十九の段　頭の万力がとれたその患者さんは70代の男性。以前から頭痛があって通院しておられ、いろいろな薬を試していたのですが、なかなか症状が改善しません。中島「こうなったら最後の手段です。頭痛名人に頼みましょう」患者「頭痛名人？」中島「普通のクリニックの先生ですけど、難しい頭痛を治してくれるんですよ。ちょっとばかり遠いのと、やたら混んでいるのだけ我慢してください」患者「でも、私はここで治してもらいたいんです」中島「いやいや、私のほうとも縁が切れるわけではありません。これからも通院していただいて、状況をチェックすることにしましょう」患者「わかりました。そのクリニックはどこにあるのでしょうか？」というやり取りの後、頭痛名人に紹介いたしました。そして、1ヵ月後。患者「先生、頭の万力がとれました！」中島「ホンマですか？」患者「ウソみたいなホントの話です」中島「そうか、さすが頭痛名人！」患者さんは、これまで頭を締め付けていた万力がとれたみたいで晴れ晴れとした表情。実際に治療したのは頭痛名人ですが、正しく名人に紹介した私も嬉しい気分です。中島「ところでどんな薬を使ったのかな」患者「これですよ、これ」中島「アミトリプチリン（トリプタノール® 10mg錠）？　これ、前に出したことありますよ。でも副作用が出たので、やめたんじゃなかったかな」患者「そうやったかな」アミトリプチリンなら、私も以前にこの患者さんに処方したことがあります。でも喉が渇くし、翌日まで眠いしで、御自分で中止してしまっていたのです。中島「名人の処方は『寝る前に半錠』か、これがコツかも！」患者「夜もよく眠れるようになりました」中島「ぬぬっ、一石二鳥か」私が出していたのは1錠だけだったのですが、それでも翌日の日中まで眠気が残っていたようです。半錠だけ出すのが頭痛治療のポイントなのかもしれません。緊張型頭痛は片頭痛に比べると診断も治療もわかりにくいところがあるように思います。でも、これからは頭痛名人を見習って「アミトリプチリンを寝る前に半錠」を試してみましょう。それにしても「万力がとれた」とは言い得て妙ですね。※ 錠剤を2つに割る方法として、スプーンの裏側の凸面に錠剤を置き、両手でおさえて「パキン！」とやると上手くいくので、患者さんにアドバイスすると喜ばれます。※アミトリプチリンは本来うつ病の薬であり、頭痛に使うのは適応外処方ですが、平成24年9月24日に厚生労働省保険局医療課長より「原則として、「アミトリプチリン塩酸塩【内服薬】」を「片頭痛」、「緊張型頭痛」に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認める」と通達がありました。

　先行研究において、ポジティブな状態になると疼痛が軽減し、疼痛への耐性が高まることが、実験的な研究において明らかになっている。米国・ピッツバーグ大学のLeslie R.M. Hausmann氏らは今回、日常生活においてポジティブな活動を行うことが実際に疼痛を軽減させるかについて、オンラインを利用した介入研究を行った。その結果、簡単なポジティブ活動で身体的な疼痛を緩和できることが示唆された。結果を踏まえて著者は、「簡単なポジティブ活動は、インターネットを介して与えることができる。比較的低コストで持続性のある健康介入の普及も容易だろう」とまとめている。The Journal of Pain誌2014年5月号（オンライン版2014年2月22日号）の掲載報告。　試験は、ウェブサイトで参加者を募集し、ポジティブ活動の介入実施について、なし/2種/4種/6種の4群に無作為化して、6週間にわたりオンライン上で活動を指導した。　評価は試験開始時、6週間の介入終了時、終了1ヵ月後、3ヵ月後および6ヵ月後であった。SF-36を用いて身体の痛みについて自己報告してもらい、試験開始時の身体の痛みの下位尺度スコアが67未満（疼痛スコアの範囲：0～100、高値ほど疼痛が少ない）の参加者を対象に解析した。　主な結果は以下のとおり。・身体的な痛みの平均スコアは、試験開始時および介入終了6ヵ月後において、活動介入なし群がそれぞれ54.1と62.2、2種実施群が55.7と67.4、4種実施群が54.2と71.0、6種実施群が50.9と67.9で、ポジティブ活動を実施した3つの群で改善した。・身体の痛みの改善は、活動なし群と比較して4種実施群および6種実施群で有意に大きかった（P＜0.05）。

　長時間作用型注射製剤の抗精神病薬は、幅広い統合失調症疾患群で薬物治療のアドヒアランスおよび再発の低下を目的に用いられている。しかし、第二世代と第一世代の抗精神病薬について、長時間作用型注射製剤に関する相対的な有効性の評価は行われていなかった。米国ジョージア・リージェンツ大学のJoseph P. McEvoy氏らは、統合失調症または統合失調感情障害の成人患者を対象に、第二世代のパリペリドンパルミチン酸と第一世代のハロペリドールデカン酸の有効性を比較する多地域二重盲検無作為化試験を行った。その結果、パリペリドンパルミチン酸治療は、ハロペリドールデカン酸治療と比べて、治療不成功について統計的有意差は示されなかったことが明らかにされた。一方で、体重増加や血清プロラクチン値上昇との関連が認められたが、アカシジアとの関連はハロペリドールデカン酸でみられた。著者は、「それでも信頼区間（CI）値から、パリペリドンパルミチン酸には臨床上の有効性のアドバンテージがある可能性は排除できない」と述べている。JAMA誌2014年5月21日号の掲載報告。　試験は2011年3月～2013年7月に米国内22施設で行われた。無作為化を受けた被験者は、統合失調症または統合失調感情障害と診断された成人で、再発リスクがあり、長時間作用型注射製剤の抗精神病薬が有益だと考えられた成人の患者であった。主要評価項目は治療不成功で、精神科病院への入院、急性期症状で安定化を要した、外来通院頻度が大きく増大、担当医が長時間作用型注射製剤の投与開始後8週間以内に経口薬を中止できなかった、あるいは有益性が不十分であるとして注射製剤投与を中止した、により特定した。主要副次アウトカムは、抗精神病薬治療の一般的な有害事象とした。　主な結果は以下のとおり。・被験者は311例で、筋注で24ヵ月にわたり毎月1回、ハロペリドールデカン酸25～200mgもしくはパリペリドンパルミチン酸39～234mgの投与を受けた。・パリペリドンパルミチン酸の治療不成功率は、ハロペリドールデカン酸と比較して統計的有意差はみられなかった（補正後ハザード比[HR]：0.98、95％CI：0.65～1.47）。・治療不成功の患者数は、パリペリドンパルミチン酸群49例（33.8％）、ハロペリドールデカン酸群は47例（32.4％）であった。・平均して、パリペリドンパルミチン酸群では体重増加が、ハロペリドールデカン酸群では体重減少がみられた。6ヵ月時点で、パリペリドンパルミチン酸群の患者の体重（最小二乗法で変化の平均値を算出）は2.17kg（95％CI：1.25～3.09）増加し、ハロペリドールデカン酸群では－0.96kg（同：－1.88～－0.04）低下した。・パリペリドンパルミチン酸投与患者は、血清プロラクチンの最大平均値が有意に高値だった。すなわち、男性では34.56μg/L（95％CI：29.75～39.37）vs. 15.41μg/L（同：10.73～20.08）であり、女性は75.19μg/L（同：63.03～87.36）vs 26.84g/L（同：13.29～40.40）であった（男女ともp＜0.001）。・ハロペリドールデカン酸投与患者では、アカシジアの全体評価において有意な増大がみられた（0.73[95％CI：0.59～0.87] vs 0.45 [同：0.31～0.59]、p＝0.006）。関連医療ニュース 月1回の持効性抗精神病薬、安全に使用できるのか 第一世代 vs 第二世代抗精神病薬、初回エピソード統合失調症患者に対するメタ解析 急性期統合失調症、ハロペリドールの最適用量は

　米国・イェール大学医学大学院のAli R. Keramati氏らは、メタボリックシンドロームの遺伝形質と関連する遺伝子を特定したことを発表した。これまでも遺伝子解析により、個別の心血管リスク因子に関して、原因となる突然変異遺伝子の特定には成功していた。しかし、メタボリックシンドロームのような心血管リスクの遺伝形質が集約した感受性遺伝子のマッピングは限定的なものであったという。NEJM誌2014年5月15日号掲載の報告。3家族について、共通した疾患を特定し、DNAサンプルで遺伝子解析　研究グループは、3つの大家族について、冠動脈疾患若年発症、中心性肥満、高血圧、糖尿病を発症した家族員を同定し、疾患の原因となる遺伝子を、連鎖解析と全エクソーム配列決定を行い同定した。　3家族は、イラン南西部に住み特異的な若年発症の中心性肥満がみられた。家族1は5世代42例、家族2は4世代34例、家族3は5世代36例だった。DNAサンプルは21例の生存家族員から得られ、そのうち14例は画像診断で冠動脈疾患若年発症が診断されていた。5例は非家族員で、2例は中心性肥満、高血圧、糖尿病を有していたが、冠動脈疾患に関する状態は不明であった。またこのほかに、DNAサンプルは、民族性で適合させた2,000例を集めて行われた。DYRK1Bでの突然変異が発端であることが判明　臨床的特徴を有していた3家族の家族員は、全疾患がみられた（共遺伝）家族員25例、規定した疾患がみられなかったり非血縁であった家族員12例、メタボリックシンドロームの臨床的特徴を有するが冠動脈疾患に関する状態は不明であった2例に分類できた。共遺伝家族員25例は全員、心筋梗塞および冠動脈疾患の若年発症がみられた（男性44.8±2.6歳、女性44.2±1.8歳）。　遺伝解析の結果、創始者におけるDYRK1Bでの突然変異が同定された。この突然変異は、共遺伝家族員全員が正確に臨床症状とともに受け継いでおり、非家族員は有していなかった。　疾患遺伝子の機能特性分析からは、DYRK1Bにコードされている非変異蛋白が、SHH（ソニックヘッジホッグ）シグナル伝達経路およびWntシグナル伝達経路を阻害し、脂肪生成を増強していることが明らかになった。さらに、DYRK1Bは、キーとなる糖新生酵素グルコース-6-ホスファターゼの発現を促進していることも判明した。これらの作用をR102Cアレルが増強し、活性機能が獲得されることも示された。　このDYRK1B R102Cアレルの有無について、冠動脈疾患と複数のメタボリックシンドロームを有する白人患者300例を対象にスクリーニングをした結果、5例の患者で新たなアレル（H90P）の特定に結びついた。さらに、突然変異キャリアの家族員から入手したDNAサンプルを評価した結果、この新たなアレルが、メタボリックシンドロームの常染色体優性パターンの特色とともに一貫して分離されたことが示された。　これらの結果を踏まえて著者は、「脂肪生成と糖代謝恒常性におけるDYRK1Bの役割、およびその機能変異がメタボリックシンドロームの遺伝的形質と関連していることが示された」とまとめている。

　喘息増悪の予防において、低用量吸入ステロイド薬＋長時間作動型β2刺激薬（ICS/LABA）治療戦略が最も有効で安全であることが、オランダ・アムステルダム大学のRik J B Loymans氏によるネットワークメタ解析の結果、報告された。解析では若干の不均一性はみられたが、ICS/LABA維持療法＋リリーバー、もしくは固定用量/日のICS/LABA療法の2つが同程度に有効かつ安全であることが示された。結果を踏まえて著者は、「低用量吸入ステロイド薬では不十分な場合、これら2つの戦略の選択が好ましく、ステップアップ治療の根拠となりうる」と述べている。BMJ誌オンライン版2014年5月13日号掲載の報告。15の治療戦略とプラセボ介入データをネットワークメタ解析　喘息治療への長時間作動型β2刺激薬の追加は、吸入ステロイド薬を増量するよりも増悪予防において好ましいとされる。これまで、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）や同吸入ステロイド薬との合剤（ICS＋LTRA）といった他の戦略と評価したいくつかのメタ解析は行われていたが、研究グループは、ネットワークメタ解析の手法を用いて、現在行われている維持療法戦略の有効性と安全性を比較した。　文献データの検索は、コクランシステマティックレビューにて行い、24週以上の維持療法について無作為化された喘息成人患者が参加しており、全文の中で喘息増悪が報告されていた試験を適格とした。　低用量吸入ステロイド療法を比較群として、主要有効性アウトカムは、重症の増悪発作の発生率とした。副次アウトカムは、中等度～重症の増悪発作率とした。また治療中断率を安全性のアウトカムとして評価した。　文献検索により解析には、15の治療戦略とプラセボを比較・追跡した64試験5万9,622人年のデータを組み込んだ。ICS/LABA以外の組み合わせ戦略は、吸入ステロイド薬に対する優越性示されず　分析の結果、重症増悪発作の予防の有効性は、ICS/LABA維持療法＋リリーバーと固定用量/日のICS/LABA療法が同程度に最高位に位置づけられた。　低用量吸入ステロイド薬療法と比較して発生率比は、ICS/LABA維持療法＋リリーバーが0.44（95％信頼区間[CI]：0.29～0.66）、固定用量/日のICS/LABA療法は0.51（同：（0.35～0.77）であった。　その他の組み合わせ治療戦略は、吸入ステロイド薬療法に対する優越性は示されず、すべての単剤治療は、低用量吸入ステロイド薬の単独療法に対して劣性であった。　安全性は、従来最善（ガイドラインベース）の診療で、維持療法＋リリーバーの組み合わせが最も良好であった。

　外来でのアルコール依存症治療について、アカンプロサート（商品名：レグテクト）と経口ナルトレキソン（国内未承認）は、いずれも同等に再飲酒を防止する効果があることを、米国・ノースカロライナ大学のDaniel E. Jonas氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。アルコール依存症に対する薬物治療はあまり行われておらず、減酒薬治療を受けている人に限ってみれば10％未満であるという。研究グループは、大規模な報告例をレビューし、米国FDAおよびその他が承認する薬物療法の有効性、健康アウトカムの改善や有害事象について明らかにするため本検討を行った。JAMA誌2014年5月14日号の掲載報告。アカンプロサート、ナルトレキソンまたは両者を評価した試験が大半　研究グループは、PubMed、Cochrane Library、PsycINFO、CINAHL、EMBASE、FDAウェブサイト、臨床試験レジストリを介して、1970年1月1日～2014年3月1日の報告論文を検索。2名のレビュワーが、試験期間が12週間以上で適格アウトカムを報告していた無作為化試験、および健康アウトカムや有害事象を報告していた直接比較の前向きコホート試験を適格とし、論文の選択を行った。　メタ解析はランダム効果モデルを用いて行い、有益性に関する必要治療数（NNT）または有害性に関する必要治療数（NNH）を算出し、アルコール消費（あらゆる再飲酒、大量飲酒に回帰、飲酒日数など）、健康アウトカムのアクシデント（自動車衝突事故、外傷、QOL、機能性、死亡）、有害事象について評価した。　検索の結果、無作為化試験122本、コホート試験1本（計2万2,803例）を解析に組み込んだ。大半が、アカンプロサート（27試験、7,519例）、ナルトレキソン（53試験、9,140例）または両者を評価した試験だった。アカンプロサートと経口ナルトレキソンは同等の減酒効果　あらゆる再飲酒防止のNNTは、アカンプロサートは12（95％信頼区間[CI]：8～26、リスク差[RD]：－0.09、95％CI：－0.14～－0.04）、経口ナルトレキソン（50mg/日）は20（同：11～500、－0.05、－0.10～－0.002）だった。　大量飲酒回帰防止のNNTは、アカンプロサートでは改善との関連は認められなかった。経口ナルトレキソン（50mg/日）は12（同：8～26、－0.09、－0.13～－0.04）だった。　アカンプロサートとナルトレキソンの比較試験のメタ解析からは、あらゆる再飲酒（RD：0.02、95％CI：－0.03～0.08）、大量飲酒回帰（同：0.01、－0.05～0.06）について、両者間の統計的な有意差はみられなかった。　ナルトレキソン注射薬のメタ解析では、あらゆる再飲酒（同：－0.04、－0.10～0.03）、大量飲酒回帰（同：－0.01、－0.14～0.13）との関連はみられなかったが、大量飲酒日数短縮との関連はみられた（加重平均差[WMD]：－4.6％、95％CI：－8.5～－0.56％）。　一方、適応外薬では、ナルメフェン（国内未承認）とトピラマート（抗てんかん薬として商品名：トピナ）で中程度のエビデンスが認められた。ナルメフェンは、1ヵ月当たりの大量飲酒日数（WMD：－2.0、95％CI：－3.0～－1.0）、1日当たりの飲酒（同：－1.02、－1.77～－0.28）について、トピラマートは、％でみた大量飲酒日数（同：－9.0％、－15.3～－2.7％）、1日当たりの飲酒（同：－1.0、－1.6～－0.48）について効果がみられた。　ナルトレキソンとナルメフェンの、有害事象による試験中止のNNHは、48（95％CI：30～112）、12（同：7～50）であった。なおアカンプロサート、トピラマートでは、リスクについて有意な増大はみられなかった。　結果を踏まえて著者は、「アカンプロサートと経口ナルトレキソンは、減酒との関連が認められ、それらはアルコール依存症患者の飲酒アウトカム改善に最善のエビデンスを有していた。直接比較試験では、両者に有意な差はみられなかった」と述べ、「適応外薬では、ナルメフェンとトピラマートに若干だが改善と関連する中程度のエビデンスがみられた」とまとめ、投薬頻度や予想される有害事象および治療の有効性などの要因は薬物治療の選択においてガイドとなるだろうとまとめている。

　抗レトロウイルス療法を受けているHIV-1感染患者へのイソニアジド（商品名：イスコチンほか）投与は、結核1次予防に有効であることが、南アフリカ共和国・ケープタウン大学のMolebogeng X Rangaka氏らが行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。結果を踏まえて著者は、「発生リスクの高い地域では、抗レトロウイルス療法を受けている患者全員に、イソニアジド接種を推奨すべきである」と提言している。Lancet誌オンライン版2014年5月14日号掲載の報告より。抗レトロウイルス治療患者を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　本検討は、抗レトロウイルス療法を受けている18歳以上のHIV-1感染患者について、結核リスクに対するイソニアジド予防投与の効果を評価することが目的だった。　試験は、南アフリカのカエリチャで行われた。被験者を1対1の割合でイソニアジド予防投与を12ヵ月間受ける群またはプラセボ投与群に無作為に割り付けて検討した。被験者および担当医、薬局スタッフは、試験割り付けについて知らされなかった。またスクリーニング時点で、喀痰検査で判明した結核例は除外された。　主要エンドポイントは、結核の発症（確定、疑い、不確定例含む）で、試験薬投与前に試験参加を中止した被験者、ベースライン時の喀痰検査で結核が示唆された被験者を除外した修正intention-to-treatにて分析を行った。イソニアジド群のハザード比は0.63　2008年1月31日～2011年9月31日に、1,329例が無作為化を受け（イソニアジド群662例、プラセボ群667例）、3,227人年が追跡と分析を受けた。　記録された結核発症例は95例であった。そのうちイソニアジド群は37例で、発生率は2.3/100人年（95％信頼区間[CI]：1.6～3.1）、プラセボ群は58例で同3.6/100人年（同：2.8～4.7）で、イソニアジド群のハザード比（HR）は0.63（95％CI：0.41～0.94）だった。　一方、グレード3または4のALT値上昇のため試験薬投与を中断したのは、イソニアジド群19/662例、プラセボ群10/667例だった（リスク比1.9、95％CI：0.90～4.09）。　イソニアジド予防投与の効果について、ツベルクリン反応検査あるいはインターフェロンγ放出アッセイ（IGRA）が陽性であった患者に限定されるというエビデンスは認められなかった。すなわち、結果が陰性であった患者の補正後HRは、ツベルクリン反応検査0.43（95％CI：0.21～0.86）、IGRA 0.43（同：0.20～0.96）であり、陽性患者についてはそれぞれ0.86（同：0.37～2.00）、0.55（同：0.26～1.24）だった。　以上の結果を踏まえて著者は、「さらなる予測試験や有益性を予測する多変量アルゴリズム抜きで、イソニアジド予防投与は、中等度～高度の発生地域で抗レトロウイルス療法を受けているすべての患者に、ツベルクリン反応テストやIGRAの陽性・陰性の有無にかかわらず推奨されるべきである」とまとめている。

　薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義が、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy：ILAE）より最近発表された。これまで、同定義のコンセンサスは得られているものの、適用性に関する臨床的および探求的な検討は行われていなかった。カナダ・サスカチュワン大学のJose F. Tellez-Zenteno氏らは、同定義について、臨床集団を対象とした信頼性および妥当性についての初となる検証を行った。その結果、従来定義と比べても遜色なく、普遍的な臨床的重要性を有するものであったと報告している。Epilepsia誌オンライン版2014年5月14日号の掲載報告。　試験は二相にわたって行われた。第I相試験では、2名の独立した評価者が、カルテから無作為に抽出した97例のてんかん患者を評価して行われた。患者はいずれも反復性の発作を有していた。これらの患者について、ILAEコンセンサスと標準的な診断基準の両方を用いて評価を行った。カッパ係数、重み付けカッパ係数、級内相関係数（ICC）を用いて、観察者間および観察者内変動を測定した。第II相試験では、ILAEコンセンサス基準をてんかん患者250例に適用し、薬剤抵抗性てんかんと関連するリスク因子について評価を行い、有病率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・4つの定義に関する観察者間の一致状況は次のとおりであった。Bergの定義0.56、Kwan＆Brodieの定義0.58、Camfield&Camfieldの定義0.69、そしてILAE定義0.77であった。・観察者内変動の一致状況は、それぞれ、0.81、0.82、0.72、0.82であった。・薬剤抵抗性てんかんの有病率は、各定義においてそれぞれ28.4％、34％、37％、33％であった。・ILAEのホームページで、ILAEの診断定義の論文をまとめたパワーポイントスライドをみることができ有用である。関連医療ニュース 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？

　米国・オレゴン健康科学大学のJonathan I. Silverberg氏らは、小児湿疹の重症度の状況や関連因子を明らかにするため、住民ベースの検討を行った。米国住民における、湿疹重症度の予測因子は、ほとんど明らかになっていないという。Dermatitis誌2014年5・6月号の掲載報告。　検討は、2007米国小児健康サーベイのデータを分析して行われた。同サーベイでは、全米を代表する小児・青少年（0～17歳）9万1,642例を対象に、前向きな質問票ベースの研究が行われた。　主な結果は以下のとおり。・小児湿疹の有病率は12.97％であった（95％信頼区間[CI]：12.42～13.53％）。軽症が67.0％（同：64.8～69.2％）、中等症が26.0％（同：23.9～28.1％）、重症が7.0％（同：5.8～8.3％）であった。・湿疹重症度の分布には州単位での有意差がみられ（Rao-Scott χ2、p＝0.004）、重症例は、中部大西洋岸から中西部の住民で高率に認められた。・単変量モデル解析の結果、湿疹重症度は、高年齢、アフリカ系米国人、ヒスパニック系、低所得、年上の兄・姉がいる、母子家庭、両親の教育レベルや母親の保健衛生、両親の情緒的健康、老朽化した家に住んでいる、住宅周辺が不衛生といった要因があると高まる傾向がみられた。・多変量サーベイロジスティック回帰モデルを用いた段階的および後ろ向き選択での分析では、中等症から重症の湿疹との関連がみられたのは、高年齢、低所得、母親の保健衛生であった。米国外出身者では逆相関の関連がみられた。　以上のデータから、環境および/またはライフスタイル因子が湿疹重症度に重大な影響を及ぼしていることが示唆された。

今まで、C型慢性肝炎や肝硬変における根本的治療法としてはインターフェロン(IFN)ベースの治療しかなかったが、その持続的なウイルス消失（sustained virological response：SVR ）は約50%で、さらに各種の高率な副作用で十分な治療を施すことができないという問題点があった。そこでHCVを直接叩く薬剤（directly acting antivirals （DAAs））が開発されたが、新規副作用や耐性株の出現があるにも関わらずそのSVRはそれほど改善されなかった。　2013年Gene EJ氏らは、C型肝炎40例に対してソホスブビル（SOF) （核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬)とRibavirinを一日１回12週飲ませるだけで、副作用がほとんどなくかつSVR 90%以上と報告した。その後、レディパスビル（LDV)（NS5A阻害薬NS5A領域に対するDAA)も追加することで、副作用がなくかつ95%以上の症例でSVRが得られた。この非常に良好な成績を受け、今までIFNベースの治療で無効だった人やすでに肝硬変に進展している人たちの治療をどうするかという問題点が大きくクロースアップされた。　本論文では、この米国における非盲検無作為化第III相試験で、IFNベース治療で無効の440例、内20％の肝硬変を含む、を対象として現在残された問題点に果敢に挑んでいる。　方法は、LDV-SOF（LDV 90mg/SOF 400mg配合薬、1日1回1錠、12週）、LDV-SOF＋RBV（12週）、LDV-SOF（24週）、LDV-SOF＋RBV（24週）の4つの治療群に無作為に分け、主要評価項目は治療終了後12週時のSVR率である。　結果は、12週時のSVR率は、LDV-SOF 12群が94％、LDV-SOF＋RBV 12群は96％、LDV-SOF 24群は99％、LDV-SOF＋RBV 24群も99％で、過去の対照例との間に有意な差を認めた（いずれもp＜0.001）。さらに12週時にSVRを達成した427例全例が、24週時にもSVRを維持していた。　治療終了後にウイルス学的再燃と判定された患者は440例中11例（2％）で、LDV-SOF 12群が7例（6％）、LDV-SOF＋RBV 12群が4例（4％）であった。このうち10例は治療終了後4週までに再燃し、12週以降に再燃した例はなかった。　多変量解析で検出されたベースライン時の予後予測因子は肝硬変の有無のみで、全体のSVR率は非肝硬変例が98％、肝硬変例は92％だった。　各群の有害事象はほとんどが軽度～中等度で、疲労感（21～45％）、頭痛（23～32％）、悪心（6～23％）であった。治療中止例はなかったとしている。　以上の結果を受け、本邦でも同様の治験がすでに開始され、本年2014年夏ごろには最終結果が報告される予定である。今後、この結果からC型肝炎治療は大きく前進し、C型肝炎撲滅の第一歩となると考えられる。

　高齢心不全患者に対する植込み型除細動器（ICD）の臨床効果の評価では、ベースライン時に評価が行われない健康状態の因子が影響を及ぼし、その適用が過少となっている実情が、アメリカ・ハーバード大学医学部のSoko Setoguchi氏らの調査で示された。ICDの臨床試験では、併発疾患を有する高齢患者は、病態が過度に不良と評価される傾向にある。また、観察試験では、測定が行われない背景因子が比較効果（comparative effectiveness）の評価に影響を及ぼしており、薬剤疫学におけるhealthy user biasや、職業性疾患疫学におけるhealthy worker effectに類似のバイアス（healthy candidate bias）を考慮する必要があるという。BMJ誌オンライン版2014年5月8日号掲載の報告より。患者選択に及ぼす非評価因子の影響を後ろ向きコホート試験で評価　研究グループは、高齢心不全患者に対するICD施行の患者選択において、評価が行われない背景因子が及ぼす影響を検討するために、ICDでは改善されないと考えられるアウトカムのリスクを、ICD施行の有無別に比較するレトロスペクティブなコホート試験を実施した。　解析には、ICDレジストリー（2005～2008年）および心不全レジストリー（2005～2008年）のデータと、メディケア（2004～2009年）のICD診療報酬請求データを連関させたデータベースを使用した。ICDの適応と判定された66歳以上の心不全患者2万9,426例が対象となった。　ICDの施行により改善される可能性のないアウトカムとして、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院、高度看護施設（老人介護ホーム）への入所、30日死亡率の3項目について評価を行った。ICD非関連イベントの発生リスクがICD施行例で実質的に低い　ICD施行例（1万1,573例）はICD非施行例（1万7,853例）に比べ、平均年齢が若く（75.0 vs. 80.0歳）、男性が多く（74 vs. 52％）、白人が多かった（87 vs. 84％）。　また、ICD施行例は非施行例よりも左室駆出率中央値が低く（25 vs. 29％）、心不全による入院歴のある患者（19 vs. 16％）や心不全の病因が虚血性の患者が多かった（87 vs. 79％）。一方、ICD施行例は、非心疾患による入院歴（28 vs. 36％）や、慢性腎臓病（33 vs. 45％）、慢性閉塞性肺疾患（42 vs. 46％）、認知症（8 vs. 20％）、うつ（11 vs. 16％）、転移性がん（1 vs. 3％）などの併発疾患の有病率が低かった。　年齢および性別で補正済みの3つのICD非関連イベントの発生率は、いずれもICD施行例で有意に低かった。すなわち、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院のハザード比（HR）は0.77（95％信頼区間[CI]：0.64～0.92）、高度看護施設への入所のHRは0.53（95％CI：0.50～0.55）、30日死亡率のHRは0.12（95％CI：0.10～0.15）だった。　また、駆出率、収縮期血圧、血清ナトリウム、血清脳性ナトリウム利尿ペプチド、推定糸球体濾過量など、すべての背景因子で補正済みのイベント発生率のHRは、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院が0.84（95％CI：0.66～1.05）、高度看護施設への入所が0.71（95％CI：0.67～0.76）、30日死亡率は0.20（95％CI：0.17、0～0.24）であり、骨折で有意差が消失したものの、実質的にICD施行例でリスクが低かった。　著者は、「ICD施行例と非施行例間の生存の差には、ICD施行例で非外傷性大腿骨頸部骨折や高度看護施設入所、30日死亡のリスクが低いなど、ベースライン時に評価されない健康状態の因子が影響している」とまとめ、「このようなhealthy candidate biasが、個々の治療法のアウトカムに関する比較効果の観察的解析では落とし穴となる可能性がある。また、高齢患者におけるICDの活用が不十分であることは明白で、これは医師が臨床的な意思決定を行う際に、高価な治療法はベネフィットを受ける可能性が最も高い患者に適用しようと、虚弱などの背景因子を過度に慎重に考慮している実情を反映するものと考えられる」と指摘している。

　抗α4β7/αEβ7インテグリン抗体エトロリズマブ（etrolizumab）は、潰瘍性大腸炎の治療において良好な臨床的寛解率をもたらし、忍容性も優れることが、ベルギー・ルーベン大学のSeverine Vermeire氏らの検討で明らかとなった。潰瘍性大腸炎は腸管内の微生物抗原に対する異常な免疫応答で特徴づけられる慢性炎症性疾患である。α4β7インテグリンとそのリガンドであるMAdCAM-1の相互作用を阻害することで、免疫細胞の腸への移動が阻止され、潰瘍性大腸炎やクローン病の治療法として有効であることが示されている。本薬は、α4β7およびαEβ7インテグリンのヘテロダイマーのβ7サブユニットに選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。Lancet誌オンライン版2014年5月9日号掲載の報告。2種類の用量の有用性をプラセボ対照第II相試験で評価　研究グループは、中等度～重度の活動性潰瘍性大腸炎に対するエトロリズマブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照第II相試験を行った。対象は、年齢18～75歳、従来の治療が無効であり、Mayo Clinicスコア（MCS、スコアが高いほど疾患活動性が高度）が5以上（FDAの要請によりアメリカのみ6以上）、病変が肛門縁から25cm以上に及ぶ患者であった。　これらの患者を、0、4、8週にエトロリズマブ100mgを投与し、2週にはプラセボを投与する群（100mg群）、負荷用量として0週に420mgを投与後、2、4、8週に300mgを投与する群（300mg群）またはプラセボ群に1：1：1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は治療10週時の臨床的寛解率とし、副次評価項目は6週時の臨床的寛解率および6週、10週時の臨床的奏効率などであった。臨床的寛解の定義は、MCS≦2点で、各サブスコアが≦1点の場合であり、臨床的奏効はMCSの3点以上かつ30％以上の減少＋直腸出血サブスコアの1点以上の減少またはスコアが≦1点の場合とした。100mg群の臨床的寛解率は10週時21％　2011年9月2日～2012年7月11日までに11ヵ国40施設から124例が登録され、エトロリズマブ100mg群に41例、300mg群に40例、プラセボ群には43例が割り付けられた。プラセボ群で年齢が若く、男性が少なく、メサラジンの併用頻度が高く、100mg群で体重が重かったが、これ以外の患者背景は3群間で類似していた。なお、有効性の評価は119例（100mg群39例、300mg群39例、プラセボ群41例）で可能であった。　10週時の臨床的寛解率は、プラセボ群が0％であったのに対し、エトロリズマブ100mg群は21％（8/39例、p＝0.0040）、300mg群は10％（4/39例、p＝0.048）であり、有意な差が認められた（プラセボ群との比較）。6週時の臨床的寛解率はそれぞれ5％、10％、8％で有意差はみられなかった。　6週時の臨床的奏効率は、プラセボ群が34％、エトロリズマブ100mg群が49％、300mg群は38％であり、有意差は認めなかった。また、10週時の臨床的奏効率は、それぞれ29％、33％、31％であり、有意差はなかった。　有害事象の発現率は、プラセボ群が72％（31/43例）であり、そのうち重篤な有害事象が12％（5例）に認められた。エトロリズマブ100mg群での発現率はそれぞれ61％（25/41例）、12％（5例）、300mg群では48％（19/40例）、5％（2例）であった。エトロリズマブ100mg群で皮疹、インフルエンザ様症状、関節痛の頻度が高かったが、いずれも軽度～中等度であった。　著者は、「エトロリズマブはプラセボに比べ良好な臨床的寛解率を達成し、忍容性も優れていた」とまとめ、「α4β7およびαEβ7インテグリンの双方を遮断するアプローチは、潰瘍性大腸炎の治療法として有効と考えられる。長期的な有用性を検討する第III相試験を計画中である」としている。

　HER2陽性乳がんにおけるトラスツズマブとアントラサイクリンレジメン併用の有効性は明らかになっている。一方、トラスツズマブ、アントラサイクリンは双方とも心毒性を有するが、その併用による心毒性を抑える方法については依然明らかになっていない。姫路赤十字病院乳腺外科の渡辺 直樹氏は、トラスツズマブとアントラサイクリン併用による心臓への忍容性について検討した。Breast Care (Basel)誌 2014年2月9日号の掲載報告。　2010年から2013年までの期間に、weeklyパクリタキセル→3週毎FEC（エピルビシン75mg/m2、フルオロウラシル、シクロホスファミド）＋weeklyトラスツズマブを投与したHER2陽性乳がん（H+群）41例と、weeklyパクリタキセル→FEC100（トラスツズマブなし）を投与したHER2陰性（H-群）57例の2群で左室駆出率（LVEF）を比較した。LVEFは心エコー検査を用い、治療開始時、weeklyパクリタキセル施行後、FEC施行後に評価した。　主な結果は以下のとおり。・LVEFはH+群で、63.2％から60.9%へ減少（p＝0.030）、H-群では63.9％から61.9%へ（p＝0.009）減少した。・2群間のLVEF減少率は有意差を示さなかった（0.968 vs 0.978：NS, p＝0.6457）。・重篤な心毒性またはうっ血心不全はどちらの群の中にもみられなかった。　3週毎エピルビシン75mg/m2とトラスツズマブの併用は、術後補助療法において心臓の忍容性低下を示さなかった。

　現在、医療改革では処置や治療の減少が求められているが、腰椎すべり症、腰部脊柱管狭窄症および腰部椎間板ヘルニアに対する内科的治療による包括的管理は本当に有用なのだろうか。米国・ヴァンダービルト大学のScott L. Parker氏らは、単一の集学的な脊椎センターにおいて実臨床の前向き登録調査を行った。その結果、外科的治療の適応となる患者では内科的治療が疼痛、障害およびQOLの改善をもたらすことはなく、高コストであることを示した。著者は、今回の結果について「外科的治療の適応となる患者集団における保存療法の真の価値と有効性を反映している」とまとめている。Journal of Neurosurgery: Spine誌オンライン版2014年5月2日の掲載報告。　対象は、内科的治療を6週間行うも症状が持続し外科的治療の適応と考えられる、腰椎すべり症患者50例、腰部脊柱管狭窄症患者50例および腰部椎間板ヘルニア患者50例であった。登録後2年間、脊椎ステロイド注入、理学療法、筋弛緩薬、抗炎症薬および麻薬性経口薬による包括的管理を行った。　患者報告アウトカム、医療資源の利用および職業労働日数の損失などを前向きに収集し、メディケア診療報酬に基づいた直接および間接的な医療費を計算するとともに、健康状態の改善を評価した。　主な結果は以下のとおり。・椎間板ヘルニア患者の疼痛と障害、ならびに腰椎狭窄症患者の腰痛を除いて、腰痛、下肢痛、障害、QOL、うつおよび全体的健康状態の最大改善に統計学的有意差は認められなかった。・腰椎すべり症患者18例（36％）、腰部脊柱管狭窄症患者11例（22％）、腰部椎間板ヘルニア患者17例（34％）が、手術を必要とした。・すべての評価項目で2年間の改善は最低限臨床的に重要な差を達成できなかった。・2年間の医療費（直接＋間接）は、脊椎すべり症患者6,606ドル、腰部脊柱管狭窄症患者7,747ドル、腰部椎間板ヘルニア患者7,097ドルであった。

　米国・アーカンソー大学のDinesh Mittal氏らは、新規抗精神病薬の服用を開始した高齢者認知症における代謝系有害事象を検討するため、米国退役軍人省のデータを用いて後ろ向きコホート解析を行った。その結果、精神障害のない認知症患者、認知症のない精神障害患者ともに、代謝系有害事象について十分なモニタリングが行われていない状況が明らかになったことを報告した。Psychiatric Services誌オンライン版2013年5月15日号の掲載報告。　本研究は、新規抗精神病薬の服用を開始した高齢の外来認知症患者において、代謝系有害事象を検討することであった。2005年10月1日～2011年9月30日までの米国退役軍人省のデータについて後ろ向きにコホート解析を行い、米国糖尿病学会/米国精神医学会が推奨する方法で代謝系有害事象をモニタリングした。　対象は、精神障害のない60歳以上の認知症外来患者3,903例、および新規抗精神病薬を処方された認知症のない外来精神障害患者5,779例であった。認知症患者は、年齢をはじめ、あらゆる患者背景が精神疾患患者と異なっていたため、認知症患者の代謝パラメータは外来精神病患者の傾向スコアをマッチさせたサンプルと比較することとした（同じ傾向スコアをもつペア1,576例）。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時（処方日±30日）において、体重測定が行われたのは、マッチさせた認知症患者では68％、精神病患者は63.7％であった（オッズ比[OR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.03～1.48）。・またモニタリング率は、血糖あるいは糖化ヘモグロビン（HbA1c）については41％対44％、低比重リポ蛋白（LDL）は24％対27％で、群間で有意な差は認められなかった。・3ヵ月時点（±30日）において、3つの代謝パラメータすべてにおいて、認知症患者群で有意にモニタリング率が低かった。すなわち、体重のORが0.86（95％CI：0.75～0.99）、血糖またはHbA1cは0.83（同：0.71～0.97）、LDLは0.69（同：0.57～0.85）であった。・認知症患者群および精神障害患者群ともに代謝系有害事象のモニタリング率は低く、追跡期間において認知症患者群でより低かった。・とくに認知症患者でのモニタリング率の向上を図るべく、質の改善努力が求められることが判明した。関連医療ニュース 認知症発症リスクと心臓疾患との関係 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか

※チオトロピウム レスピマットは、現在喘息の治療薬として承認されていません。ご注意ください。　ベーリンガーインゲルハイムは5月18日、2014年度米国胸部学会（ATS 2014）において、中等症～重症の日本人喘息患者において、チオトロピウム レスピマットの忍容性と有効性を示す第III相試験結果を発表した。　同試験（CadenTinA-asthma）は、チオトロピウム レスピマット5μgおよび2.5μgの2用量投与群とプラセボ投与群を対照として、本邦で実施された無作為化二重盲検並行群間比較試験（NCT01340209）。投与期間は52週間で、285例の中等症から重症の喘息患者が登録され、264例が治療を終了した。主要評価項目は長期安全性、副次評価項目はトラフFEV1、PEFR。　有害事象（AE）の発現率はいずれの治療群でも同様であった。重篤なAEは、チオトロピウム レスピマット5μg投与群3.5%、2.5μg投与群3.5%、プラセボ投与群15.8%で、発現率はプラセボ群よりもチオトロピウム レスピマット投与群で低値であった。　12週目、36週目、52週目のトラフFEV1平均変化量は、プラセボ投与群に比較し、チオトロピウム レスピマット5μg投与群で有意に高く、2.5μg投与群では有意差はみられなかった。また、24週目、52週目の PEFRの平均変化量は、プラセボ投与群に比較してチオトロピウム レスピマット5μg投与群で有意に高く、チオトロピウム レスピマット2.5μg投与群では有意な差はみられなかった。

2013年10月、本邦でも重症大動脈弁狭窄症に対する経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）が保険償還された。2014年5月現在、本邦で使用できるのは、バルーン拡張弁（エドワーズ社のSapien XT）のみであるが、自己拡張弁（メドトロニック社のCoreValve）に関しても治験が終了しており、近いうちに日常診療でも使用できるようになる見込みとなっている。ちなみに、バルーン拡張型は、人工弁の内側からバルーンを膨らませて押し付けるタイプのものである。これに対して自己拡張型は、人工弁を覆うシースを除くと、自然に人工弁が膨らみ、狭窄弁と置き換わるという方法をとっている。　これら2つのシステムのどちらが優れているのか？ そんな疑問に答えようとしたのが、今回取り上げられたCHOICE試験である。その結論から述べると、バルーン拡張弁に軍配が上がったわけだが、ここで注意したいのは、この試験でみたのは、あくまでdevice success（手技成功）であるというところである。　　その成否の判断の中で、明暗を分けたのが“中等度以上のparavalvular leak（弁周囲逆流）の有無”であった。弁周囲逆流の有無とその重症度は、TAVIではきわめて重要であり、その存在は患者の予後に影響する。CHOICE試験においても、心不全再入院の有無および術後のNYHA改善という観点においてバルーン拡張型のほうが優れていたが、それはこの弁周囲逆流をより強力に予防できたことによるところが大きい。　そして、最後の問題は、CHOICE 試験の結果を本邦の臨床にそのまま当てはめることができるかというところであるが、ここで彼我の体格差にどうしても言及しなくてはならない。本邦のTAVI患者の体格は非常に小さく、ことによるとバルーン拡張弁で多くなるとされる「弁輪破裂」や「冠動脈閉塞」といった、致死的な合併症の発症が顕著になってくる可能性がある。このあたりは、引き続きTAVIの絡んだレジストリなどで検証する必要があろう。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、じつはこの間、健康にいいからといって健康食品を勧められて、つい買ってしまったんですけど・・・医師どんなものですか？（興味を持って聞く）患者「いろは」という名前の食品です。医師聞いたことがない名前ですけど、結構高かったんじゃないですか？患者そうなんです。けど、3ヵ月まとめて買うと安くなるっていわれて・・・つい。医師そういわれると、つい買ってしまいますよね。「信じる者は…」という言葉がありますね。患者「信じる者は救われる」ですか？医師いえ、「信」という字と「者」という字を組み合わせると、「儲かる」になります。患者確かに、誰かが儲けているわけですね。医師次は買う前に相談にのりますから。患者よろしくお願いします。●ポイント漢字を用いて説明することで、患者さんの心に残ります