベーション群とシャム対照群の患者で解析されたが、6ヵ月後に腎デナベーションを受けた患者（クロスオーバー群）と非クロスオーバー群も含まれ、腎デナベーションとシャム対照を比較するために、クロスオーバー群のフォローアップ血圧値は、クロスオーバー前のマスク時の最新血圧値を用いた推定値とした。その上で、腎デナベーション群とシャム対照群の長期血圧変化を報告し、両群の血圧コントロールを至適血圧範囲内時間（time in therapeutic blood pressure range）を用いた解析法で調べた。　安全性の主要エンドポイントは、全死因死亡、末期腎不全、重大塞栓イベント、介入を要した腎動脈穿孔または解離、血管合併症、服薬非アドヒアランスとは無関係の高血圧クリーゼによる入院、または6ヵ月以内70％超の新規腎動脈狭窄の発生であった。診察室SBPの変化、－26.4mmHg vs.－5.7mmHgで有意差、コントロールも良好　2011年9月29日～2013年5月6日に、1,442例がスクリーニングを受け、535例（37％、女性210例［39％］、男性325例［61％］、平均年齢57.9［SD 10.7］歳）が無作為化を受けた。腎デナベーション群は364例（68％、平均年齢57.9［SD 10.4］歳）、シャム対照群は171例（32％、56.2［11.2］歳）であった。　36ヵ月フォローアップデータは、オリジナル腎デナベーション群219例、クロスオーバー群63例、非クロスオーバー群33例から入手できた。　36ヵ月時点で、診察室SBPの変化は、腎デナベーション群－26.4mmHg（SD 25.9）、シャム対照群－5.7mmHg（24.4）で有意差が認められた（補正後治療群間差：－22.1mmHg［95％信頼区間[CI]：－27.2～－17.0］、p≦0.0001）。24時間外来SBPはそれぞれ－15.6mmHg（SD 20.8）、－0.3mmHg（15.1）で有意差が認められた（補正後治療群間差：－16.5mmHg［95％CI：－20.5～－12.5］、p≦0.0001）。　欠測値補完（imputation）前の解析で、腎デナベーション群のほうがシャム対照群よりも至適血圧範囲内時間を有した割合が高く（18％［SD 25.0］vs.9％［18.8］、p≦0.0001）、投薬負荷が類似していたが、腎デナベーション群のほうが血圧コントロールはより良好であることが示された。有意な結果は、欠測値補完後も変わらず一貫していた。　有害事象の発現頻度は、すべての治療群間で同程度で、腎デナベーションによるlate-emerging合併症のエビデンスは認められなかった。48ヵ月時点の安全性複合エンドポイント（全死因死亡、新規の末期腎疾患、末端器官損傷に至った重大塞栓イベント、血管合併症、腎動脈再介入、高血圧クリーゼなど）の発生率は、腎デナベーション群15％（54/352例）、クロスオーバー群14％（13/96例）、非クロスオーバー群14％（10/69例）であった。

　米国では、2型糖尿病患者の治療においてメトホルミンとの併用で使用される血糖降下薬の相対的有効性のデータは十分でないという。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、メトホルミンと4種類の血糖降下薬の併用療法の効果を比較し、微小血管合併症や死亡の発生には4種類の薬剤で実質的な差はないが、心血管疾患の発生には群間差が存在する可能性があることを示した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号に掲載された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。本論では、主に副次アウトカムの結果が報告され、主要アウトカムは別の論文で詳報された。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、診断からの経過期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、糖化ヘモグロビン値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、メトホルミンに加え、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチンのうち1つの投与を受ける4つの群に無作為に割り付けられた。5,047例が登録され、このうちグラルギン群が1,263例、グリメピリド群が1,254例、リラグルチド群が1,262例、シタグリプチン群は1,268例だった。高血圧、脂質異常症、尿中アルブミン上昇にも、実質的な差はない　ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、63.6％が男性だった。糖尿病の平均罹病期間は4.2±2.7年、メトホルミンの平均1日投与量は1,994±205mgであり、平均BMIは34.3±6.8、平均糖化ヘモグロビン値は7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年。　目標血糖値の維持（代謝に関する主要アウトカム）については、グラルギン群とリラグルチド群の効果がグリメピリド群、シタグリプチン群よりも優れ、4年時の糖化ヘモグロビン値はグラルギン群とリラグルチド群が7.1％であったのに対し、グリメピリド群は7.3％、シタグリプチン群は7.2％であった。　高血圧、脂質異常症の発生、および微小血管アウトカムに関しては、4つの治療群で実質的な差はなかった。また、全体的な尿中アルブミンの中等度上昇の発生割合の平均値は、100人年当たり2.57、尿中アルブミンの高度上昇は1.08、腎障害は2.91で、いずれも治療群間で差はなく、試験終了時の累積発生率はそれぞれ約15％、8％、20％であった。同様に、糖尿病性末梢神経障害の発生割合は100人年当たり16.7であり、追跡期間の1年目の発生率は約20％、試験終了時には約70％に達した。　試験期間中の全心血管疾患の発生割合は100人年当たり1.79で、試験終了時には4つの治療群の発生率は10～15％に達した。治療群別の発生割合は、100人年当たりグラルギン群が1.87、グリメピリド群が1.92、リラグルチド群が1.36、シタグリプチン群は2.00であり、わずかな差が認められた。　また、全体的な主要有害心血管イベント（MACE）の発生割合は100人年当たり0.98、心不全による入院は0.40、心血管系の原因による死亡は0.27、全死因死亡は0.59であり、治療群間で差はなかった。　一方、1つの治療を、他の3つの治療を統合した結果と比較すると、全心血管疾患のハザード比は、グラルギン群が1.07（95％信頼区間[CI]：0.87～1.33）、グリメピリド群が1.12（0.90～1.39）、リラグルチド群が0.71（0.56～0.90）、シタグリプチン群は1.18（0.96～1.46）であった。　著者は、「2型糖尿病の治療薬を選択する際には、血糖値に対する効果とともに、微小血管合併症、心血管リスク因子、心血管アウトカムに及ぼすこれらの薬剤の異なる効果を考慮する必要があり、この試験の結果は、治療薬の選択において有益な情報をもたらすと考えられる」としている。

　多くの精神疾患患者で抗精神病薬の切り替えが行われているが、切り替え理由や臨床記録を研究した報告はほとんどない。米国・ザッカーヒルサイド病院のDaniel Guinart氏らは、抗精神病薬の切り替え理由についてレトロスペクティブに分析を行った。その結果、抗精神病薬の切り替え理由は性別により異なるようであったが、多くの場合、忍容性の不十分にあることが報告された。また、切り替え理由が適切に記載されていないケースが5分の1で認められた。The Journal of Clinical Psychiatry誌2022年9月5日号の報告。　1施設で抗精神病薬の切り替えを行った入院または外来患者において、切り替え理由および切り替えた薬剤の種類を明らかにするため、処方記録や処方箋の記載をレトロスペクティブにレビューした。2017年8月1日から270件に至るまで抗精神病薬の切り替えデータを収集し、検出力分析に必要な薬剤の種類および切り替え理由を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピンから抗精神病薬以外に切り替えられた7件を除く263件の抗精神病薬切り替え事例を分析した（患者数：195例、年齢中央値：31歳［四分位範囲：24～47］、統合失調症：36.9％、双極性障害：27.7％、統合失調感情障害：18.5％）。・主な抗精神病薬の切り替え理由は、忍容性不十分（45.7％）、効果不十分/悪化（17.6％）であった。・抗精神病薬の切り替え理由は、人種（p＝0.2644）、年齢（p＝0.0621）、保険の種類（p＝0.2970）による影響を受けなかったが、性別についてはいくつかの理由に関して不均一性が認められた（p＝0.004）。・最も多かった切り替えは、第2世代抗精神病薬の経口剤（SGA-OAP）から他のSGA-OAPへの切り替えであり（155件、58.9％）、その理由は、忍容性不十分または効果不十分であった。・次に多かった切り替えは、第2世代抗精神病薬の長時間作用型注射剤（SGA-LAI）からSGA-OAPへの切り替えであり（11％）、その理由は、忍容性不十分、患者の好み、保険適用の問題であった。・SGA-OAPからSGA-LAIへの切り替えは、10.7％であった。・抗精神病薬の切り替え理由が適切に処方箋に記載されていたのは、208件（79.1％）であった。

　エーザイと日本メダックは、2022年9月26日付けのプレスリリースで、抗リウマチ剤メトジェクト皮下注7.5mgシリンジ0.15mL、同10mgシリンジ0.20mL、同12.5mgシリンジ0.25mL、同15mgシリンジ0.30mL（一般名：メトトレキサート［MTX］、以下「メトジェクト」）について、関節リウマチの効能または効果で製造販売承認を取得したと発表した。　メトジェクトの承認は、日本メダックが国内で実施した有効性と安全性についてMTX経口剤と比較する、二重盲検期ならびに継続投与期からなる臨床第III相試験（MC-MTX.17/RA試験）の結果に基づく。本試験の二重盲検期において、MTX未治療の関節リウマチ患者102例を対象に、メトジェクト7.5mg/週あるいはMTX経口剤8mg/週が12週間反復投与された。主要評価項目である12週後のACR 20％改善率（米国リウマチ学会［American College of Rheumatology］作成の関節リウマチの臨床症状改善度の基準）は、MTX経口剤群51.0％に対してメトジェクト群59.6％であり、同程度の有効性が認められた。二重盲検期における副作用発現率は、メトジェクト群25.0％、MTX経口剤群34.0％、主な副作用（発現率5％以上）は、メトジェクト群で口内炎5.8％、MTX経口剤群で悪心12.0％、口内炎6.0％であった。　メトジェクトは、関節リウマチを対象とした国内初の自己投与可能なMTX皮下注射製剤である。2019年5月にエーザイとmedac（ドイツ）が締結したライセンス契約に基づき、本剤の製造販売承認は日本メダックが保有し、販売はエーザイが担当する。

　韓国、中国から、冠血流予備量比（FFR）ガイド下と血管内超音波法（IVUS）ガイド下での経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を比較したFLAVOUR研究がAmerican College of Cardiology 2022で報告され、New England Journal of Medicine誌2022年9月1日号に掲載されました。FLAVOUR研究では、FFRガイド群で838症例、IVUSガイド群で844症例が登録され、FFRガイド群で33.2％の病変、IVUSガイド群で58.4％の病変が治療されました。そして、2年後の総死亡、心筋梗塞、再血行再建のイベント率は、FFRガイド群で8.1％、IVUSガイド群で8.5％と両群に差はありませんでした。統計学的に差がないことを評価するために設けられる非劣性マージンが2.2％と大きいのは確かですが、カプランマイヤー生存曲線を見る限り、どちらの群も差がないということが真実である可能性が高そうです。この研究結果のメッセージとしては、治療適応に悩むような中等度狭窄のときには、FFR、IVUSいずれも同等の効果が期待されるということになります。　FFRガイドPCIとは、FAME 2研究で示されたように、冠動脈にFFR 0.80以下の動脈硬化病変があった場合には、PCIを行ったほうが、予後が良いとされるものです。一方で、IVUSガイドPCIとは、韓国や中国から報告されたIVUS-XPL研究やULTIMATE研究で示されたように、複雑な冠動脈病変であれば、IVUSを用いて治療を行ったほうが、成績が良いとされます。FFRは治療対象となるような心筋虚血の有無を評価するもの、IVUSは血管内の性状を評価するものであり、2つの目的の異なる手段を、ランダム化比較試験で比較する意義がよくわからないなというのが、FLAVOUR研究の最初の感想です。FLAVOUR研究の著者も述べていましたが、高度狭窄冠動脈病変など、臨床的にPCIを行わなければならないことが明確な症例では、FFRは使用せず、IVUSなどの冠動脈イメージングを用いれば良いと思います。一方で、FLAVOUR研究が検討したのは「治療適応に悩むような中等度狭窄のときに、FFRもしくはIVUSのいずれかしか用いることができないのであればどちらが良いのか？」になります。　FLAVOUR研究が行われた背景について考えてみましょう。先ほど述べたように、FAME 2研究にて、FFR 0.80以下の中等度冠動脈硬化病変があった場合に、PCIを行ったほうが良いことが示されています。一方で、IVUSで冠血流の評価を行うことはできませんが、冠動脈内を可視化することで、最も狭窄度が狭い部分の面積である最小血管内腔断面積（MLA）を計測することが可能です。心筋虚血の有無を評価するためのカットオフである、FFR 0.80という指標が、IVUSでのMLAがどの程度に相当するのかについては、さまざまな検討がされてきました。　研究ごとに差異がありますが、総合すると左主幹部病変では4.5mm2から6.0mm2、非主幹部病変では、2.1mm2から4.4mm2がFFR 0.80に相当するとされます。一方で、FFRでの0.80や、IVUSでのMLA 4.0mm2は冠動脈の内腔に基づく値であり、冠動脈自体のプラークを見ているわけではありません。FFR 0.80以上で、IVUSでMLA 4.0mm2以上の、いわゆる冠動脈血行再建の対象とはならないような病変でも、狭窄部のプラーク量が多い場合や、そのプラークの性状が不安定であれば、今後の臨床イベントが多いことが知られています。たとえば、IVUSで測定したプラーク量が将来のイベントに関連していることは、Steven Nissen先生らが多くの研究を報告されていますし、また、PROSPECT研究では、virtual histology-IVUSという特殊なIVUSを用いて評価した不安定プラーク、MLA 4.0mm2、プラーク面積率70％が、それぞれ将来のイベントに関連していたことが示されました。　こういった結果を踏まえて、FLAVOUR研究では、FFRガイド群ではFFR 0.80以上でPCIを行い、IVUSガイド群ではMLA 3.0mm2以下、または3.0から4.0mm2でプラーク面積率70％より大であればPCIが行われています。これらの至適なカットオフ値を用いることで、FFRガイドもしくは、IVUSガイドで、それぞれ適切な治療対象となるような冠動脈病変を評価することが可能であり、どちらでも同じ程度の効果があるのであれば、どちらか一方で良いのではないか、というのがFLAVOUR研究の出発点になります。　FLAVOUR研究で示された、FFRガイド下PCIはIVUSガイド下PCIに対して非劣性であったという結果を受けて、日本の臨床が変わるか、という点についてですが、現時点ではそんなことはないかなと思っています。日本の医療において、デバイス使用の保険適用は都道府県ごとに異なり、FFRとIVUSは両方を1回の手技で用いても保険適用上問題ないとしている地域がある一方で、FFRとIVUSのどちらか一方しか保険適用ではないという判断をされている地域もあります。ただ、どちらか一方しか使えないという地域でも、FFRを行ったうえで、いったん退院し、再入院してIVUSを用いて治療を行うという施設もちらほら聞きます。いずれにせよ多くの現場では、FFRもIVUSは別のモダリティであり、両方用いて治療が行われているというのが日本の現状ではないでしょうか。　そもそも、FLAVOUR研究に登録された症例は、90％以上の症例で1枝のみで、SYNTAX scoreは8から9程度であり、シンプルな病変がかなり多いです。このような病変背景では、いずれにせよ臨床イベントはきわめて低いと考えられますし、皮肉な見方かもしれませんが、2年以内のイベント率で非劣性マージンを2.2％と設定して比較すれば、もしかしたらangiographyガイド下PCIであっても差がないかもしれないなとも思ってしまいます。FFRとIVUSの双方を用いることが多いという日本では、このような非劣性研究という結果の解釈が難しい研究結果に、現状を変えるほどのインパクトは現時点ではないように思います。　ただ、FLAVOUR研究がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたということを踏まえると、FFRかIVUSのどちらか一方しか使わないというのが、世界の（少なくともNew England Journal of Medicine誌がある米国の）一般的な状況なのかもしれません。FFR、IVUSいずれも大切なモダリティで、別物と考えて使うことができる日本の現状では、FLAVOUR研究は大きな影響はないのかもしれませんが、それはとてもぜいたくなことなのかもしれません。

つい先ごろまで世の中はシルバーウイークなる連休期間中だったが、「貧乏暇なし」フリーランスには無関係である。だいたいがこうした期間であることにすら気づかず、銀行や郵便局にノコノコと出かけてしまい、シャッターが下りているのを見て、「なぜ？」と思いながらスマートフォンのカレンダーを見てようやく気づくというのが間抜けな私のデフォルトである。と言いつつも先週末の金曜日は家族の予定などで“奇跡的”に祝日ということには気づいていた。そしてその日の朝、私の医薬業界紙記者時代の競合他社の同期（つまり同時期に競合他社に入社）SさんからSNSにメッセージが届いた。送信されていたのは前夜の午後8時40分。「ご存じかもしれませんが念のため」というメッセージとともに写真が添付されている。こうした文面は、こちらの面子を重んじた社交辞令で、たいがいこういう時は私のほうは何も知らない。写真を見ると、「『K-237』（イベルメクチン）の第III相臨床試験結果　記者発表会」とある。朝からぎょっとした。新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）に対して国内中堅製薬企業・興和が実施していたイベルメクチン投与の臨床試験結果を発表するというのである。メッセージによると木曜日の午後7時に報道各社に案内が来たらしい。まあ、過去にも触れているが記者クラブに所属していないフリーランスのデメリットがこれ。すなわち記者クラブの面々がごく当たり前に知っている記者会見情報を入手できないことである。フリーになってから会社員記者時代は良かったと振り返ることは極めて少ないが、こうした瞬間だけは羨ましく思ってしまう。もっとも過去とは違い、今はメールで記者個人へのニュースリリース配信が一般的になっているので、昔と比べればデメリットは少なくなってはいる。しかしながら、会社員記者時代から付き合いのある製薬企業広報担当者がいる場合や外部のPR支援会社に広報を委託している会社以外になると、こうした抜け落ちが時々ある。祝日であることを詫びながら、Sさんにこの会見案内のPDFファイルの入手を依頼すると、早速ご本人から私宛に会見申込ページも付いたファイルが送信されてきた。本当にSさんには感謝しかない。このファイルに必要事項を記入し、参加を申し込んだ。さて、イベルメクチンに話を戻そう。この連載でも何度か触れているように抗寄生虫薬のイベルメクチンは新型コロナパンデミック当初、海外でのin vitroデータから有効である可能性が指摘され、この薬が入手容易な発展途上国を中心に有効性を示唆する複数の研究が報告された。これに加え、イベルメクチンの発見者である北里大学特別栄誉教授の大村 智氏がその発見で2015年のノーベル医学・生理学賞を受賞していたこともあり、日本国内では「未知の新型コロナに対する特効薬になるかも」との期待が高まった。もっとも海外からの報告の多くは、症例報告や後ろ向き試験で、一部に二重盲検比較試験はあっても症例数が少ないなどのリミテーションもあり、数ヵ月もすると医療従事者の大勢は懐疑的になったと個人的には見ている。しかし、一部の医療関係者が同薬に対する期待値を過度に高める情報発信をSNS上などで展開したこともあり、中には海外から個人輸入をして予防的服用を行うケースもあった。過去の本連載でも取り上げたが、実際、私もそうした人に遭遇したことがある。そしてTwitter上などでは信奉派（主に一般人）vs.懐疑派（主に医療従事者）のバトルがこれまで断続的に繰り返されていた。最近では海外での二重盲検比較試験の結果として有効性を見いだせないとの報告も相次いでいたが、このバトルが止むことはなかった。海外でもこの薬の信奉者は一定数存在し、中には動物用のイベルメクチンを服用して事故になるケースも報告されている。あの米国食品医薬品局（FDA）が「あなたは馬でも牛でもないでしょう。真面目にそんなことすべて止めなさい」とギャグともとれる警告をTwitterで流すほどだ。そうした中で、国内では2020年9月に北里大学が医師主導治験を開始し、2021年11月には興和が企業治験を開始。しかし、北里大学の治験は2021年10月30日時点で被験者募集を完了し、間もなく1年が経過しようとしているが、いまだに結果は明らかになっていない。そんなこんなもあって興和の治験結果には注目が集まっていた。さてこの記者会見開催のリリースを見て、関係各位には申し訳ないが、私はすでに結果の察しがついていた。というのもリリースに記載のある記者会見時間、会社側からの発表内容説明とそれに伴う質疑応答の合計時間は30分しかないのである。迎えた当日。会見開始30分前の開場時間に赴き、受付を済ませて会場内に入った。ソーシャルディスタンスを意識してまばらに配置された椅子の上には大型封筒が置いてあった。これに会見資料が入っていることはほぼ確実。最前列の席に陣取り、封筒に入ったA4サイズ1枚のリリースを取り出し、サッと目を通した。やっぱりだった。「興和/新型コロナウイルス感染症患者を対象とした『K-237』（イベルメクチン）の第III相臨床試験結果に関するお知らせ」と題したプレスリリースの第1パラグラフ最終文は「主要評価項目において、統計的有意差が認められなかったことをお知らせいたします」とある。ちなみのこの第III相臨床試験は軽症の新型コロナ患者1,030例を対象に実施した国際共同、多施設共同のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験。主要評価項目はイベルメクチンあるいはプラセボの投与開始から168時間までの臨床症状が改善傾向に至るまでの時間である。リリースに試験結果の詳細なデータ記載はなかったが、「安全性は確認されました。また、死亡例はなく、重症化例もほとんど認められませんでした。しかしながら、オミクロン株が主流と考えられる今回の対象患者においては、本剤およびプラセボともに投与開始4日前後で症状の軽症化が認められましたが、本剤の有効性を見出すことができませんでした」と記述されていた。私は早速Twitterでの投稿準備にかかった。あれだけTwitter上でバトルが繰り広げられているのを目にしている以上、記事よりも先に発信しなければならないと考えたからだ。もっともプレスリリースは手元にあるものの報道の慣例は、会見開始が解禁時間。ということで投稿予定稿を用意して待機。会見者である同社代表取締役社長の三輪 芳弘氏らが会見直前に着席した様子を写真撮影し、それも投稿原稿に添付。16:30の司会者による会見開始のあいさつ直後にTwitterに送信した。三輪社長はプレスリリース記載内容を説明した後、現時点で未確認の今後の課題として以下の3点を挙げた。（1）用量相関、いわゆる用量依存性（2）発症3日間の効果比較（3）後遺症での効果会見での質疑応答の要旨は以下の通りである。　記者今回、主要評価項目の未達成についてどのようにお感じか？三輪氏試験開始から1週間で、プラセボ群、イベルメクチン群ともほとんど治癒してしまった。被験者に重症化例、死亡例もなく、オミクロン株に限れば、多分かなり集団免疫があるのではないかと推察する。記者後遺症への応用の話も出ていたが、今回の実用化に向けた計画は、事実上断念ということか？三輪氏断念と言うか、今の段階ではこれ以上は開発することはできない。製薬企業としては主要評価項目を達成できないものを無理やり通すような馬鹿なことはしないし、今回の結果は素直に受け入れなければいけない。今の時点では申請を考えることができない。記者1,030例に対する投与は、いつからいつまで行われたのか？奥村 睦男氏＊1最初の患者がエントリーされたのが昨年の11月、最後の患者がエントリーされたのが8月初旬。基本的に被験者のほとんどがオミクロン株感染者となる。＊1 取締役専務執行役員医薬事業部研究・開発本部長記者主要評価項目と用量設定が決まった経緯を教えてください。奥村氏主要評価項目は医薬品医療機器総合機構（PMDA）、厚労省と相談の上、決定した。投与量に関しては、第II相臨床試験を当社が行っておらず、基本的には諸外国での臨床研究論文などを参考に米国立衛生研究所（NIH）、オックスフォード大学での臨床研究と同じ用量とした。記者主要評価項目の「投与開始から168時間までの臨床症状が改善傾向に至る時間」は具体的にどのような評価を行ったか？成沢 隆氏＊2発熱は37.5℃以上と定義し、その熱が下がり、なおかつ筋肉痛、咽頭痛、下痢、悪心・嘔吐、咳、息切れの症状の軽症化を72時間維持した時点を改善と定義した。＊2 医薬事業部医療用医薬臨床開発統括部長記者この結果を北里大学の大村教授にはどのような形で報告し、大村教授からどんなコメントがあったか？三輪氏近々お会いするが、今の時点ではまだお会いしていない。もちろんご報告しなければならないし、一部先生方にはすでに報告している。記者良好な結果が示せなかった最大の要因は発症直後に投与ができなかったということか？三輪氏それはちょっとわからない。記者（筆者）早期の投与が難しかったとのことだが、新規陽性者の全数把握が簡略化された今、発症後3日目までの患者をエントリーし、新たに治験を実施することは難しいのではないか？奥村氏おっしゃる通り、今後臨床試験を続けていくのは難しい状況にある。また、患者数も減少しているので、もし臨床試験を再開するとなれば、さらなる工夫が必要になる。三輪氏（もし再開するならば）プロトコールを最初から作り直して臨まなければならない。ただ、私どもが今回実施した治験は関係各機関と確認した上で進めたので、これを変更して治験するのはかなり難しい。記者（筆者）副次評価項目などではウイルス量ほか、より定量的な検討はしているか？成沢氏今ちょうど解析中で、しかるべきタイミングで専門家の先生方と相談の上、公表したいと思う。記者（筆者）今回協力を得た北里大学が先行して医師主導治験を行っているが、その結果は共有しているか？奥村氏公表がまったくされておらず、われわれも結果についてはまったく知らない。記者条件を変更した治験、あるいは後遺症に対する治験をこれから実施する可能性はどれくらいあるのか？三輪氏先ほど申し上げたように若干の可能性は無きにしもあらずで、それを今解析中。そうした中で新たな可能性があるということになれば、新たなプロトコールで治験をやることは可能だとは思っている。記者オミクロン株で新型コロナが軽症化し、治験が難しさも増している中でも社長としては新たな治験の検討を前向きに考えているのか。三輪氏今回の治験を実施したことで、どうやって早く患者に治験に参加してもらえるかなど、ある程度新型コロナについては学習した。従ってテーマさえ良ければ、今後いち早くそれをやっていく可能性はある。ただ、いずれにせよ今回の治験では結果として軽症の場合はプラセボ群でも早期に回復してしまうことがわかった。記者たとえばインフルエンザ治療薬の場合、服用で症状回復までの時間が12～24時間程度短縮すると言われているが、今回のイベルメクチンの治験では当初どの程度の効果を期待して治験を実施したのか。菅波 秀規氏＊3当初の計画では1.7日程度の症状改善までの時間短縮を見込んで実施した。＊3 医薬事業部データサイエンスセンター長　この質疑応答を概観すればわかるように、かなり慎重に言葉は選んでいるものの、同社が今後イベルメクチンの治験を再度実施する可能性はほぼないだろう。さてこの会見中、私のポケットの中ではブンブンとスマートフォンのバイブレーションが鳴り続けていた。ツイートがリツイートされまくっていたからだ。かなり熱烈なイベルメクチン信奉者も多いので、そうした人たちから的が外れた引用リツイートやリプライが来そうだったが、現時点ではそうしたものは予想していたよりもはるかに少ない。一部誤解の多い反応としては「発表が遅すぎる」とか「ようやくか」というもの。これについては同じくツイートしたが、治験開始を興和が発表したのは昨年7月だが、実際の治験開始は同年11月で、会見の質疑応答でも説明があったように興和によるエントリー終了は8月上旬。むしろ今回の発表はかなりの速報で、そのため質疑応答にあったように主要評価項目以外はまだ解析が十分ではないことを明らかにしている。実際、会見終了後に興和側の出席者の1人に私が名刺を差し出しながらぶら下がり取材をした際に、「とにかく予断を持たずに迅速に発表しろと言うのが社長の指示だったんで」と言いつつ、「そんなこんなで今日自分の名刺も準備してなかった状態です」と苦笑いしていたほど。ネガティブデータにもかかわらず迅速に発表した同社の姿勢は高く評価して良いと個人的には思っている。実際、私のツイートに対する引用リツイートでもそうした反応が多かった。さて今回の興和による治験に対しては、今年3～4月にかけて厚労省が合計で約61億円の緊急支援を行っている。この点について当時はすでに米国医師会雑誌（JAMA）などにイベルメクチンに関してのプラセボ対照二重盲検試験などで有効性が証明できなかったとする研究が複数報告されていたことから、公費が支出されたことを問題視する向きがあるのは承知している。確かに今回の新型コロナに関しては公費支援を受けた医薬品などの開発の中でも「？」と思うものが個人的にはある。しかし、医薬品開発とは億単位の金額を投じても明確な効果が認められずに終わることは日常茶飯事。そしてイベルメクチンに関しては、私はやむを得なかったのではないかと思う。というのも極端なイベルメクチン信奉派は、発見者が日本人であったことなどから、とりわけ日本に多かったと思われるからだ。その人たちに明確な結果を示すためには日本で臨床試験を行い、その結果を明らかにすることが必要だったのではないかと考える。さてこれで一部のイベルメクチンへの過度な信奉は治まるだろうか？ 一定程度は治まるだろうが、残念ながら完全にはなくならないだろう。これはTwitter上などでイベルメクチン信奉派の投稿を見ればよく分かる。こうした人たちの一部はこの件に限らず、社会現象全般を極端な「逆張り」で考察する人が少なくないからだ。いずれにせよ約61億円を投資（あくまで公費分のみ）した一つの熱狂がこれで一旦は終了する。追伸：これを読んだ製薬企業を含む医療関係企業や団体の皆さんへ。新たに私をリリース送信先に加えたいという奇特な方はページ下部の問い合わせフォーム（Q2にメールアドレスとお名前をご記入ください）を通じて編集部にご連絡を。ただし、常に良く書くという保証はできません。その点はあしからずご了承ください（笑）。

下記は、連載第22回でも提示した、われわれのコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文1）のクリニカル・クエスチョン（CQ）とリサーチ・クエスチョン（RQ）のP（対象）とI（介入）です。CQ：アルドステロン受容体拮抗薬は維持透析患者の予後を改善するかP：維持透析患者I：アルドステロン受容体拮抗薬今回からは、このコクランSR論文1）の検索式の具体例を読み解きながら、実際の検索式の構造について解説します。Pの構成要素をORでつないでまとめる検索式はPとI（もしくはE）で構成すると説明しました（連載第22回参照）。実際の検索式ではPとI（もしくはE）の構成要素に分けて、論理演算子（ANDやOR）でつなぎます。PやI（もしくはE）、それぞれの構成要素は、MeSH（Medical Subject Headings）やテキストワードで表される類似した語句を"OR"でつなげて、できるだけ検索漏れが少なくなるようにするのです。それでは、われわれのコクランSR論文1）の実際の検索式をみてみましょう（参照 Appendix 1. Electronic search strategies）。データベースごと（CENTRAL、MEDLINE、EMBASE）の検索式が公開されています。これらの検索データの違いについては連載第17回をご参照ください。ここでは、実際の文献検索の参考になるように、MEDLINEの検索式をPubMed用に変換した検索式を用いて解説します。以下は、Pの構成要素に該当する部分の検索式です。1.Renal Replacement Therapy[mh:noexp]2.Renal Dialysis[mh:noexp]3.Peritoneal Dialysis[mh]4.CAPD[tiab] OR CCPD[tiab] OR APD[tiab]5.Hemodiafiltration[mh]6.Hemodialysis, home[mh]7.dialysis[tiab]8.hemodialysis[tiab] OR haemodialysis[tiab]9.hemofiltration[tiab] OR haemofiltration[tiab]10.hemodiafiltration[tiab] OR haemodiafiltration[tiab]11.end-stage-kidney[tiab] OR end-stage-renal[tiab] OR endstage-kidney[tiab] OR endstage-renal[tiab]12.ESKD[tiab] OR ESKF[tiab] OR ESRD[tiab] OR ESRF[tiab]13.#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12まず、#1-3ではPの構成要素の概念である「透析」に関連するMeSH term （統制語）がリストアップされ、「タグ」でもMeSHが検索項目として指定されています（連載第23回参照）。#3のタグは[mh]、#1、 2のタグは[mh: noexp]ですが、そのMeSH term に付随する下位のMeSH termも含むか含まないか、という指定の違いになります。たとえば、＃1の"Renal Replacement Therapy"というMeSH termの階層構造は下記およびリンクのようになっています。○Renal Replacement Therapy■Continuous Renal Replacement Therapy■Hemofiltration■Hemoperfusion■Hybrid Renal Replacement Therapy■Intermittent Renal Replacement Therapy■Kidney Transplantation■Renal Dialysis●Hemodiafiltration●Hemodialysis, Home●Peritoneal DialysisこのコクランSR論文1）のPの構成要素の概念は「透析」のなかでも慢性期に行う「維持透析」です。したがって、"Renal Replacement Therapy"のひとつ下の階層に位置するMeSH termのうち、急性期に行う"Continuous Renal Replacement Therapy"や、特殊な血液浄化療法である"Hemoperfusion"、”Hybrid Renal Replacement Therapy"、”Intermittent Renal Replacement Therapy”、また"Kidney Transplantation"は、Pの構成要素に該当しません。そのため、Renal Replacement Therapy[mh:noexp]として、これらの下位のMeSH termは含まない検索式にしているのです。"Renal Dialysis”以下の「維持透析」の概念に含まれるMesh Termは#2、 3、 5、 6で個別に指定して補完しています。また、#4、 7、 8-10ではMeSHで拾えない同義語・関連語をテキストワードで記述し、「タグ」でTitle/Abstractを指定して検索式に組み込んでいます（連載第23回参照）。Pである維持透析患者は末期腎不全患者という表現もされます。#11では「フレーズ検索」を使用することにより、これらのテキストワードが「タグ」で指定したTitle/Abstractに含まれる論文を検索しています。「フレーズ検索」とはハイフンでつないだ単語が指定した順序で出現するフレーズを検索する機能です。ハイフンを使わずに、フレーズを””（ダブルクォーテーション）で囲んでも「フレーズ検索」になります。#12は、”ESKD”や”ESKF”などの末期腎不全を示す略語をカバーしています。最後に、#13で#1から#12までをORでつなぐことにより、Pの構成要素の検索式が出来上がります。1）Hasegawa T,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 15;2:CD013109.

第139回：カルテ情報は患者さんのもの!?米国の考え方

　HER2陽性の進行性胃がん/食道胃接合部がんを対象としたトラスツズマブ後の2次治療としてのトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の長期フォローアップに基づく有用性が、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのGeoffrey Ku氏から欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは、ESMO2021ですでに発表のあった単群第II相試験であるDESTINY-Gastric02試験のアップデート解析の結果である。・対象：1次治療としてトラスツズマブベースレジメンの治療を受けた切除不能または転移を有する胃がん/食道胃接合部がん・試験群：T-DXd 6.4mg/kgを3週ごと・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会評価による奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DoR）、安全性、患者報告アウトカム　主な結果は以下のとおり。・前回の報告は2021年4月のデータカットオフ時のもので、追跡期間中央値は5.9ヵ月であったが、今回のデータは2021年11月データカットオフで、追跡期間中央値は10.2ヵ月であった。・登録症例は欧米からのみの79例である。・ORRについては、前回は3.8％のCRを含む38.0％であったが、今回の解析では5.1％のCRを含む41.8％であった。また、DoR中央値は変わらず8.1ヵ月であった。・PFS中央値は5.6ヵ月で、OS中央値は12.1ヵ月であった。・安全性プロファイルは既知のものと同様であった。何らかの有害事象（AE）は94.9％の症例に発現し、その主なものは、嘔気、嘔吐、倦怠感であった。Grade3以上の薬剤関連有害事象（TRAE）は30.4％だった。・投薬中止に至ったTRAEの発現は12.7％、減量に至ったTRAEは17.7％の症例で報告された。・薬剤関連間質性肺疾患と診断されたのは10.1％で、うち2.5％（2例）はGrade5だった。・患者報告アウトカムは、ベースラインから7サイクル目まで、健康関連QoLの悪化は認められなかった。

　一般社団法人オンコロジー教育推進プロジェクト主催のJapan TeamOncology Program（J-TOP）は、2023年1月21～22日および2月11～12日、「チームサイエンス・ワークショップ～変動の時代、革新的なアプローチでチームをエンパワーする～」と題したワークショップを開催する。がんチーム医療の実践に向けた「チームサイエンスの理解、優れたリーダーシップ、個人のキャリア形成」などをテーマに、米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンターおよび国内施設のがん専門スタッフからなる日米のメンターによるレクチャー、実践的なケーススタディを用いたグループワークおよび参加者によるプレゼンテーションによる参加型研修会が計画されている。＜開催概要＞主催：一般社団法人オンコロジー教育推進プロジェクト監修：米国テキサス大学MDアンダーソンがんセンター開催日：第1部：2023年1月21日（土）、22日（日）ZOOMでのバーチャルセッション第2部：2023年2月11日（土）、12日（日）会場での現地開催会場：国立国際医療研究センター（東京都新宿区）目的：Upon completion of the program, Participants will gain valuable experience with；科学的思考をもとにした優れた医療人および医療チームを育成することを目的に、参加者は下記の目的を達成する。1. Establishing Empowered Teams through Team Science Principles　チームサイエンスの原理を用いたエンパワーメントチームの確立2. Formulating Personal and Team Mission & Vision　個人とチームのミッションとビジョンの策定3. Developing Leadership & Effective Communication　リーダーシップと効果的なコミュニケーションスキルの習得4. Applying Evidence-Based Medicine　EBM（科学的根拠に基づく医療）の概念を応用できる5. Designing a Personal Career Development Plan　個人のキャリア計画を立案する6. Learning Skills to Develop Strategies for Empowered Team　チームを強化するための戦略開発スキルを学ぶ参加費：35,000円（医師）/25,000円（看護師・薬剤師、その他のメディカルスタッフ）※チームオンコロジー.Com会員（入会無料）であることが必要※交通・宿泊費は参加者負担プログラム（予定）：第1部：J-TOP日米メンターによる講演およびグループワーク（テーマ別の討論）第2部：グループワーク 2（医師・看護師・薬剤師、その他のメディカルスタッフチームでの課題実習）/チームによる課題のプレゼンテーション※本ワークショップの公用語は英語※プログラムの詳細については決定次第ホームページに掲載予定参加要件：医師・看護師・薬剤師・その他のメディカルスタッフで、下記に該当する人1. がん治療の基礎知識がある人2. 最良のがん医療チームをつくるための「チーム医療を科学する」ことへの関心がある人3. 効果的なコミュニケーション、リーダーシップ論、キャリア形成に関心がある人4. チームオンコロジー.Com web会員になる5. 英語でのコミュニケーション能力があれば好ましい6. J-TOPの活動に協力する意思がある参加申込方法：ホームページでの申し込み手続きのほか、メールでのレポート・紹介文の送付1. 課題レポート（英文）　“My Dream (Vision): What would I like to become in 5 years, 10 years”上記をテーマに、今回のワークショップへ参加を希望する目的や、今後のキャリア形成に向けたご自身のアクションプランなどを盛り込み、簡潔にまとめてください。※英語による本文のあとに、簡潔に日本語でサマリーもしくは注釈を添付して頂いても結構です。なお、日本語は必須ではありません。2. キャリア紹介（英文）　これまでのキャリアの中で達成したものを自由書式で記載してください。研究への参画、チーム医療への貢献、教育的活動、論文発表、学会発表、学会での役職、など何でも結構です（A4用紙1枚以内に英語にてご記入ください）。なお、この資料はあなたのキャリアの中で何が重要であるかを知るためのものであり、格付けを行うものではありません。※MDアンダーソンがんセンターの上野 直人教授によるビデオレクチャー『キャリア形成に必須の Mission & Visionの創り方：Successful Career』をYouTube 動画チャンネルに掲載しています。課題レポート執筆の参考にしてください。提出書式：上記の1.課題レポートならびに2.キャリア紹介については、それぞれのファイルは別にせず、改ページにて記載のこと。書式およびタイトルは自由、A4用紙2枚以内で、施設名と氏名、レポート本文を英語にて必ず記入する。提出方法：施設名と氏名を記載してe-mailに添付のうえ事務局宛（secretariat@teamoncology.com）に送付提出期限：2022年11月11日（金）※定員を超える応募があった場合には、課題レポート、キャリア紹介から書類審査をおこない、参加者を選抜する旨、ご了承ください。＜問い合わせ先＞Japan TeamOncology Program（J-TOP）事務局〒105-0003 東京都港区西新橋1-6-12メッドコア・アソシエイツ株式会社内e-mail：secretariat@teamoncology.com

　サノフィは、2022年9月26日付のプレスリリースで、「後天性血栓性血小板減少性紫斑病」の効能または効果として、カブリビ注射用10mg（一般名：カプラシズマブ（遺伝子組換え）、以下「カブリビ」）の製造販売承認を取得したと発表した。　後天性血栓性血小板減少性紫斑病（以下、後天性TTP）は、重篤でまれな自己免疫性血液疾患で、予後不良な急性疾患とされている。そのため、急性期における死亡を防ぐためにも、緊急の治療を要する。後天性TTPは、止血に関わるタンパク質であるフォン・ヴィレブランド因子（VWF）の特異的切断酵素であるADAMTS13（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13）の活性低下により、血液中にVWFが過剰に重合して蓄積し、血小板凝集を引き起こすことが原因で発症する。多くの場合、後天性TTPの診断直後の数日間は集中治療室で現行の治療（血漿交換療法と免疫抑制療法）を受けるが、死亡する患者は最大20％に及び、その大部分は診断後30日以内といわれているため、早期診断・早期治療が重要とされている。　今回承認されたカブリビは、止血に関わるVWFを標的とし、VWFと血小板の相互作用を阻害することで、微小血栓形成を阻害する薬剤である。これまで、後天性TTPの治療薬として微小血栓形成を直接阻害する治療薬はなく、カブリビは後天性TTPに対し新規の作用機序を持つ薬剤として発売されることが期待される。なお、欧州では2018年8月に、米国では2019年2月に薬事承認され、国内では2020年6月に希少疾病用医薬品に指定されている。