先天性血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）患者では、遺伝子組み換えADAMTS13の予防的投与後のADAMTS13活性が正常値である101％を達成し、有害事象の大部分は軽度～中等度で、TTPイベントや症状の発現はまれであることが、英国・ロンドン大学病院のMarie Scully氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年5月2日号に掲載された。第III相無作為化2期クロスオーバー試験の中間解析　本研究は、欧州連合（EU）、米国、英国、日本の34施設で実施した第III相非盲検無作為化2期クロスオーバー試験であり、今回の中間解析では、2017年10月～2022年8月に登録した患者の結果が報告された（Takeda Development Center AmericasとBaxalta Innovationsの助成を受けた）。　年齢0～70歳で、分子遺伝学的検査で先天性TTPと確定し、ADAMTS13活性が10％未満の患者を対象とした。スクリーニング時に急性TTPイベントを認めなかった患者を予防コホート、急性TTPイベントを認めた患者をオンデマンドコホートとした。　被験者を、1期目として6ヵ月間、遺伝子組み換えADAMTS13（40 IU/kg体重、静脈内投与）の予防的投与を行う群、または標準治療（血漿由来製剤）の予防的投与を行う群に、1対1の割合で無作為に割り付け、引き続き2期目の6ヵ月間はこれらの治療を入れ替えた。その後、6ヵ月間、全例にADAMTS13を投与した。　主要アウトカムは急性TTPイベントであった。急性TTPイベントが発生した患者はオンデマンド治療を受けられることとした。最も頻度の高いTTP症状は血小板減少症　48例（年齢中央値33歳［範囲：3～68］、女性28例［58％］）を無作為化の対象とした。ADAMTS13投与期間後に標準治療を受けた患者が21例、標準治療期間後にADAMTS13投与を受けた患者が27例だった。中間解析時に、32例が試験を完了しており、14例が継続中で、2例は中止した。　急性TTPイベントは、ADAMTS13の予防的投与期間中には発生しなかったのに対し、標準治療の予防的投与期間中には1例で発生した（年間イベント発生率の平均値0.05、95％信頼区間[CI]：0.00～0.14）。　最も頻度の高いTTPの症状は血小板減少症で、1期と2期を通じた年間イベント発生率はADAMTS13群が0.74、標準治療群は1.73であった（推定比：0.4、95％CI：0.3～0.7）。また、乳酸脱水素酵素（LDH）値の上昇（平均年間イベント発生率：ADAMTS13群0.26 vs.標準治療群0.74、推定比：0.4［95％CI：0.1～1.1］）、神経症状（0.18 vs.0.29、0.6［0.3～1.2］）、腹痛（0.11 vs.0.17、0.6［0.2～2.3］）も、標準治療群に比べADAMTS13群で低い傾向を認めた。有害事象は重度7％、試験薬関連9％、中和抗体の発現はない　有害事象は、ADAMTS13投与中に71％、標準治療中に84％で発現した。大部分の有害事象の重症度は軽度～中等度で、重度の有害事象はADAMTS13投与中に7％、標準治療中に14％で発現した。ADAMTS13投与中に頻度が高かった有害事象は、頭痛、片頭痛、上咽頭炎、下痢であった。　担当医が試験薬関連と判定した有害事象は、ADAMTS13投与中に9％、標準治療中に48％で認めた。有害事象による試験薬の中断または中止は、ADAMTS13投与中にはみられなかったが、標準治療中には8例で発生した。ADAMTS13投与中に中和抗体の発現はなかった。　治療後のADAMTS13の最大活性の平均値は、標準療法後が19％であったのに対し、ADAMTS13投与後は101％だった。　著者は、「これらの知見により、遺伝子組み換えADAMTS13は先天性TTP患者に対する有効な予防的治療法であることが示された」としている。

夏、小児に流行する手足口病〔原因ウイルス〕・エンテロウイルスやコクサッキーウイルス（※アルコール消毒や熱に抵抗性が高いウイルス）〔流行期、おもな患者層、潜伏期間〕・夏季を中心に流行し、4歳くらいの幼児が主体（2歳以下が半数。成人もまれに感染）・約3～5日の潜伏期間の後に発症〔主症状〕・口腔粘膜、手掌、足底や足背などの四肢末端に2～3mmの水疱性発疹出現（下図参照）。肘、膝、臀部などにも出現する場合もある。・発熱は約1/3にあるが、軽度でほぼ38℃以下。・通常は3～7日で消退し、水疱が痂皮を形成することはない。・まれに幼児に髄膜炎、小脳失調症などの中枢神経系合併症が生ずるので注意が必要。〔治療〕・特異的な治療法はない。　抗菌薬の投与は意味がない。・口腔内病変には柔らかめで薄味の食べ物を推奨。・発熱には通常解熱剤なしで経過観察が可能。・頭痛、嘔吐、高熱、2日以上続く発熱などの場合　には髄膜炎、脳炎などへの進展に注意。・ステロイドの多用が症状を悪化させる示唆あり。〔予防〕・有症状中の接触予防策および飛沫予防策が重要。　とくに手洗いの励行（排便後の手洗いを徹底）！図 手足口病における水疱性発疹国立感染症研究所ホームページより引用・作成（2024年4月25日閲覧）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/441-hfmd.htmlCopyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

以前、こちらで取り上げたGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1製剤）のダイエット目的の濫用とそれが原因の1つであると思われる供給不安問題。品薄はダイエット目的で使いやすいであろう週1回製剤のセマグルチド（商品名：オゼンピックなど）、デュラグルチド（商品名：トリルシティ）、チルゼパチド（商品名：マンジャロ）に集中していたが、今年1月15日にセマグルチド、4月22日にデュラグルチドが限定出荷から通常出荷に切り替わり、残すはチルゼパチドのみが品薄状態となっている。そして2023年のメガファーマ各社の決算内容が明らかになっているが、この3製剤の中で最も売上高が高いセマグルチドの2型糖尿病に適応をもつ注射薬「オゼンピック」の2023年売上高は138億ドル（日本円換算で2兆1,126億円、ノボ ノルディスク社の決算はデンマーク・クローネでの発表のため、ドル・円の売上高は現行レートで換算）となった。ちなみに同じセマグルチドを成分とし、同じく2型糖尿病の適応をもつ経口薬「リベルサス」は27億ドル（同4,204億円）、肥満症の適応をもつ注射薬「ウゴービ」は45億ドル（同7,025億円）。セマグルチド成分括りにした2023年総売上高は210億ドル（同3兆2,355億円）である。2023年の医療用医薬品の製品別売上高は、世界第1位が免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の250億ドル（同3兆8,911億円）、世界第2位が新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチン「コミナティ」の153億ドル（同2兆3,814億円）で、オゼンピックが世界第4位。だが、セマグルチド括りでの売上高は世界第2位となる。日本の製薬企業で考えると、国内第2位のアステラス製薬と第3位の第一三共の2024年3月期決算で発表された売上高の合算を1成分の売上高で超えてしまっているのだ。なんとも驚くべきことである。オゼンピックは2017年末のアメリカでの発売から1年強で、全世界売上高10億ドル以上のブロックバスター入りを果たし、過去4年ほどで全世界売上高は9倍以上に急伸長している。糖尿病治療薬は患者数の多さゆえにブロックバスター入りしやすいが、オゼンピックは糖尿病治療薬としては、ほぼ史上最高売上高を記録している。糖尿病治療薬の売上高を更新、“注射製剤”のなぜこの背景には、これまでブロックバスター入りした糖尿病治療薬がほぼ経口薬であり、それと比べて注射薬のオゼンピックは薬価が高いという事情はあるだろう。しかし、それだけではないはずだ。余計な一言を言えば、オゼンピックの売上高が2型糖尿病患者への処方のみで形成されていると思うウブな関係者はいないだろう。たぶんここには世界的に見ても、ダイエット・美容目的の適応外処方による売り上げが含まれていると考えられる。さて、供給不安はかなり解消されたとは言え、現場ではまださまざまな不都合が生じている模様だ。たとえば薬局薬剤師に話を聞くと、実際の週1回GLP-1製剤の処方箋は1ヵ月分、すなわち製剤としては注射キット4本の処方が多いという。しかし、市中の保険薬局では今でも入庫がスムーズではなく、処方箋受け取り時には2本のみを患者に渡し、残り2本は後日に再来局をお願いするか、配送するケースも目立つという。この背景には通常出荷になっても供給が綱渡りということもあれば、自由診療クリニックへの横流しを警戒して必要量を医薬品卸が適宜配送しているという事情もあるらしい。このようなケースで薬局側が患者宅に配送をする際は、人が直接届けるかクール便を使うという。ある薬剤師は「（薬局への）納入価に配送の人件費やクール便費用を上乗せしたら赤字になる」とため息をついていた。この現状は患者にとっても薬局にとっても迷惑千万な話だろう。この状況の解消まで考えると、完全な通常流通まではまだ時間がかかりそうだ。しかし、あまのじゃくな私は、危惧すべきは完全な通常流通が実現した後ではないか？ と考えてしまう。少なくとも現状はGLP-1製剤を必要とする2型糖尿病や肥満症の患者に薬が届かないという最悪の状況は避けられている。ただ、前述のように受け取りに多少の手間暇がかかっている。その一方で、いわば「メディカルダイエット」と称したダイエット・美容目的の自由診療でのGLP-1製剤の適応外処方が極端に廃れたなどという話は、少なくとも私個人はまったく耳にしていない。ネット広告では今でもこの手の広告がじゃんじゃん表示される。余談になるが、どうやら年齢・性別の属性では中高年男性もGLP-1製剤のターゲットにされているらしく、最近は私に対してもこの種の広告と薄毛治療の広告が頻繁に表示される。そして、ご存じのように自由診療での適応外処方を法令で取り締まることはできない。つまるところGLP-1製剤で完全な通常流通が実現するということは、本当に必要な患者が困らないだけではなく、適応外処方の自由診療も栄えるということだ。通常流通を危惧する理由こんなことを考えてしまったのは、先日ある開業医と話をしていて、ため息が出るような事例を聞いてしまったからだ。この医師は都内の繁華街近くで内科クリニックを開業している。そのクリニックに昨春、強い吐き気で路上にうずくまっていたという若い女性が通行人に付き添われて来院したという。「場所柄もあり『昨夜、かなり飲みましたか？』と尋ねても本人は元々飲めないと答えるし、昼時だったので食中毒を疑って直近の食事状況を聞いたら、朝からお茶を飲んだのみで、とくに何かを食べたわけでもないと言うんですよ。そこでピンと来ました」結局、問診の結果、オンラインの自由診療でGLP-1製剤の処方を受けていたことがわかった。医師は女性にGLP-1製剤では悪心・嘔吐の副作用頻度が高いことなどを伝え、中止を促すとともに、最低限の対症療法の処方箋を発行。女性は「こんなに副作用がひどいとは思わなかった。すぐに止めます」と応じたという。ちなみに問診時に身長、体重を尋ねたところBMIは18にも満たなかったとのこと。その後、女性は来院していないため、本当に彼女がGLP-1製剤を止めたかどうかは定かではない。この医師は私に「自由診療の副作用で苦しんでいる患者でも助けなければならないとは考える。でもね、それを保険診療で対応しなければならないのはねえ…」とぼやいた。至極真っ当な指摘である。この話を聞いて私が反応してしまったのは、「朝から何も食べていない」という話だった。痩身願望のある人が我流の食事制限などを行っていることは少なくない。GLP-1製剤は、その性格上、低血糖になりにくいことがウリの一つである。しかし、それはごく普通の食生活を送っていることが前提で、その場合でもほかの血糖降下薬を併用している場合には低血糖は発生している。ということは、今後、自由診療が野放しのまま完全流通が実現すれば、この医師が経験した副作用の悪心・嘔吐レベルだけではなく、重大な低血糖発作の報告事例が増加してしまうのではないだろうか？そしてオンライン診療でかなりの適応外処方が行われている実態を考えれば、車社会である地方都市在住者でも適応外で使われることが増えるだろう。運転の最中に低血糖発作が起きたらどうなるのだろうと考えてしまった。これは私の妄想だろうか？ それとも考え過ぎだろうか？

第73回　使い分けできていますか？「割合」と「率」と「比」物事の現状を観測したり、過去の出来事を調査したりする場合、ある状態の出現や発生の頻度が問題になることがあります。そして、頻度が高いものは、より注意深く、観測や調査が行われます。頻度を定量的に表すために、通常は、「割合」、「率」、「比」のいずれかが用いられますが、これらの言葉は、日常生活の中で自然に使われているものなので、よく似通っており、それぞれの意味やニュアンスの違いを、あまり意識せずに使っていることがほとんどです。しかし、病気の発生原因を解き明かすことを目的とする疫学では、これらの言葉の概念を正確に理解することが必要とされます。「割合」、「率」、「比」を混同すると、疾病の頻度を測定する基準が揺らいでしまいます。今回はこれら「割合」、「率」、「比」について解説します。■疫学とは薬剤に関わらず何かの医療技術や生活習慣が、「病気に効くか効かないのか」「病気の発症に関係があるかないか」を、集団に対して評価する学問のことを「疫学」と言います。1）割合（proportion）「割合」は、分子が分母に含まれる（分子が分母の一部である）ときに使用ができます。たとえば、ある地域住民の成人のうち「ある疾患Aに罹患しているヒトの割合」について調査する場合、住民1万人でそのうちの「ある疾患Aに罹患しているヒトが150人だった」としたら、「ある疾患Aに罹患しているヒトの人数」÷「ある地域住民の成人の人数」「150」÷「1万」＝0.015となり、「ある疾患Aに罹患しているヒトの人数150人」は、必ず「ある地域住民の成人の人数1万人」に含まれます。これが「分子が分母に含まれる」ということです。割合は、分子が分母に「すべて含まれる」ことが必須です。当然、分子と分母の単位も同じでなければなりません。割り算によって単位が相殺されるため、割合は必ず単位なし、このことを「無次元」になると言います。割合＝分子が分母に含まれる→必ず無次元ポイントは「時間的概念を含まない」という点です。時間を含まない概念ですから、一時点のみで測定を行う横断的研究（調査）でも算出ができます。定点観察でも求められる指標ということになります。そのほか、日常生活で売値1万円の買い物をすると消費税が10％かかって、1万1,000円のお支払いになりますね。このようなとき、普通に消費税率10％と言っていませんか？「消費税率」は、「税金の額÷売値の額」です。同じような事例で100人中60人が「内閣を支持する」というのは、分子の60人は必ず分母の100人に含まれるので、支持率ではなくて、「支持割合」が正解ですが、先述のように日常出てくる「○○率」は実際には割合の意味で使われているものが多いのが実情です。ですから、言葉としては「率」が定着しているので仕方ないですね。本連載の解説においても「割合の検定」「割合の信頼区間」と表現していたのは、こっそりとこの意味に忠実に使っていたのです。ここで大事なことは、「分子が分母に含まれる」ということは、割合には上限と下限があるということになります。「割合」は必ず0から1の間の数値をとる！しかし0から1の間の数値が必ずしも「割合」を表すわけではないので要注意！2）率（rate）「率」は、「一方を1単位だけ変化させたときに、他方がどの程度変化するか」を表します。また、「注目している量÷時間」という式で表されます。単位時間当たりに、注目している量がどの程度あるのか、という意味で使われます。そのため、次元は「注目している量の単位/時間」となります。たとえば、1年当たりの出生率を表現したい場合には、「注目している年に生まれた赤ちゃんの人数÷年」となるので、単位は「人/年」です。「出生率」とは、「年齢や性別の区別なく、その年に生まれた人口1,000人当たりの出生数」のことです。厚生労働省の令和3年の人口動態統計によると、わが国の出生数は81万1,604人で、前年の84万835人より2万9,231人減少し、出生率（人口千対）は6.6となっています。率の分母は時間に関係することが多く「出生率」や「罹患率」などが当てはまります。「時間」以外では、たとえば単位としてタクシー料金なら「距離」、登山やダイビングなら気圧で〇m（メートル）などもあります。このように単位が違うので「1年当たり500人増える」とか「10m当たり1気圧上がる」とか、「割合」と違って「率」は単位の記述が残ることになります。そして、率は違うものの比較になるので、割合と違って0から1になる必要はなく、どんな値でもとり得ます。3）比（ratio）「比」は、「比べる」の文字の通りにありとあらゆるものを比べるために使われます。「男女比」ならば、「男性人数÷女性人数」あるいは「女性人数÷男性人数」となり、どちらも「人」が単位なので、単位を消すことができ、0.5や1.85などと表現されます（「0.5：1.0」や「1.0：1.85」と表現されることもあります）。この場合、明らかに「女性人数」＝分子は、「男性人数」には含まれません。つまり、「分子が分母に含まれない」（分子と分母は別のもの）ということです。ただ、分母と分子のどちらが男性で、どちらが女性かがわからなくなってしまうので、あえて単位を残しておくという方法もあります。割合は「全体に占める割合」という意味で使われますが、比は「比べた結果を単純化したもの」という違いがあります。割合：0から1で比と率：どんな値でもとり得る■有病率（prevalence rate）と罹患率（incidence rate）ある時点で、病気にかかっている人が何人いるかを示す指標を「有病率」と言います。通常は、「10万人当たり○○人」などの単位で表現されます。「病気にかかっている人÷全体」なので、この数値も「有病割合」が適切なのですが、慣用的に「有病率」と表現されます。そして、「有病率」と対をなす概念に「罹患率」があります。一定の時間中、「新しく」病気にかかった人が何人いるかを示す指標を言い表します。通常は、「1年間で10万人当たり○○人」などの単位で表現されます。「有病率」とは異なり、こちらは「時間を1単位ずらしたときに、何人新しく病気にかかるか？」を評価しているので、正しい意味での「率」に分類されます。次回は「パラメトリック検定・ノンパラメトリック検定」について学習します。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問5（続き）　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）統計のそこが知りたい！第52回　相関比とは？

7年ぶりの改訂！肺炎診療に関する最新のエビデンスを掲載科学的根拠に基づいて肺炎診療の流れについて解説した本書が7年ぶりに改訂しました。今回の改訂では、前版2017年のガイドラインの形式を踏襲しつつ、最新のエビデンスを反映し、肺炎診療の流れを網羅的に掲載しています。改訂のポイントとしては、各肺炎の種類ごとの治療選択を更新しているほか、項目として「誤嚥性肺炎」「ウイルス性肺炎」を新規に追加しました。今回も各領域におけるクリニカルクエスチョンに対してシステマティックレビューを実施し、作成委員会にて投票した結果に基づき推奨を提示しています。ぜひ本ガイドラインを活かしていただき、質の高い医療の提供にお役立てください。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見る成人肺炎診療ガイドライン2024定価4,950円（税込）判型A4変型判頁数236頁発行2024年4月編集日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン2024作成委員会ご購入はこちらご購入はこちら

　高齢者は転倒リスクの1つである起立性低血圧が生じやすい。そこで、米国・Rutgers UniversityのChintan V. Dave氏らの研究チームは、降圧薬が高齢者の骨折リスクへ及ぼす影響を検討した。その結果、降圧薬の開始・追加は骨折や転倒、失神のリスクを上昇させた。本研究結果は、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年4月22日号で報告された。　研究チームは、2006～19年に長期介護施設へ入所した米国の退役軍人2万9,648人を対象に、target trial emulationの手法を用いた後ろ向きコホート研究を実施した。50個以上の共変量について1：4の割合で傾向スコアマッチングを行い、降圧薬の開始・追加後30日以内の骨折の発生リスクを評価した。認知症の有無、収縮期血圧（140mmHg以上/未満）、拡張期血圧（80mmHg以上/未満）、降圧薬の使用歴、年齢（80歳以上/未満）別のサブグループ解析も実施した。さらに、入院または救急受診を要する重度の転倒、失神のリスクも評価した。なお、降圧薬の開始・追加は、過去4週間以内に降圧薬を使用していない患者の降圧薬の使用、または過去4週間に使用している降圧薬とは別のクラスの降圧薬の追加と定義した。　主な結果は以下のとおり。・100人年当たりの30日以内の骨折の発生率は、対照群が2.2であったのに対し、降圧薬開始・追加群は5.4であり、有意に骨折リスクが高かった（ハザード比[HR]：2.42、95％信頼区間[CI]：1.43～4.08）。・降圧薬開始・追加群は、対照群と比較して入院または救急受診を要する重度の転倒（HR：1.80、95％CI：1.53～2.13）、失神（同：1.69、1.30～2.19）のリスクが高かった。・サブグループ解析の結果、認知症あり、収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧80mmHg以上、過去4週間以内の降圧薬の使用歴なしの集団において、降圧薬開始・追加による骨折リスクの数値的な上昇がみられた。一方、年齢による差はみられなかった。サブグループ別の対照群に対するHRおよび95％CIは以下のとおり。　-認知症あり：3.28、1.76～6.10　-認知症なし：1.61、0.63～4.11　-収縮期血圧140mmHg以上：3.12、1.71～5.69　-収縮期血圧140mmHg未満：1.89、1.01～3.53　-拡張期血圧80mmHg以上：4.41、1.67～11.68　-拡張期血圧80mmHg未満：1.89、1.01～3.53　-過去4週間以内の降圧薬の使用歴なし：4.77、1.49～15.32　-過去4週間以内の降圧薬の使用歴あり：1.27、0.76～2.12　-80歳以上：2.07、1.08～3.95　-80歳未満：2.29、1.10～4.79　本研究結果について、著者らは「降圧薬の開始・追加は、とくに介護施設に入所する高齢者において、骨折リスクを増加させる可能性がある。このことから、降圧薬開始後という骨折リスクの高い期間は、注意深く観察することが勧められる」とまとめた。

　米国・コロンビア大学のYihe Nina Gao氏らは、統合失調症入院患者における抗精神病薬の切り替えパターンを調査し、抗精神病薬の切り替えと再入院リスクとの関連を評価した。Schizophrenia Research誌2024年5月号の報告。　対象は、2017～18年にニューヨーク州メディケイド請求より抽出した入院前後の44日間（1ヵ月＋猶予期間14日間）で抗精神病薬を処方された統合失調症または統合失調感情障害の入院患者3,295例。初回入院前後に抗精神病薬の継続または変更を行った患者を特定した。患者の特徴に合わせ調整した後、抗精神病薬継続群と切り替え群との比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・入院前後44日間に抗精神病薬が処方された患者のうち、1種類以上の抗精神病薬切り替えが行われた患者は1,599例（48.6％）、主要な抗精神病薬の切り替えが行われた患者は1,215例（36.8％）であった。・抗精神病薬切り替えは、再入院リスクの増加と関連しており（ハザード比：1.21、95％信頼区間：1.09～1.35）、退院後最初の90日間にわずかな集中が認められた。　著者らは「入院中の抗精神病薬の切り替えは、一般的に行われており、退院後の再入院リスクに影響を及ぼす可能性が示唆された」としている。

　がん手術後の静脈血栓塞栓のリスク増加を、がん種別に評価した研究結果が発表された。スウェーデン・カロリンスカ研究所のJohan Bjorklund氏らによる本研究結果は、JAMA Network Open誌2024年2月2日号に掲載された。　本試験は1998～2016年のスウェーデンの全人口データを用いた後ろ向きコホート研究であった。膀胱がん、乳がん、大腸がん、婦人科がん、腎臓・上部尿路上皮がん、肺がん、前立腺がん、胃・食道がんの8種のがんで手術を受けた全患者を、非がんの一般集団と1対10の割合でマッチさせた。データは2023年2月13日～12月5日に解析された。　主要アウトカムは、術後1年以内の静脈血栓塞栓イベントの発生率であった。1年以内のイベントの絶対リスクおよびリスク差、退院後イベントの時間依存性変数を調整したハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・がん手術群は計43万2,218例で、年齢中央値67歳（四分位範囲[IQR]：58～75歳）、女性68.7％だった。非がん対照群は400万9,343例で、年齢中央値66歳（IQR：57～74歳）、女性69.3％であった。・静脈血栓塞栓症の1年累積リスクは、すべてのがん手術群で対照群よりも高かった。がん種別にみたリスク差は、膀胱がん2.69パーセントポイント（95％信頼区間[CI]：2.33～3.05）、乳がん0.59（0.55～0.63）、大腸がん1.57（1.50～1.65）、婦人科がん1.32（1.22～1.41）、腎臓・上部尿路がん1.38（1.21～1.55）、肺がん2.61（2.34～2.89）、前立腺がん0.57（0.49～0.66）、胃・食道がん2.13（1.89～2.38％）であった。・1年HRは、肺がんで最も高かった（HR：8.89、95％CI：5.97～13.22）。・がん手術群の静脈血栓塞栓リスクは、退院直後にピークに達し、60～90日後にはおおむねプラトーになった。術後30日時点では乳がんを除くすべてのがん手術群におけるHRは対照群の10～30倍だったが、30日を過ぎるとHRはプラトーに達した。しかしながら、前立腺がんを除いて対照群のレベルにまで達することはなかった。深部静脈血栓症についても同様の結果だった。　研究者らは「がん手術群は静脈血栓塞栓症の1年累積リスクが統計学的に有意に増加しており、手術に伴う最初の増加がプラトーになるまでの期間はがん種によって異なることが示唆された。静脈血栓塞栓イベント予防における過剰治療と過小治療の両方を避けるために、手術外傷、疾患の重症度、および全身化学療法への曝露を考慮して、個別のリスク評価と予防策が必要である」としている。

　ST上昇型心筋梗塞（STEMI）で心原性ショックを合併した患者の治療において、標準治療に加え循環補助用心内留置型ポンプカテーテルImpella CP（Abiomed製）を使用することにより、標準治療単独と比較して180日全死因死亡リスクは低下したが、有害事象の複合の発現率は増加した。デンマーク・コペンハーゲン大学病院RigshospitaletのJacob E. Moller氏らDanGer Shock Investigatorsが、デンマーク、ドイツおよび英国の計14施設で実施された無作為化比較試験「Danish-German Cardiogenic Shock trial：DanGer Shock試験」の結果を報告した。心原性ショックを呈したSTEMI患者に対する、微小軸流ポンプによる一時的な機械的循環補助の有用性は依然として不明であった。NEJM誌2024年4月18日号掲載の報告。標準治療＋Impella CP群vs.標準治療単独群、180日全死因死亡率を評価　研究グループは、STEMIで心原性ショックを呈した18歳以上の患者を、標準治療＋Impella CP群（Impella CP群）または標準治療単独群（標準治療群）に無作為に割り付けた。院外心停止から蘇生し、心臓カテーテル検査室到着時に昏睡状態の患者、および明らかな右心不全の患者は除外した。　Impella CP群では、無作為化後ただちにImpella CPを挿入し、合併症が発生しなければ48時間以上可能な限り最高水準の性能でポンプを作動させた。両群とも、血行動態が不安定になった場合は機械的循環補助（Impella 5.0または体外生命維持装置）の追加が可能であった。　主要エンドポイントは、180日時点の全死因死亡（180日全死因死亡率）、安全性エンドポイントは重度の出血、下肢虚血、溶血、デバイス故障および大動脈弁逆流悪化の複合とした。Impella CP群で180日全死因死亡率が26％低下　2013年1月～2023年7月に、計1,211例がスクリーニングされ、360例が無作為化された。無作為化後、同意撤回により5例が除外され、解析対象は355例（Impella CP群179例、標準治療単独群176例）であった（年齢中央値67歳、男性79.2％）。　180日全死因死亡率は、Impella CP群45.8％（82/179例）、標準治療群58.5％（103/176例）であり、ハザード比は0.74（95％信頼区間[CI]：0.55～0.99、p＝0.04）であった。　安全性複合エンドポイントのイベントは、Impella CP群で43例（24.0％）、標準治療群で11例（6.2％）に発生し、相対リスクは4.74（95％CI：2.36～9.55）であった。腎代替療法はImpella CP群で75例（41.9％）、標準治療群で47例（26.7％）に導入された（相対リスク：1.98、95％CI：1.27～3.09）。

　肺炎でICU以外に入院した成人患者において、患者特異的な多剤耐性菌（MDRO）の感染リスク推定に基づき、リスクが低い患者に対し標準スペクトラム抗菌薬を推奨するオーダーエントリーシステム（computerized provider order entry：CPOEバンドル）の使用は、通常の抗菌薬適正使用支援の実践と比較し、広域スペクトラム抗菌薬の経験的使用が有意に減少した。ICU転室までの日数および在院期間に差はなかった。米国・カリフォルニア大学アーバイン校のShruti K. Gohil氏らが、米国の地域病院59施設で実施したクラスター無作為化比較試験「INSPIRE（Intelligent Stewardship Prompts to Improve Real-time Empiric Antibiotic Selection）肺炎試験」の結果を報告した。肺炎は入院を要する一般的な感染症であり、広域スペクトラム抗菌薬過剰使用の主な要因である。MDROの感染リスクは低いにもかかわらず、臨床上の不確実性が最初の抗菌薬選択につながることがよくあり、肺炎患者に対する抗菌薬の経験的過剰使用を抑制する戦略が求められている。JAMA誌オンライン版2024年4月19日号掲載の報告。CPOEバンドル使用施設vs.通常施設、広域スペクトラム抗菌薬の使用を評価　研究グループは参加施設を、CPOEバンドルを使用するCPOE介入群（29病院）と通常の抗菌薬適正使用支援のみを行う対照群（30病院）に無作為に割り付けた。対象は、肺炎で入院した非重症成人（18歳以上）患者である。　CPOE介入群では、通常の抗菌薬適正使用支援に加え、MDRO肺炎の絶対リスクが低い（10％未満）患者には、入院の最初の3日間（経験的治療期間）は広域スペクトラム抗菌薬の代わりに標準スペクトラム抗菌薬を推奨するCPOEプロンプトの提供、ならびに臨床医の教育とフィードバック報告が行われた。　ベースライン期間を18ヵ月（2017年4月1日～2018年9月30日）、段階的導入期間を6ヵ月（2018年10月1日～2019年3月31日）、介入期間を15ヵ月（2019年4月1日～2020年6月30日）とし、ベースライン期間と介入期間のアウトカムを比較した。　主要アウトカムは、入院の最初の3日間における広域スペクトラム抗菌薬による累積治療日数（患者1人当たりに投与された広域スペクトラム抗菌薬の数×日数として算出。たとえば、最初の3日間に2種類の広域スペクトラム抗菌薬を少なくとも1回ずつ投与した場合は6日間とする）。副次アウトカムはバンコマイシンおよび抗緑膿菌薬による経験的治療など、安全性アウトカムはICU転室までの日数、在院期間などであった。CPOE介入により広域スペクトラム抗菌薬による経験的治療が28.4％減少　試験期間に肺炎で入院した非重症成人患者は9万6,451例（ベースライン期間5万1,671例、介入期間4万4,780例）であった。患者背景は、平均（SD）年齢68.1（17.0）歳、男性48.1％、Elixhauser併存疾患指数中央値は4（四分位範囲[IQR]：2～6）であった。　経験的治療日数1,000日当たり患者1人当たりの広域スペクトラム抗菌薬累積治療日数は、CPOE介入群ではベースライン期間613.9日から介入期間428.5日に減少したのに対して、対照群ではそれぞれ633.0日、615.2日であった。　施設および期間別にクラスタリングした率比（RR）は0.72（95％信頼区間[CI]：0.66～0.78、p＜0.001）であり、対照群と比較してCPOE介入群では広域スペクトラム抗菌薬による経験的治療が28.4％（95％CI：22.2～34.1、p＜0.001）有意に減少した。副次アウトカムも同様の結果であった。　安全性アウトカムについては、介入期間におけるICU転室までの平均日数（対照群6.5日、CPOE介入群7.1日）および在院期間（それぞれ6.8日、7.1日）に両群で差は認められなかった。

　重症大動脈弁狭窄症（AS）に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は、低侵襲かつ有効な治療のため、ほとんどすべてのAS単独手術患者に関して標準的な医療となってきた。今まで自己拡張型バルブでもバルーン拡張型バルブでも外科手術に対する優位性を示してきたが、本論文は北米、欧州、中東の83施設で行われた重症大動脈弁狭窄症を登録して行われたメドトロニックが主導した臨床試験である1）。自己拡張型デバイスであるEvolut Pro/Pro+/FXとバルーン拡張型デバイスであるSAPIEN3/SAPIEN3 Ultraを1：1で無作為化して比較した現役の人工弁によるデータである。　プライマリーエンドポイントは2つ設定されており、臨床複合エンドポイントとして死亡、脳卒中、心不全による再入院において非劣性の検証を行い、血行動態的な人工弁機能不全として平均圧較差20mmHg以上と重度の非構造的人工弁機能不全（重度の人工弁ミスマッチ、中等度以上の大動脈弁逆流、人工弁血栓症、人工弁感染性心内膜炎、人工弁再治療）の複合イベントで優越性の検定が行われた。この人工弁ミスマッチ（PPM：Prosthesis-Patient Mismatch）は、体格に対して十分なサイズの人工弁が植え込まれなかったことを指しており、重度の圧較差残存を残すPPMは予後に関係するといわれてきた2）。　1年の臨床イベントが過去の文献に基づき16％という見積もりで、非劣性マージンが8％、検出力は85％で症例数が700例と計算された。血行動態的人工弁機能不全のイベント率は自己拡張弁が12ヵ月で14％、バルーン拡張弁で36％と見積もられたため、120例で80％のパワーを持つとされた。2021年4月から2022年9月に737例が登録され、ランダマイズされた。さらに無作為化されてから21例が除外され、3例が他の人工弁へクロスオーバーし、1例が治療を受けず、4例が自己拡張型の弁で留置に成功せず、バルーン拡張弁で治療された。最終的に自己拡張型群は350例、バルーン拡張群は365例となった。12ヵ月のフォローアップは98％で行われた。患者の年齢の平均値は80歳で、STSスコアの平均値は3.3％であった。平均の弁輪部面積は381.9±34.1mm2であった。両群間のベースラインは冠動脈疾患、PCI歴を除くとバランスしていた。1年の複合臨床イベントは自己拡張型群9.4％、バルーン拡張型群10.6％と非劣性をp＜0.001で達成した（HR： 0.90）。死亡、脳卒中、心不全による再入院のどれも両群で差はなかった。　植え込まれた人工弁のサイズは自己拡張型群では26-mm（68.9％） 、29-mm （28.9％）valveとなり、バルーン拡張型群の20-mm（7.9％）or 23-mm（90.1％）と明らかに異なった。これによってもう1つのプライマリーエンドポイントである1年の血行動態的な複合イベントの率は自己拡張型群9.4％、バルーン拡張型群41.6％と有意に自己拡張型群が少なくなった（p＜0.001）。この大きな差は主に、術後の平均圧較差20mmHg以上の割合と重度の人工弁ミスマッチの割合によってもたらされており、実際に12ヵ月後の平均圧較差は7.7mmHgと15.7mmHgと有意に自己拡張型群が低く、有効弁口面積も1.99cm2と1.50cm2と同様に差がついた。カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）スコアでQOLの評価を行っているが、自己拡張型群が74.9％とバルーン拡張型群の67.8％に対してスコアの改善の割合が高かった。ペースメーカー植え込みの率は30日後に自己拡張型で12.1％とバルーン拡張型群の7.8％に比べて多かった。12ヵ月で有意差は消えているものの14.0％と9.3％と明らかに自己拡張型で多いことが示された。　このスタディ結果は、Supra-annularポジションという本来の自己弁の弁輪部よりも高い位置に人工弁が作成されているメドトロニック製のEvolutシリーズの人工弁が、狭小弁輪の患者においては通常の位置に人工弁があるSapien 3弁よりも有効な弁口面積を確保しやすく、狭小弁輪の患者においては血行動態的に有利であることをHead-to-Headの無作為化試験で示した。ただし、今回の論文では1年の臨床的イベントでは2つの弁は同等であり、今後5年までフォローが続けられる試験であるため、この弁の違いによってもたらされる大動脈弁圧較差の違いによって、心不全など臨床的イベントにどの程度の差が出てくるのかが注目される。一方で、ペースメーカー植え込みを必要とする患者の割合は明らかにEvolutシリーズのほうが高く、右室ペーシングになってしまった場合の予後の違いに与える影響も注目する必要がある。　メーカースポンサーの臨床試験で、オープンラベルデザインであることから、公平なデータ解析が行われていることの信頼性が担保されていることが重要である。研究者たちもそれを意識して、きちんとGCPに準拠した臨床治験レベルで行われた試験体制をsupplementに詳しく記載していることから信用してよいものと思われるが、TAVI弁植え込み後のPCIが大変になるEvolut群で、なぜか冠動脈疾患の既往、PCIの既往率が低いことには留意しておく必要がある。

五百二十八の段　日常会話に役立つ第1文型大阪では雨が続いています。もう梅雨が始まったのでしょうか。できればもう少しの間は爽やかな季節を楽しみたいところです。さて、本日は英語の第1文型の話をしたいと思います。そもそも第1文型というのはS＋V。つまり主語＋動詞からなる文章です。例文を考えてみましょう。He runs.She sings.それぞれ「彼は走る」「彼女は歌う」ですね。まさしく主語＋動詞の第1文型。しか～し。関西人の私は突っ込んでしまうわけですよ、ここに。彼が走る？彼女が歌う？何やねん、それ。もうちょっと気の利いた例文はないんかい！なら、これはどうだ。It works.「（何だかんだいっても）それで上手くいくんだ」という意味です。「（その機械は古いけど）きちんと作動するんだ」とか。「（非効率に見えるかもしれないけど）ちゃんと機能するよ」とか。なんだか日本語の日常会話でも使えそうですね。“He runs.” とか “She sings.” よりずっと役に立つはず。で、今回はこういった役立つ第1文型のコレクションを披露しましょう。日常会話にも使えるものです。まずはこれ。It hurts.「痛てえ」という意味ですね。医療従事者なら1日に何度も耳にするはずの会話フレーズ。応用として “Tell me where it hurts.”（どこが痛いか言ってごらん）とか。英語圏の患児だったらちゃんと答えてくれるかな？次、行ってみよう。It matters.「それが大切なんだ」という意味ですね。医療現場で応用するなら、“What matters to you？”（どうされましたか）。初診の患者さんに対する最初の声掛けです。さらに使える第1文型。Who cares？これもいい。「誰が気にするんだ」「誰も気にしないぞ」という意味。周囲の目を気にして1歩踏み出せない人を見たら、力強く “Who cares.” と背中を押してあげましょう。たった2語だけど力強い。そして使える第1文型の5つ目はこれ。Sh*t happens.直訳すると「クソが出る」です。実際は「悪い事は起こるもんだ」という意味で使われるのだとか。まさしく人生の真実をついた力強いメッセージ。自己完結する自動詞を用いた第1文型の面目躍如！インパクトなら誰にも負けない。というわけで “It works.” から “Sh*t happens.” まで、力強く美しい第1文型。読者の皆さま、ぜひお使いください。最後に1句梅雨が来る　第1文型　活用だ

第60回：STEMI合併心原性ショックの治療に一筋の光!? DanGer Shock Trial毎年恒例の米国心臓病学会の学術集会ACC（American College of Cardiology）が開催されたため、4月上旬にアトランタに行ってまいりました。私が筆頭著者となった研究2つを含む、7つのAbstractの発表となりました。また、留学している循環器医の方々に現地で会うことができました。昨今の物価高騰などから、ニューヨークからの参加とはいえ、参加費、飛行機、宿泊代等々を含めると1,500ドル（22.5万円相当）の出費となり、なかなか大変です。幸い今回はプログラムがサポートしてくれそうなので、払い戻しの最終許可が下りるのを待っているところです。今回のACCの目玉はDanGer Shock Trialです1）。Impella補助循環用ポンプカテーテル（Impella CP）というデバイスを用いてST上昇型心筋梗塞（STEMI）に合併した心原性ショックを治療すると、標準治療群に比べて、半年の時点で有意に死亡率を低下させるというものでした（45.8％ vs. 58.5％、HR：0.74［95％信頼区間[CI]：0.55～0.99］）。360人の患者を対象とし、Trialを試行するまで登録に10年ほど要したようです。患者さんは収縮期血圧100mmHg以下または昇圧薬使用、乳酸値2.5mmol/L以上、左室駆出率45％以下となっており、来院時昏睡状態や右室収縮不全は除外されたようです。標準治療群は、デバイスを使いたければECMOが推奨されていたようです。標準治療群で58％という高い死亡率のSTEMIによる心原性ショックですが、このトライアルのどおりに死亡率が下げられるならすごいことです。われわれInterventionalistは、この条件にマッチした患者にImpella CPを施行しないといけないということにもなりますが、Imeplla CPは管理をしっかりしないと、下肢虚血、出血、溶血などのトラブルも多く、気を付けないといけません。実際にこのトライアルでも合併症は多く出ていました。トライアルをするようなところですら多いので、実際のリアルワールドはどうなのか気になるところで、そこが次のステップだと思います。Column日米の研修医の先生たちと。今回発表となった先生方との共同研究を紹介します。1つはSGLT2阻害薬の人種による効果の違いを述べたもの。こちらは近々論文として提出予定です。Kani R, Kuno T, et al. Racial and Regional Differences in Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Cardiorenal Outcomes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (13_Supplement) 2456.もう1つはImpellaとIABPの比較をNon AMI心原性ショックについて述べたもの。本結果はImepllaのほうが悪いというものでしたが、DanGer Shock TrialはSTEMIを対象としているので対象患者が異なるのと、もちろん観察研究の限界もあるかと思います。こちらはJAHAにもオンライン掲載予定です。Watanabe A, Kuno T, et al. Percutaneous Microaxial Ventricular Assist Device vs. Intra-Aortic Balloon Pump for Non-Acute Myocardial Infarction Cardiogenic Shock. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (13_Supplement) 454.参考1）Moller JE, et al. Microaxial Flow Pump or Standard Care in Infarct-Related Cardiogenic Shock. 2024 Apr 18;390(15):1382-1393.

『脳外科医 竹田くん』とはSNSの世界には、「文春砲」ならぬ「ガレソ砲」というものがあります。これは「滝沢ガレソ」という有名インフルエンサーが曝露した記事が、SNSで間違いなくバズるためです。『週刊文春』ほどのインパクトがあることから、「ガレソ砲」と呼ばれています。皆さんは『脳外科医 竹田くん』という漫画についてご存じでしょうか。今回『週刊現代』の記事を発端としてガレソがこれに反応したわけですが、そもそも事実無根である可能性があるため、ここではその詳細や真偽については触れません。これはもともと、未熟な手術技術によりさまざまな医療事故を起こす脳神経外科医である竹田くんの診療風景を描いたWEB漫画として始まりました。始まってすぐに、あまりの具体性から現実の医療過誤が題材にされていることがわかりました。絵柄と内容のミスマッチさから、ホラー度がアップしています。医道審議会の役割は？繰り返しますが、このコラムでは『脳外科医 竹田くん』はフィクションと明記しておきます。ただ、もし現実の世界で医療過誤を繰り返す医師が本当にいたとするなら、これを防ぐことはできるのでしょうか？1つは医道審議会がストッパーになるということです。同会では、平成14年（2002年）に「医師及び歯科医師に対する行政処分の考え方について」というガイドライン1）を取りまとめています。過去の事例に鑑みると、性犯罪などで有罪判決が下った場合には、医業停止以上の処分が下されるものと考えられます。最終的な決定者は厚生労働大臣の名義ですが､医道分科会の意見がほぼ反映される形となります。罰金刑以上に処せられた医師の個人情報は、法務省から厚労省に提供されていますが、限りなく黒に近い医療過誤リピーターであっても、実際には医道審議会で強い処分が下せないのが現状のようです。画像を拡大する過去に医療過誤を繰り返した人は、その後も医療過誤を起こすリスクがあります。あまりにも経歴が謎の医師の場合、前の職場で一体何があったのかくらいは、調べてもよいのかもしれません。医療安全においては「個人を責めない職場文化」というものが重要視されます。現在の風潮では、至極当然のことだと思います。しかし、問題のある医療従事者の情報がトレースされず眠ってしまうことから、次の医療事故を生んでしまうという副作用も併せ飲まないといけません。『脳外科医 竹田くん』という漫画は、実は「病院における医療安全とは何か」という大きな命題をわれわれに投げかけているのかもしれません。参考文献・参考サイト1）医師及び歯科医師に対する行政処分の考え方について

§3 decision making優先度を考えてdecision makingを組み立てるQuestion〈109F11〉咽頭痛、喘鳴および呼吸困難を訴える成人が救急外来を受診した際に、バイタルサインを確認しながらまず準備するのはどれか。（a）気管挿管（b）抗菌薬投与（c）動脈血採血（d）鎮痛薬投与（e）胸部X 線撮影

　医師の性別と患者の性別の組み合わせによって臨床転帰は異なるのだろうか。東京大学の宮脇 敦士氏らが、米国で内科的疾患で入院した患者を男女に分け、医師の性別と臨床転帰の関連を調べたところ、女性医師による治療のほうが死亡率および再入院率が低く、女性医師による治療のベネフィットは男性患者よりも女性患者で大きいことが示唆された。Annals of Internal Medicine誌オンライン版2024年4月23日号に掲載。　本研究は、米国で2016～19年に入院し、病院総合診療医の治療を受けたメディケア有料サービス受給者から無作為に抽出したサンプルを用いた後ろ向き観察研究で、主要評価項目は30日死亡率および再入院率とした。　主な結果は以下のとおり。・女性患者45万8,108例中14万2,465例（31.1％）、男性患者31万8,819例中9万7,500例（30.6％）が女性医師による治療を受けていた。・女性患者も男性患者も、女性医師による治療を受けた患者のほうが死亡率が低かった。・女性医師による治療を受けることのベネフィットは、男性患者より女性患者が大きかった（差分の差分：－0.16パーセントポイント[pp]、95％信頼区間[CI]：－0.42～0.10pp）。・女性患者では、女性医師と男性医師による差は大きく、臨床的に意味のあるものだった（調整死亡率：8.15％ vs.8.38％、平均限界効果[AME]：－0.24pp、95％CI：－0.41～－0.07pp）。・男性患者では、女性医師と男性医師の差はなく（10.15％ vs.10.23％、AME：－0.08pp、95％CI：－0.29～0.14pp）、再入院率についても同様だった。　著者らは本研究の限界として、若年集団には本結果を一般化できない可能性を挙げている。

　トルコ・University of Health SciencesのCemile Ozsurekci氏らは、レビー小体型認知症（DLB）患者における1年間のフォローアップ期間中の抗コリン負荷（ACB）と認知機能変化との関連を調査するため、コホート研究を実施した。Clinical Neuropharmacology誌2024年3・4月号の報告。　対象には、DLBと診断され、tertiary geriatric outpatient clinicに入院した患者を含めた。認知機能、機能的パフォーマンス、栄養状態の評価は、ベースライン時、フォローアップ期間中の6ヵ月目、12ヵ月目に評価した。ACBを評価し、ACB≧1とACB＝0に層別化した。　主な結果は以下のとおり。・研究には、DLB患者112例（平均年齢：79.3±6.8歳、女性の割合：50.9％）を含めた。・対象患者の平均投薬数は5.1±4、多剤併用患者の割合は56.9％、抗コリン負荷が認められた患者の割合は55.2％であった。・ACB≧1群は、ACB＝0群よりも、ベースライン時の手段的日常生活活動（IADL）スコアが低かった（p＝0.014）。・Barthel指数とIADLスコアは、ACB≧1群では経時的な反復測定により有意な減少が認められたが、ACB＝0群ではIADLスコアの減少のみが認められた（各々、p＜0.001）。・認知機能スコアおよびミニメンタルステート検査（MMSE）スコアのサブドメインについては、両群間で有意な差は認められなかった。・従属変数の反復測定により、ACB≧1群のオリエンテーションサブドメインの時間経過による有意な悪化が認められた（p＝0.001）。・多変量回帰モデルでは、ACBスコアは認知機能障害および機能障害に有意な影響を及ぼさないことが示唆された。　著者らは「DLB患者に対する抗コリン薬の使用は、機能状態や認知機能に悪影響を及ぼし、潜在的に罹患率を増加させる可能性があるため、慎重な評価が求められる」としている。

　複数の免疫チェックポイント分子を阻害する治療法は、免疫抵抗性の克服の観点から注目されている。抗PD-1抗体ニボルマブと抗LAG-3抗体relatlimabの併用療法は、悪性黒色腫においてニボルマブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間の改善が認められたことが報告されている1）。また、この結果をもとに米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得している。切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法においてもニボルマブ＋relatlimab併用療法の有用性が検討されており、全例で手術の施行が可能であったほか、1年無病生存（DFS）率が93％、1年全生存（OS）率が100％と有用性を示唆する結果が報告された。本研究結果は、ドイツ・エッセン大学病院のMartin Schuler氏らにより、Nature Medicine誌オンライン版2024年4月30日号で報告された。試験デザイン：海外第II相無作為化非盲検比較試験対象：未治療の切除可能なStageIB、II、IIIA（UICC第8版に基づく）のNSCLC患者60例試験群：ニボルマブ（240mg）＋relatlimab（80mg）を2週ごと2回→手術→標準治療（併用群、30例）対照群：ニボルマブ（240mg）を2週ごと2回→手術→標準治療（単独群、30例）評価項目：［主要評価項目］術前療法後43日以内の手術施行［副次評価項目］RECIST1.1に基づく術前の奏効率（ORR）、病理学的奏効（MPR）、R0切除率、1年DFS率、1年OS率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・全例が術前療法後43日以内に手術を受け、R0切除率は併用群90％、単独群100％であった。・術前のORRは併用群27％、単独群10％であった。・MPR率は併用群30％、単独群27％であり、病理学的完全奏効率はそれぞれ17％、13％であった。・1年DFS率は併用群93％、単独群89％であった。・1年OS率は併用群100％、単独群93％であった。・MPRが得られた患者は、末梢血においてCD8陽性T細胞、CD8陽性Granzyme B陽性エフェクターT細胞が増加した。・併用群でMPRが得られた患者では、CD24、CXCL1、CXCL14、IL8、MIF、ISG15といった顆粒球や単球、マクロファージに関連する遺伝子発現が抑制されていたが、単独群でMPRが得られた患者ではこれらの所見は確認されなかった。・Grade3以上の試験治療下における有害事象は併用群13％、単独群10％に発現した。

　2018年の第3版発行から6年ぶりに、第4版となる「リンパ浮腫診療ガイドライン 2024年版」が3月に改訂された。CQが2つ新設されるなど、新たなエビデンスを踏まえてアップデートされた今版のポイントについて、日本リンパ浮腫学会ガイドライン委員会委員長の北村 薫氏（アムクリニック）に話を聞いた。リンパ浮腫診療ガイドラインに新設された2つのCQ 　今回のリンパ浮腫診療ガイドライン改訂では、「実臨床でよくある質問」という観点から、2つのCQが新設された。1つ目はCQ4の「続発性リンパ浮腫発症リスクのある部位に行う美容的処置（レーザー、脱毛、美容目的の脂肪吸引など）は有害（あるいは禁忌）か？」で、禁忌とする科学的根拠はないとしたが、熱傷や皮膚トラブルに注意する必要があるため、皮膚に侵襲を来しうる美容目的の処置は、有害事象の発生リスクが高いとしている（Limited-suggestive；可能性あり）。　リンパ浮腫診療ガイドラインに新設された2つ目のCQは、CQ23の「鍼灸治療を行った場合、行わなかった場合と比べてリンパ浮腫は軽減するか？」。関係する論文5編の検討から、リンパ浮腫に対する鍼灸治療の効果について、一貫した根拠がないだけでなく、血腫などの合併症を伴うことがあるため、患肢への鍼灸治療は勧められないとされた（グレードD：実践しないよう推奨する）。リンパ浮腫診療ガイドライン2024年版で推奨グレードが変更されたのは　そのほか、リンパ浮腫診療ガイドライン2024年版では、治療法についていくつか推奨グレードの変更がある。まず標準治療としての弾性着衣については、上肢における有用性を示すエビデンスがさらに充実したことから、B（実践するよう推奨する）からA（積極的に推奨する）に変更された（CQ12）。　複数のエアセルの圧差によってリンパの流れを誘導する間欠的空気圧迫療法については、ここ数年で有効なリンパルートを選択的にドレナージする新型IPCが開発された。単独で奏効したという速報結果が出たため、圧迫や用手的リンパドレナージとの併用に関して上下肢ともにC2（推奨できない）からC1（行うことを考慮してもよい）に上がっており、医療機器として今年度内に承認予定である。これについて北村氏は、「一気呵成に使用するには時期尚早で、市販後調査による臨床結果によっては再度グレードが変更される可能性も踏まえて、今後の臨床研究を注視したい」と話した（CQ15）。　手術療法の中ではリンパ管静脈吻合術（LVA）が、依然エビデンスレベルが高い報告は少ないながら、有効性を示す報告の蓄積によりC2からC1に上がっている（CQ17）。しかしながら適応についてはいまだ確立しておらず、現場での考え方として北村氏は、「複合的治療に難渋する症例、蜂窩織炎を繰り返す症例などで検討するのが妥当ではないか」とした。リンパ浮腫診療ガイドラインで推奨度評価なしでも実施されるSLD　北村氏がリンパ浮腫の問題に取り組み始めた当初は「俺の手術では腫れない」と公言する外科医も多かったという。「合併症ではなく後遺症なので、一定の割合で発生するものと認識して管理をしてほしい」と話す。そのためには、上肢や下肢の決まった場所の周径を治療前に計測しておくことが重要。術後も定期的に記録していくと、自分で小さな変化に気づくことができる。とくに婦人科領域では両側下肢に発症することも少なくないので左右差を論じる意味がなく、両側を計測しておく必要がある。　リンパ浮腫指導管理と圧迫療法が2008年に保険収載されて以来、現在では何らかの指導や治療を行う施設が増えたものの、その内容は必ずしも一貫していない。北村氏は、「とくに患者や家族が自分で行うシンプルリンパドレナージ（SLD）の扱いについては注意してほしい」と指摘。リンパ浮腫診療ガイドラインで予防・治療ともに「SLDは上肢・下肢ともに有効性を示す科学的根拠がないか乏しいため勧められない（C2、下肢予防では推奨度評価なし）とされているにも関わらず、実臨床では少なからず取り入れられているのが現状という。「何かできることはないかと聞かれたときに答えやすいという側面があると思うが、本気で実施すれば患者の負担は大きく、にも関わらず有効性を示すエビデンスはない」として、「あくまで治療の基本は圧迫療法であり、予防指導では体重管理や運動指導などエビデンスのある項目を優先することが大切」と話した。

　アピキサバンまたはリバーロキサバンを投与中の65歳以上の心房細動患者において、ジルチアゼム併用はメトプロロール併用と比較して重篤な出血のリスクが高く、とくにジルチアゼムの投与量が120mg/日を超えるとさらにリスクが高まることを、米国・ヴァンダービルト大学のWayne A. Ray氏らが後ろ向きコホート研究の結果、報告した。心房細動患者に一般的に投与されるレートコントロール薬のジルチアゼムは、アピキサバンおよびリバーロキサバンの排泄を阻害し過剰な抗凝固作用を引き起こす可能性があることが示唆されていた。JAMA誌オンライン版2024年4月15日号掲載の報告。65歳以上の患者約20万例、ジルチアゼム併用vs.メトプロロール併用　研究グループは、米国メディケアプログラムのデータを用い、2012年1月1日～2020年11月29日に心房細動と診断されアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始された65歳以上のメディケア受給者で、アピキサバンまたはリバーロキサバンの投与中にジルチアゼムまたはメトプロロールが初めて処方された患者を対象とした。　処方翌日から365日間、または2020年11月30日、もしくはメディケア登録喪失、アピキサバンまたはリバーロキサバンならびにレートコントロール薬のいずれかの中止、他のレートコントロール薬または経口抗凝固薬の開始、のいずれか早い時点まで追跡した。　主要アウトカムは、出血関連入院および出血所見を伴う死亡の複合で、副次アウトカムは、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、重大な虚血性または出血性イベント（虚血性脳卒中、全身性塞栓症、頭蓋内出血または致死的頭蓋外出血、出血所見を伴う死亡）、および出血所見を伴わない死亡とした。　オーバーラップ重み付け法を用いて共変量の差を調整し、ジルチアゼム併用群とメトプロロール併用群のアウトカムのハザード比（HR）および率差（RD）を算出した。データの解析期間は2023年8月～2024年2月であった。　研究期間中にアピキサバンまたはリバーロキサバンの処方が開始されたメディケア受給者は計20万4,155例であり、このうち5万3,275例でジルチアゼム、15万880例でメトプロロールによる治療が開始された。患者背景は平均年齢76.9歳（SD 7.0）、女性52.7％であった。ジルチアゼム併用群で重篤な出血のリスクが1.2倍　追跡期間中央値120日（四分位範囲[IQR]：59～281）・9万927人年において、主要アウトカムイベントは5,269例発生した（発生頻度は1,000人年当たり57.9）。内訳は、出血関連入院3,869例（1,000人年当たり42.6）、出血所見を伴う死亡が1,400例（同15.4）であった。　ジルチアゼム併用群はメトプロロール併用群と比較し、主要アウトカム（1,000人年当たりのRD：10.6［95％信頼区間[CI]：7.0～14.2］、HR：1.21［95％CI：1.13～1.29］）、ならびに出血関連入院（8.2［5.1～11.4］、1.22［1.13～1.31］）、および出血所見を伴う死亡（2.4［0.6～4.2］、1.19［1.05～1.34］）の発生リスクが高かった。　ジルチアゼムの初回投与量が＞120mg/日の場合における主要アウトカムのリスク（1,000人年当たりのRD：15.1［95％CI：10.2～20.1］、HR：1.29［1.19～1.39］）は、低用量（6.7［2.0～11.4］、1.13［1.04～1.24］）の場合より大きかった。　また、＞120mg/日の用量では重大な虚血性または出血性イベントのリスクも増加したが（HR：1.14［95％CI：1.02～1.27］）、虚血性脳卒中または全身性塞栓症、ならびに出血所見を伴わない死亡のリスクは、いずれの用量群でも有意な変化はみられなかった。ジルチアゼムの高用量群と低用量群を直接比較すると、主要アウトカムのHRは1.14（95％CI：1.02～1.26）であった。