未治療の上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、標準治療であるオシメルチニブ（第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬［TKI］）と比較して、amivantamab（EGFRと間葉上皮転換因子［MET］を標的とする二重特異性抗体）＋lazertinib（活性化EGFR変異とT790M変異を標的とする第3世代EGFR-TKI）の併用療法は、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、安全性のデータは既報の第I、II相試験と一致することが、韓国・延世大学校医科大学のByoung C. Cho氏らMARIPOSA Investigatorsが実施した「MARIPOSA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年6月26日号に掲載された。実薬対照の国際的な無作為化第III相試験　MARIPOSA試験は、amivantamab＋lazertinib併用療法の有効性と安全性の評価を目的とする日本を含む国際的な無作為化第III相試験であり、2020年11月～2022年5月に参加者の無作為化を行った（Janssen Research and Developmentの助成を受けた）。　年齢18歳以上で、未治療の局所進行または転移を有するEGFR遺伝子変異陽性（exon19欠失またはL858R）NSCLC患者1,074例を登録し、amivantamab＋lazertinib群（非盲検）に429例（年齢中央値64歳、女性64％）、オシメルチニブ群（盲検）に429例（63歳、59％）、lazertinib群（盲検）に216例を無作為に割り付けた。　主要評価項目は、オシメルチニブ群との比較におけるamivantamab＋lazertinib群のPFSとし、盲検下独立中央判定による評価が行われた。中間解析でのOSは評価不能　全体の追跡期間中央値は22.0ヵ月で、投与期間中央値はamivantamab＋lazertinib群18.5ヵ月、オシメルチニブ群18.0ヵ月であった。　PFS中央値は、オシメルチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.8～18.5）であったのに対し、amivantamab＋lazertinib群は23.7ヵ月（19.1～27.7）と有意に長かった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001）。lazertinib群のPFS中央値は18.5ヵ月（95％CI：14.8～20.1）だった。　また、奏効率は、amivantamab＋lazertinib群が86％（95％CI：83～89）、オシメルチニブ群は85％（81～88）であった。奏効期間中央値は、それぞれ25.8ヵ月（95％CI：20.1～評価不能）および16.8ヵ月（14.8～18.5）だった。　一方、予定された中間解析における全生存期間（OS）中央値は両群とも未到達であり、死亡のHRは0.80（95％CI：0.61～1.05）であった。EGFR阻害関連の有害事象が多い　主な有害事象はEGFR阻害関連の毒性作用であり、爪囲炎がamivantamab＋lazertinib群の68％、オシメルチニブ群の28％で、皮疹がそれぞれ62％および31％で発現した。注入に伴う反応（infusion-related reaction）は、amivantamab＋lazertinib群の63％に認め、その大部分はサイクル1の1日目に発生した。　Grade3以上の有害事象は、amivantamab＋lazertinib群が75％、オシメルチニブ群が43％で発現し、重篤な有害事象はそれぞれ49％および33％で発現した。治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止は、amivantamab＋lazertinib群が10％、オシメルチニブ群は3％に認め、死亡の原因となった有害事象はそれぞれ34例（8％）および31例（7％）で発現した。　著者は、「amivantamabをlazertinibと併用する科学的根拠は、オシメルチニブに対する腫瘍の耐性機序への積極的な対処法となることであった。この併用療法には、化学療法を後の治療ラインに温存できるという利点もある」と述べ、また「治療関連有害事象によるすべての試験薬の投与中止の頻度は低く、ほとんどの患者が治療を継続できることが示唆された」としている。

　コントロール不良の高血圧で主に低所得の黒人およびヒスパニックの脳卒中生存者では、家庭血圧遠隔モニタリング（HBPTM）単独と比較して、電話を用いた看護師による患者管理（NCM）をHBPTMに追加することで、1年後の収縮期血圧（SBP）が有意に低下し、2年後の脳卒中の再発には差がないことが、米国・ニューヨーク大学ランゴーン医療センターのGbenga Ogedegbe氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2024年7月2日号で報告された。ニューヨーク市8施設で無作為化試験　本研究は、ニューヨーク市の合計8つの脳卒中センターと外来診療施設で実施した臨床ベースの無作為化試験であり、2014年4月～2017年12月に参加者を登録した（米国国立神経疾患・脳卒中研究所［NINDS］の助成を受けた）。　年齢18歳以上、中等度以下の機能障害（修正Rankin尺度≦3）を有し、退院後1ヵ月以上が経過した脳卒中で、コントロール不良の高血圧（スクリーニング受診時に3回測定したSBPの平均値が≧130mmHg）を呈する黒人またはヒスパニックの患者450例を登録した。HBPTM＋NCM群に224例、HBPTM単独群に226例を無作為に割り付けた。　両群の患者に遠隔モニタリング機能を備えた自動家庭血圧測定器が支給され、患者は週に12回、12ヵ月間にわたり測定結果を医師に送信した。HBPTM単独群には、米国国立衛生研究所（NIH）が作成した脳卒中と高血圧管理に関する冊子が配布され、HBPTM＋NCM群は、患者管理の訓練を受けた看護師から、カウンセリングのための電話を12ヵ月間に20回受けた。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点におけるSBPの変化量および24ヵ月時の脳卒中の再発とした。SBP変化量の群間差－8.1mmHg　ベースラインの全体の平均（SD）年齢は61.7（11.0）歳、51％（231例）が黒人、44％（200例）が女性で、31％（137例）が3つ以上の併存疾患を有し、72％（情報が得られた324例中234例）が世帯年収2万5,000ドル未満であった。　SBPは両群とも有意に改善した。HBPTM単独群では、ベースラインの147.1mmHgから12ヵ月時には141.3mmHgへと5.8mmHg（95％信頼区間[CI]：3.7～7.9）低下したのに対し、HBPTM＋NCM群は、148.3mmHgから133.2mmHgへと15.1mmHg（13.0～17.2）低下し、変化量の群間差は－8.1mmHg（95％CI：－11.2～－5.0）とHBPTM＋NCM群で有意に良好であった（p＜0.001）。　24ヵ月時までに、脳卒中の再発は、HBPTM＋NCM群が9例（4.0％）、HBPTM単独群も9例（4.0％）で発生した（p＞0.99）。再発例の3分の2は虚血性だった。130/80mmHg未満、140/90mmHg未満の達成はNCM追加群で良好　血圧コントロールは経時的に改善し、130/80mmHg未満の達成（p＜0.001）および140/90mmHg未満の達成（p＝0.002）はいずれも、HBPTM単独群に比べHBPTM＋NCM群で有意に優れた。　また、血圧遠隔モニタリング装置を含む患者1例当たりの費用は、NCM＋HBPTM群が1,594.03ドル、HBPTM単独群は938.77ドルであった。　著者は、「併存疾患の多い低所得の黒人およびヒスパニックの脳卒中生存者の管理では、NCMで強化した遠隔医療プログラムが有効であることが示唆されるが、長期的な臨床アウトカム、費用対効果、一般化可能性、およびその標準治療としての普及について解明するにはさらなる研究を要する」としている。

　心筋梗塞の原因が冠動脈の閉塞血栓とわかった後、各種の線溶薬が開発された。30日以内の心血管死亡率の減少を明確に示したストレプトキナーゼにはフィブリン選択性がなかった。線溶を担うプラスミンは強力かつ汎用的なタンパク質分解酵素である。血栓となっているフィブリンのみならず、全身循環するフィブリノーゲンも分解してしまった。循環器でもフィブリン選択性の高いt-PAは、ストレプトキナーゼより出血リスクが少ない可能性のある薬剤として期待された。t-PAの分子を改変して、持続投与不要とする分子などが多数開発された。しかし、線溶薬による血栓溶解はいつ起こるかわからない。冠動脈造影に通暁していた循環器内科医は、速やかに自らの手で確実に再灌流できる冠動脈インターベンションに治療の基本をシフトした。再灌流時に心室頻拍などの致命的イベントが起こるため、搬送中のt-PAも推奨されない。心筋梗塞治療では、特殊な場合以外にはt-PAなどの線溶薬の需要はほぼなくなった。　脳梗塞の発症メカニズムは心筋梗塞に類似している。脳血管の血栓性閉塞による急性虚血が病態である。早期の再灌流が予後を改善することも心筋梗塞に類似している。しかし、循環器医がはるか以前から冠動脈造影を日常的に行っていたのと異なり、心臓ほど動かない脳の血管の形態はMRIなどにて体外から評価可能であった。循環器医が日常的冠動脈造影からPCIに移行できたほど容易に、脳卒中治療は血管内治療に移っていない。本研究では古典的な線溶薬t-PAであるアルテプラーゼと、分子を改変したreteplaseの有効性と安全性が比較された。確かに両者に差はあった。しかし、循環器の世界にて心筋梗塞治療の変遷を見てきた筆者からすると、有効性指標の到達率は両方とも70％程度であり、両方とも数％に頭蓋内出血を起こしている。歴史的プロセスはまだまだ必要かもしれないが、自らの治療中に症状が消失し、出血も少ない血管インターベンションに移行するのは必然だと思う。過去の先例があるので、経過は早いかもしれない。脳卒中の専門医であれば血管インターベンション医になるほうがよいと私は思う。

　冠動脈のカテーテルインターベンション（PCI）後の抗血小板療法は、2剤併用の期間短縮の方向に向かっている。PCI後のMACEが減少し、抗血小板薬による出血の問題が相対的に大きくなったことが主な理由である。PCIの適応が拡大し、バイパス手術に回る症例の困難性は以前よりも増加していると想定される。リスクの重畳したMACEリスクの高い症例が多いかもしれない。本研究では中国の6つの病院で施行したオープンラベルではあるが、ランダム化比較試験である。　日本では90mg×2/日のチカグレロルとアスピリンの併用は、急性冠症候群では有効性より安全性の懸念を示唆した（Goto S,et al.Circ J. 2015;79:2452-2460.）。本研究では（1）90mg×2/日のチカグレロルとアスピリン（DAPT）、（2）チカグレロル単独、（3）アスピリン単独、の3群が比較された。5年間のMACEはDAPT群にて、他の単剤治療群よりも低かった。抄録だけを読む、提示されているprimary eventのカプランマイヤー曲線のみを注目する、などの読み方をしていると本研究の本当の価値はわからない。　5年間の観察期間内の重篤な出血リスクはDAPT群にて最も高く、5年間の死亡数もDAPT群が多かった。1次元のパラメーターに着目して、臨床的仮説を検証するランダム化比較試験の結果のみに注目してはいけない。薬の薬効と直接関係しないかもしれない総死亡、安全性のリスクも重要である。死亡数が多く、重篤な出血イベントも多いDAPTを、MACEが少ないとの理由で推奨するだろうか？

今回のキーワード伝承訓話（説教）ラブストーリーファンタジー言い伝え（伝説）隠喩浦島太郎といえば、日本人の誰もが知っている昔話ですよね。ただ、他の昔話と違って、エンディングが理不尽すぎて奇妙に思ったことはありませんか？ なぜおじいさんにならなければならなかったのでしょうか？ なぜ乙姫は開けてはいけない玉手箱をわざわざ渡したのでしょうか？ そして、なぜ帰ってきたら数百年という途方もない年月が経っていたのでしょうか？ 仮に数百年経っていたとして、なぜ後世の人がただの村人の行方不明を覚えていたのでしょうか？ このストーリーには何かが隠されていないでしょうか？今回は昔話「浦島太郎」を取り上げ、伝承の心理の視点から、これらの謎を解き明かします。浦島太郎の3つの謎とは？実は浦島太郎のストーリーは、時代の流れによって何度も作り変えられてきました。まず、それぞれの時代背景から、3つの謎を紐解いてみましょう。（1）なんでおじいさんになっちゃったの？現在の浦島太郎は、19世紀末の明治時代に作られた「日本昔話」がもとになっています。これが当時に小学校の国語の教科書に採用されたことでほぼすべての国民に広まりました。さらに遡ると、「日本昔話」のもとになったのは、14世紀頃の室町時代から続く「御伽草子」1）です。まずは、「日本昔話」←「御伽草子」として、その明らかな変化を具体的に挙げてみましょう。「浦島太郎が子供たちにいじめられていた亀を助けた」↑↑↑「浦島太郎が釣り上げた亀を逃がした」「戻ってきた亀が恩返しとして浦島太郎を背に乗せて海底の竜宮城に案内した」↑↑↑「海で遭難したとの口実で乙姫（後で正体が助けられた亀だと明かす）が近づいてきて助けを求め、浦島太郎に故郷（竜宮城）まで連れて帰ってもらった」「竜宮城で宴を楽しんだ」↑↑↑「乙姫と夫婦の契りを交わした（セックスした）」「乙姫から『開けてはいけません』とだけ言われて玉手箱をお土産として渡された」↑↑↑「乙姫から『私だと思って受け取って。でも開けてはいけません』と言われて玉手箱を乙姫の形見として渡された」「浦島太郎が玉手箱をつい開けると老人になり絶望した」↑↑↑「実は玉手箱には浦島太郎の年齢が詰め込まれており、浦島太郎は老人になったあと、鶴になり蓬莱山（不老不死の世界）に飛び立ち、亀になった乙姫と再び結ばれた」以上の変化からわかるのは、実はおじいさんになったあとの続きがあったことです。そして、子供向けのバッドエンドな訓話（説教）は、もともと大人向けのハッピーエンドなラブストーリーから意図的に作り変えられたものだったということです。あの封建的な明治の国定教科書に採用されるほど道徳的な要素を取り入れ、逆に恋愛の要素をすべて取り除いているので、つじつまが合わなくなり、はっきり言えば話の展開としては破綻しています。しかし、もともとの知名度とあいまって、その不可解さ、シュールさが結果的に多くの人の心をさらにつかむという奇跡を起こしています。つまり、浦島太郎がおじいさんになったのは、平民が目上のお姫様の言いつけを守らなかった罰ではなく、対等な夫婦として不老不死の世界に行くために仙人に姿形を変える演出であったということです。これは、もともと中国からの神仙思想が色濃く反映されています。次のページへ　>>

（2）なんで乙姫は開けてはいけない玉手箱を渡したの？先ほどご紹介した「御伽草子」のもとになったのは、さらに遡って8世紀の奈良時代に書かれた「丹後国風土記」2-4）などです。次は、「御伽草子」←「丹後国風土記」として、その明らかな変化を具体的に挙げてみましょう。「昔、丹後国に浦島太郎という漁師がいた」↑↑↑「雄略天皇の御代、丹後国の与謝郡、日置の里、筒川の村に、日下部氏の祖先にあたる、浦嶋子（うらしまこ）という美男子がいた」「竜宮城の乙姫がやってきて、竜宮城に招いた」↑↑↑「天上の仙人（神）の家の神女（しんにょ）がやってきて、蓬莱山に招いた（竜宮城は登場しない）」「玉手箱は形見で、開けてはいけません」↑↑↑「玉匣（たまくしげ：化粧箱）は私（神女）のもとに戻って来るためのものなので、開けてはいけません」「玉手箱を開けると、煙が出てきて、浦島太郎は老人になった」↑↑↑「玉匣を開けると、香しい神女の煙が出てきて、天上へと消えていった（浦島太郎は老人にならない）」以上の変化からわかることは、玉手箱を開けてはいけませんと言った明確な理由があったことです。そして、架空の名称を用いたファンタジーは、もともと具体的な時代、場所、人物が特定された実在の名称による言い伝え（伝説）から作り変えられたものだったということです。たとえば、「美男子」という描写は高貴な人を連想することからも、浦島太郎は平民ではなく、丹後国の身分の高い人（王族）であったことが示唆されます。また、蓬莱山は、確かに神仙思想上の架空の地名ですが、古代中国に実在した秦始皇碣石宮などの海上宮殿がモチーフになっている可能性が指摘されています1）。ちなみに、現在、その海上宮殿の石碑までの途中の航路の近くに、蓬莱（ポンライ）という地名があります1）。「天上の仙人（神）の家」と表現されたのは、当時の中国のその地域の文明が、丹後国と比べものにならないほど進んでいたからでしょう。つまり、以下のような解釈ができます。丹後国という海洋国家の王族（浦島太郎）は、中国の文明が進んだある海岸地域（蓬莱山）と交易をして、現地で高貴な女性（乙姫）を妻としてもうけた。何年かして帰国する時、その妻の高価な持ち物（玉手箱）を、再入国のための「通行証」として受け取った。しかし、帰国してみると丹後国は衰退しており、再び妻のもとへ行くことができないと悟ったその王族はやけになり、その「通行証」を無効にした（玉手箱を開けた）。つまり、乙姫が玉手箱を開けてはいけませんと言ったのは、厳封された通行証の役割を果たしていたからです。当時、写真は当然なく、文字（漢字）もまだ十分に伝わっていないとしたら真の通行証はないわけで、自分が何者で誰と関係があるかは持ち物（匂いを含む）で証明するしかなかったでしょう。最後に出てきた煙は、化粧箱（玉手箱）から舞い上がった化粧の粉であり、その匂いがその王族に妻を思い出させ、煙が妻の姿のように見えただけ（フラッシュバック）だったと解釈すれば、きわめて現実的です。なお、当時に伝わった神仙思想を踏まえると、玉手箱は開けたら壊れる魔法の道具で、最後に出てきた煙は乙姫の分身で、浦島太郎が竜宮城に戻りたいと願った時にその分身が何らかの方法で浦島太郎を導くはずだったとも解釈できます。結局、開けない理由が抜け落ちた不可解なセリフが後世に伝わったことで、乙姫のキャラクター自体もますますファンタジックになってしまったのでした。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

（3）なんで帰ってきたら数百年経っていたの？先ほどご紹介した丹後国風土記は、もともと実際の話の言い伝えであることがわかったわけですが、まだ謎が残っています。それは、やはり帰ってきたら300年経っていたことです。1つの解釈としては、「雄略天皇の御代」（5世紀）から丹後国風土記の完成時期（8世紀）までちょうど300年であり、作者がつじつまを合わせている可能性です。ちなみに、さらに時代が進んだ御伽草子では、「300年後」ではなく「700年後」に書き換えられており、当時の作者が計算してつじつまを合わせようとしていることがうかがえます。しかし、正史なら歴史書の改変は理解できますが、丹後国風土記は史実の記録であるはずです。わざわざ「300年後」と書いてあることには意味があるのではないでしょうか？この謎のヒントが、さらに遡って2～3世紀頃の弥生時代末期に書かれた「魏志倭人伝」にありました1）。「…東南方向に百里行った場所の奴国（北九州）に、官名を『シマコ（&#x5155馬觚）』と呼び…」この一文からわかるのは、「シマコ」と呼ばれる官名（役職名）があったことです。そして、この官名は、当時のヤマト王権が海外との交易のために設置した地方官の1つと考えられています4）。つまり、神官や武官と同じように、「シマコ」官は、当時から丹後国にもいた可能性が十分に考えられ、浦嶋子（浦島太郎）につながります。そして、「シマコ」官は、丹後国で代々引き継がれていたでしょう。つまり、「シマコ」（浦島太郎）とは1人の人物ではなく丹後国を代表する組織の隠喩であった、そして浦島太郎のストーリーとは丹後国の繁栄と衰退の壮大な歴史（史実）を潜ませた隠喩であったことが示唆されます。これが、帰ってきたら数百年経っていた理由です。そして、最初に触れた浦島太郎に隠されたメッセージです。だからこそ、浦島太郎が300年後に帰ってきて、その名前を憶えていた村人（後世の人）がいたという設定が成り立つのです。文字（漢字）の普及がままならない当時に、数百年前の1人の人物の名前、ましてやただの漁師の行方不明を憶えているわけがありません。以上より、「雄略天皇の御代」（5世紀）とは、浦島太郎が船出した時期ではなく、帰ってきた時期だったことになります。つまり、丹後国風土記の「300年」とは、5世紀から8世紀ではなく、2世紀から5世紀であったということです。なお、古墳などの調査による考古学的な視点からも、2世紀から5世紀までは丹後国が王国として存在していた時期であり、一致します。実際に、当時の中国からの交易の品として、ガラス細工などが古墳から出土しています。これらの隠喩が「玉手箱」とも言えそうです。そして、交易の相手（パートナーシップ）の隠喩が「竜宮城の乙姫」とも言えそうです。1）「仮面をとった浦島太郎」P89、P106、P147、P187、P230：高橋大輔、朝日文庫、20222）「浦島太郎はどこへ行ったのか」P24、P135：高橋大輔、新潮社、20053）「よみがえる浦島伝説」P31：坂田千鶴子、新潮社、20014）「桃太郎と邪馬台国」P201：前田晴人、講談社現代新書、2004<<　前のページへ

COPD患者の飛行機旅行問題72歳男性。慢性閉塞性肺疾患（COPD）のため通院中。子供や孫と欧州旅行を計画している。呼吸機能検査では1秒率（FEV1％）は50％で、在宅酸素は使っていない。長時間作用性抗コリン薬（LAMA）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の吸入薬を処方されている。安静時のSpO2は93％である。「楽しんで来てくださいね」と送り出した。

レポーター紹介昨今、ASCOで老年腫瘍に関する重要な臨床研究の結果が発表されるようになった。高齢がん患者を対象とする臨床研究の枠組みとしては、（1）高齢がん患者を対象とした治療開発（特定の治療の有用性を検証）に関する臨床試験、（2）特定の因子、とくに高齢者機能評価が予後因子になるか否かを評価する臨床研究、（3）「高齢者機能評価＋脆弱性に対するサポート」の有用性を評価する臨床試験に大別されるだろう。ASCO2024では、それぞれの枠組みの中で、日常診療の参考になる臨床研究が多数発表されていた。その中から、興味深い研究を紹介する。転移性膵がんを患う「脆弱な」高齢者を対象としたランダム化比較試験（GIANT study： ＃40031））近年、高齢者という集団は不均一であり、暦年齢だけで治療方針を決めるべきではない、という認識が浸透しつつあるように思う。とくに欧州では、高齢者という集団を全身状態の良いほうから順番に、fit、vulnerable、frailに分類するという考え方が提唱されている。すなわち、“fit”は、積極的ながん治療の恩恵を受けられるような全身状態の良い患者、“frail”はベストサポーティブケアの適応となるような全身状態の悪い患者、“vulnerable”は、その中間に位置することが提唱されている2）。しかし、それぞれの分類の線引きは定まっておらず、がん種ごと、病態ごとに定義が異なっているのが現状である。米国のECOG-ACRINグループが実施したGIANT試験は、“vulnerable”な高齢者を独自に定義し、GEM＋nab-PTX vs.5FU/LV＋nal-IRIの有用性を比較したランダム化比較第II相試験である。70歳以上、転移性膵管腺がんを有する、ECOG-PS：0～2かつ高齢者機能評価（生活機能、併存症、認知機能、暦年齢、老年症候群［転倒、失禁］）の結果で“vulnerable”な高齢者と判断された患者が本試験に登録された（表1）。登録患者は、ゲムシタビン（1,000mg/m2）とナブパクリタキセル（125mg/m2）を14日ごとに投与するA群および5-フルオロウラシル（2,400mg/m2）、ロイコボリン（400mg/m2）、リポソームイリノテカン（50mg/m2）を14日ごとに投与するB群に無作為に割り付けられた。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象などであった。A群の生存期間中央値を7.7ヵ月、B群を10.7ヵ月（HR：0.72）、片側α：0.10、検出力80％とした場合、予定登録患者数は184例であった。本試験は想定よりも予後が悪すぎたため、第1回目の中間解析で無効中止となった。92施設から176例の患者が登録され、年齢中央値は両群とも77歳。登録はしたものの治療を開始できなかった患者はA群で10.2％、B群で14.8％、1～3コースしか治療ができなかった患者はA群で34.2％、B群で42.7％であった。全生存期間は、A群で4.7ヵ月、B群で4.4ヵ月（HR：1.12、0.76～1.66、p=0.72）であり、無増悪生存期間はA群3.0ヵ月、B群2.4ヵ月であった。Grade3以上の有害事象発生割合は、A群45.6％、B群58.7％であった。残念ながら早期中止となってしまったが、“vulnerable”な高齢者を対象として治療開発を試みた意欲的な試験である。高齢者機能評価を用いて高齢者を分類するという手法を用いた臨床試験は過去にも複数存在3）するが、このタイプの臨床試験では試験結果がnegativeになった場合、「試験治療が適切なのか」という問題以外にも、「そもそも高齢者機能評価を用いた分類方法が適切なのか」という問題がつきまとう。本試験の場合、両群で治療強度を弱め過ぎたのかもしれないという問題と、本試験で定義した“vulnerable”という分類方法が適切ではなかったのではないかという問題が生じる。治療が開始できなかった患者や治療期間が極端に短かった患者が多かったことを踏まえると、本試験で定義した“vulnerable”の大部分が本当は“frail”なのではないかという疑問を持ってしまう。患者の大多数は、認知機能障害（46％）、暦年齢が80歳以上（36％）、併存疾患（31.4％）により“vulnerable”と判断されており、これらの患者は、より慎重に化学療法を実施、またはベストサポーティブケアを提案してもよいのかもしれない。一方、サブグループ解析では、75歳以上と75歳未満の集団の生存曲線に大きな違いはなかったため、やはり暦年齢だけで治療方法を決めるのは避けるべきなのだろう。本試験は早期中止となり、また“vulnerable”な高齢者を定義することの難しさを改めて知ることになったが、このような意欲的な試験のデータが蓄積されていくことで、より適切な集団を設定することができ、その集団に適切な治療を提供できるようになると考えている。画像を拡大する日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析（NEJ041/CS-Lung001： ＃15024））“vulnerable”な高齢者をどう定義するのか、という議論は以前からある。生理的予備能が乏しい高齢者が全身化学療法などで重篤な有害事象が生じると全身状態が悪化することが予想されるため、重篤な有害事象が生じうる集団を“vulnerable”な高齢者とするという考え方もある。化学療法の毒性を予測するツールで有名なものとして、米国の高齢がん研究グループ（Cancer and Aging Research Group：CARG）が作成したChemo Toxicity Calculator（以下、CARGスコア）がある。CARGスコアは簡単な11項目（年齢、がんの種類、予定されている化学療法の投与量、予定されている化学療法の薬剤数、ヘモグロビン、クレアチニンクリアランス、聴力、転倒、服薬管理、身体活動、社会活動）を評価するだけでGrade3以上の有害事象の出現頻度を予測できるとされている5,6）。CARGスコアは米国では妥当性が検証されており、また正式な手順で翻訳されたCARGスコア日本語版があるため日本でも使用しやすいツールである（当該URLのlanguageをJapaneseにすれば日本語になる）7）。しかし、日本人での有用性が評価されていないこと、また分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬などは予測式を作成する際の対象集団に含まれていなかったことから、その使用には注意が必要であるとされていた。今回、日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析の中で、日本人におけるCARGスコアの有用性が評価された。NEJ041/CS-Lung001は、非小細胞肺がんを患う75歳以上の患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の患者満足度における有用性を評価したクラスターランダム化比較試験であり、主たる解析の結果はASCO2023で報告された。1,021例が登録され、そのうち911例がCARGスコアで評価された。CARGスコアは19点満点であり、0～5点を「低い」、6～9点を「中間」、10～19点を「高い」とした場合、米国のデータでは、それぞれのカテゴリーとGrade3以上の有害事象の発生割合に関連がみられたため、CARGスコアは重篤な有害事象を予測できるという結論に至ったが、今回の日本人データではそれらに関連がみられなかった。また、CARGスコアの対象外とされていた分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を受けている集団でもCARGスコアの有用性を評価したものの、いずれもCARGスコアのカテゴリーと重篤な有害事象に明らかな関連はみられなかった。欧米のKey opinion leaderが提唱しているツールをそのまま日本に流用することなく、日本人データで妥当性を検証し、日本人でのCARGスコアの有用性をきちんと否定するという重要な研究である。CARGスコアの日本語版はCARGのホームページに掲載してもらっているのだが、日本人でも毒性を予測できるか否かの評価がされていなかったため、研究目的以外でのCARGスコアの使用は推奨してこなかった。今回、副次的解析ではあるものの、日本人ではCARGスコアの有用性が示せなかったことは、臨床上重要である。ただし、欧米でもCARGスコアは絶対的なツールではない。実際、「全がん種」を対象として生まれたCARGスコアでは予測精度が低いという理由で、「乳がん」に特化した予測ツールCARG-BC（Breast Cancer）が作成されている8）。このように、それぞれのがん種、人種に特化した予測ツールが望まれており、今後、日本独自の毒性予測ツールが求められる。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』モデルの費用対効果分析（＃15099））欧米の老年腫瘍ガイドラインでは、高齢者機能評価（Geriatric Assessment：GA）を実施するのは当然であり、「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」、いわゆるGeriatric Assessment and Management （GAM）の実施までもが推奨されるようになった。これは、世界中で「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を検証するランダム化比較試験が公表されたためである。ただ、それぞれの試験におけるGAMの診療モデルはまったく異なるため、どの診療モデルが最適なのかはわかっていない。このため今回、GAMの有用性を検証したpivotal study 4試験のデータを基に、費用対効果分析が行われた（表2）。これらの試験のGAMモデルを概説すると、（1）The 5C試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる電話を用いてフォローアップするモデル」10）、（2）GAIN試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」11）、（3） GAP70+試験は「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」12）、（4）INTEGERATE試験は「適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル」13）である。本試験はカナダの研究者が実施したため、カナダの医療費をベースとして、さまざまなシナリオの下でそれぞれの試験における12ヵ月以内の、がん薬物療法に伴う費用、有害事象に伴う費用、入院/救急外来受診に伴う費用、GAM実施に伴う費用を推定し、質調整生存年（Quality-adjusted life years：QALY）当たりの医療費および増分純金銭便益（incremental monetary benefit、INMB）を計算した（INMB＝［λ*ΔQALY］-ΔCosts、閾値は50,000ドル）。患者当たりの平均QALYはGAM群で0.577～0.662、通常診療群（GAMを実施しない通常診療）で0.606～0.665、平均総費用は、GAM群で3万1,234～3万9,432ドル、通常診療群で2万9,261～4万1,756ドルであった。がん薬物療法の費用は総費用の46～66％を占めていた。INTEGERATE試験およびGAP70+試験では、INMBが3,975ドルおよび1,383ドルと正の値だったが、GAIN試験、The 5C試験では、INMBの値がそれぞれ－3,492ドル、－2,125ドルと負の値であった。INTEGERATE試験の診療モデル（適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル）は最も高価なモデルであったが、入院の減少（GAM群での入院/救急外来受診割合：26.6％、通常診療群：40.2％）により費用対効果が良好になったと考察されている。結果の解釈には慎重になる必要がある研究である。すなわち、12ヵ月のみのデータであること、カナダの医療費を基に計算されたものであること、入院/救急外来受診のしやすさは環境によって変わりうることなど、多くのlimitationがある。しかし、それぞれの診療モデルの一長一短は推察できるため、どの診療モデルが自施設に適していそうかの考察には使えると考えている。欧米の老年腫瘍ガイドラインがGAMを推奨しており、また日本老年医学会が発刊した『高齢者総合機能評価（CGA）に基づく診療・ケアガイドライン2024』でも悪性腫瘍を患う患者に高齢者総合機能評価（ほぼGAMと同じ意味）は推奨しているが、これらガイドラインはGAMを推奨しているにもかかわらず、具体的にどのようなモデルを用いればよいかは提示していない。日本では現状、がん治療に携わる老年科医が少ないため、「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」、すなわちGAP70+モデルが費用対効果の意味でも適しているのかもしれない。しかし、将来的には老年科医と協働して高齢がん患者の診療を進めてゆける環境がつくられることを祈っている。画像を拡大する参考1）Dotan E, et al. A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186.J Clin Oncol.2024;42:s4002）Ferrat E, et al. Performance of Four Frailty Classifications in Older Patients With Cancer: Prospective Elderly Cancer Patients Cohort Study. J Clin Oncol. 2017;35:766-777.3）Corre R, et al. Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol. 2016;34:1476-1483.4）Furuya N, et al. Geriatric assessment in older patients with non-small cell lung cancer: Insights from a cluster-randomized, phase III trial―ENSURE-GA study (NEJ041/CS-Lung001).J Clin Oncol.2024.42:s15025）Hurria A, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. 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半分アトラス、臨床写真500枚超！「皮膚科の臨床」66巻7号（2024年6月臨時増刊号)“プライベートパーツ”疾患を網羅した豊富なアトラスと、エキスパートによる“プライベートパーツ”診療の注意点、鑑別診断、治療法などの解説からなる本特集。梅毒やエムポックスなど性感染症の最新トピックスも。貴重な臨床写真を眺めて学ぶもよし、興味のあるテーマから読み進めるもよし。皮膚科医のみならず外陰部疾患を診るすべての方へ。永久保存版の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大するプライベートパーツを診る！定価8,800円（税込）判型B5判頁数244頁発行2024年6月編集「皮膚科の臨床」編集委員会ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

　アルツハイマー病（AD）は、世界における医療制度、患者、家族に多大な負担を強いる高齢化に伴う主要な健康問題である。早期ADに対しFDAが承認しているアミロイドベータ（Aβ）標的抗体であるレカネマブは、可溶性Aβ凝集体に高い親和性を示す薬剤である。一方、可溶性Aβ凝集体は、単量体や不溶性フィブリルよりも神経毒性が高いことが示唆されている。レカネマブは、複数の臨床試験において、忍容性が良好であると報告されているが、プラセボと比較し、アミロイド関連画像異常（ARIA）および注射部位反応の発生リスクが高いことが問題となる。米国・コロンビア大学のLawrence S. Honig氏らは、早期アルツハイマー病におけるレカネマブの安全性について、第III相試験であるClarity AD試験の結果を報告した。Alzheimer's Research & Therapy誌2024年5月10日号の報告。　Clarity AD試験は、早期AD患者を対象に18ヵ月のレカネマブ治療の有効性、安全性を評価した多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間試験（コア試験）であり、非盲検延長試験（OLE試験）が実施された。対象患者は、レカネマブ群（レカネマブ10mg/kg隔週投与）またはプラセボ群に1：1でランダムに割り付けられた。安全性の評価には、バイタルサイン、身体検査、有害事象、臨床検査パラメータ、12誘導心電図モニタリングを含めた。ARIAの発生は、研究全体を通じMRIにより局所と中央の両方でモニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・対象は、コア試験参加者1,795例およびレカネマブを1回以上投与した1,612例（コア試験＋OLE試験）。・Clarity AD試験では、おおむね忍容性が良好であり、コア試験におけるレカネマブ関連の死亡例はなかった。・OLE試験の死亡例は9例であり、そのうち4例は試験治療に関連する可能性があると判断された。・コア試験＋OLE試験における死亡例は24例であり、そのうち脳出血（ICH）は3例であった。コア試験ではプラセボ群で1例、OLE試験ではレカネマブ群で2例（組織プラスミノーゲン活性因子：1例、抗凝固療法中：1例）のICHが認められた。・コア試験＋OLE試験において、レカネマブ群で最も多く認められた有害事象は、注射部位反応（24.5％）であり、次いでヘモジデリン沈着を伴うARIA脳微小出血（16.0％）、COVID-19（14.7％）、浮腫を伴うARIA（ARIA-E：13.6％）、頭痛（10.3％）であった。・ARIA-EおよびARIA-Hは、主にレントゲン画像で軽度〜中程度であった。・ARIA-Eは、一般的に治療後3〜6ヵ月以内で発生し、ApoE e4キャリア（16.8％）でより多く、ApoE e4ホモ接合（34.5％）で最も多かった。　著者らは「レカネマブは、一般的に忍容性が良好であるが、有害事象では注射部位反応、ARIA-H、ARIA-Eが認められた。臨床医、参加者、介護者は、最適なケアを行うためにも、これらのイベントに対するモニタリングやマネジメントについて、より理解する必要がある」としている。

「それはちょっとないんじゃないの？」と思わず、PCでニュース記事の画面を開きながら口を突いて出そうになった。7月4日に厚生労働大臣の武見 敬三氏がジェネリック医薬品企業（以下、GE企業）13社のトップを呼び、業界再編を促したと報じられたことについてだ。鎮咳薬不足の時も同じように製造企業を厚生労働省（以下、厚労省）に呼んで要請している武見氏に失礼かもしれないが、ややパフォーマンスじみているとしか言いようがない。民業であるGE企業トップを“呼びつけ”て「再編せい！」と号令をかけるのは、国務大臣として越権行為にすら映ってしまう。この日、武見氏は「薬の成分ごとの供給社数は、理想は5社程度」と具体的な数字を挙げている。確かに一つの目安かもしれないが、大臣という立場の人が口にすると一人歩きする懸念もあり、この辺は慎重な発言が求められる。そもそもこの件に関しては、武見氏に限らず、「雨後の筍のごとく存在するGE企業同士が合併してしまえばいいではないか？」と思う人は意外と多いのではないだろうか？ だが、これは簡単ではない。以前、CareNeTV LIVEで講演した時にもお話ししたことだが、GE業界は近代経済学の世界でいう「完全競争」状態である。「完全競争」とは主に（1）市場に多数の企業がおり、どの企業も市場価格に影響を与えられない、（2）その市場への新規参入・撤退に障壁がない、（3）企業の提供する製品・サービスが同業他社と同質、の3条件を満たす市場を指している。完全競争市場の最大の特徴は、過当競争の結果、最悪は「企業の超過利潤がゼロ」状態に陥ることだ。再編となると避られない茨の道GE企業では完全競争の主要条件のうち（3）が再編を阻む大きな要因となる。その理由は、GE企業は複数社で同一成分の医薬品を提供しているからだ、たとえば降圧薬アムロジピンを製造するGE企業A社とB社が合併した場合、合併後の新会社がA社ブランドのアムロジピンとB社ブランドのアムロジピンを製造することはあり得ず、どちらかに統一する。よく企業同士の合併では「シナジー（相乗効果）」という言葉が聞かれるが、これは相互補完となるサービス（製品）がある場合のことだ。品目統合が必至のGE企業同士ではこの面でシナジーはほとんどない。しかも、公的薬価制度に則って販売されている医薬品では、重複品目の統合を企業が「一抜けた」的に行えるわけではない。通常、供給停止の場合、企業側は厚労省にまず「供給停止品目の事前報告書」を提出する。ここでは供給停止が医療上の不都合をもたらさないかが判断される。ちなみに事前報告書の提出時点で、製薬企業側は関連学会などから供給停止に関してすでに事前了承を取り付けていることが前提となっている。同報告書上、厚労省が供給停止に問題ないと判断してもことが済むわけではない。実はこの先に日本医師会の疑義解釈委員会があり、ここに厚労省が供給停止希望品目情報を上程し、同委員会に参集する医学系学会の全会一致で供給停止しても差し支えないと決定して初めて供給停止ができるという、やや不思議な慣例がわが国では続いている。同委員会が何をもって供給停止を了承するかの明文規定はなく、一方で従来から「不採算という理由だけで供給停止は認めない」との不文律があると言われる。おそらく国民の目から見ると、厚労省の先に日医の疑義解釈委員会という屋上屋があることは不可解極まりないだろうが、これが慣例なのだ。しかも、こうした手続きの間にさまざまな労力とコスト（金）が発生している。もしGE企業同士が合併するならば、数十～数百品目についてこの作業を行わなければならない。これ以外にも当然ながら企業同士の合併では、給与なども含めた社内制度、ソフト・ハード両面での物流や販売などの社内システムなどの統合も必要だ。製薬企業の場合、取引している医薬品卸が異なれば、その調整も必要である。企業同士の主要取引銀行が異なれば、この点もまとめねばならない。実はこの取引銀行の調整は、合併企業同士の主要取引銀行が都銀や地銀のライバル行同士の場合はかなり難儀な作業となる。また、合併する企業同士が規模に差がある場合、規模の大きい企業のほうが社内管理システムなどにおいて優れていることが多い。率直に言ってしまえば、規模の大きい側からすると、小さい側のシステムや管理部門の人材はほとんど不要と言ってもよい。つまるところ、GE企業同士の合併では、「スクラップ＆ビルド」ではなく、「スクラップ＆スクラップ」になる。持ち出しコストのほうが上回り、強いて言えば、そのシナジーは工場という製造部門くらいしかない。極端な話、中小GE企業が大手GE企業に買収される場合は、中小側が工場以外の人員整理、金融機関への債務返済、重複品目の薬価削除まで完了して、「あとはどうぞ」と差し出すくらいでなければ、大手側にメリットはほとんどない。しかも、日本の中堅GE企業は売上高で100～200億円くらいの規模はある。これをまともに買収するならば、将来価値の目減り分を折り込んでも、買収金額は最低数十億円になるだろう。しかし、国内大手GE企業の東和薬品や沢井製薬ですら、決算からわかる通り、現預金保有高は300億円に満たない。また、両社とも近年の医薬品供給不足に対応し、金融機関からの借り入れなどで400～500億円規模の工場新設をすでに行っている。これで企業再編を行えというのは無理筋である。厚労省が考える再編モデル、どれがいい？厚労省の「後発医薬品の安定供給等の実現に向けた産業構造のあり方に関する検討会」が5月末にまとめた報告書では、GE企業の協業について、▽大手企業が他の後発医薬品企業を買収し、品目統合や生産・品質管理を集約する等の効率化を実現▽後発品企業が事業の一部または全部を他の企業に譲渡▽ファンドが介在して複数の後発品企業や事業の買収を行って統合▽複数の後発医薬品企業が新法人を立ち上げ、屋号統一化の下、品目・機能を集約・共有、という4つのモデルを示している。しかし、前述のような事情を考えれば、どのモデルも容易ではない。そもそも同報告書では、こうした再編について政府による金融・財政支援などの必要性を強調しているが、これついて具体策はまだ出ていない。冒頭で取り上げた武見氏とGE企業トップとの懇談の場では、武見氏が国として支援策を講じていくとも口にしたらしいが、その支援策を用意したうえで呼びかけるのが筋ではなかろうか？同時に、報じられた記事の中で武見氏が「過度な低価格競争からも脱却する必要がある」と発言した点については、厚労相として形式的には言わねばならないのだろうが、「それ、言う？」と思ってしまった。現行の薬価制度とGE企業の性格上、低価格競争が起こるのは必然である。確かに2024年度薬価改定では、一部の不採算品目の薬価引き上げは行われた。しかし、これは対症療法に過ぎない。もっとも現行の薬価制度の薬価調査に基づく引き下げは仕組みとして理解はできる。これがなければ国民は高止まりの医薬品の入手を強いられることになるからだ。ただ、制度上で必然として起こっていることをGE企業だけのせいにするかのように発言するのは、これまたいかがなものかと思ってしまう。いずれにせよ、今、国に求められているのは業界再編がしやすい支援策の早急な策定である。掛け声だけの再編要請なぞ、国家権力によるパワハラに等しい。そしてこの間にも医薬品不足というツケを払わされているのは患者という名の国民一人一人であることを忘れてほしくはない。

TTPをご存じでしょうか？ 医師であれば、TTPと来れば血栓性血小板減少性紫斑病を思い浮かべることでしょう。ただ、今回取り上げたかったのは血液疾患のTTPではなく、実社会で使用されているTTPです。一般的にTTPとは「徹底的にパクる」という意味のビジネススラングです。具体的には、優秀な企業が成功している点を徹底的に模倣して、自分たちに取り込んでしまう手法です。TTPは結果を出しやすいため、中小企業だけではなく大企業でも普通に実践されています。そして、偉大な先人の知恵から学ぶTTPは、ビジネスの専売特許ではありません。TTPの考え方や手法は、資産形成でも非常に有効だと思います。実を言うと、私の資産形成手法の多くは、知人の方法を徹底的に模倣したものです。まさにTTPの申し子…。そんなことを言っても、実際どのようにして他人のノウハウをパクったらいいのかわからない人が多いと思います。今回は、私が経験したことをベースにして、資産形成でTTPを利用する手法を考えてみたいと思います。TTPが有用な理由TTP（徹底的にパクる）という手法は、成功している会社のビジネスモデルや戦略を徹底的に分析することから始まります。そして、成功している理由を抽出して、自社に応用することで成功率を高めます。ここでポイントになるのは、中途半端に模倣するだけではダメな点です。とりあえず全部マネして取り組んだうえで、結果が出た段階で少しずつ自分たちにアレンジするステップを踏みます。「徹底的にパクる」ことが大事なのです。他人がすでに成功している手法なので、徹底的にパクることで成功率が上がります。TTPしているにもかかわらず成果が出ないときには、徹底的にパクれていない可能性を考えましょう。何が本当の成功要因なのかは、成功してみなければわからないからです。いまでもウハウハの人はいるの!? 不動産投資のTTP最近では不動産価格が高騰したため、2010年代半ばぐらいまでのように誰もが不動産投資で成功できる状況ではありません。一方、私の身近には、いまでも不動産投資でウハウハの人が一定数存在しています。たとえば、市街化調整区域と市街化区域の価格差を利用したアービトラージ戦略を実践している人です。市街化調整区域とは、市街化を抑制する地域で、原則的に住宅や商業施設の建築を認められていません。極端に利用が制限されているので、土地価格はとても安いです。一方、市街化調整区域の中には、住宅や商業施設を自由に建築できる市街化区域に変更されるケースがあります。別にインサイダーでなくても、市役所や区役所に行けば誰でもその情報にアクセスできます。しかし、ほとんどの人はそんなメンドーなことはしません。ところが多少の苦労を厭わない人は、足繁く役所に通って市街化区域に変更される予定の市街化調整区域を割り出します。そして格安価格で土地を購入して、市街化区域になった暁には高値で売却するのです。私の知人は、この手法を初めて実践した人ではありませんでした。しかし、同じエリアで儲けている不動産投資家をじっくり観察して、徹底的にパクったそうです。身近にいるデキる奴を徹底的にパクることの有用性が分かる一例ですね。著書になったらもう遅い!?徹底的にパクる『TTP』が有用であることはわかりましたが、それなら著書に書いていることをパクる方が簡単だと思う人がいるかもしれません。しかし残念ながら、著書に書いていることを徹底的にパクっても効果は限定的と言わざるを得ません。その理由は、著書にノウハウが書かれて世の中に公開された時点で、すでに効果が賞味期限になっていることが多いからです。このため、徹底的にパクッて成果を出したいのであれば、あまり知られていない身近な成功者を模倣するのがベストなのです。そもそも著書にしてノウハウを公開する目的は慈善事業ではありません。多くの場合、ノウハウを隠しておくよりも、名前を売ってマネタイズする方が得だという判断がはたらいています。つまり、著書になった段階で、そのノウハウは賞味期限になっているのです。卑近な例で恐縮ですが、私は2024年5月に日経BP社から実名で著書を出版しました。わざわざ著書でノウハウを開示した理由は、もちろん慈善事業ではありません。同業他社が絶対に追いつけないレベルまで、自社のブランディングを強力に推し進めるためです。このようにTTPが効力を発揮するのは、著書が出版されていない段階です。私がTTPした事例には、2003年の不動産投資、2014年の太陽光発電、2015年のインバウンド（民泊や簡易宿所）があります。いずれも身近にいるデキる奴を徹底的にパクって収益化しました。そんなことを言っても、身近にデキる奴なんかいないよという声が聞こえてきそうですね。でも本当にそうでしょうか？ 各大学に数名は「変な奴」がいるはずです。その中で成功している人をTTPのターゲットにしてみてはいかがでしょうか。

【7月12日　人間ドックの日】〔由来〕1954（昭和29）年7月12日、国立東京第一病院（現：国立国際医療研究センター）で初めて「人間ドック」が行われたことから、「人間ドック」の受診を促すことで病気の早期発見につなげ、国民の健康増進に寄与することを目的に日本人間ドック・予防医療学会が制定。関連コンテンツ英語で「健診で来院しました」は？【1分★医療英語】体重が増えたときの症状チェック【患者説明用スライド】体重が減ったときの症状チェック【患者説明用スライド】少し高い血圧でも脳・心血管疾患のリスクは2倍／横浜市大検診で寿命が延びるがんは？

尿検査でどこまで迫れる？【前編】Teaching point腎盂腎炎を疑う場合の尿検体は、排尿しながら途中の尿を採取する（排尿は途中で止めない）《今回の症例》70代女性が昨日からの悪寒戦慄を伴う発熱を主訴に救急外来を受診した。いままでも腎盂腎炎を繰り返している既往がある。また糖尿病のコントロールは不良である。腎盂腎炎を疑い尿定性検査を提出したが、白血球反応は陰性、亜硝酸塩も陰性であった。今回は腎盂腎炎ではないのだろうか…？はじめに尿検査はさまざまな要因による影響を受けるため解釈が難しく、尿検査のみで尿路感染症を診断することはできない。しかし尿検査の限界を知り、原理を深く理解すれば重要な情報を与えてくれる。そこで、あえて尿検査でどこまで診断に迫れるかにこだわってみる。今回は、「尿検体の採取方法と検体の取り扱い」「細菌尿と膿尿の定義や原因」について取り上げ、次回、迅速に細菌尿を検知するための検査の詳細を紹介する。1.尿検体の採取方法と検体の取り扱い読者の皆さんは自身がオーダーした尿検体がどのように採取されているか述べることができるだろうか。尿検査を電子カルテの画面でオーダー、その結果を確認するだけになっていないだろうか。尿検査の奥深さは尿検体の採取方法から始まる。基本的には排尿時の最初の数mLは採取せず、排尿しながら途中の尿（＝中間尿）を採取する。排尿は途中で止めない。従来は排尿前に陰部を洗浄、清拭することが推奨されていた。しかし成人女性では清拭を省いた中間尿でも、同等のコンタミネーション率という報告（表1）1）などもあり、検体の質を改善しないため、現在は推奨されていない。画像を拡大する女性は陰部を広げて、男性は包皮を後方にずらし外尿道口に触れないようにして中間尿を採取する。中間尿が取れないときは、カテーテル（導尿）で採取する1）。例外として、クラミジア（Chlamydia trachomatis）や淋菌（Neisseria gonorrhoeae）などによる尿道炎を疑った場合は初尿を採取する。また、慢性細菌性前立腺炎を疑った際には、2杯分尿法（前立腺マッサージ前後の尿検体を採取）、もしくは、4杯分尿法（［1］初尿10mLを捨てた後の尿、［2］中間尿、［3］前立腺液（中間尿採取後に前立腺マッサージを行い採取）、［4］マッサージ後10mL捨てた後の尿の4検体を採取）も報告されている2）。膀胱留置カテーテルが入っている場合は、蓄尿バッグにたまっている尿ではなく、検体採取用ポートから注射器で採取する。カテーテルのバイオフィルムに定着している菌と、真の感染の菌を区別するため、原則としてカテーテルをいったん抜去もしくは交換して採尿する。とくに2週間以上留置されており、まだカテーテルが必要な患者では交換後の採尿が推奨されている3）。長期（＞30日）留置カテーテルのサンプリングポートから採取した尿とカテーテル再挿入後の尿を比べた研究では、前者では平均2菌種が検出され、多剤耐性菌は63％、後者では平均1菌種が検出され、多剤耐性菌は18％であった4）。また、カテーテルの先端培養は環境に生息する菌が検出されるだけなので提出しない。尿培養を行う検体は2時間以内に微生物検査室に搬送する。できない場合は4℃で24時間まで保存可能である。嫌気性菌は通常原因とならないので、嫌気培養を行う必要はない。2.細菌尿と膿尿尿路感染症は症候に細菌尿を組み合わせて臨床診断を行う。そのため尿培養は尿路感染症の診断において極めて重要な検査であるが尿路感染症と診断するための細菌尿の定義は論文によりさまざまである。尿中の細菌が105CFU/mL以上であることが細菌尿の一般的な定義だが、尿路感染症であっても105CFU/mL を下回ることも少なくない。尿路症状を呈する女性の下部尿路感染の診断において105CFU/mL以上では感度は51％のみであり、102CFU/mL以上とすると感度95％、特異度85％となる5）。米国感染症学会の尿路感染症の抗菌薬治療についてのガイドラインでは、女性の場合、膀胱炎で102CFU/mL以上、腎盂腎炎で104CFU/mL以上を採用している6）。コンタミネーションが少ない無症候性の男性の場合、1回の培養であっても103CFU/mL以上で感染を疑い、105CFU/mL以上で細菌尿と定義している7）。さらに無症候の場合に導尿で提出された検体ではコンタミネーションの機会がより少ないため、男性も女性も102CFU/mLと定義される7）。カテーテル関連尿路感染症の診断基準では、1種類以上の細菌が103CFU/mL以上の検出と定義されている3）。尿路感染症では、基本的に膿尿を伴う。膿尿とはWBC 10/μL（mm3）以上が一般的なコンセンサスとされる。尿中白血球数は、好中球減少患者や尿路の完全閉塞のある患者では低くなり、乏尿/血尿がある場合は高くなる。しかし、尿路感染症ではなくとも膿尿や細菌尿を認めることが、尿路感染症の診断を難しくする原因の1つである。細菌尿と膿尿の有無のそれぞれの組み合わせによる原因をまとめると表28, 9）のようになる。また、培養を用いた定義では細菌が発育するまで尿路感染症の診断ができない。そこで、迅速に細菌尿を検知するための検査として、尿定性検査（試験紙）や尿沈渣、グラム染色などが有用であり、次回詳細を述べる。画像を拡大する1）Carroll KC. Manual of Clinical Microbiology. ASM press. 2019:p.302-3302）Schaeffer AJ、Nicolle LE. N Engl J Med. 2016;374:562-571.3）Hooton TM, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:625-663.4）Shah PS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2005;62:74-77.5）Stamm WE, et al. N Engl J Med. 1982;307:463-468.6）Warren JW, et al. Clin Infect Dis. 1999;29:745-758.7）Nicolle LE, et al. Clin Infect Dis. 2005;40:643-654.8）Simerville JA, et al. Am Fam Physician. 2005;71:1153-1162.9）LaRocco MT, et al. Clin Microbiol Rev. 2016;29:105-147.

Clarithromycin for early anti-inflammatory responses in community-acquired pneumonia in Greece (ACCESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trialGiamarellos-Bourboulis EJ, et al. Lancet Respir Med. 2024 Apr;12:294-304.＜ACCESS試験＞：全身性炎症反応を認める市中肺炎においてβラクタム系抗菌薬へのマクロライドの追加は早期臨床反応を改善市中肺炎の治療においてβラクタム系抗菌薬へのマクロライド追加の上乗せ効果については、観察研究で証明されてきました。今回、全身性炎症反応症候群、SOFAスコア2点以上、プロカルシトニン0.25ng/mL以上を有する市中肺炎の入院成人患者を対象として、無作為化比較試験としては初めて、マクロライドの有益性が示されました。Perioperative Nivolumab in Resectable Lung CancerCascone T, et al. N Engl J Med. 2024 May 16;390:1756-1769.＜CheckMate 77T試験＞：非小細胞肺がんへの術前ニボルマブ併用化学療法＋術後ニボルマブ単剤で無イベント生存期間を改善切除可能な非小細胞肺がん患者を対象とした無作為化比較試験で、術前ニボルマブ併用化学療法＋術後ニボルマブ単剤投与が、無イベント生存期間を有意に改善することが明らかとなりました。新たな安全性シグナルは認められませんでした。Dupilumab for COPD with Blood Eosinophil Evidence of Type 2 InflammationBhatt SP, et al. N Engl J Med. 2024 May 20.＜NOTUS研究＞：タイプ2炎症を有するCOPDにおいてデュピルマブで増悪が減少タイプ2炎症を有するCOPD患者に対するヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体デュピルマブの有効性を評価した二重盲検無作為化比較試験です。末梢血好酸球数300/uL以上のCOPD患者において、デュピルマブはプラセボに比べて中等度または重度の増悪の減少と有意に関連していました。Bisoprolol in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease at High Risk of Exacerbation: The BICS Randomized Clinical TrialDevereux G, et al. JAMA. 2024 May 19.＜BICS研究＞：ハイリスクCOPD患者へのビソプロロールで増悪は減少せずCOPD患者において、β1受容体選択性遮断薬ビソプロロールがCOPD増悪を減少させるかどうかを検証した無作為化比較試験です｡増悪リスクの高いCOPD患者において、ビソプロロールによる治療はCOPD増悪を減少させませんでした。しかし、呼吸器系を含む有害事象の増加をビソプロロールで認めることはなく、ビソプロロールの安全性が示されました。Morphine for treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis (PACIFY COUGH): a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, two-way crossover trialWu Z, et al. Lancet Respir Med. 2024 Apr;12:273-280. ＜PACIFY COUPH試験＞：特発性肺線維症患者においてモルヒネで咳嗽が減少特発性肺線維症（Idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）患者の咳嗽に対する低用量徐放性モルヒネの効果を検証した無作為化比較試験です。モルヒネはプラセボと比較して、客観的覚醒時咳嗽頻度を39％減少させました。この研究は、IPF患者の咳嗽に対するモルヒネの有用性を報告した初めての研究です。

　抗精神病薬誘発性体重増加は、第1世代および第2世代抗精神病薬による治療において重要な問題となるが、しばしば軽視されて、心血管疾患を引き起こす可能性につながる。インド・全インド医科大学のNaveen Chandrashekar Hegde氏らは、抗精神病薬誘発性体重増加に対する利用可能な治療オプションの有効性を評価および比較するため、ネットワークメタ解析を実施した。General Hospital Psychiatry誌オンライン版2024年6月11日号の報告。　MEDLINE/PubMed、Embase、Scopus、Cochraneデータベース、臨床試験レジストリより関連する臨床試験を抽出した。ベースラインからの体重変化に対する介入の全体的な効果をプールするため、ランダム効果ベイジアンネットワークメタ解析を実施した。ネットワークグラフ作成、一貫性モデルの実行、ノード分割分析の実施、SUCRAスコアに従った治療のランク付けを行った。治療期間、ベースライン時の体重、治療戦略を予測変数とし、メタ回帰を行った。エビデンスの確実性に基づき結果を分類した。　主な結果は以下のとおり。・関連する臨床試験は、68件抽出された。・有意な体重減少を示した薬剤および用量は、エフェクトサイズ順に次のとおりであった。●sibutramine 10mg：−8.0kg（−16.0〜−0.21）●メトホルミン 750mg＋生活習慣の改善：−7.5kg（−12.0〜−2.8）●トピラマート 200mg：−7.0kg（−10.0〜−3.4）●メトホルミン 750mg：−5.7kg（−9.3〜−2.1）●トピラマート 100mg：−5.7kg（−8.8〜−2.5）●トピラマート 50mg：−5.2kg（−10.0〜−0.57）●リラグルチド 1.8mg：−5.2kg（−10.0〜−0.080）●sibutramine 15mg：−4.5kg（−8.9〜−0.59）●ニザチジン 300mg：−3.0kg（−5.9〜−0.23）●メトホルミン 1,000mg：−2.3kg（−4.6〜−0.0046）・抗精神病薬誘発性体重増加の体重減少に対し、治療期間、ベースライン時の体重、予防と治療戦略の影響は認められなかった。　著者らは、「抗精神病薬誘発性体重増加に対する治療法として、メトホルミン750mg＋生活習慣の改善が最も効果的であり、トピラマート200mg、メトホルミン750mg、トピラマート100mgによる治療が中程度の確実性でこれに続くことが確認された」としている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染後の回復期間の評価と、90日以内の回復に関連する要因を特定するため、米国・コロンビア大学Irving Medical CenterのElizabeth C. Oelsner氏らは、米国国立衛生研究所（NIH）に登録された14のコホートを用いて前向きコホート研究を実施した。その結果、感染から回復までにかかった期間の中央値は20日で、90日以内に回復しなかった人が推定22.5％いたことなどが判明した。JAMA Network Open誌2024年6月17日号に掲載。　この前向きコホート研究では、1971年よりNIHが参加者を登録し追跡してきた進行中の14のコホートにおいて、2020年4月1日～2023年2月28日にSARS-CoV-2感染を自己申告した18歳以上の4,708例（平均年齢61.3歳［SD 13.8］、女性62.7％）に対してアンケートを実施した。アンケートでは回復するまでの日数を聞き、90日以内に回復した群と、90日超あるいは未回復である場合は、90日時点で未回復の群に分類した。回復までの期間と関連する潜在的要因は各コホートから事前に選択された。90日以内に回復しない確率および平均回復時間は、Kaplan-Meier曲線を用いて推定され、90日以内の回復と多変量調整後の関連性をCox比例ハザード回帰分析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・全4,708例中3,656例（77.6％）が完全に回復し、回復までの期間の中央値は20日（四分位範囲[IQR]：8～75）だった。・回復までの期間の中央値は、第1波（野生株）では28日だが、次第に短縮し、第6波（オミクロン株）におけるワクチン未接種者では18日、ワクチン接種者では15日であった。・参加者の22.5％（95％信頼区間[CI]：21.2～23.7）が90日以内に回復しなかった。オミクロン株以前は23.3％（22.0～24.6）、オミクロン株以降は16.8％（13.3～20.2）であった。・制限平均回復時間は35.4日（95％CI：34.4～36.4）だった。・重篤な入院での平均回復時間は57.6日（95％CI：51.9～63.3）であり、外来受診の場合は32.9日（31.9～33.9）だった。・90日以内に回復する確率は、感染前にワクチン接種済のほうが未接種よりも高かった（ハザード比[HR]：1.30、95％CI：1.11～1.51）。・90日以内に回復する確率は、第6波（オミクロン株）のほうが第1波（野生株）よりも高かった（HR：1.25、95％CI：1.06～1.49）。・90日以内に回復する確率は、女性のほうが男性よりも低かった（HR：0.85、95％CI：0.79～0.92）。・90日以内に回復する確率は、パンデミック前に臨床心血管疾患（CVD）を有する人のほうが、CVDがない人よりも低かった（HR：0.84、95％CI：0.71～0.99）。・肥満、低体重、COPDは、有意ではないものの回復率が低かった。年齢、教育水準、パンデミック前の喫煙、糖尿病、高血圧、慢性腎臓病、喘息、抑うつ症状との関連は認められなかった。　本結果により、SARS-CoV-2に感染した成人の5人に1人が、感染から3ヵ月以内に完全に回復しなかったことが判明した。とくに、女性とCVDを有する人では、90日以内に回復する確率は低かった。著者らは本結果について、ワクチン接種による急性感染の重症度を軽減するための介入が、持続症状のリスクを軽減するのに役立つ可能性があるとまとめている。

　心血管リスクの高い高血圧患者では、糖尿病や脳卒中の既往によらず、収縮期血圧（SBP）の目標を120mmHg未満とする厳格降圧治療は、140mmHg未満とする標準降圧治療と比較して、主要心血管イベントのリスクが低下したことが示された。中国・Fuwai HospitalのJiamin Liu氏らESPRIT Collaborative Groupが無作為化非盲検評価者盲検比較試験「Effects of Intensive Systolic Blood Pressure Lowering Treatment in Reducing Risk of Vascular Events trial：ESPRIT試験」の結果を報告した。SBPを120mmHg未満に低下させることが140mmHg未満に低下させることより優れているかどうかは、とくに糖尿病患者や脳卒中の既往患者でははっきりしていなかった。Lancet誌オンライン版2024年6月27日号掲載の報告。主要アウトカムは、心筋梗塞、血行再建術、心不全入院、脳卒中、心血管疾患死の複合　研究グループは、中国の病院または地域医療機関116施設において、50歳以上の心血管高リスク患者（心血管疾患既往、または主要な心血管リスク因子を2つ以上有し、SBPが130～180mmHg）を、診察室SBPが120mmHg未満を目標とする厳格降圧治療群、または140mmHg未満を目標とする標準降圧治療群に、最小化法を用いて無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、主要心血管イベント（心筋梗塞、血行再建術、心不全による入院、脳卒中、心血管疾患死の複合）で、ITT解析を実施した。　2019年9月17日～2020年7月13日に、1万1,255例（糖尿病患者4,359例、脳卒中既往3,022例）が厳格降圧治療群（5,624例）または標準降圧治療群（5,631例）に割り付けられた。平均年齢は64.6歳（SD 7.1）であった。主要イベントの発生率は9.7％ vs.11.1％　追跡期間中の平均SBP（最初の用量漸増期間3ヵ月を除く）は、厳格降圧治療群119.1mmHg（SD 11.1）、標準降圧治療群134.8mmHg（SD 10.5）であった。　追跡期間中央値3.4年において、主要心血管イベントは厳格降圧治療群で547例（9.7％）、標準降圧治療群で623例（11.1％）に認められた（ハザード比[HR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.78～0.99、p＝0.028）。糖尿病の有無、糖尿病の罹病期間、あるいは脳卒中の既往歴による有効性の異質性は認められなかった。　重篤な有害事象の発現率は、失神については厳格降圧治療群0.4％（24/5,624例）、標準降圧治療群0.1％（8/5,631例）であり、厳格降圧治療群で高率であったが（HR：3.00、95％CI：1.35～6.68）、低血圧、電解質異常、転倒による傷害、急性腎障害については両群間で有意差は認められなかった。

　遠隔医療でのスクリーニング（無検査）と薬の郵送による中絶は、超音波検査を伴う対面診療を経ての処方・中絶と比較し、完全な中絶率に関して非劣性であり、有害事象の発現率は低かった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のLauren J. Ralph氏らが、非劣性解析を伴う前向き観察研究の結果を報告した。米国では、遠隔医療およびミフェプリストン製剤の郵送を介するなど、診療履歴による適格性評価（無検査）を用いた中絶薬による中絶の利用希望が急速に拡大しており、その有効性と安全性に関するさらなるエビデンスが求められていた。JAMA誌オンライン版2024年6月24日号掲載の報告。無検査＋薬剤郵送の有効性と安全性を対面ケアと比較　研究グループは、2021年5月～2023年3月にコロラド州、イリノイ州、メリーランド州、ミネソタ州、バージニア州およびワシントン州の中絶ケアを提供する団体より参加者を募集し、15歳以上、妊娠70日まで、言語は英語またはスペイン語で、薬による中絶を希望する女性を対象に検討した。　参加者の女性と臨床医が選択したケアモデルとして、対象者を以下の3群に分けた。（1）無検査（遠隔医療）の適格性評価と薬の郵送（無検査＋郵送群）228例、（2）無検査の適格性評価と薬の受け取り（無検査＋受け取り群）119例、（3）超音波検査付き対面群238例。　有効性のアウトカムは、ミフェプリストン＋ミソプロストールを投与および経過観察を繰り返す必要のない完全な中絶とした。安全性のアウトカムは1泊入院、手術、輸血など中絶に関連する重大な有害事象とし、患者調査と医療記録からデータを得た。　主要解析では、無検査＋郵送群と超音波検査付き対面群を比較した。有効率は94.4％ vs.93.3％で非劣性を確認　参加者585例の平均年齢は27.3歳で、ほとんどが非ヒスパニック系白人（48.6％）または非ヒスパニック系黒人（28.1％）であった。妊娠期間の中央値は45日（四分位範囲[IQR]：39～53）で、群間に差はなかった（p＝0.30）。なお参加者の91.8％で、アウトカムのデータを得られた。　有効率は、調整モデルにおいて、無検査＋郵送群94.4％（95％信頼区間[CI]：89.6～99.2）、超音波検査付き対面群93.3％（88.3～98.2）であった。補正後リスク差は1.2（95％CI：－4.1～6.4）で、事前に規定された非劣性マージン5％を満たした。　重篤な有害事象は、1泊入院4件、輸血2件、緊急手術1件を含む参加者の1.1％（95％CI：0.4～2.4）に認められ、無検査＋郵送群3例、超音波検査付き対面群3例であった。無検査＋受け取り群では報告されなかった。