HIV感染患者でC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1、2または3型にも重複感染している患者に対し、インターフェロンを用いない経口薬治療のソホスブビル（SOF）＋リバビリン（RBV）は、12週間投与または24週間投与とも高い持続性ウイルス学的著効（SVR）を達成したことが報告された。米国・ジョンズホプキンス大学のMark S. Sulkowski氏らによる非盲検非無作為化非対照の第III相臨床試験の結果、示された。今回の結果について著者は、「さまざまな重複感染患者集団で、この経口療法の試験を進めるべき根拠が示された」とまとめている。JAMA誌2014年7月23・30日号掲載の報告より。34施設でインターフェロン未治療・既治療223例を対象に検証　試験は2012年8月～2013年11月に、米国とプエルトリコの治療施設34ヵ所で行われた。被験者は、HIV RNA値50コピー/mL以下で、CD4 T細胞数200個/μL以上で抗レトロウイルス療法（ART）を受けているか、CD4 T細胞数500個/μL以上でART未治療のHIV感染患者であった。　試験に参加した患者は合計223例で、そのうち未治療でHCV遺伝子型1型（未治療1型）は114例、2または3型（未治療2、3型）が68例、既治療（ペグインターフェロン＋リバビリン）で2または3型（既治療2、3型）が41例だった。　未治療2、3型患者は、ソホスブビル400mgと体重ベースのリバビリンの治療を12週受けた。未治療1型患者、既治療2、3型患者には同様の治療が24週行われた。　主要試験アウトカムは、SVR（血清HCV値25コピー/mL未満）達成患者の割合で、HCV治療停止後12週時点で評価した（SVR12）。インターフェロン治療の有無、遺伝子型を問わず高いSVR12を達成　SVR12達成患者は、未治療1型患者では87/114例（76％、95％信頼区間[CI]：67～84％）、未治療2型患者では23/26例（88％、同：70～98％）、未治療3型患者では28/42例（67％、同：51～80％）だった。また、既治療2型患者では22/24例（92％、同：73～99％）、既治療3型患者では16/17例（94％、同：71～100％）がSVR12を達成した。　最も頻度が高かった有害事象は、疲労感、不眠症、頭痛、悪心であった。有害事象によりHCV治療を中断した患者は7例（3％）だった。HIVの疾患自体またはその治療への有害な影響はみられなかった。

低炭水化物ダイエットの善しあしについては、よく議論されているが、BMI 30以上の肥満例では、よい選択肢かもしれない。ただし、本試験は24週の結果であり、より詳細な試験結果が待たれる。低炭水化物食と低脂肪食の効果を、肥満2型糖尿病患者を対象に24週間比較した。その結果、とくに低炭水化物食群で血糖変動の減少など有意な効果が認められた。なお、どちらも血糖指標やCVDリスクマーカーへの好影響が認められた。方法：24週にわたる食事療法●対象：肥満の2型糖尿病成人115例●平均BMI：34.4±4.2●平均年齢：58±7歳●期間：24週間（運動プログラムも同時に実施）●試験：無作為化試験　・低炭水化物食群 ： 炭水化物14％[＜50g/日]、タンパク質28％、脂肪58％[飽和脂肪＜10％]　・低脂肪食群 ： 炭水化物53％、タンパク質17％、脂肪30％[飽和脂肪＜10％]▼評価項目▼HbA1c、血糖変動（48時間の持続血糖モニタリングによる評価）、糖尿病治療薬の減薬（medication effect score[MES]により評価）、血清脂質、血圧結果：低炭水化物食群で血糖変動の減少に有意な効果●低炭水化物食群で血糖変動が有意に減少・TG：-0.5±0.5 mmol/L vs. -0.1±0.5 mmol/L、p≦0.03・MES：-0.5±0.5 vs. -0.2±0.5、p≦0.03・血糖変動は低炭水化物食群で少なかった（p≦0.03）※低炭水化物食群　vs. 低脂肪食群　●サブグループ解析でHbA1c値に有意差あり（ベースライン値HbA1c＞7.8％およびHDL-C＜1.29mmol/Lの被験者で比較）・HbA1c：-2.6±1.0％ vs. -1.9±1.2％、p＝0.002・HDL-C：0.2±0.3 mmol/L vs. 0.05±0.2 mmol/L、p＝0.007※低炭水化物食群　vs.　低脂肪食群　●試験終了率は両群間で有意差なし（p≧0.50）・24週時点での試験終了者：93例・試験終了率（低炭水化物食：79％、低脂肪食： 82％）・体重減少（低炭水化物食： -12.0±6.3kg、低脂肪食： -11.5±5.5kg）・両群ともに下記指標が減少（p≧0.10）　血圧（-9.8/-7.3±11.6/6.8mmHg）、空腹時血糖値（-1.4±2.3mmol/L）、　およびLDL-C（-0.3±0.6mmol/L）考察：「低炭水化物食」は低脂肪食よりメリットをもたらすかもしれない本試験は、BMI平均34.4の高度肥満例に対する24週の検討であった。結果、低炭水化物食による介入は低脂肪食以上に、血糖変動などへの好影響が期待できることが明らかになった。低炭水化物ダイエットの善しあしについては議論が続いている。ただし、肥満例の2型糖尿病患者に半年程度の食事療法を行う場合に関していえば　「低炭水化物食」　は低脂肪食よりも効果的なアプローチかもしれない。

　日本人中年女性131名を対象とした検討の結果、コーヒーおよびポリフェノール摂取量が多い人ほど顔のシミが少ないことが明らかにされた。ネスレ日本の福島 洋一氏らが報告したもので、「コーヒーは、日焼けによる皮膚の老化の予防に役立ち、クロロゲン酸を含むポリフェノールにはシミにみられる色素過剰を減じる可能性があると思われる」とまとめている。International Journal of Dermatology誌オンライン版2014年7月11日号の掲載報告。　日焼けによる皮膚の老化には活性酸素が関与しており、シミやしわの形成に結び付いていることは知られている。コーヒーは最大のポリフェノール摂取ソースであり、日常生活において最も多量の抗酸化物質を供給する。しかし、どれほど摂取すれば皮膚の健康に影響があるかについてはほとんど検討されていなかった。　研究グループは、健康な日本人中年女性のコーヒーおよびポリフェノール摂取の皮膚への影響を調べるため、食事、環境要因、皮膚の状態について断面調査を行った。　各被験者の頬で、皮膚の含水量、経表皮水分蒸散量および弾力性を非侵襲的方法（それぞれCorneometer、Tewameter、Cutometer）で測定し、デジタル写真を用いてしわとシミの評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・試験には、健康な非喫煙で、日常生活における日光への曝露は中程度の30～60歳女性131名が参加した。アンケートにより食事、飲料摂取、生活状況を調べた。・コーヒーと総ポリフェノール（全ソースおよびコーヒーから）の摂取量は、シミの評価スコアの低下傾向と統計的に有意な相関を示した（p＜0.05）。・コーヒーまたはクロロゲン酸からの総ポリフェノール摂取量が高値である被験者（三分位最高位群）は、紫外線によるシミの評価スコアが最も低かった（p＜0.05）。・以上のように日本人中年女性において、コーヒーおよびポリフェノール摂取は顔のシミと関連していた。

　抗精神病薬投与が、統合失調症患者でみられる発症後の脳容積減少に関与している可能性が示された。フィンランド・オウル大学のJuha Veijola氏らが、一般住民ベースの出生コホートの被験者を9年間追跡し脳容積の変化などを評価し報告した。先行研究において、統合失調症患者では経時的に脳容積が減少することが示されていた。PLoS One誌オンライン版2014年7月18日号の掲載報告。　研究グループは、追跡期間が約10年と比較的長期に行われていた一般住民ベースのコホートサンプルから、統合失調症を有する被験者と対照被験者を選定し、脳容積の変化、その重症度との関連、機能、認知および抗精神病薬治療について調べた。1999～2001年の間に、33～35歳で、あらゆる精神障害を有していたNorthern Finland Birth Cohort 1966の全参加者と、精神疾患を有していなかったランダムサンプルに対して、MRI脳スキャン、臨床および認知機能の評価を行い、9年後の2008～2010年にフォローアップを行った。両時点のデータを基に、回帰モデルを用いて、脳容積変化が臨床および認知機能の変化を予測するかどうか、また抗精神病薬治療が脳容積変化を予測するかを調べた。　主な結果は以下のとおり。・両時点でMRI脳スキャンを行ったのは、統合失調症被験者33例、対照被験者71例であった。・年平均の全脳容積減少は、統合失調症群で0.69％、対照群0.49％であった（性別、教育水準、アルコール摂取、体重増加で補正後p＝0.003）。・統合失調症患者の脳容積減少は、とくに側頭葉、脳室周囲領域でみられた。・統合失調症における脳容積減少と、重症度および機能レベル、認知機能の低下との関連はみられなかった。・追跡期間中に受けた抗精神病薬の投与量（クロルプロマジン換算100mg/日の年間投与量に相当）は、脳容積減少を有意に予測した（症状、アルコール摂取、体重増加で補正後p＝0.003）。関連医療ニュース 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに 治療抵抗性統合失調症患者の脳は、特徴的な所見を示す  担当者へのご意見箱はこちら

　成人敗血症に対する体液補充や蘇生輸液におけるアルブミン製剤の使用は、クリスタロイド溶液やコロイド溶液に比べて全死因死亡を改善しないことが、英国インペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラスト、ハマースミス病院のAmit Patel氏らの検討で示された。イギリス国立医療技術評価機構（NICE）やSurviving Sepsis Campaignのガイドラインは、主に2011年のメタ解析や2004年のSAFE試験の結果に基づき、成人敗血症の体液補充や蘇生輸液へのアルブミン製剤の使用を推奨している。一方、これらの試験の質は十分に高いとは言えず、その後に行われた試験の結果も相反するものだという。BMJ誌オンライン版2014年7月22日号掲載の報告。アルブミン製剤の有用性をメタ解析と逐次解析で評価　研究グループは、敗血症患者に対する体液補充や蘇生輸液におけるアルブミン製剤の有効性と安全性を評価するために、関連する無作為化臨床試験の論文を系統的にレビューし、メタ解析と逐次解析（trial sequential analysis）を行った。　データの収集には、医学関連データベースや学会プロシーディングスのほか、参考文献リストを検索し、必要に応じて著者に連絡を取った。対象は、成人敗血症患者に対する救急治療や集中治療において体液補充や蘇生輸液にアルブミン製剤が使用され、対照（クリスタロイド溶液、コロイド溶液）との比較を行った前向き無作為化試験であり、敗血症の重症度は問わず（ベースライン時の低アルブミン血症の有無を確認）、全死因死亡のデータが提示されているものとした。　2名の研究者が別個に論文を精査し、バイアスのリスク、試験方法、患者、介入法、比較の方法、アウトカムのデータを抽出した。ランダム効果モデルを用いて全死因死亡の相対リスクを算出した。主要評価項目はフォローアップ終了時の全死因死亡であった。「中等度」のエビデンスレベルで「相対リスクに差なし」　16の臨床試験（18論文）に登録された敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックで救急治療または集中治療を受けた4,190例が解析の対象となった。年齢中央値60.8歳の患者に対し、70.0g/日（中央値）のアルブミン製剤が3日間（中央値）投与されていた。アルブミン製剤の総投与量中央値は175gであった。クリスタロイド溶液は0.9％生理食塩水や乳酸リンゲルが、コロイド溶液は主にヒドロキシエチルスターチ（HES）が使用された。　アルブミン製剤群と対照群の間には、死亡の相対リスクの差を認めず（相対リスク[RR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.87～1.01、p＝0.11、I2＝0％）、「アルブミン製剤に相対的なベネフィットはない」との見解が支持された（エビデンスの質は、GRADE[Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation]基準で「中等度（moderate）」の判定）。　アルブミン製剤の死亡の相対リスクは、クリスタロイド溶液（RR：0.93、95％CI：0.86～1.01、p＝0.07、I2＝0％）およびコロイド溶液（同：1.04、0.79～1.38、p＝0.76、I2＝0％）と比べても有意な差はなかった。エビデンスの質は、クリスタロイド溶液との比較は「高い（high）」、コロイド溶液との比較は「たいへん低い（very low）」と判定された。　バイアスのリスクが高い試験を除外したうえで、事前に規定されたサブグループ解析を行ったが、「死亡に関するベネフィットはない」との知見に変化はなかった。　著者は、「成人敗血症に対するアルブミン製剤による体液補充や蘇生輸液は全死因死亡の抑制に有効ではない」とまとめ、「アルブミン製剤は安全に使用でき、有害性の徴候は検出されなかったが、本試験で得られた知見は現行のガイドラインの推奨を支持しない」としている。

　常用量および頓用量のアセトアミノフェン（オーストラリアでの一般名は「パラセタモール」、日本とは投与量が異なる）は腰痛の回復までの期間の短縮には効果がないことが、オーストラリア・シドニー大学のChristopher M Williams氏らが行ったPACE試験で示された。急性腰痛のガイドラインでは、第一選択の鎮痛薬としてアセトアミノフェンが広く推奨されているが、他の薬剤との比較では効果に差はないとされており、この推奨を直接的に支持する質の高いエビデンスはないという。Lancet誌オンライン版2014年7月24日号掲載の報告。疼痛改善効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　PACE試験は、腰痛患者における常用量および頓用量のアセトアミノフェンの疼痛発現から回復までの期間の改善効果を検討する多施設共同二重盲検ダブルダミー・プラセボ対照無作為化試験。対象は、発症から6週間以内、疼痛が中等度～高度の初発の急性腰痛患者であった。　参加者は、アセトアミノフェン常用量群（3,990mg 分3/日）、頓用量群（疼痛緩和の必要に応じて最大4,000mg/日）またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、最長で4週間の治療が行われた。患者は最良のエビデンスに基づく助言を受け、3ヵ月間のフォローアップが実施された。　主要評価項目は、腰痛発症から回復までの期間とした。回復は、疼痛スコア（0～10）が0～1の期間が7日継続した場合と定義した。回復までの期間は16～17日、適切な助言が重要　2009年11月11日～2013年3月5日までに、シドニー市の235人のプライマリ・ケア医療従事者（医師181人、薬剤師50人、理学療法士4人）から1,652例が登録された。平均年齢は45歳で男性が53％であった。このうち適格基準を満たさなかった9例を除く1,643例（常用量群：550例、頓用量群：546例、プラセボ群：547例）が解析の対象となった。　12週時の持続的な回復の達成率は、常用量群が85％、頓用量群は83％、プラセボ群は84％であり、全体の有意差検定では群間に差を認めなかった（補正後p＝0.79）。　回復までの期間中央値は、常用量群が17日、頓用量群も17日、プラセボ群は16日であった。常用量群とプラセボ群間のハザード比（HR）は0.99（95％信頼区間[CI]：0.87～1.14）、頓用量群とプラセボ群間のHRは1.05（同：0.92～1.19）、常用量群と頓用量群間のHRは1.05（同：0.92～1.20）であり、いずれも有意な差を認めなかった。　アドヒアランスに関する質問票で、推奨用量の70％以上を服薬したと答えた患者は、常用量群が51％、頓用量群も51％、プラセボ群は47％であった。治療2週までにレスキュー治療として非ステロイド性抗炎症薬ナプロキセンを服用した患者は、それぞれ＜1％、1％、1％で、フォローアップ期間を通じて他の薬剤を使用した患者は20％、23％、23％であった。　有害事象の発現率は常用量群が18.5％、頓服量群は18.7％、プラセボ群は18.5％であった。治療に満足と答えた患者は、それぞれ76％、72％、73％であった。　疼痛の重症度、身体機能障害、全般的な症状、睡眠の質の低下、QOL（SF-12）などの副次評価項目も3群間に大きな差はみられなかった。　著者は、「常用量および頓用量のアセトアミノフェンは腰痛の回復期間を改善しなかった」とまとめ、「ガイドラインの本薬の推奨は再考を要する。他のコホートに比べると、本試験のすべての評価項目が改善していることから、腰痛の急性発作では薬物療法よりも、むしろ患者への適切な助言や不安を取り除いて安心感を与えることが重要と考えられる」と指摘している。

　長崎大学の上瀧 健二氏らは、公害病認定患者における喫煙と呼吸器症状や肺機能との長期的な関連性を後ろ向き横断研究により検討した。その結果、大気汚染の曝露を受けた患者において、喫煙はさらなる肺機能の低下と呼吸器症状の増悪を引き起こすことが示唆された。BMJ Open誌2014年7月31日号に掲載。　著者らは、過去に倉敷で公害関連呼吸器疾患と診断された65歳以上の730人について、30年間、毎年同じ季節にスパイロメトリーおよび呼吸器の健康に関するアンケートを実施した。喫煙状況と閉塞性肺疾患の有無により分類した4グループの間で、呼吸器症状の有病率や肺機能を長期にわたり比較した。　主な結果は以下のとおり。・被験者における喫煙率と呼吸器疾患罹患率は高かった。・非喫煙者では、呼吸機能が完全には回復しなかったが、肺機能の変化率は正常範囲内であった（p＜0.01）。・喫煙者では、肺機能がより悪く、より重症の呼吸器症状が報告される可能性が高かった（p＜0.01）。

　高齢患者に対するオランザピンvs. 旧来の抗精神病薬治療による遅発性ジスキネジアの発生率は、それぞれ2.5％、5.5％と低率で有意差もみられなかったことが、米国のBruce J. Kinon氏らが行った検討の結果、報告された。これまで55歳以上を対象とした比較試験は行われていたが、今回の検討は、平均年齢78歳、約8割が認知症を有する高齢患者を対象に行われたものである。Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology誌オンライン版2014年7月9日号の掲載報告。　遅発性ジスキネジア（TD）を有さない患者を、オランザピン投与群（2.5～20mg/日、150例）と旧来の抗精神病薬投与（CNV）群（各ラベル用量、143例）に無作為に割り付け、6週間の漸減/導入期間後、最長1年間治療を行った。　主要アウトカムのエンドポイントは、アプリオリに定義した持続性TDで、異常不随意運動評価尺度（Abnormal Involuntary Movement Scale：AIMS）でスコア2（1～7項目のうち2項目以上で）または3以上（同1項目以上で）が1ヵ月以上続く場合とした（基準A）。また事後解析では、中等度（1項目以上でスコア3以上が1ヵ月間持続；基準B）と定義した持続性TDの評価、およびAIMSスコアの上昇（基準A、B）が1ヵ月間持続しなかったprobable TDの評価を行った。治療群間の比較にはKaplan-Meier法が用いられ、log-rank検定も行われた。　主な結果は以下のとおり。・被験者の平均年齢は78歳であり、多くが認知症と診断されていた（オランザピン群76.7％、CNV群82.5％）。・CNV群の患者のうち40.6％が、ハロペリドールを投与されていた。・持続性TD発症については、治療群間で有意差はみられなかった。累積発生率はオランザピン群2.5％（95％信頼区間[CI]：0.5～7.0）、CNV群5.5％（同：2.1～11.6）であった（p＝0.193）。・曝露量で補正後のイベント発生率も、治療群間で有意差は示されなかった。オランザピン群は100人年当たり2.7、CNV群は同6.3で、率比は0.420（95％CI：0.068～1.969）であった。・事後解析の結果、オランザピン治療群における、1ヵ月間持続している中等度の持続性TD（p＝0.012）、および1ヵ月間持続しなかったprobable TD（基準Aのp＝0.030、基準Bのp＝0.048）のリスクは、有意に低いことが示された。・ベースライン時に顕著な錐体外路症状がない患者については、CNV治療群のほうが、オランザピン治療群よりも、治療によりパーキンソニズムが発現した患者が有意に多かった（CNV群70％[35/50例]、オランザピン群44％[25/57例]、p＝0.011）。・治療により出現したアカシジアについては、治療群間の有意差はみられなかった（CNV群6％[7/117例]、オランザピン群10％[13/130例]、p＝0.351）。関連医療ニュース 遅発性ジスキネジアが発現するD2受容体占有率は：慶應義塾大学 遅発性ジスキネジアへの対処に新たな知見 高齢発症の統合失調症様症状、死亡リスク高  担当者へのご意見箱はこちら

　米国・エモリー大学のSoumitri Sil氏らは、認知行動療法に反応する若年性線維筋痛症患者の特定と予測因子について検討し、教育的介入より認知行動療法で治療反応率が高いこと、認知行動療法は治療開始時の機能障害が大きく自己効力感が高い患者でより有効であること、疼痛強度やうつ症状は治療反応性と無関係であることなどを明らかにした。Pain誌2014年7月号（オンライン版2014年3月17日号）の掲載報告。　本研究の主要目的は、若年性線維筋痛症に対する認知行動療法の治療反応例を特定する、臨床的に有意かつ定量可能な機能障害の変化を推定することであった。　また、副次目的は、試験開始時の機能障害（Functional Disability Inventory：FDI）、疼痛強度、うつ病（Children's Depression Inventory：CPI）、疼痛コーピング（Pain Coping Questionnaire：PCI）、両親の疼痛の既往歴が6ヵ月後の機能障害に関する治療反応を予測できたかどうかを検討することであった。　試験対象は、最近発表された、線維筋痛症に対する教育的介入と認知行動療法の比較試験に登録された11～18歳の若年性線維筋痛症患者100例であった。FDIが7.8ポイント以上の減少および臨床基準ポイントに基づいた障害グレードの低下の両方を満たした場合を治療反応例と定義した。　主な結果は以下のとおり。・定義に基づく治療反応率は、教育的介入群28％（14/50例）に対して、認知行動療法群は40％（20/50例）であった。・認知行動療法群では、試験開始時の機能障害がより大きく、自己効力感がより高い患者で、臨床的に有意な機能障害の改善が得られた。・疼痛強度、うつ症状および両親の疼痛既往歴は、治療反応性を予測しなかった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、少しくらい太っていた方が長生きするんじゃないですか？ 医師確かにそうですね。やせすぎの人が最も短命で、次が太りすぎの人、その次が小太りの人ということになりますね。普通の体重の人と小太りの人では、平均余命はそれほど変わりません。 患者そうなんですか。 医師問題は医療費ですね。 患者それは気になりますね。（興味津々） 医師肥満男性では、40歳以降にかかる医療費は平均1,521万円、肥満女性は平均1,860万円で、どちらもやせた人の1.3倍くらいになります。 患者なるほど。 医師肥満の人がやせると、医療費は少なくてすみます。 患者やっぱり、体重管理は必要ですね。（動機づけの言葉）●ポイント寿命だけでなく、医療費について説明することで患者の納得度が向上します 1） Nagai M, et al. J Epidemiol. 2010; 20: 398-407. 2） Sasazuki S, et al. J Epidemiol. 2011; 21: 417-430. 3） Zheng W, et al. N　Engl J Med. 2011; 364: 719-729. 4） Kuriyama S, et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 1069-1074.

　中等症～重症の成人アトピー性皮膚炎（AD）に対する、新規開発中のデュピルマブ（dupilumab、国内未承認）の有効性と安全性が、米国・ロチェスター大学医療センターのLisa A. Beck氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、確認された。EASI（Eczema Area and Severity Index）スコアなどすべての疾患重症度の評価項目で速やかな改善が示され、用量を制限する副作用プロファイルは示されなかったという。デュピルマブは完全ヒトモノクローナル抗体で、IL-4、IL-13の阻害作用を有し、これまでに喘息や好酸球増加を伴う患者への有効性が示されていた。NEJM誌2014年7月10日号の掲載報告。　試験は、局所グルココルチコイド、カルシニューリン阻害薬による治療にもかかわらず、中等症～重症のADを有する成人患者を対象とした。　デュピルマブ投与の評価は、単独療法の評価を4週投与試験（2件）と12週投与試験（1件）で、その他局所グルココルチコイドとの併用療法の評価を4週投与試験で行った。　エンドポイントは、EASIスコア、研究者総合評価スコア、かゆみ、安全性評価、血中バイオマーカー値、疾患トランスクリプトムなどであった。　主な結果は以下のとおり。・4週の単独療法試験において、デュピルマブは、臨床評価指数、バイオマーカー値、トランスクリプトムの、速やかかつ用量依存的な改善を示した。・12週の単独療法試験の結果では、4週試験の所見が再現され、さらなる拡大もみられた。・12週の単独療法試験の結果で、EASIスコアの50％低下（EASI-50）がみられた被験者は、プラセボ群35％に対し、デュピルマブ群は85％であった（p＜0.001）。・同じく、研究者総合評価スコア0～1（寛解または寛解に近い状態）となった被験者は、プラセボ群15.1％に対し、デュピルマブ群は55.7％であった（p＜0.001）。・併用療法試験では、EASI-50を達成した被験者は、プラセボ注射＋局所グルココルチコイド群50％に対し、デュピルマブ群は100％であった（p＝0.002）。・一方で、デュピルマブ＋局所グルココルチコイド群が用いた局所グルココルチコイドは、プラセボ＋局所グルココルチコイド群よりも半量未満であった（p＝0.16）。・皮膚感染症などの有害事象は、プラセボ群で頻度が高かった。デュピルマブ群で最も頻度が高かったのは、鼻咽頭炎、頭痛であった。

　抗うつ薬が奏効しないうつ病患者に対する抗精神病薬の併用は、長期的に安全なのか。米国・バージニア大学のAnita H Clayton氏らは、大うつ病性障害（MDD）患者に対し、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）/セロトニン･ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）またはブプロピオン（国内未承認）にアリピプラゾールを併用した場合の長期忍容性を評価した。その結果、いずれの併用においても予期せぬ有害事象は認められず、同様の症状改善効果が認められたことを報告した。BMC Research Notes誌オンライン版2014年7月18日号の掲載報告。　研究グループは、MDD患者を対象とし、アリピプラゾールをSSRIs/SNRIsに併用した場合の長期治療の安全性、忍容性および有効性を評価するpost hoc解析を実施した。具体的には、1～4種類の抗うつ薬治療（ADT：SSRI、SNRIまたはブプロピオン）に対する反応性が不良で、その後にアリピプラゾールを投与した52週間の非盲検安全性試験の登録患者で、過去に実施された2つの研究に参加していない新規患者のデータを解析した。安全性、忍容性、性機能（マサチューセッツ総合病院性機能評価項目[MGH-SFI]）、Clinical Global Impression-Severity（CGI-S）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ブプロピオン＋アリピプラゾールが47例、SSRI/SNRI＋アリピプラゾールが245例で、52週間の治療完了例はそれぞれ19例（40.4％）、78例（31.8％）であり、試験薬を1回以上投与（安全性評価対象）された例は46例、242例であった。・何らかの理由による中止までの期間中央値は、184.0日であった。・ブプロピオン群の97.8％、SSRI/SNRI群の93.8％に、1件以上の有害事象が発現した。・ブプロピオン群で最も多かった治療関連有害事象は疲労（26.1％）と傾眠（21.7％）であった。SSRI/SNRI群は疲労（23.6％）とアカシジア（23.6％）であった。・52週時の平均体重変化は、ブプロピオン群で＋3.1kg、SSRI/SNRI群は＋2.4kgであった。・治療に関連する、臨床的に意味のある空腹時血糖異常はブプロピオン群8.3％、SSRI/SNRI群で17.4％であった。空腹時総コレステロール値の異常は、それぞれ25.0％、34.7％であった。・空腹時血糖値のベースラインからの平均変化（標準誤差）は、ブプロピオン群1.4（1.9）mg/dL 、SSRI/SNRI群2.7（1.5）mg/dLであった。・ベースライン時のMGH-SFIスコアにおいて、ブプロピオン群はSSRI/SNRIと比べて性機能障害の程度が低いことが示唆された。そして両群ともMGH-SFIスコアの改善は、52週時に最大値を示した。・52週時点の平均CGI-S改善（最終的に改善に向かっている）は、ブプロピオン群－1.4、SSRI/SNRI群は－1.5であった（有効性の解析対象において）。・ブプロピオンまたはSSRI/SNRIのいずれにアリピプラゾールを追加しても、長期投与に伴う予期せぬ有害事象はみられなかった。また、症状改善は抗うつ薬群間で同様であった。MDD患者の性機能もまた、アリピプラゾール追加後に穏やかに改善した。関連医療ニュース 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか  担当者へのご意見箱はこちら

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 先生、このあいだテレビでやっていた糖尿病の新薬、トカゲの薬をください。医師 トカゲの薬、あああれね。アメリカの砂漠にすんでいる毒トカゲから発見された薬だね。患者 そうです。それを出してください。テレビでみると、血糖値も良くなるし、痩せるそうですね。医師 テレビの影響は大きいね。アメリカの大トカゲは砂漠にすんでいるので年に3～4回しかエサにありつけないみたい。普段は膵臓の働きを止めていて、いざという時にドカ食いして、膵臓を生き返らせるホルモンが出るので、血糖値も異常に増えないそうだよ。それに・・・患者 それに何ですか？医師 体重にもいい影響があるみたいですしね。しかし・・・画 いわみせいじ患者 しかし、何ですか？医師 その薬は注射する薬なんですよ。（お腹を指しながら）患者 えっ、注射なんですか？ テレビではそんなことは一言もいってなかったです。医師 確かに。テレビでは、良いことばかりしか伝えないのかもしれませんね。患者 残念だなぁ。使いたいけど注射は怖いなぁ。他に飲む薬はないですか？患者 いいのがありますよ。（DPP-4阻害薬の話へ進む）ポイントテレビの情報を頭から否定するのではなく、テレビの健康情報の見方を説明するCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 夜中に足がつることがあるんですけど、これは糖尿病の合併症ですか？医師 こむら返りですね。糖尿病や肝臓が悪い人、肝硬変の人ではよく起こることが知られています。患者 そうすると、糖尿病が悪くなっているということですか？医師 そうですね。・・・もちろん、運動不足もあるかもしれませんが、運動神経に障害が出ると起こりやすいことが知られています。患者 どうしたら、よくなりますか？画 いわみせいじ医師 まずは血糖コントロールをよくすること、次が運動ですね。患者 わかりました。明日から運動してみます。医師 とくに、寝る前にやるといいストレッチがありますから、ぜひ、試してみてください。患者 どんな方法ですか？ 教えてください。（興味津々）ポイント自覚症状のある「こむら返り」から、運動療法に話が発展するといいですねCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話患者 糖尿病の人は長生きできないんでしょ。頑張って食事療法をしてもあまり意味がないんじゃないんですか？医師 そんなことはありませんよ。糖尿病治療の目的はただ単に長生き、つまり延命じゃないんですよ。患者 延命じゃない！？医師 Aさんは今、元気ですよね。でも、その元気がなくなる時、つまり誰かのお世話になる（介護）時、それまでの寿命のことを「健康寿命」といいます。これを覚えておいてくださいね。画 いわみせいじ患者 健康寿命ですか。医師 そう。Aさんは元気で最後はポックリと逝きたいと思われますか？それとも誰かのお世話になっても長生き、つまりジックリでも長生きしたいと思いますか？患者 そりゃもちろん、ポックリ逝けるのがいいです。医師 それでは、ポックリ逝けるようにするためにはどうしたらいいか、お話しましょう。患者 よろしくお願いします。ポイント患者さんの言葉に変えて、説明することで、理解が深まりますCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

患者さん用画 いわみせいじCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.説明のポイント（医療スタッフ向け）診察室での会話医師 Aさんは、今までにインスリン注射を打ったことがありますか？患者 ありません。そんなに私の糖尿病は悪いのですか？医師 そうですね。今の血糖値のままでは合併症になるリスクが、かなり高まっていると思います。一度、インスリンで血糖を下げてみたらいいかと思います。患者 インスリンを始めたら、一生打たなければならないんじゃないですか？医師 そんなことはありませんよ。Aさんは野球がお好きでしたよね。患者 そうですね。阪神ファンです。画 いわみせいじ医師 先発して、外人選手（外食）なんかにバカスカ打たれたピッチャーでも、インスリンがリリーフに入って、休ませると次の試合ではいいピッチングをすることがありますよね。患者 なるほど。膵臓が先発、リリーフがインスリンということですか。医師 そうですね。少し、膵臓を休ませてあげると、また、いい働きができると思いますよ。患者 なるほど。膵臓を休ませるために、注射を打って暴飲暴食は止めるか。ポイント患者さんが興味を持っていることに例えることで、理解度が高まりますCopyright© 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

川上 崇史 氏慶應義塾大学病院循環器内科はじめに慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）とは、器質化血栓により広範囲の肺動脈が狭窄または閉塞した結果、肺高血圧症を合併した状態である。早期に適切な治療がなされない場合、予後不良であり、心不全から死に至るといわれている1）。当初Riedelらは、CTEPHの予後は、平均肺動脈圧が30mmHg、40mmHg、50mmHg以上と段階的に上昇するにつれて、5年生存率は50%、30%、10%へ低下すると報告した2）。現在、各種肺血管拡張剤が発達しており、上記より良好な成績であるとは思われるが、効果は限定的である。また、中枢型CTEPHに対しては、肺動脈血栓内膜摘除術（pulmonary endarterectomy：PEA）が根治術として確立されている3）。しかし、末梢型CTEPHに対する成績は中枢型CTEPHと比較して劣っており、末梢型のためにPEA適応外となる症例も少なからず存在する。2000年代半ばより、本邦において、薬物療法で十分な治療効果が得られず、PEA適応外である症例に対して、バルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が試みられ、有効性が報告された。以下、本邦から治療効果と安全性が確立したBPAについて概説する。BPAについて最初に複数例のCTEPHに対するBPAの有効性を報告したのは、2001年のFeinsteinらである4）。Feinsteinらは、末梢型や並存疾患によりPEA適応外である18例のCTEPHに対して、平均2.6セッションのBPAを施行し、平均36か月間、経過観察した。BPA後、平均肺動脈圧の有意な低下（43→33.7mmHg）とNYHA分類の改善（3.3→1.8）、6分間歩行距離の改善（191→454m）を認めたが、PEAと同様の合併症である再灌流性肺水腫が18例中11例（61.1%）に発症し、人工呼吸器管理が3例（16.6%）、BPA関連死が1例（5.6%）という成績であった。当時の旧式のバルーンカテーテルや0.035インチガイドワイヤーを用いて行われたBPAの初期報告は、上記のように有効性を認めたわけであるが、外科的根治術であるPEAの有効性には及ばなかった。当時、UCSDのJamiesonらのPEA周術期死亡率は4.4%であり、術後の平均肺動脈圧は、中枢型CTEPHで46から28mmHg、末梢型CTEPHで47から32mmHgまで改善することができた3）。このため、米国ではBPAはPEAに劣ると結論づけられた。当時、CTEPHの治療選択肢には、PEAと薬物療法があり、PEAの適応症例であれば、十分な改善を得ることができたが、PEA適応外の症例を薬物療法で治療してもあまり改善は得られなかった。結果として、年齢、並存疾患（全身麻酔ができない）、末梢型CTEPHなどでPEAが実施できない症例が割と多いこと、末梢病変の存在によりPEA後の残存肺高血圧症が10%程度あることが問題として残った。このような背景において、2000年代半ばより、本邦の施設でPEA適応外である重症CTEPHに対して、BPAが施行されるようになり、いくつかの報告がされた5-7）。なかでも、岡山医療センターのMizoguchi、Matsubaraらの報告は、68名のCTEPH患者に対して255セッションのBPAを施行し、最大7年間、経過観察している。結果、BPA後に平均肺動脈圧、肺血管抵抗の低下（各々45.4→24mmHg、942→327dyne sec/cm5）、心係数の増加（CI 2.2→3.2L/min/m2）、6分間歩行距離の延長（296→368m）、BNPの有意な改善（330→35pg/mL）を認めた。酸素投与量も減量（oxygen inhalation 3.0→1.3）することができ、68名中、26名の患者（38%）で在宅酸素療法を離脱することができた。また、96%の患者がWHO分類ⅠまたはⅡまで改善することができた。周術期死亡率は1.5%であり、再灌流性肺障害（再灌流性肺水腫と同義）を含めた呼吸器関連合併症を認めたが、症例経験の増加に伴い、合併症は有意に低下すると報告している。以上、2010年以降の本邦からの報告において、改良されたBPAは、Feinsteinらの初期のBPAと比べて、安全性・有効性ともに著しく改善したといえる。改善した理由としては、バルーンカテーテルの発達、0.014インチガイドワイヤーの使用、画像診断デバイス（IVUSなど）の積極的な使用などがあると思われる。手技の流れについては次項で述べる。BPAの実際術前、右心カテーテル検査・肺動脈造影を必ず行い、個々の患者における肺高血圧症の重症度と肺動脈病変の形態評価を行う。検査結果より、右房圧が高ければ、利尿剤を調節し、心拍出量が低値（CI 2.0L/min以下）であれば、術前からドブタミンの投与を行う。抗凝固療法については前日からワルファリンカリウムを中止している。重症例で軽度の肺出血が致死的となる可能性がある場合、コントロールしやすいヘパリンへ置換する方法もあると考える。ワルファリンは他剤との併用により容易に効果が増強するので、PT-INRの頻回の測定を要する。また、われわれはエポプロステノールを使用していない。理由はCTEPHにおいて肺動脈圧の低下作用が軽微であること、中心静脈カテーテル留置など手技が煩雑であること、抗凝集作用により出血を助長する可能性があると考えているからである。次に実際のBPA手技について述べる。手技は施設間でやや異なっていると思われる。しかし、0.014インチガイドワイヤーの使用、肺動脈主幹部へのロングシース挿入、積極的な画像診断デバイスの使用などは各施設である程度、共通していると思われる。以下、われわれの施設の手法を述べる。アプローチ部位の第1選択は、右内頸静脈である（図1）。理由はガイディングカテーテルのバックアップや操作性がよいことである。また、術後のスワンガンツカテーテル留置が迅速にできることも利点である。内頸静脈が使用できない場合は、大腿静脈アプローチを考慮する。まず、エコーガイド下に9Fr 8.5cmシース（スワンガンツカテーテル留置用シース）を右内頸静脈に挿入する。内頸静脈アプローチとはいえ、稀に気胸を合併することがある。気胸はBPA後の必要時にNPPVが使用できなくなるなど、術後管理を困難にするため、必ず避けねばならない。このため、われわれは100%、エコーガイド下穿刺を実践している。図1　右内頸静脈アプローチ画像を拡大する次に6Fr 55cmまたは70cmロングシースを9Frシース内へ挿入する。6Frロングシースの先端をJ型またはPigtail型にシェイピングし、0.035インチラジフォーカスガイドワイヤーに乗せて、治療対象となる左右肺動脈の近位部へ進める。その後、6Frロングシース内へ6Frガイディングカテーテルを入れ、治療標的となる肺動脈病変へエンゲージする。ガイディングカテーテルの選択には術者の好みもあると思うが、われわれは岡山医療センターと同様、柔らかい材質のMulti-purposeカテーテルを第1選択とすることが多い。その他、治療標的血管により、AL1カテーテルやJR4カテーテルを適宜、選択する。稀であるが、完全閉塞病変に対して、材質の固いガイディングカテーテルを使用することがある。ガイディングカテーテルのエンゲージ後、正面、左前斜位60度の2方向で選択造影を行い、0.014インチガイドワイヤーをバルーンかマイクロカテーテルサポート下に肺動脈病変を通過させる。肺動脈病変に対するワイヤリングは、PCIやEVTと違うと感じる術者が多い。これは、肺動脈の解剖が3次元的に多彩であること（細かい分岐が多い）、肺動脈は脆弱で破綻しやすいこと、肺動脈病変が他の動脈硬化病変と大きく異なること、呼吸変動の存在などに起因すると思われる。特にBPAにおいて、呼吸変動をコントロールすることはとても重要である。呼吸変動を上手に利用すれば、ガイドワイヤー通過の助けになるが、上手にコントロールできなければ、ガイドワイヤーによる肺血管障害（肺出血）が容易に起こると思われる。当院では、肺血管障害を最小限にするため、ガイドワイヤーの通過後、可能な限り、先端荷重の軽いコイルタイプのガイドワイヤーへ交換している。ガイドワイヤー通過後は、血管内超音波（IVUS）または光干渉断層法（OCT）で病変性状・範囲・血管径などを評価し、病変型に準じて、血管径の50～80%程度のサイズのバルーンカテーテルで拡張していく。なお、平均肺動脈圧40mmHg以上または心拍出量2.0L/min以下の症例の場合は、岡山医療センターの手法に倣って、上記より20%程度減じたバルーンサイズを選択している。なお、CTEPHの肺動脈病変は再狭窄することはほぼなく、バルーンサイズを減じても大きな問題になることはない。しかし、複数回治療後に平均肺動脈圧が低下した症例の場合は、適切なサイズのバルーンカテーテルで拡張することがさらなる改善のために必要である。次に術後管理について述べる。BPA後は原則として、スワンガンツカテーテルを留置し、集中治療室管理としている。また、術後、再灌流性肺障害の有無や程度を確認するために必ず胸部単純CTを施行する。これらは、術後の再灌流性肺障害の有無、重症度の評価をするために行っている。経過がよければ、翌日午前中に集中治療室から一般病室へ戻ることができ、午後には歩行可能となる。当院での104セッションのBPAにおいては、1セッションのみで3日間の集中治療室管理を要したが、残り103セッションの集中治療室の滞在期間は1日であった。なお、最近、NPPV装着は必須としていないが、常にスタンバイしておく必要がある。NPPV適応となるのは、コントロール困難な喀血・血痰、重度の酸素化不良例などである。以下に当院の症例を示す。症　例54歳、女性主　訴労作時呼吸困難既往歴特になし家族歴特になし現病歴2011年11月、労作時呼吸困難（WHO分類Ⅱ）を認めた。2012年1月、労作時呼吸困難が悪化したため（WHO分類Ⅲ）、近医を受診し、急性肺塞栓症の診断で緊急入院となった。抗凝固療法を行い、外来で経過観察していたが、2012年9月、労作時呼吸困難が再増悪したため（WHO分類Ⅲ）、同医を受診。心エコー図で肺高血圧症を指摘され、CTEPHと診断された。2012年11月、精査加療目的で当院を紹介受診した。右心カテーテル：右房圧9、肺動脈圧73/23/m41、心拍出量1.8、肺血管抵抗1156肺動脈造影：図2入院後経過タダラフィル20mg/日を内服開始したが、肺動脈圧66/24/m39、心拍出量1.8、肺血管抵抗967と有意な改善は認めなかった。本人・家族と相談し、BPAの方針となった。1回目BPA：左A9、A102回目BPA：右A6、A8、A103回目BPA：右A1、A2、A3、A4、A54回目BPA：左A1+2、A85回目BPA：左A4、A56回目BPA：右A1、A3、A6、A7、A8、A9治療後計6回のBPAで計20病変を治療後、症状は消失した（WHO分類Ⅰ）。また、右心カテーテルでは肺動脈圧34/11/m19、心拍出量3.1、肺血管抵抗316と著明な改善を認めた。図2　肺動脈造影画像を拡大するBPAの現状と今後の適応過去の報告において、FeinsteinらはBPA適応を末梢型CTEPHや併存疾患により全身麻酔が困難なPEA適応外のCTEPHとしてきた。これらは、本邦からの報告でも同様である。しかし、近年、BPAは有効性に加えて、安全性も大きく向上しており、当院では適応範囲を拡大して、以下をBPAの適応としている。中枢型CTEPH（原則としてinoperable）末梢型CTEPH高齢重篤な併存疾患を有するCTEPHPEA後の残存PH軽度から中等度のCTEPH上記の重篤な併存疾患とは、全身麻酔ができない症例のことであると考える。また、BPAの普及により、最も恩恵を受けたのは、PEA後の残存PHと軽度から中等度のCTEPH症例であろう。PEA後の残存PHに対して再度、PEAを行うのは実際、高リスクであり、BPAはよい選択肢である。また、軽度から中等度のCTEPHは、従来、薬物療法で経過観察されていた患者群であるが、これらの症例に対して、BPAを行うことによりさらにQOLが向上し、薬物療法の減量、在宅酸素療法の減量・中止が可能となることをしばしば経験する。以上より、カテーテル治療であるBPAは低侵襲であり、PEAより適応範囲が広いと思われる。しかし、BPAに適した症例、PEAに適した症例があり、個々の患者でよく検討することが重要である。CTEPHには、血管造影上、いくつかの特徴的な病変があることが報告されている8）。当院で治療した計476病変を検討した結果、病変により、BPAの手技成功率が異なることが確認された（図3）。当然であるが、カテーテル手術のため、閉塞病変の方が狭窄病変より治療が難しく、再灌流性肺障害を含めた合併症発生率も高率である。しかし、BPAで閉塞病変を開存させることにより、著しく血行動態や酸素化の改善を経験することが多々あり、個人的には、閉塞病変は可能な限り開存させるべきであると考える。図3　各種病変と手技成功率画像を拡大する一方、用手的に器質化血栓を摘除するPEAは、BPAと比べて、閉塞病変の治療が容易にできるかもしれない。また、器質化血栓が多量である場合、器質化血栓をバルーンで壁に圧着させるBPAより、完全に摘除するPEAの方が理にかなっているかもしれない。しかし、PEAでは到達が困難である肺動脈枝が存在することも事実である。いずれにしても、BPA、PEAの双方とも一長一短があり、適応決定に際しては、外科医・カテーテル治療医の両者で話し合うことが望ましいと考えられる。まとめ以上、近年、本邦で発展を遂げたインターベンションであるBPAについて概説した。従来、CTEPHに対する根治術はPEAだけであったため、BPAの発展は、CTEPH患者にとって大きな福音であると思われる。現在、経験のある施設で再灌流性肺障害を低減させる試みがなされ、合併症発症率は確実に減少している。しかし、安全性を重視するあまり、治療効果を減じるようでは、本末転倒といわざるをえない。低い合併症発生率と高い治療効果の双方を合わせもったBPAでなければならない。CTEPHの第一の治療ゴールは、平均肺動脈圧30mmHg以下を達成することである。これにより、CTEPH患者の予後を改善することができる。そして、第二の治療ゴールは、さらなる平均肺動脈圧の低下を目指して（20mmHg以下）、QOLの向上や酸素投与量の減量・中止、薬物療法の減量などを達成することである（図4）。われわれは可能な限り、平均肺動脈圧の低下を目指す「lower is better」を目標として、日々、CTEPHを治療している。また、BPAは本邦が世界をリードしている分野であり、今後、本邦から多くの知見が報告されなければならないと考える。図4　治療のゴール画像を拡大する最後にわれわれも発展途上であり、今後、多くの施設とBPAの発展について協力していければと思っている。文献1）Piazza G et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New Engl J Med 2011;364: 351-360.2）Riedel M et al. Long term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151-158.3）Thistlethwaite PA et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203-1211.4）Feinstein JA et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001; 103:10-13.5）Sugimura K et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485-488.6）Kataoka M et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 756-762.7）Mizoguchi H et al. 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　今年6月、甲状腺がんで初めての分子標的治療薬として、ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）が「根治切除不能な分化型甲状腺がん」に対して承認された。これまでは外科医でほぼ完結していた甲状腺がん治療が、分子標的治療薬の登場によってどのように変わっていくのだろうか。7月29日（火）、都内で開催されたプレスセミナー（主催：バイエル薬品株式会社）で、甲状腺がん治療の現状と今後のあり方、ソラフェニブの臨床成績と副作用のマネージメントについて、日本医科大学内分泌外科学分野 教授 杉谷 巌氏と国立がん研究センター東病院頭頸部内科 科長 田原 信氏がそれぞれ講演した。甲状腺がん治療の現状　甲状腺がんは、予後良好な乳頭がんが9割以上を占める。近年、2cm以下の乳頭がんが増加しているが、これは発見されるがんが増えたためと考えられている。一方、死亡率は変化していないことから、背景には少数ではあるが予後不良の高リスクがんがあると考えられることから、杉谷氏は「治療開始時点における適切な予後予測、および治療方針決定のための適切なリスク分類が必要」と言う。　治療については、欧米と日本では考え方が異なる。欧米では、ほぼすべての患者で甲状腺を全摘し放射性ヨウ素内用治療を行っているが、日本では、予後のよいがんであることからQOLを考慮し、部分切除により甲状腺機能を残すようにすることも多い。こうした現状を踏まえ「甲状腺腫瘍診療ガイドライン2010年版」（日本内分泌外科学会/日本甲状腺外科学会）でも、TNM分類にて、T＞5cm、N1、Ex2、M1のいずれかを満たせば高リスク群とみなし、甲状腺全摘（＋郭清）を推奨しているが、低リスク群との間に“グレーゾーン”を設け、患者さんの要望を踏まえて治療を決定する選択余地を残している。高リスク患者の治療に分子標的治療薬が登場　高リスクの場合、甲状腺全摘、隣接臓器合併切除、拡大リンパ節郭清といった局所治療を実施する。その後の全身治療として、放射性ヨウ素内用療法、甲状腺ホルモン療法（TSH抑制療法）があるが、杉谷氏はこれらの治療効果は見込めないと言う。というのは、これらの治療は、ヨウ素を取り込んだりTSHの影響を受けたりする甲状腺の性質を利用しているが、高リスクの甲状腺がんではこの甲状腺本来の性質が失われているためである。　このようななか、甲状腺がんの発生・進行の分子メカニズムが少しずつ判明してきており、分子標的治療薬として現在までにソラフェニブ、lenvatinib、vandetanibなどのチロシンキナーゼ阻害薬の国際的な臨床試験が実施され、今回ソラフェニブが承認された。杉谷氏は、今後の甲状腺治療において腫瘍内科とタッグを組んでいくことに期待している。　一方で、杉谷氏は分子標的治療薬の課題として、1）完全寛解例がほとんどない、2）個別の効果予測がまだできない、3）併用療法や2次治療についての検討はこれからである、4）治療が高額、5）特有の副作用の管理が難しい、といった点を挙げている。　さらに、今後の甲状腺がん治療については、外科医、腫瘍内科医、内分泌内科医、放射線科医、緩和ケア医による新たなチーム医療システムを築き上げることが必要な時期に来ているとし、そこで新たなエビデンスを構築することが必要と強調した。分子標的治療薬ソラフェニブの有効性　腫瘍内科の田原氏は、日本から国際共同第III相臨床試験（DECISION試験）に参加した経験をもとに、試験成績や副作用マネージメントについて紹介した。　DECISION試験は、予後不良で有効な標準治療がない、放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行または転移性分化型甲状腺がん患者を対象に実施したプラセボ対照比較試験である。　本試験で、分子標的治療薬であるソラフェニブは、主要評価項目である無増悪生存期間を有意に改善し、中央値を5ヵ月間延長した（ソラフェニブ群10.8ヵ月vsプラセボ群5.8ヵ月、ハザード比：0.59、95%CI：0.45～0.76）。　なお、副次的評価項目である全生存期間は、両群とも中央値に達しておらず、差は認められなかった（ハザード比：0.80、95%CI：0.54～1.19、p＝0.14）。その考えられる理由として、田原氏は、本試験では病勢進行時の盲検解除およびソラフェニブへのクロスオーバーが可能であり、プラセボ群の71.4%がクロスオーバーされたことを挙げた。ソラフェニブの安全性と副作用マネージメント　安全性については、血清TSH増加、低カルシウム血症、二次性悪性腫瘍（皮膚扁平上皮がんなど）といった他のがんとは異なる副作用が認められたものの、主な副作用は手足の皮膚反応、下痢、脱毛、皮疹/落屑、疲労、高血圧などで、おおむね既知の安全性プロファイルとほぼ同様という。田原氏は「高血圧、手足症候群、下痢などの副作用に対する適切なマネージメントが治療継続に必要であり、腫瘍内科医が治療に携わることが重要である」と強調した。　また、日本人では5割の患者でグレード3以上の手足の皮膚反応が認められたという。これについて、田原氏は「甲状腺がんでは、腎細胞がんや肝細胞がんで同薬を投与されている患者さんよりも全身状態（PS）がよい人が多く、仕事やゴルフなどに出かけるなど、よく動くため皮膚障害が多かったのではないか」と考察し、使用開始1ヵ月間は活動を控えてもらうなど、患者指導の重要性について語った。

　抗リン脂質抗体症候群（APS）の血管病変の形成には、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体（mTORC）の分子経路が関与している可能性があることが、フランス国立保健医学研究機構（INSERM）、パリ・デカルト大学（第5大学）のGuillaume Canaud氏らの検討で示された。APSの主な特徴は血栓症とされるが、慢性血管病変もよくみられ、とくに生命に関わる合併症を有する患者で頻度が高く、移植を要する患者では再発病変が高頻度にみられるという。APSの血管障害に関与する分子経路は知られておらず、適切な治療法は確立されていない。NEJM誌2014年7月24日号掲載の報告。mTORC経路への関与を臨床研究とin vitro実験で検証　研究グループは、原発性および続発性のAPS腎症患者の血管において、二重免疫染色を用いてmTORC経路の活性化および細胞増殖の機序の検討を行った。また、劇症型APS患者の剖検標本も評価した。　in vitroにおいて、mTORC経路に関与する分子経路を検証し、阻害薬の薬理学的な検討も行った。また、腎移植術を受けたAPS患者におけるシロリムスの作用を検証した。　対象は、APSと診断され生検で腎症が確認された患者（APS群12例）、全身性エリテマトーデス（SLE）に合併する腎炎がみられる患者（SLE群45例、このうちAPSを伴う患者[続発性APS]が20例、非APS患者は25例）、がんによる摘出腎由来の正常腎組織標本（対照群10例）の4群に分けられた。　対象となった腎移植患者は111例で、このうち74例には抗リン脂質抗体がみられず、抗体を有する患者は37例であった。後者のうち、10例にシロリムスが投与され、27例には投与されていなかった。PI3K-AKT経路で活性化、mTOR阻害薬投与例で12年生着率良好　APS腎症患者の増殖性の腎内血管の内皮において、mTORC経路の活性化を示す徴候が確認された。培養された血管内皮細胞において、APS患者由来のIgG抗体はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）–AKTの経路を介してmTORCを刺激していた。　APS腎症のため移植を要し、シロリムスの投与を受けている患者では、血管病変の再発は認めなかった。また、これらのシロリムス投与例は、抗リン脂質抗体を有するがシロリムス投与を受けていない患者に比べ、生検標本における血管増殖が少なかった。　腎移植後144ヵ月の時点で、シロリムス投与患者10例のうち7例（70％）で移植腎が機能していたが、非投与患者27例では3例（11％）のみであった。劇症型APS患者の剖検標本の血管でもmTORCの活性化が確認された。　著者は、「APS関連血管病変にはmTORC経路の関与が示唆される」とし、「APS腎症患者の血管でmTORCが高度に活性化しているという事実は、腎臓の病態生理におけるmTORC機能の多面的（pleiotropic）作用を示唆する」と指摘している。

　最近10年ほどの間に、HIV感染患者のAIDS関連疾患死、肝疾患死、心血管疾患死が実質的に減少したが、AIDS非関連腫瘍による死亡が増えていることが、イギリス・ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンのColette J Smith氏らが行ったD:A:D試験で示された。有効性の高い抗レトロウイルス療法（ART）の出現に伴い、HIV感染患者の余命は一般人口に近づきつつある。その結果として、AIDSに関連のない従来の合併症の重要性が相対的に増大しているという。Lancet誌2014年7月19日号掲載の報告。全死因・死因別死亡の動向を経時的に検討　D:A:D試験の研究グループは、1999～2011年におけるHIV感染患者の全死因死亡および死因別死亡の動向を経時的に検討した。解析には、Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs（D:A:D）に登録された個々の患者の1999年3月から死亡、追跡不能または2011年2月1日までのデータを用いた。　D:A:D試験は11のコホート試験の共同解析であり、欧州、アメリカ、オーストラリアの212施設で治療を受けるHIV-1陽性患者が対象となった。すべての致命的事象は、HIV死因分類（coding causes of death in HIV：CoDe）の方法を用いて、D:A:D調整センターの中央判定による検証が行われた。　フォローアップ期間30万8,719人年の間に、試験参加者4万9,731例（ベースラインの平均年齢38歳、男性74％）のうち3,909例（8％）が死亡した（粗死亡率：12.7人/1,000人年）。非特異的予防介入の改善で肝・心血管疾患死が減少か　主な死因は、AIDS関連疾患が1,123例（29％）、AIDS非関連腫瘍が590例（15％）、肝疾患が515例（13％）、心血管疾患が436例（11％）であり、その他（侵襲性細菌感染症、自殺、薬物過剰摂取など）と不明が1,245例（32％）であった。　1,000人年当たりの全死因死亡率は、1999～2000年の17.5人から2009～2011年には9.1人に低下した。同期間の死因別死亡のうち、AIDS関連疾患死（1,000人年当たり5.9人から2.0人へ）、肝疾患死（2.7人から0.9人へ）、心血管疾患死（1.8人から0.9人へ）が全死因死亡と同様に低下を示したが、AIDS非関連腫瘍死は1999～2000年の1.6人から2009～2011年には2.1人とわずかに増加した（p＝0.58）。　AIDS関連疾患死の1999～2000年から2009～2011年の間の低下には、経時的に変化するCD4陽性細胞数などの因子で補正すると、有意な差を認めなかった（率比：0.92、95％信頼区間[CI]：0.70～1.22）。一方、この間の全死因死亡（同：0.72、0.61～0.83）、肝疾患死（同：0.48、0.32～0.74）、心血管疾患死（同：0.33、0.20～0.53）の低下には有意差が認められた。　1999～2000年の全死亡に占めるAIDS関連疾患死の割合は34％（87/256例）であったが、2009～2011年には22％（141/627例）まで低下した。肝疾患死も16％（40/256例）から10％（64/627例）へと低下した。これに対し、AIDS非関連腫瘍死は9％（24/256例）から23％（142/627例）へと増加していた。　著者は、「最近のAIDS関連死の減少は、持続的なCD4陽性細胞数の減少と関連するが、肝疾患死や心血管疾患死の減少はこれでは説明できない。われわれは、肝疾患死や心血管疾患死の経時的な実質的減少は、HIV非特異的な予防介入（禁煙、食事療法による減量、運動、脂質改善薬など）の改善で説明できると考えている。AIDS非関連腫瘍は現在、AIDS非関連死の主要原因であるが、その理由は明らかではなく、今後の検討を要する。治療の長期化によるARTの毒性の蓄積や、ARTが臨床症状の発現を遅延させていることも考えられるため、注意深い監視の継続が重要である」と考察を加えている。