急性脳血管障害の患者では、発熱の標準治療と比較して、自動体表温度管理装置（Arctic Sun体温管理システム）を用いた予防的正常体温療法による発熱予防は、発熱負荷を効果的に減少させるが、機能回復には改善を認めないことが、米国・Boston University Chobanian and Avedisian School of MedicineのDavid M. Greer氏らが実施した「INTREPID試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2024年9月25日号に掲載された。7ヵ国のICUの無作為化試験　INTREPID試験は、7ヵ国の43の集中治療室（ICU）で実施した非盲検無作為化試験であり、2017年3月～2021年4月に参加者を登録した（Becton, Dickinson and Companyの助成を受けた）。　年齢18～85歳、急性期脳卒中でICUに入室し、脳卒中発症前は機能的に自立していた患者（修正Rankin尺度［mRS］スコアが0～2点、81～85歳の患者については0点）を対象とした。　被験者を、発熱予防を受ける群または標準治療を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。発熱は、体温38.0℃以上と定義した。発熱予防群では、目標体温を37.0℃とし、ICUで14日間またはICU退室まで、自動体表温度管理装置による体温管理療法を行った。標準治療群では、38℃以上の体温の発生時に標準化された段階的な発熱治療を実施した。　主要アウトカムは1日平均発熱負荷とし、37.9℃以上の体温曲線下面積（総発熱負荷）を急性期の総時間数で割り、24時間を乗じた値（℃・時）と定義した。主な副次アウトカムは、mRS（0点［症状なし］から6点［死亡］までの7段階のうち5点［重度障害］と6点を1つに統合した6カテゴリー）のシフト分析による3ヵ月間の機能回復であった。　予定されていた中間解析で、発熱予防群における主な副次アウトカム（機能回復）の無益性が示されたため、患者登録を中止した。3つのサブタイプとも発熱負荷が良好　677例（年齢中央値62歳、女性345例［51％］）を登録し、発熱予防群に339例、標準治療群に338例を割り付けた。677例のうち254例が脳梗塞、223例が脳出血、200例がくも膜下出血だった。433例（64％）が12ヵ月間の試験を完了した。　1日平均発熱負荷は、標準治療群が0.73（SD 1.1）℃・時（範囲：0.0～10.3）であったのに対し、発熱予防群は0.37（1.0）℃・時（0.0～8.0）と有意に低かった（群間差：－0.35°C・時、95％信頼区間[CI]：－0.51～－0.20、p＜0.001）。　また、脳卒中サブタイプ別の発熱負荷の群間差は、脳梗塞が－0.10°C・時（95％CI：－0.35～0.15）、脳出血が－0.50°C・時（－0.78～－0.22）、くも膜下出血が－0.52°C・時（－0.81～－0.23）といずれも発熱予防群で良好だった（すべてp＜0.001［Wilcoxonの順位和検定］）。　一方、3ヵ月の時点で、機能回復には両群間に有意な差を認めなかった（mRSスコア中央値：発熱予防群4.0点vs.標準治療群4.0点、機能的アウトカムの良好な転換のオッズ比：1.09、95％CI：0.81～1.46、p＝0.54）。主要有害事象の年間発生率は同程度　急性期におけるすべての主要有害事象（死亡、肺炎、敗血症、悪性脳浮腫）の発生率には両群間で顕著な差はなく、試験期間を通じた発生率（発熱予防群：3ヵ月時47.4％、6ヵ月時48.9％、12ヵ月時49.5％、標準治療群：44.9％、47.9％、48.5％）にも差を認めなかった。　感染症の発生率は、発熱予防群（33.8％）と標準治療群（34.5％）で同程度であった。心イベント（14.5％ vs.14.0％）、呼吸器障害（24.5％ vs.20.5％）についても両群間に顕著な差はなかった。また、悪寒が発熱予防群で85.5％、標準治療群で24.3％にみられ、発熱予防群の26例（7.7％）が悪寒により治療を中止した。　著者は、「本研究は、発熱リスクの高い患者、とくに72時間以上のICUでの治療を要する重症患者を対象としたが、標準治療群の25％は発熱せず、両群は慎重にマッチングされたため発熱予防群のかなりの割合の患者も発熱しにくかった可能性があり、発熱予防はこれらの患者のアウトカムには影響しない可能性がある」と述べ、「発熱予防が、発熱負荷のある患者または発熱の可能性が非常に高い患者においてのみ、アウトカムを改善するかどうかについては、さらなる検討が必要である」としている。

　非虚血性拡張型心筋症（NIDCM）患者では、心臓磁気共鳴（CMR）画像におけるガドリニウム遅延造影（LGE）が全死因死亡、心血管死、不整脈イベント、心不全イベント、主要有害心イベント（MACE）の発生と有意な関連を示すが、左室駆出率（LVEF）は全死因死亡や不整脈イベントとは有意な関連がないことが、スイス・バーゼル大学病院のChristian Eichhorn氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年9月19日号で報告された。CMR画像と有害なアウトカムの関連をメタ解析で評価　研究グループは、NIDCM患者におけるCMR画像由来の測定値と臨床アウトカムとの関連の評価を目的に、系統的レビューとメタ解析を行った。　医学関連データベースを用いて、2005年1月～2023年4月に発表された論文を系統的に検索した。対象は、NIDCMにおけるCMR画像由来の測定値と有害な臨床アウトカムとの関連を報告した前向きおよび後ろ向きの非無作為化診断研究とした。　主要アウトカムは、全死因死亡、心血管死、不整脈イベント、心不全イベント、MACEであった。LVEFは、心不全イベント、MACEのリスク低下と関連　103の研究に参加したNIDCM患者2万9,687例（年齢中央値55.0歳［四分位範囲：51.6～58.5］、男性［71.1％］）を解析の対象とした。　LGEの発現とその程度（1％の上昇ごと）は双方とも、全死因死亡（発現：ハザード比[HR]：1.81［95％信頼区間[CI]：1.60～2.04、p＜0.001］、程度：HR：1.07［95％CI：1.02～1.12、p＝0.02］）、心血管死（2.43［2.13～2.78、p＜0.001］、1.15［1.07～1.24、p＝0.01］）、不整脈イベント（2.69［2.20～3.30、p＜0.001］、1.07［1.03～1.12、p＝0.004］）、心不全イベント（1.98［1.73～2.27、p＜0.001］、1.06［1.01～1.10、p＝0.02］）、MACE（2.09［1.79～2.44、p＜0.001］、1.03［1.02～1.04、p＜0.001］）と高度な関連を示した。　一方、LVEFの1％上昇ごとのリスクは、全死因死亡（HR：0.99、95％CI：0.97～1.02、p＝0.47）、心血管死（0.97、0.94～1.00、p＝0.05）、不整脈イベント（0.99、0.97～1.01、p＝0.34）については関連がなく、心不全イベント（0.97、0.95～0.98、p＝0.002）とMACE（0.98、0.96～0.99、p＜0.001）はリスクが有意に低下した。native T1緩和時間、ECV、GLSはさらなる検討が必要　native T1緩和時間の10msの上昇ごとに、不整脈イベント（HR：1.07、95％CI：1.01～1.14、p＝0.04）とMACE（1.06、1.01～1.11、p＝0.03）のリスクが有意に増加した。また、global longitudinal strain（GLS）の1％の低下ごとのリスクは、心不全イベント（1.06、0.95～1.18、p＝0.15）とMACE（1.03、0.94～1.14、p＝0.43）については関連がなかった。　データが限られていたため、native T1緩和時間、GLS、心筋細胞外容積分画（ECV）については、死亡アウトカムに関する確定的な解析はできなかった。　著者は、「native T1緩和時間、ECV、GLSを用いたリスク層別化については、さらなる検討を要する」「小規模な試験の影響により、要約推定値に過大評価が生じた可能性がある」としたうえで、「LVEFは不整脈および死亡のエンドポイントと関連しておらず、NIDCM患者の予防的植込み型除細動器（ICD）装着のリスク層別化におけるLVEFの中心的な役割に疑問が生じる」とまとめている。

　糖尿病でその合併症がある場合、歯周病のリスクがより高まることを示すデータが報告された。オーフス大学（デンマーク）のFernando Valentim Bitencourt氏らの論文が「Journal of Dental Research」に8月5日掲載され、また欧州糖尿病学会（EASD 2024、9月9～13日、スペイン・マドリード）で発表された。　糖尿病が歯周病のリスク因子であることはよく知られている。しかし、糖尿病の細小血管合併症（網膜症や神経障害など）を有する場合に、歯周病のリスクがより高まるのかについては、これまでに行われた研究は研究対象者数が少なく、調整されていない交絡因子が存在するといった限界点があり、結論が得られていない。Bitencourt氏らはこれらの点について、デンマークの大規模疫学研究（Health in Central Denmark study）のデータを用いた検討を行った。　解析対象は2型糖尿病患者1万5,922人。社会人口統計学的因子、生活習慣関連因子、健康状態などの潜在的な交絡因子を調整した統計解析の結果、網膜症（オッズ比〔OR〕1.21〔95％信頼区間1.03～1.43〕）および神経障害（OR1.36〔同1.14～1.63〕）の存在が、中等度から重度の歯周病と有意な関連のあることが明らかになった。また、網膜症と神経障害が併存している場合はそのオッズ比がより高かった（OR1.51〔1.23～1.85〕）。脂質異常症がある場合に、重度の歯周病が増加することも示された。　歯周病は自覚症状が乏しい病気だが、その影響について研究者らは、「治療せずに放置すると、歯を支えている組織が破壊され、最終的には歯を失う結果につながる」と解説。また論文の筆頭著者で歯科医師であるBitencourt氏は、「歯を失うと、噛む、話すといった基本的な機能に影響するだけでなく、自尊心にも影響する可能性がある。その結果として生活の質（QOL）が著しく低下してしまい、社会的交流に支障を来すこともある。よって、歯周病のリスクがより高い集団の特徴を見いだし、早期介入することが非常に重要だ」と、本研究の背景を語っている。　今回の結果について研究者らは、糖尿病によって生じる細小血管のダメージと、中等度から重度の歯周病との明確な関連を示すものと解釈している。両者の関連のメカニズムについてBitencourt氏は、「糖尿病が適切にコントロールされていない場合、高血糖によって炎症が起こり、時間の経過とともに目にも炎症が波及して網膜症を引き起こしたり、足などの神経に波及して神経障害を引き起こしたりする。そのような過程で、歯周組織にも炎症が起こり、歯周病の発症につながる可能性がある」と解説。また、「歯周病の所見を口の中の健康問題として考えるのではなく、全身の炎症反応が亢進している人や糖尿病細小血管合併症のリスクが高い人を特定するのに役立てることが重要だ」と追加している。　さらに同氏は、「われわれの研究結果は、歯科医師が糖尿病患者の口腔状態に細心の注意を払う必要があることを示している。歯科と内科の医療従事者が協力することで、2型糖尿病患者、特に糖尿病合併症のリスクが高い患者が、より包括的な口腔ケアを受けられるようになり、その結果、口腔と全身の健康の双方が改善されるのではないか」と述べている。

　医師は、高齢者の身体の痛みを和らげるために抗うつ薬を処方することがあるが、新たなシステマティックレビューとメタアナリシスにより、この治療法を支持する十分なエビデンスはほとんどないことが明らかになった。シドニー大学（オーストラリア）公衆衛生学部および筋骨格健康研究所のChristina Abdel Shaheed氏らによるこの研究結果は、「British Journal of Clinical Pharmacology」に9月12日掲載された。　多くの国において、高齢者に対する抗うつ薬の最も一般的な適応は痛みである。今回の研究でAbdel Shaheed氏らは、65歳以上の高齢者を対象に、痛みの治療薬としての抗うつ薬の有効性と安全性について他の代替治療と比較したランダム化比較試験のエビデンスの評価を行った。　13種類の論文データベースを用いて、2024年2月1日までに発表された関連文献を検索したところ、適格条件を満たしたRCTはわずか15件（対象者の総計1,369人）であることが判明した。最もよく用いられていた抗うつ薬はデュロキセチンとアミトリプチリンで、それぞれ6件のRCTで検討されていた。治療効果は、変形性膝関節症による痛みに対して検討したRCT（6件）が最も多く、これらのRCTからは、短期間（0～2週間）の抗うつ薬による治療では統計学的に有意な痛みの軽減効果を得られないことが示されていた。ただし、デュロキセチンを中期的（6週間以上12カ月未満）に服用することで、非常にわずかながらも有意な痛みの軽減効果が認められた。一方、約半数（15件中7件）の研究で、転倒やめまい、傷害などの有害事象による試験参加者の離脱率は、抗うつ薬治療群の方が対照群よりも高いことが報告されていた。　こうした結果を受けてAbdel Shaheed氏は、「これらの抗うつ薬は、効果に関する十分なエビデンスがないにもかかわらず、患者の痛みを和らげるために処方され続けている」と強調する。　研究グループによると、標準的な国際ガイドラインは、概して慢性疼痛に対する抗うつ薬の使用を支持しているものの、そのガイドラインが根拠としているデータは高齢患者を対象としたものではないという。論文の筆頭著者であるシドニー大学公衆衛生学部のSujita Narayan氏は、「このようなガイドラインがあるために、医師が誤った判断をしている可能性がある」と指摘する。同氏は、「もし、私が時間に追われている臨床医だとするなら、ガイドラインを参照する場合には、慢性疼痛の管理に関する重要なポイントだけを拾い読みするだろう。そのポイントの中に、抗うつ薬の使用を勧める内容も含まれているということだ」と説明する。　Narayan氏はまた、抗うつ薬の服用を中止する傾向についても、「抗うつ薬の離脱症状は、オピオイドの離脱症状と同じくらいひどいことがある」と指摘する。同氏は、「抗うつ薬の服用をやめようと考えている人は、やめる前に主治医に相談し、必要に応じて減薬計画を立てることを勧める」と述べている。　Narayan氏は、「変形性膝関節症の痛みを軽減するためにデュロキセチンを使用している、または使用を検討している臨床医や高齢患者に対するメッセージは明確だ。薬を一定期間服用すれば効果が現れる可能性はあるが、その効果は小さい可能性があり、リスクとの比較検討が必要だということだ」と話している。

　生後1年間を母乳で育てると、乳児の体内に健康に有益なさまざまな微生物が定着し、喘息リスクが低下する可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。この研究によると、生後3カ月を超えて母乳育児を続けることにより、乳児の腸内微生物叢の段階的な成熟が促されることが示唆されたという。米ニューヨーク大学（NYU）グロスマン医学部のLiat Shenhav氏らによるこの研究結果は、「Cell」に9月19日掲載された。　母乳には、健康に寄与する腸内微生物の増殖を促進するさまざまな栄養素が含まれている。乳児期における母乳育児と微生物の定着は、乳児の発達にとって重要な時期に行われ、どちらも呼吸器疾患のリスクに影響を与えると考えられている。しかし、母乳育児の保護効果や微生物の定着を調節するメカニズムについては、まだ十分に理解されていない。　今回の研究では、CHILDコホート研究に参加した2,227人の乳児を対象に、生後3カ月時と1歳時の鼻腔および腸内の微生物叢、母乳育児の特徴（完全母乳/混合育児/粉ミルク）、および母乳成分の調査を行い、母乳育児が腸内微生物の定着に与える影響、さらにその定着の仕方が呼吸器疾患リスクに与える影響を検討した。　その結果、生後3カ月を超えて母乳育児を行うと、乳児の腸内および鼻腔の微生物叢が徐々に成熟することが示された。逆に、生後3カ月未満で母乳育児をやめると、微生物叢の発達ペースが乱れ、就学前の喘息リスクが上昇することが明らかになった。例えば、生後3カ月未満で母乳育児をやめた乳児の腸内には、ルミノコッカス・グナバス（Ruminococcus gnavus）と呼ばれる細菌種が非常に早期の段階から認められたという。R. gnavusは、喘息などの免疫系の問題に関連するアミノ酸であるトリプトファンの生成と分解に関与していることが知られている。　研究グループはさらに、微生物の動態と母乳の成分に関するデータを用いて、喘息リスクを予測する機械学習モデルを構築し、さらに因果関係を特定するための統計モデルを用いて、母乳育児が乳児の微生物叢の形成を通じて喘息リスクを低下させることを確認した。　研究グループによると、母乳には、ヒトミルクオリゴ糖（母乳に含まれるオリゴ糖の総称）と呼ばれる独自の成分が含まれている。ヒトミルクオリゴ糖は、特定の微生物の助けを借りなければ乳児の体では消化できないため、これらの糖を分解できる微生物は、腸内での生存競争において優位性を得ることになる。一方、生後3カ月未満で断乳して粉ミルクで育てた場合には、粉ミルクの成分を消化するのに役立つ別の微生物群が増加する。これらの微生物の多くは、最終的には全ての乳児の腸内や鼻腔に定着するようになるものの、早期に定着した場合には喘息リスクが増加するのだという。　Shenhav氏は、「ペースメーカーが心臓のリズムを調整するのと同じように、母乳育児は乳児の腸内と鼻腔に微生物が定着するペースと順序を、秩序正しく適切なタイミングで起こるように調節している」と説明する。同氏はさらに、「健康な微生物叢の発達には、適切な微生物が存在するだけでは不十分だ。適切なタイミングと順序で微生物が定着することも必要なのだ」と付け加えている。　Shenhav氏は、「本研究結果は、母乳育児が乳児の微生物叢に及ぼす重大な影響と、呼吸器の健康をサポートする上での母乳育児の重要な役割を浮き彫りにしている。われわれは、この研究で実証されたように、母乳の保護効果の背後にあるメカニズムを解明し、データに基づき母乳育児と断乳に関する国のガイドラインを策定することを目指している」と述べている。同氏はまた、「さらに研究を重ねることで、本研究結果は、母乳育児の期間が3カ月未満だった乳児の喘息を予防する戦略の開発にも貢献する可能性がある」との見方も示している。

レポーター紹介2024年9月13日から17日まで5日間にわたり、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）がハイブリッド形式で開催された。COVID-19の流行以降、多くの国際学会がハイブリッド形式を維持しており、日本にいながら最新情報を得られるようになったのは非常に喜ばしい。その一方で、参加費は年々上がる一方で、今回はバーチャル参加のみの会員価格で1,160ユーロ（なんと日本円では18万円超え）。日本から参加された多くの先生方がいらっしゃったが、渡航費含めると相当の金額がかかったと思われる…。それはさておき、今年のESMOは「ガイドラインが書き換わる発表です」と前置きされる発表など、臨床に大きなインパクトを与えるものが多かった。日本からもオーラル、そしてAnnals of Oncology（ESMO/JSMOの機関誌）に同時掲載の演題があるなど、非常に充実していた。本稿では、日本からの演題も含めて5題を概説する。KEYNOTE-522試験本試験は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を対象とした術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を見た二重盲検化プラセボ対照第III相試験である。カルボプラチン＋パクリタキセル4コースのち、ACまたはEC 4コースが行われ、ペムブロリズマブもしくはプラセボが併用された。病理学的完全奏効（pCR）と無イベント生存（EFS）でペムブロリズマブ群が有意に優れ、すでに標準治療となっている。今回は全生存（OS）の結果が発表された。アップデートされたEFSは、両群ともに中央値には到達せず、ハザード比（HR）：0.75、95％信頼区間（CI）：0.51～0.83、5年目のEFSがペムブロリズマブ群で81.2％、プラセボ群で72.2％であり、これまでの結果と変わりなかった。OSも中央値には到達せず、HR：0.66（95％CI：0.50～0.87、p＝0.00150）、5年OSが86.6％ vs.81.7％と、ペムブロリズマブ群で有意に良好であった（有意水準α＝0.00503）。また、pCRの有無によるOSもこれまでに発表されたEFSと同様であり、non-pCRであってもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。この結果から、StageII以上のTNBCに対してはペムブロリズマブを併用した術前化学療法を行うことが強固たるものとなった。 DESTINY-Breast12試験本試験は脳転移を有する/有さないHER2陽性転移乳がん患者に対するトラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）の有効性を確認した第IIIb/IV相試験である。脳転移を有するアームと脳転移を有さないアームが独立して収集され、主に脳転移を有する症例におけるT-DXdの有効性の結果が発表された。脳転移アームには263例の患者が登録され、うち157例が安定した脳転移、106例が活動性の脳転移を有した。活動性の脳転移のうち治療歴のない患者が39例、治療歴があり増悪した患者が67例であった。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、その他の評価項目として脳転移のPFS（CNS PFS）などが含まれた。脳転移を有する症例のPFS中央値は17.3ヵ月（95％CI：13.7～22.1）、12ヵ月PFSは61.6％と非常に良好な成績であり、これまでの臨床試験と遜色なかった。活動性の脳転移を有するサブグループでも同等の成績であったが、治療歴のないグループでは12ヵ月PFSが47.0％とやや劣る可能性が示唆された。12ヵ月時点のCNS PFSは58.9％（95％CI：51.9～65.3）とこちらも良好な結果であった。安定した脳転移/活動性の脳転移の間で差は見られなかった。測定可能病変を有する症例における奏効率は64.1％（95％CI：57.5～70.8）、測定可能な脳転移を有する症例における奏効率は71.7％（95％CI：64.2～79.3）であった。OSは脳転移のある症例とない症例で差を認めなかった。この結果からT-DXdの脳転移に対する有効性は確立したものと言ってよいであろう。これまで（とくに活動性の）脳転移に対する治療は手術/放射線の局所治療が基本であったが、今後はT-DXdによる全身薬物療法が積極的な選択肢になりうる。 CAPItello-290試験カピバセルチブは、すでにPI3K-AKT経路の遺伝子変化を有するホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）転移乳がんに対して、フルベストラントとの併用において有効性が示され、実臨床下で使用されている。本試験は転移TNBCを対象として、1次治療としてパクリタキセルにカピバセルチブを併用することの有効性を検証した二重盲検化プラセボ対照第III相試験である。818例の患者が登録され、主要評価項目は全体集団におけるOSならびにPIK3CA/AKT1/PTEN変異のある集団におけるOSであった。結果はそれぞれ17.7ヵ月（カピバセルチブ群）vs. 18.0ヵ月（プラセボ群）（HR：0.92、95％CI：0.78～1.08、p＝0.3239）、20.4ヵ月vs. 20.4ヵ月（HR：1.05、95％CI：0.77～1.43、p＝0.7602）であった。PFSはそれぞれ5.6ヵ月vs. 5.1ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.61～0.84）、7.5ヵ月vs. 5.6ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.52～0.95）と、カピバセルチブ群で良好な傾向を認めた。奏効率もカピバセルチブ群で10％程度良好であった。しかしながら、主要評価項目を達成できなかったことで、IPATunity130試験（ipatasertibのTNBC1次治療における上乗せ効果を見た試験で、PFSを達成できなかった）と同様の結果となり、TNBCにおけるAKT阻害薬の開発は困難であることが再確認された。ICARUS-BREAST01試験本試験は抗HER3抗体であるpatritumabにderuxtecanを結合した抗体医薬複合体（ADC）であるpatritumab deruxtecan（HER3-ADC）の有効性をHR+/HER2-転移乳がんを対象に検討した第II相試験である。本試験はCDK4/6阻害薬、1ラインの化学療法歴があり、T-DXdによる治療歴のないHR+/HER2-転移乳がんを対象として行われた単アームの試験であり、主治医判定の奏効率が主要評価項目とされた。99例の患者が登録され、HER2ステータスは約40％で0であった。HER3の発現が測定され、約50％の症例で75％以上の染色が認められた。主要評価項目の奏効率は53.5％（95％CI：43.2～63.6）であり、内訳はCR：2％（0.2～7.1）、PR：51.5％（41.3～61.7）、SD：37.4％（27.8～47.7）、PD：7.1％（2.9～14.0）であった。SDを含めた臨床的有用率は62.6％（52.3～72.1）と、高い有効性を認めた。有害事象は倦怠感、悪心、下痢、好中球減少が10％以上でG3となり、それなりの毒性を認めた。探索的な項目でHER3の発現との相関が検討されたが、HER3の発現とHER3-DXdの有効性の間に相関は認められなかった。肺がん、乳がんでの開発が進められており、目の離せない薬剤の1つである。ERICA試験（WJOG14320B）最後に昭和大学先端がん治療研究所の酒井 瞳先生が発表した、T-DXdの悪心に対するオランザピンの有効性を証明した二重盲検化プラセボ対象第II相試験であるERICA試験を紹介する。T-DXdは悪心、嘔吐のコントロールに難渋することのある薬剤である（個人差が非常に大きいとは思うが…）。本試験では、5-HT3拮抗薬、デキサメタゾンをday1に投与し、オランザピン5mgまたはプラセボをday1から6まで投与するデザインとして、166例の患者が登録された。主要評価項目は遅発期（投与後24時間から120時間まで）におけるCR率（悪心・嘔吐ならびに制吐薬のレスキュー使用がない）とされた。両群で80％の症例が5-HT3拮抗薬としてパロノセトロンが使用され、残りはグラニセトロンが使用された。遅発期CR率はオランザピン70.0％、プラセボ56.1％で、その差は13.9％（95％CI：6.9～20.7、p＝0.047）と、統計学的有意にオランザピン群で良好であった。有害事象として眠気、高血糖がオランザピン群で多かったが、G3以上は認めずコントロール可能と考えられる。制吐薬としてのオランザピンの使用はT-DXdの制吐療法における標準治療になったと言えるだろう。

慢性下痢症（12）食物起因性の下痢：食物蛋白誘発性腸炎症候群（FPIES）Q125FPIES（Food Protein-induced-enterocolitis syndrome：食物蛋白誘発性腸炎症候群）は乳幼児の疾患概念である。○か×か？

第152回　英語で「まだ安心できない」は？《例文1》The jury is still out on whether the treatment is fully effective.（その治療が完全に効果的かどうかは、まだ結論が出ていません）《例文2》Don’t count your chickens before they hatch - we can’t assume success just yet.（まだ結果が出ていないので、確定する前に安心してはいけません）《解説》日本語で「まだ安心できない」という表現は、進行中の困難や不安を示すときに使います。英語にも同じようなニュアンスを伝える表現がいくつかあります。たとえば、冒頭の“We are not out of the woods yet.”という表現は、直訳すれば「まだ森を抜けていない」という意味ですが、「まだ困難を完全に乗り越えていない」というニュアンスで使われています。また、《例文1》の“The jury is still out.”という表現もあり、これは「まだ結論が出ていない」という意味で、状況によっては「まだ安心できない」という意味でも使われます。《例文2》も類似表現です。冒頭の医師の会話にある“keep our (your) guards up.”は「心のガードを下げない」という意味で、同じ文脈で併用されることが多い表現です。“catch someone off guard”（不意を突かれる）という表現も一緒に覚えておきましょう（第140回　参照）。講師紹介

半減期が短く持ち越し効果が少ない不眠症治療薬「クービビック錠25mg/50mg」今回は、オレキシン受容体拮抗薬「ダリドレキサント塩酸塩（商品名：クービビック錠25mg/50mg、製造販売元：ネクセラファーマジャパン）」を紹介します。本剤は新規のデュアルオレキシン受容体拮抗薬であり、不眠症患者の過剰な覚醒状態を抑制し、睡眠状態へと移行させることが期待されています。＜効能・効果＞不眠症の適応で2024年9月24日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはダリドレキサントとして1日1回50mgを就寝直前に経口投与します。患者の状態に応じて1日1回25mgを投与することもできます。入眠効果の発現が遅れる恐れがあるため、本剤の食事と同時または食直後の服用は避けます。＜安全性＞副作用には、傾眠（3％以上）、頭痛、頭部不快感、倦怠感、疲労、悪夢（いずれも1～3％未満）、浮動性めまい、睡眠時麻痺、悪心（いずれも1％未満）、幻覚、異常な夢、睡眠時随伴症（夢遊症、ねごとなど）、過敏症（発疹、蕁麻疹など）（いずれも頻度不明）があります。本剤は主に薬物代謝酵素CYP3Aによって代謝されるため、CYP3Aを強く阻害するイトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル含有製剤、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、エンシトレルビルフマル酸を投与中の患者には禁忌です。また、中程度のCYP3A阻害作用を持つジルチアゼム、ベラパミル、エリスロマイシン、フルコナゾールなどは併用注意です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、過剰に働いている覚醒システムを抑制して、より自然に近い睡眠を促します。2.必ず寝る直前に服用してください。3.アルコールと一緒に服用しないでください。4.食事と同時または食事の直後には、服用しないでください。5.他の睡眠薬と一緒に服用しないでください。＜ここがポイント！＞不眠症は罹患頻度の高い睡眠障害の1つです。不眠は、眠気や倦怠感による生産性の低下や、概日リズム障害による不登校やうつ病の発症などを引き起こすため、公衆衛生上の問題となっています。オレキシンは、覚醒と睡眠の調整に深く関わっている神経ペプチドであり、オレキシンがオレキシン受容体に作用すると覚醒が維持されます。オレキシン受容体のサブタイプであるオレキシン受容体タイプ1（OX1R）とオレキシン受容体タイプ2（OX2R）を阻害すると、脳の覚醒促進領域の活動が低下します。ダリドレキサント塩酸塩は、OX1RおよびOX2Rの活性化を阻害する新規のデュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）であり、不眠症患者の過剰な覚醒状態を抑制し、睡眠状態へと移行させることが期待されます。ダリドレキサント塩酸塩は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬にみられる依存や耐性、反跳性不眠が少なく、高齢に対してせん妄の発現の心配もありません。なお、日本ではDORAとしてスボレキサントおよびレンボレキサントが発売されていますが、ダリドレキサント塩酸塩は他のDORAと比較して半減期が6.5時間程度（非高齢者）と短く、翌日への眠気の持ち越しが少ないと考えられます。日本人不眠症患者を対象とした国内第III相試験（ID-078A304試験）において、総睡眠時間（sTST）のベースラインからの変化量について、本剤50mg群とプラセボ群との差は、4週時に20.30分（95％信頼区間[CI]：11.39～29.20）であり、プラセボ群と比較して50mg群で有意にsTSTを延長しました（p＜0.001、線形混合モデル）。同様に、4週時における睡眠潜時（sLSO）のベースラインからの変化量の本剤50mg群とプラセボ群との差は－10.66分（95％CI：－15.78～－5.54）であり、プラセボ群と比較して50mg群で有意にsLSOを短縮しました（p＜0.001、線形混合モデル）。

今回のキーワード統合失調症認知機能低下ホームレス支援施設自然化合理主義自然主義ホームレスと聞いて、皆さんはどんなイメージを持っていますか？ 気の毒、そしてやはり衛生上や臭いの問題でしょうか？ そんな彼らのなかに、支援施設を勧められても望まない人や、いったん施設に入ってもしばらくしてまた路上に戻ってくる人がいます。なぜでしょうか？ つまり、なぜ保護されたくないのでしょうか？ はたして、ホームレスを続けることは幸せなのでしょうか？今回は、映画「路上のソリスト」を取り上げます。この映画は、実話に基づいており、ホームレスの生き様や助けようとする主人公の葛藤には、リアリティがあります。この映画を通して、ホームレスの心理に迫ってみましょう。なんでホームレスになるの？舞台は大都会のロサンゼルス。大手新聞の人気コラムニストのロペスは、ネタ探しのためにたまたま通りかかった殺風景な公園で、みすぼらしくて風変りな身なりの中年男性に釘付けになります。彼は、弦が2本しかない壊れたバイオリンを巧みに奏でていたのでした。そして、そばにはガラクタの荷物を大量に積んだカートがあり、明らかにホームレスなのでした。興味を抱いたロペスは彼に話しかけます。彼の名前はナサニエル。かつてジュリアード音楽院に通っていたことを聞き出します。なぜ彼は権威ある名門校にいたのに、今は路上で暮らしているのでしょうか？ロペスは、ナサニエルの物語をコラムの連載記事にしようと思い立ち、彼への密着取材を始めます。しかし、ナサニエルの話は、唐突でまとまりなく一方的です。姉の連絡先がわかり、ロペスが電話してわかったことは、彼は若い頃に頭の中で聞こえてくる声に悩まされ、その音楽院を中退し、家では母親に毒を盛られたと言い張り、その後に家出をして行方不明になっていたということでした。つまり、彼は統合失調症を発症しており、幻聴、被害妄想、滅裂によって、社会生活が送れなくなり、長い間ホームレスになっていたのでした。実際に、精神科医によるホームレスの調査研究によると、うつ病40％、統合失調症15％、アルコール依存症15％で、彼らの多くに精神障害があります1）。また、知的水準においては、彼らの約30％が知的障害（IQが70未満）です2）。境界知能についての割合は明らかにされていませんが、正規分布において知的障害の約3倍が境界知能（IQが70以上85未満）であることから、彼らのほとんどが知的障害か境界知能であることが推測できます。つまり、ホームレスになってしまう原因は、もともと健常知能（IQが85以上）ではないことに加えて精神障害を発症することで、認知機能が低下して社会生活が困難になってしまうからです。次のページへ　>>

じゃあなんで保護されたくないの？ロペスは「路上に寝るなと私が言っても彼はここにいたいと言う。自分で選んだのだからと。その意思を尊重するべきだろうか。あるいは強制的にでも定住させてしまったほうが、この荒んだ掃きだめに捨ておくよりは、よほど人道的なのではないだろうか」と自問自答し、悩みます。実際に、ホームレスへのアンケート調査によると、ホームレスの40%が「今のままでいい」と回答しています3）。アンケートに応じなかった人も考慮すると、この割合はもっと多いことが示唆されます。なぜなんでしょうか？ここから、ロペスとナサニエルのやり取りを通して、ホームレスが保護を拒む精神医学的な原因を主に3つ挙げてみましょう。（1）自由がなくなるからロペスは、ナサニエルに「いいところがあるんだ。お金の心配はいらない」と切り出し、統合失調症の治療のための入院同意書らしきものを渡します。すると、ナサニエルは「僕は統合失調症じゃない！ どこにも行かない。行きたいところは自分で決める。施設なんか死んでも行かない」「僕は大人だぞ。自分で自分のことはできる。あんたなんかの助けはいらない」と言い、怒り出します。原作によると、彼は入院したことがあり、入院生活で自由が制限されることを嫌と言うほど知っていたのでした4）。1つ目の原因は、認知機能の低下によって被害的になり、自由がなくなるのがストレスだからです。確かに、保護されれば食べ物、着る物、住む場所には困りません。しかし、同時に管理もされるため、どう生活するかの取り決めにある程度従う義務が発生します。とくに、日本のホームレス支援施設は、狭い相部屋による集団生活が基本で、食事や消灯の時刻なども厳しく決まっており、飲酒は禁止されています。また、彼のように強制的に入院させられた経験がある場合はなおさらです。もはや、社会が信用できないのです。逆に言えば、彼は、たとえ路上生活によって不自由であっても、自分で決める自由の方を重んじています。自由を得るために、路上生活をする責任に納得しています。もちろん、食べ物にどうしても困る時は、ホームレス支援センターに行って食事を施してもらいます。施しを受けることについても、あくまで自分で決めることに意味があるわけです。なお、日本におけるホームレスの場合は、認知機能の低下によって罪業的になり、「申し訳ない」「迷惑をかけたくない」と思い込んで保護を拒む人もいます2）。また、生活保護の申請に当たり、扶養義務のある家族に連絡が行ってしまうことを避けたいと考えているケースも見受けられます。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

（2）清潔にしなければならないからロペスは、なかば強引にナサニエルを支援のアパートに連れていきます。そして、その部屋を「本当に清潔だよ」と好意的に案内します。しかし、ガラクタの汚い大荷物を手放せずに持ち込んだナサニエルは、戸惑うばかりなのでした。原作によると、彼は尿意を催した時にはトイレを探さずに、大都会のロサンゼルスでありながら、近くの茂みで立ちションをしていました4）。2つ目の原因は、認知機能の低下によって汚さや臭さを気にしなくなり、清潔にしなければならなくなるのが逆にストレスだからです。確かに、提供されたアパートは清潔です。しかし、同時にそれは借り物であるため、持ち込んだ持ち物や寝床（部屋）も清潔にする義務が発生します。逆に言えば、彼は、汚くて臭い持ち物や路上の寝床の方が、きれいにしなくていいため、むしろ馴染んでしまっています。これは、自然の中で自然体でありのままに生きる、自然化と呼ばれています。ただし、施しとして食べ物を得るためには、人の行き来が多い大都市にいる必要があります。とくに、日本では自動販売機のゴミ箱からアルミ缶を回収して日銭を稼ぐホームレスが多いです。だから、自然体を望みながら、人里離れた山奥ではなく真逆の都会に居続けるというギャップが生まれるのです。これは、ホームレスにとって路上が「ホーム」になるという逆説を起こしています。（3）先々のことを考えなければならないからロペスは、ナサニエルのためにアパートだけでなく、演奏の専属教師も手配します。演奏活動によって社会復帰を計画していたのでした。ロペスは「これはチャンスなんだ。棒に振るのか？」と迫るのですが、ナサニエルは「今のままでいい」と断ります。そして、路上で寝床に就く時は、大きなドブネズミの前で、「世界が安らかでありますように」と唱え、世界の平和を素朴に願うのでした。3つ目の原因は、認知機能の低下によって先々の見通しを立てられなくなり、先々のことを考えなければならなくなるのがストレスだからです。確かに、ロペスや教師の言う通りに演奏すれば、注目されお金も入ってくるでしょう。しかし、その契約のためにはその瞬間その瞬間でいろいろ我慢する義務が発生します。逆に言えば、彼は、ただその瞬間を生きており、自分のために演奏したいだけなのです。これは、合理主義とは真逆の価値観です。先ほどの自然化にちなんで、自然主義と言えるでしょう。ちなみに、この心理は、日本においてホームレスを施設に入所させて生活保護費を受け取らせても、すぐにパチンコなどのギャンブルやアルコールに使い込んで路上に舞い戻ってしまう現象を説明することができます。1）東京都の一地区におけるホームレスの精神疾患有病率：森川すいめいほか、日本公衆衛生雑誌、20112）漂流老人ホームレス社会p.22、p.147：森川すいめい、朝日文庫新刊、20153）ホームレスの実態に関する全国調査（生活実態調査）結果について：厚生労働省、20214）路上のソリストp.200、p.372：スティーヴ・ロペス、祥伝社、2009<<　前のページへ

2024年2月、厚生労働省は「健康に配慮した飲酒に関するガイドライン」を発表し、飲酒が健康に与える影響についての関心が高まっています。日頃から患者さんへ適切な飲酒について指導を行うことも多い医師が、自身は飲酒とどのように向き合っているかについてお聞きしました。

GLP-1薬セマグルチドは運動意欲を減らすらしいマウスはよく走ります。回転車を与えると活動期である夜に10～12kmも毎日走ります1）。しかし糖尿病や肥満症の治療薬・オゼンピックやウゴービの成分であるセマグルチドをマウスに与えるとどうやら走る意欲が減るようで、プラセボ群の半分ほどしか走らなくなりました2）。セマグルチドのようなGLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）は今や信仰にも似たよすがとなっており、医療情報を提供するKFFが今年5月に結果を発表した調査では、米国の成人の実におよそ8人に1人（12％）がGLP-1薬を使ったことがあると回答しました3）。また、およそ17人に1人（6％）は使用中でした。セマグルチドはインスリン生成を促し、胃が空になるのを遅らせ、満腹感がより長続きするようにするGLP-1に似た働きを担います。過去20年ものあいだ調べられてきたGLP-1の代謝調節の仕組みはかなり詳しく判明しています。一方、最近になってGLP-1の代謝調節領域を超えたより広範な働きや脳への作用が明らかになりつつあります。そのような秘めたGLP-1の働きのいくつかが今月初めの米国・シカゴでの神経科学会（Society for Neuroscience）年次総会（Neuroscience 2024）で発表されました。セマグルチドがマウスの走る意欲をどうやら減退させることを示したイエール大学の上述の研究成果はその1つです。GLP-1の作用は食べ物、アルコール、コカイン、ニコチンと関連する快楽のほどを変えます。ネズミにGLP-1やその模倣薬を与えるとそれらの摂取意欲が下がることが示されています。セマグルチドを使う人の食べる楽しみが使い始める前ほどではなくなるのは、同剤が快楽や渇望に携わる脳領域の活性を抑えることに起因するようです。また、その働きのおかげでセマグルチドが薬物依存の治療の助けになりうることも示唆されています。イエール大学のRalph DiLeone氏らは運動などの気持ちよくなる行動にもセマグルチドの影響が及ぶかもしれないと考えました4）。そこで、根っからの運動好きで、それがどうやら楽しいらしいマウスを使ってセマグルチドの運動意欲への影響が調べられました。DiLeone氏らは14匹のマウスの半数7匹にセマグルチド、もう半数の7匹にはプラセボを1週間投与しました。それらマウスが回転車で毎日どれだけ走るかを調べたところ、セマグルチド投与群の走る距離は同剤投与前に比べて4割ほど（37.9％）減っていました2）。一方、プラセボ投与群ではそのようなことはなく、どうやらセマグルチドはマウスの走る意欲を減衰させたようです。続いて実際に走る意欲が低下しているのかが別のマウスを使って調べられました。その検討ではマウスが走っている最中に回転車がときどき強制停止（ロック）されます。マウスは鼻でレバーを押すこと（押下）でそのロックを解除することができます。ロックはその回数が多くなるほどレバーをより多く押下しないと解除できないようになっており、最終的にマウスはロックの解除を諦めます。諦めた時点でのレバー押下回数は回転車を走る意欲がどれだけ高いかを反映する指標となります。5日間のセマグルチド投与期間中のマウスのレバー最大押下回数はプラセボ投与群に比べて平均25％少なく、肥満マウスを使った検討でも同様の結果となりました4）。すなわちセマグルチドは食べ物や薬物への渇望を減らすのと同様に運動意欲も減らすようです。ヒトでの同様の作用は示されていません。オゼンピックやウゴービのヒトのデータのほとんどが運動を含む他の手当てを伴ったものであることがその理由かもしれません。とはいえ、セマグルチドのようなGLP-1薬が負の行動のみならず有益な振る舞いも妨げてしまう恐れがあることを今回の結果は示唆しています。Neuroscience 2024では他にもセマグルチドやGLP-1の類いの興味深い中枢神経系（CNS）作用の報告がありました。韓国のGachon Universityの研究者らはGLP-1受容体に結合するアンタゴニストexendin 9-39の断片の1つexendin 20-29の痛み緩和作用を示したマウス実験結果を報告しています5）。その研究ではexendin 20-29が痛み信号の伝達に携わる受容体TRPV1に結合し、GLP-1受容体機能には手出しすることなく痛みを緩和することが示されました。また、フランスの研究受託会社Neurofitのチームはセマグルチドのアルツハイマー病治療効果を示すマウスやラットの実験結果を報告しています6）。その効果の検討は臨床試験でも大詰め段階に入っており、Novo Nordisk社は初期アルツハイマー病患者へのセマグルチドの第III相試験2つ・EVOKE7）とEVOKE Plus8）を2021年に開始しています。結果は来年判明する見込みです9）。参考1）The Unexplored Effects of Weight-Loss Drugs on the Brain / TheScientist2）Semaglutide administration reduces free running as well as motivation for wheel access as measured by progressive ratio in mice / Neuroscience 20243）KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs / KFF4）Weight-loss drugs lower impulse to eat - and perhaps to exercise too / NewScientist5）Glp-1 and its derived peptides mediate pain relief through direct trpv1 inhibition without affecting thermoregulation / Neuroscience 2024 6）Semaglutide's cognitive rescue: insights from rat and mouse models of alzheimer's disease / Neuroscience 20247）A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease （EVOKE）8）A Research Study Investigating Semaglutide in People With Early Alzheimer's Disease （EVOKE Plus）　9）Atri A, et al. Alzheimers Dement. 2022;18:e06415.

　習慣的なコーヒー摂取によって心臓足首血管指数（CAVI）には変化がなく、動脈硬化に影響を及ぼさないことが、イタリア・University Milano-BicoccaのRaffaella Dell’Oro氏らの研究で示唆された。この結果は習慣的にコーヒーを摂取しても血圧に有意な影響がないことを支持するかもしれない。American Journal of Hypertension誌2024年10月号に掲載。　本研究は、PAMELA研究の第3回フォローアップで募集された514人（平均年齢±SD：66.6±9.9歳）を対象に、習慣的なコーヒーの1日摂取量によって3群（0、1～2、3杯/日以上）に分け、CAVI、診療所血圧、自由行動下血圧などを測定した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、代謝、腎臓のプロファイルは、3群で同様だった。・診療所血圧と自由行動下血圧は3群で同様で、CAVIも同様だった（0杯：9.1±1.8m/s、1～2杯：9.5±2.3m/s、3杯以上：9.2±2.1m/s、p＝NS）。・CAVIにおいても、降圧治療中の参加者においても、有意な性差はみられなかった。

　部分発作を適応とする抗てんかん薬として、国内8年ぶりの新薬ブリーバラセタム（商品名：ブリィビアクト錠25mg、同50mg）が2024年8月30日に発売された。ユーシービージャパンは10月2日、「てんかん治療の新たな一歩～8年ぶりの新薬登場～」と題したメディアセミナーを開催。川合 謙介氏（自治医科大学附属病院脳神経外科）、岩崎 真樹氏（国立精神・神経医療研究センター病院脳神経外科）らが登壇し、てんかん診療の現状と課題、ブリーバラセタムの臨床試験結果などを解説した。新規薬も含めた適切な薬剤の選択で、いかに継続的な服薬につなげるか　てんかんはすべての人があらゆる年齢で発症しうる疾患で、日本での患者数は約71万〜93万例、毎年8万6千例が新たにてんかんを発症していると推定される1）。認知症をはじめとして間違われやすい症状が多くあること、社会的な偏見があることなどにより、治療法があるのに辿りつけない患者がいまだ多い現状がある。　年齢別の有病率をみるとU字型の分布を示し、先天性の多い小児期のほか、65歳以上で脳卒中、脳腫瘍、アルツハイマー病などに伴い多くなる。高齢のてんかん患者ではてんかん重積状態の発生率が高く、死亡率も高い傾向がある一方2）、65歳以上で発症したてんかんは治療反応性が良好で、80％以上の患者で発作が消失したことが報告されている3）。川合氏は、「多剤併用の問題もある高齢者ではとくに、適切な診断と、副作用を考慮した治療薬の選択が非常に重要」と述べた。　日本における抗てんかん薬処方状況をみたデータによると、2018年時点でカルバマゼピンやバルプロ酸などの従来のてんかん薬の処方割合が84.5％を占め、2000年以降発売の新規てんかん薬（ラモトリギン、レベチラセタム、トピラマートなど）の処方は増加傾向にあるものの、従来薬が依然多く処方されている状況がみられた4）。川合氏は、従来薬群と比較して新規抗てんかん薬群で服薬継続率が有意に高かった（36.5％ vs.72.0％）という日本の脳卒中後てんかん患者におけるデータ5）も紹介。「どの領域でも非専門医であるほうが従来薬を使う傾向があると思うが、てんかん発作薬に関しても同様の傾向がある。しかし、新規薬剤は効果はもちろんのこと、副作用が少なく、対象とするてんかんのタイプが増え、薬物間の相互作用が少ないため、むしろ非専門医にとって使いやすいものなのではないか」と話した。てんかん患者の運転免許取得、妊娠・出産への対応は　薬の飲み忘れなどによるてんかん発作の影響による重大交通事故はたびたび報道されてきた。しかし、「ひとくちにてんかんと言っても毎日のように発作が起こる患者さんもいるし、ほとんど発作のない患者さんもいる」と川合氏は指摘し、日本におけるてんかん患者の運転免許取得の考え方について、以下のようにまとめた6）：・てんかんのある人が運転免許を取得するためには、「運転に支障を来す恐れのある発作が2年間ないこと」が条件。薬の服用の有無は関係ない。・上記の条件のもとで、運転に支障を来す恐れのない発作（単純部分発作など）がある場合には1年間以上、睡眠中に限定された発作がある場合には2年間以上経過観察し、今後症状悪化の恐れがない場合には取得可能。・ただし、大型免許と第2種免許は取得できない。また、運転を職業とする仕事は勧められない。　また、女性のてんかん患者における妊娠・出産に対しても、医療者には注意が求められる。抗てんかん薬には催奇形性リスクのある薬剤が多く、「てんかん診療ガイドライン2018」7）では、女性のライフサイクルを考慮した包括的な妊娠・出産についてのカウンセリングを行うこと、抗てんかん薬中止が困難な場合は非妊娠時から催奇形性リスクの少ない薬剤を選択し、発作抑制のための適切な用量調整を行っておくことなどが推奨されている。レベチラセタムと同じSV2A作用薬、ブリーバラセタムの第III相試験結果　ブリーバラセタムは、レベチラセタム結合部位として同定されたシナプス小胞タンパク質2A（SV2A）に選択的かつ高い親和性をもって結合することにより作用する薬剤。岩崎氏は、ブリーバラセタム国際共同第III相試験（EP0083試験）の結果について解説した。＜EP0083試験の概要＞8）対象：1～2種類の併用抗てんかん薬（AED）を用いた治療を受けているにもかかわらず、部分発作（二次性全般化を含む）のコントロールが十分に得られていない成人てんかん患者（16～80歳）　448例試験群：ブリーバラセタム50mg/日群ブリーバラセタム200mg/日群対照群：プラセボ※8週間の前向き観察期間を終了後、12週間の治療期間を設定主要評価項目：治療期間の28日当たりの部分発作回数のプラセボ群に対する減少率安全性評価項目：治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）、副作用主な結果：・患者背景は、平均年齢34.5（16～80）歳、日本人は97例（21.7％）含まれ、全例試験開始時に抗てんかん薬を併用しており、最も多く使用されていたのがバルプロ酸塩（39.7％）、次いでカルバマゼピン（30.5％）であった。てんかん発作型分類は、単純部分発作（IA）が50.9％、複雑部分発作（IB）が83.6％、二次性全般化発作（IC）が58.3％であった。・主要評価項目である治療期間の28日当たりの部分発作回数のプラセボ群に対する減少率について、50mg/日群では33.4％（日本人集団では30.0％）、200mg/日群では24.5％（同14.5％）となり、いずれのブリーバラセタム群でも優越性が確認された（p＝0.0005およびp＜0.0001）。・レベチラセタム使用歴の有無別にみると、50mg/日群では使用歴ありで20.5％、使用歴なしで26.8％、200mg/日群では29.5％、35.0％であった。・発作型分類別にみると、50mg/日群ではIAが6.5％、IBが21.4％、ICが18.2％、200mg/日群では11.1％、27.6％、31.6％であった。・過去に使用し試験参加前に中止している抗てんかん薬の剤数別にみると、50mg/日群では2剤以下で29.0％、3剤以上で13.4％、200mg/日群では39.3％、17.1％であった。・副作用の発現割合は、50mg/日群で26.5％、200mg/日群で39.9％、プラセボ群で20.1％。主な副作用（3％以上に発現）は、傾眠（9.3％、18.2％、7.4％）、浮動性めまい（8.6％、10.8％、3.4％）であり、日本人集団においても同様の傾向であった。単剤で新規発症例にも使用可能、レベチラセタムの代替薬にも　ブリーバラセタムの効能・効果は「てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）」で、用法・用量は1日50mgを1日2回に分けて経口投与となっている（症状により1日200mgを超えない範囲で適宜増減できる）。また、併用注意は、CYP2C19誘導薬（リファンピシンなど）、カルバマゼピン、フェニトイン、アルコール（飲酒）となっている。　岩崎氏は同剤について、高い発作抑制効果があり、焦点てんかんの単剤もしくは併用療法としての重要な選択肢となるとし、発作の多い患者における速やかな発作抑制に有用としたほか、副作用が少なく「続けられる薬剤」であることから、レベチラセタムが継続できなかった患者に対する代替薬としても有用なのではないかと話した。■参考1）日本てんかん学会編. てんかん専門医ガイドブック 改訂第2版. 診断と治療社;2020.2）DeLorenzo RJ, et al. Neurology. 1996;46:1029-1035.3）Mohanraj R, et al. Eur J Neurol. 2006;13:277-282.4）Jin K, et al. Epilepsy Behav. 2022;134:108841.5）Tanaka T, et al. Brain Behav. 2021;11:e2330.6）独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター「てんかん情報センターQ&A」7）日本神経学会監修.てんかん診療ガイドライン2018.8）EP0083試験（ClinicalTrials.gov）

　ベンゾジアゼピン（BZD）は、不安症に広く用いられる薬剤であるが、メンタルヘルスへの長期的な影響、とくに慢性的なBZD使用とその後の気分障害や物質使用障害（SUD）との潜在的な関連性は、あまりよくわかっていない。米国・ワシントン大学のChing-Fang Sun氏らは、不安症に対するベンゾジアゼピン使用と、その後の気分障害やSUDリスクとの関連を明らかにするため、5年間にわたるレトロスペクティブコホート研究を実施した。Drug and Alcohol Dependence Reports誌2024年9月号の報告。　リアルタイムの電子医療記録ネットワークであるTriNetXデータベースを用いて、5年間のレトロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、18〜65歳の不安症（ICD-10-CM：F40-48）患者。BZD群（BZD処方：12回以上）とマッチした非BZD群の抽出には、傾向スコアマッチングを用いた。アウトカムは、うつ病、双極症、SUDの診断とした。診断およびBZD使用後の5年間の生存確率を評価するため、カプランマイヤー分析を用いた。log-rank検定により、ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・7万6,137例を特定し、マッチングを行った。・BZD群は、非BZD群と比較し、次の診断リスクが有意に高かった。【うつ病】HR：2.64、95％CI：2.59〜2.68【双極症】HR：4.39、95％CI：4.15〜4.64【全般的なSUD】HR：3.00、95％CI：2.92〜3.08【アルコール使用障害】HR：3.38、95％CI：3.20〜3.57【覚醒剤使用障害】HR：3.24、95％CI：2.95〜3.55【大麻使用障害】HR：2.93、95％CI：2.75〜3.11【吸入剤使用障害】HR：4.14、95％CI：3.38〜5.06【ニコチン使用障害】HR：2.72、95％CI：2.63〜2.81　著者らは「BZD使用とさまざまな気分障害やSUD診断リスクの増加との間には、懸念すべき関連性が示唆された」と結論付けている。

　非心臓大手術を受ける患者では、レニン-アンジオテンシン系阻害薬（RASI：ACE阻害薬またはARB）の投与を手術の48時間前に中止する方法と比較して、手術当日まで投与を継続する方法は、全死因死亡と術後合併症の複合アウトカムの発生率が同程度で、術中の低血圧の発現を増加させ、低血圧持続時間も長いことが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMatthieu Legrand氏らStop-or-Not Trial Groupが実施した「Stop-or-Not試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2024年9月24日号に掲載された。フランスの医師主導型無作為化試験　Stop-or-Not試験は、非心臓大手術前のRASIの継続投与が48時間前の投与中止と比較し、術後のアウトカムを改善するかの検証を目的とする医師主導の非盲検無作為化試験であり、2018年1月～2023年4月にフランスの40施設で参加者を登録した（フランス保健省の助成を受けた）。　年齢18歳以上、待機的非心臓大手術が予定され、術前の少なくとも3ヵ月間、RASIの長期投与を受けている患者を対象とした。大手術は、切開から皮膚閉鎖まで2時間以上を要し、術後の入院期間が3日以上と見込まれる手術と定義した。　被験者を、手術当日までRASIの使用を継続する群、または手術の48時間前にRASIの使用を中止する（手術の3日前が最終投与日）群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、術後28日以内の全死因死亡と主要術後合併症の複合とした。主要術後合併症には、術後主要心血管イベント（急性心筋梗塞、血栓症、脳卒中、急性腎障害など）、敗血症または敗血症性ショック、呼吸器合併症、予期せぬ集中治療室（ICU）入室または再入室、急性腎障害、高カリウム血症、術後28日以内の外科的再介入を要する病態が含まれた。主要アウトカムは、RASI中止群22％ vs.RASI継続群22％　2,222例を登録し、RASI継続群に1,107例、RASI中止群に1,115例を割り付けた。ベースラインの全体の平均年齢は67（SD 10）歳、65％が男性で、98％が高血圧の治療を受けており、9％が慢性腎臓病、8％が糖尿病、6％が心不全であった。46％がACE阻害薬、54％がARBを使用していた。　術後28日の時点で、全死因死亡と主要術後合併症の複合の発生率は、RASI中止群が22％（245/1,115例）、RASI継続群も22％（247/1,107例）であった（リスク比：1.02、95％信頼区間[CI]：0.87～1.19、p＝0.85）。　主な副次アウトカムである術中の低血圧エピソード（昇圧薬投与を要する病態）の発生率は、RASI中止群が41％（417例）、RASI継続群は54％（544例）と、継続群で高かった（リスク比：1.31、95％CI：1.19～1.44）。　また、術中低血圧（平均動脈圧＜60mmHg）の持続時間中央値は、RASI中止群が6分（四分位範囲：4～12）、RASI継続群は9分（5～16）であり、継続群で長かった（平均群間差：3.7分、95％CI：1.4～6.0）。他のアウトカムにも差がない　主要アウトカムを構成する個々の項目や、術中低血圧以外の副次アウトカム（術後臓器不全、術後28日間の入院期間およびICU入室期間など）にも両群間に差を認めなかった。　著者は、「RASI継続群で術中低血圧の発生率が高かったことが、全死因死亡や主要術後合併症のリスクの増加に結び付かなかった理由は、術中に高血圧が迅速に改善したことと、低血圧の持続時間が全体として短かったためと考えられる」とし、「これらの結果は、今後のガイドラインに影響を与える可能性がある。術後のアウトカムに差がないことから、RASI継続と中止のどちらも容認でき、安全である」と述べている。

　中等症～重症の潰瘍性大腸炎の治療において、プラセボと比較して抗腫瘍壊死因子様サイトカイン1A（TL1A）モノクローナル抗体tulisokibartは、臨床的寛解の達成率が高く、有害事象の発現状況は両群で同程度であることが、米国・マウントサイナイ医科大学のBruce E. Sands氏らARTEMIS-UC Study Groupが実施した「ARTEMIS-UC試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年9月26日号で報告された。国際的な無作為化プラセボ対照第II相試験　ARTEMIS-UC試験は、14ヵ国の施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第II相試験であり、2021年7月～2022年10月に参加者を登録した（Prometheus Biosciencesの助成を受けた）。　年齢18歳以上、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎の診断を受け、グルココルチコイド依存性であるか、潰瘍性大腸炎に対する従来治療または先進治療が無効であった患者を対象とした。被験者を、tulisokibart（1日目に1,000mg、2週・6週・10週目に500mg）を静脈内投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　コホート1には、効果の可能性を評価する遺伝子診断検査の結果を問わずに患者を登録し、コホート2には、同検査で効果の可能性があると判定された患者だけを登録した。　主解析はコホート1で行い、主要エンドポイントは12週の時点での臨床的寛解とした。臨床的寛解は、修正Mayoスコアの内視鏡サブスコアが0または1、直腸出血サブスコアが0、便の回数サブスコアが0または1で、ベースラインの値より大きくないことと定義した（3つのサブスコアはいずれも0～3で評価、スコアが大きいほど重症度が高い）。また、コホート1のうち効果の可能性があると判定された患者と、コホート2の患者を合わせた患者集団でも解析を行った。効果の可能性がある患者集団でも有意に良好　コホート1に135例を登録し、tulisokibart群に68例（平均［±SD］年齢40.4［±14.4］歳、女性34例［50％］）、プラセボ群に67例（42.2［±16.3］歳、29例［43％］）を割り付けた。　コホート1における12週時の臨床的寛解の達成率は、プラセボ群が1％であったのに対し、tulisokibart群は26％と有意に優れた（群間差：25％ポイント、95％信頼区間[CI]：14～37、p＜0.001）。　また、コホート1では、内視鏡的改善や組織学的改善などのすべての副次エンドポイントに関して、一貫した有効性が示された。　一方、効果の可能性があると判定された患者は2つのコホートを合わせて75例で、tulisokibart群が38例（平均［±SD］年齢37.3［±15.7］歳、女性20例［53％］）、プラセボ群は37例（同38.6［±13.0］歳、13例［35％］）であった。　この患者集団における臨床的寛解の達成率は、プラセボ群が11％であったのに比べ、tulisokibart群は32％であり有意に良好だった（群間差：21％ポイント、95％CI：2～38、p＝0.02）。とくに注目すべき有害事象は感染症　コホート1と2を合わせた患者集団における有害事象は、tulisokibart群で46％、プラセボ群で43％に発現した。重篤な有害事象は、それぞれ1例（1％）および7例（8％）に認めた。　両群とも5％以上の患者で発現した有害事象としては、COVID-19がtulisokibart群で5例（6％）、プラセボ群で4例（5％）に、潰瘍性大腸炎の悪化がそれぞれ1例（1％）および9例（10％）に認めたのみであった。とくに注目すべき有害事象では、感染症が両群とも16例（18％）で報告された。　著者は、「コホート1では、プラセボ投与後の臨床的寛解の割合が1％と低かったことから示唆されるように、治療抵抗性が高度な患者集団において、このような効果が確認されたことは注目に値する」と述べ、「これらの知見を総合的にみると、TL1Aの遮断は、中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎における新たな作用機序であり、先進治療歴の有無にかかわらず有効であることを示すエビデンスとなる」としている。

　長い間、定期的に運動しているのに、いまだにぽっこりと出たお腹を見て苛立つことはないだろうか。そんな人にとって心強い研究結果が報告された。たとえ腹筋が割れた状態にならなくても、運動によって脂肪の蓄積としてはより健康的な皮下脂肪の蓄積が促進され、長期的には健康に良い影響を及ぼすことが明らかになった。研究論文の上席著者である、米ミシガン大学運動学部運動科学分野のJeffrey Horowitz氏は、「数カ月から数年にわたる定期的な運動は、カロリー消費の手段となるだけでなく、加齢に伴い体重が増加した場合でも、脂肪をより健康的に蓄えることができるように脂肪組織を変化させるようだ」と述べている。この研究の詳細は、「Nature Metabolism」に9月10日掲載された。　この研究では、肥満、または過体重の男女8人ずつで構成された2つのグループが対象とされた。1つのグループは、少なくとも2年間、週に4回以上運動していることを（運動群）、もう1つのグループは定期的な運動をした経験のないことを報告していた（座位群）。Horowitz氏らは、対象者から腹部皮下脂肪組織を採取し、構造や代謝機能を調べて比較した。なお、研究グループによると、腹部は、身体が脂肪を蓄える上で最も健康的な場所と考えられており、皮下脂肪は、臓器の周囲や内部に蓄積された内臓脂肪に比べて健康上の問題を引き起こす可能性が低いという。　その結果、運動群では座位群と比べて、構造的および生物学的な特徴があり、それが脂肪の蓄積能力を高めていることが明らかになった。具体的には、運動群では、毛細血管やミトコンドリアの数、代謝を助ける有益なタンパク質の量が多く、代謝を妨げる可能性のあるコラーゲンの一種（Col6a）の量が少なく、炎症に関与するマクロファージの数も少ないことが示された。　研究グループは、「この結果は、脂肪を最も健康的に蓄積できる場所が皮下脂肪組織であることを踏まえると、重要だ」と話す。なぜなら、運動により皮下での脂肪の蓄積能力が増すことで内臓脂肪を蓄積する必要性が低下し、それが健康リスクの低下につながるからだ。Horowitz氏はこの点について、「これは、たとえ体重が増加しても、余分な脂肪は臓器の周りや肝臓などの臓器自体に蓄積するのではなく、皮下のこの領域（皮下脂肪組織）に、より『健康的に』蓄えられることを意味する」とミシガン大学のニュースリリースの中で述べている。　Horowitz氏はまた、「3カ月間のトレーニングが脂肪組織に与える影響を調べた以前の研究と比較すると、長期にわたって定期的に運動している人と運動をしていない人を対象にした今回の研究では、このような違いがより顕著であることが分かった」とも話している。　研究グループは今後の研究で、運動群と座位群から採取して培養した脂肪組織が、それぞれに異なる機能を持つかどうか、また、脂肪組織やそのサンプル提供者の健康に関連する他の違いがあるかどうかについても調べる予定だと話している。