急性外傷性脳損傷のアウトカム改善に、プロゲステロン投与はプラセボと比較して、ベネフィットが認められないことが示された。米国・エモリー大学のDavid W. Wright氏らが、第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。これまでに、外傷性脳損傷へのプロゲステロン投与については、複数の実験モデル検討や2件の単施設臨床試験で、神経学的アウトカムを改善することが示されていた。本検討では、大規模な多施設での検討により、プロゲステロンの早期投与の有効性を、重度、中等度～重度、中等度の急性外傷性脳損傷について調べることが目的であった。NEJM誌オンライン版2014年12月10日号掲載の報告より。重度、中等度～重度、中等度のTBI患者882例を無作為化　試験は、2010年4月5日～2013年10月30日に、米国内49の外傷センターで行われた。被験者は、重度／中等度～重度／中等度（グラスゴー・コーマ・スケール[GCS]：4～12、全体スコアは3～15で低スコアほど低意識レベルを示す）の急性外傷性脳損傷（TBI）患者で、プロゲステロン投与群とプラセボ群に無作為に割り付けられた。外傷後4時間以内に試験治療を開始し、総計96時間の管理投与を行った。　主要アウトカムは、受傷後6ヵ月時点のExtended GCI（GCS-E）で評価した機能回復。副次アウトカムは、死亡率、障害評価尺度（Disability Rating Scale）スコアなどだった。　試験の主要目的は、プロゲステロン群の有効性で、アウトカムの改善を示した患者の割合がプラセボ群よりも絶対値で10％増大した場合と定義した。アウトカム改善は、当初の外傷重症度により定義した。例えば、中等度の患者（GSCスコア9～12）が6ヵ月時点でGSCスコア7超であった場合、アウトカムの改善とみなすなどとした。　検討では、有効性の評価のためには総計1,140例の被験者を無作為化する必要があると推算していた。しかし882例を無作為化した時点で、主要アウトカムに関してプロゲステロンの無益性が明らかになったとして試験は終了となった。プロゲステロン群で静脈炎の頻度が有意に増大　882例の試験群（プロゲステロン群442例、プラセボ群440例）のベースライン特性はバランスが取れたものだった。年齢中央値35歳、男性73.7％、黒人15.2％、外傷重症度スコアの平均値は24.4（スコア範囲：0～75、高値ほど重症度が高い）であり、外傷理由で最も多かったのは自動車事故だった。　分析の結果、プロゲステロン群でアウトカム改善を認めたのは51.0％であった。一方プラセボ群は55.5％で、プロゲステロンの相対的ベネフィットは0.95（95％信頼区間[CI]：0.85～1.06）であった。有意差はなかった（p＝0.35）。　死亡率は、試験群全体では6ヵ月時点で17.2％であり、中等度外傷群13.0％から重度外傷群27.6％の範囲にわたっていた。投与管理群別では、プロゲステロン群18.8％（83/442例）、プラセボ群15.7％（69/440例）で、ハザード比（HR）1.19（95％CI：0.86～1.63）で有意差は認められなかった。　プロゲステロンの安全性プロファイルは許容できるものであったが、静脈炎または血栓性静脈炎の発生が、プロゲステロン群（17.2％、76/442例）がプラセボ群（5.7％、25/440例）よりも有意に高頻度であった（相対リスク：3.03、95％CI：1.96～4.66）。そのほか事前規定の安全性アウトカムについては、両群で有意差はみられなかった。

　骨粗鬆症性脊椎圧迫骨折は、経皮的椎体形成術（PVP）により首尾よく治療の成功に至る。しかし患者の中には、術後も背部痛を訴える患者がいる。中国・寧波市第二病院のYan Y氏らは、前向き研究により、こうした残存疼痛が胸腰椎筋膜損傷と関連している可能性があることを明らかにした。Osteoporosis International誌オンライン版2014年12月16日の掲載報告。　対象は、2010年2月～2012年3月の間に、骨粗鬆症性脊椎圧迫骨折に対しPVPを施行した133例（年齢55～92歳）であった。　胸腰椎筋膜損傷の有無で2群に分け、PVP施行前および施行後に疼痛（視覚的アナログスケールによる）および障害（オスウェストリー障害指数［ODI］中国語版による）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・胸腰椎筋膜損傷を有する患者では、PVP前後で疼痛スコアが9.11 ± 0.76から6.4 ± 1.1に、ODIが73.93 ±1.46％から44.6 ± 3.1％に、それぞれ低下した。・胸腰椎筋膜損傷のない患者では、PVP前後の疼痛スコアは9.26 ± 0.82から8.0 ±1.3に、ODIは73.96 ±1.38％から51.7 ±1.8％に、それぞれ低下した。・疼痛および障害は、胸腰椎筋膜損傷のない患者が、損傷を有する患者より減少した（p＜0.05）。・検討結果を踏まえて著者は、「骨粗鬆症性脊椎圧迫骨折患者の中には、PVP術後も背部痛に苦しむ患者がいる。今回の検討では、骨粗鬆症性脊椎圧迫骨折で胸腰筋膜損傷を伴うことは一般的であること、胸腰筋膜損傷がPVP術後の残余疼痛と関連しているとの仮定を支持する結果が得られた」とまとめている。

米国テキサス州サン・アントニオにて第36回サン・アントニオ乳癌シンポジウム2014が開催された。ケアネットでは、幅広く、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネット会員の現役ドクターによるシンポジウム聴講レポートを企画した。乳がん診療に携わる医療者の先生方に、現在そして今後の乳がん診療トレンドを紹介する。レポーター本年は、12月9日から13日までの間に開催された。昨年と違って、気候はとても暖かく、とても過ごしやすかったが、会場内は相変わらず冷えていた。今回目立ったのは、がん免疫、intratumoral heterogeneityと治療効果、胚細胞変異に関するものであった。普段基礎的な勉強をしていない私には癌免疫はとても難しく、とりあえず耳学問として慣れておく程度が関の山であった。intratumoral heterogeneityに関するものも口演やポスターディスカッションで取り上げられ、治療効果との関連についても報告があったが、今後さらに検討を要するように思えた。胚細胞変異はBRCA のみならず、複数の遺伝子を検索し、戦略を考える試みが海外ではすでに実臨床で応用されており、本邦は臨床的に完全に取り残されたようである。さらに、化学療法の効果との関連も注目されるようになってきており、きわめて基本的な遺伝カウンセリングとBRCA検査を、とりあえずは一刻も早く本邦で標準化させる必要性をあらためて感じた。いずれも次世代シークエンサーなどの技術が、研究と実臨床を加速させている。レポート一覧

ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるタモキシフェン＋卵巣機能抑制対タモキシフェンの無作為化比較：SOFT試験の分析本試験の副次的評価項目であるT+OFS（卵巣機能抑制）対EXE+OFSの中間解析結果についてはASCO2014の際に報告した（ASCO2014レポート：ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるエキセメスタン＋卵巣機能抑制対タモキシフェン＋卵巣機能抑制の無作為化比較：IBCSG TEXTとSOFT試験の結合解析。今回はTAM+OFS対TAMの比較（図1）であり、われわれが長年知りたかった部分である。TにLHRHaを加えることの有用性は術後補助療法としてはいまだ証明されておらず、16試験、1万1,906例の患者を解析したメタアナリシス（Lancet. 2007; 369: 1711-1723.）をみても、40歳以下の若年性乳がんで他の化学療法を行った場合にのみ、上乗せ効果が認められていた。しかし、レトロスペクティブな解析（Eur J Cancer. 1998; 34: 632-640，Eur J Cancer. 2000; 36: 43-48.）で示されたごとく、化学療法で無月経となったほうがそうでない場合より予後がよいというデータから、TAMにLHRHaを上乗せする医師も本邦では多かったと思われる。【図1】図1を拡大する本解析の内容は発表とほぼ同時に論文化されている（Francis PA, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 11）が、学会発表内容とほぼ同じである。主要評価項目はDFS、対側浸潤性乳がん、他のがん、がん以外での死亡である。化学療法の有無と、リンパ節転移の有無で層別化し、intention-to-treat解析を行っている。オリジナルプランは783イベント後の解析でHR=0.75（α≡0.0167）を検出するための3群比較であったが、登録されたのはより高齢、低リスクであり、予想されたよりDFSが良かった。そのため、2011年にプロトコールが改訂され、プライマリー解析はT+OFS vs Tであり、少なくとも中央値5年のフォローアップの後に行った。HR=0.665で80％の検出力（両側α=0.05）で186のDFSイベントが予測された。化学療法はより若く、リンパ節転移あり、腫瘍径2cm以上、グレード2以上で多かった。中央値5.6年のフォローアップでDFSイベントは299、死亡は106（5％）であった。DFSは有意差がなかったが（p=0.10）、Coxの多変量解析ではHR=0.78（95%CI：0.62～0.98）、p=0.03と、死亡に関して有意差がみられた。サブ解析では化学療法のあるなしでみても、DFSはまったく有意差がなかったが、化学療法のある群で生存率曲線にわずかな開きが見られた（図2）。さらに35歳未満（350例）では、5年DFSがT群67.7％（95%CI：57.3～76.0）、T+OFS群78.9％（95%CI：69.8～85.5）であった（図3）。この年齢では94％が化学療法を受けていた。【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する全体で19％がTAMを早期に中止しており、81％の患者がGnRHアゴニストであるtriptorelinで卵巣機能抑制が認められた。OFSのアドヒアランスは1年で91％、2年で85％、4年で78％であった。有害事象は、全グレードでみた場合、ホットフラッシュ、汗、性欲障害、膣乾燥、うつ、不眠、筋骨格系症状、骨粗鬆症、高血圧、耐糖能異常、高血糖のいずれもT+OFS群で高く、グレード3,4の割合は、全体としてT+OFS群で31％、T群で24％と重篤なものもT＋OFS群で高かった。今後さらに経過をみていくと、予後の差はもう少し広がる可能性はあるが、現時点では全体としてOSおよびDFSのベネフィットも明らかではない。ただし、サブ解析の結果は、若年性で化学療法を行っても卵巣機能が抑制されなかったグループにはOFSを加えることの意義がありそうであり、これは上述したメタアナリシスの結果と一致する。現状での個人的なOFSの使い方は、40歳未満の高リスク群に対してOFSを上乗せする、あるいは40代前半でも化学療法の適応がありながら希望しなかった方たちにOFSの上乗せを提案するというスタンスをとっており、今回の結果からは今の実施臨床に変更はない。ただし、OFS+EXEについては今年のASCOの報告で述べたとおりであり、保険適用となれば、高リスク群に対して標準治療の1つとなっていくであろう。少なくとも治療効果もはっきりしないまま、レトロスペクティブデータや治療理論だけに基づいてOFSを行うことは避けなければならない。早期閉経は長期的には心血管疾患、認知障害、認知症精神疾患、骨粗鬆症に伴う骨折などのリスクを上昇させ、全生存率にも関わりうることを念頭に置いておく必要がある（Menopause Int. 2008; 14: 111-116.）。TAM対TAM＋OFSに関してもう1つRCTの結果が今年論文化された（J Clin Oncol 32:3948-58, 2014）。E-3193試験（INT-0142）であり、リンパ節転移陰性、ホルモン受容体陽性、腫瘍径3cm以下の乳がんに対して比較したものであり、中央値9.9年のDFSとOSが示されている。症例数が計337例とかなり少ないことは確かであるが、生存率曲線をみてもほぼ重なっており、まったく差がないことは知っておいてほしい。

IBCSG SOFT試験における患者報告による内分泌症状、性機能およびQOLSOFT試験におけるQOL評価はT 861例、T+OFS 861例、E+OFS 854例に行われた。評価法としては症状、Global QOL（身体の健康、気分、コーピングの努力、治療の負担）を0～100までのアナログスケールで表し、高い数値がよりよい状況であることを反映した。8ポイント以上の差を持って臨床的に有意とした。評価は短期（6ヵ月）、中期（24ヵ月）、長期（60ヵ月）に行った。ホットフラッシュは化学療法の有無にかかわらず、短期にはT+OFSで低く、徐々に差が縮まり、長期的にはほぼ同等であった（図1）。化学療法なしのグループでは短期で睡眠障害と治療の負担に差がみられた。膣分泌、膣乾燥、膣掻痒感、性的魅力の喪失、性的興奮のしにくさはどの時期においてもほとんど差がなかった。Global QOLはいずれの項目も、どの時期においてもほとんど差がなかった（図2）。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大するこの結果は、長期的にはどちらの群も大きな差がないことを示しているが、QOL評価は常にその限界を知っておく必要がある。短期で症状の強かった人が治療中断をしている可能性、症状がある人も徐々にその状態を許容し生活の一部として受け入れるようになってくる（レスポンスシフト）、そもそもどれくらい差があったら本当にQOLに差があるのかを判断することは難しい（最小重要差）、選択した項目がこれらの患者のQOLを真に反映しているか、を考えなければならない。S3-08で紹介したもう1つの臨床試験（J Clin Oncol. 2014; 32: 3948-3958.）でもQOL評価がなされており、FACT-Bや閉経期症状、性機能評価を示している。いずれも長期的にみてT単独と比較しT+OFSでQOLが低下している。こちらのデータも参考にしながら、OFSの活用を慎重に考えてほしい。

TNT試験：局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）またはBRCA1/2乳がんにおけるカルボプラチンとドセタキセルの効果を比較する第III相試験トリプルネガティブ乳がんで、転移性または再発局所進行乳がんにおいて、カルボプラチン6AUCを3週毎6サイクルまたはドセタキセル100mg/m2を3週毎6サイクル行う群に分けて治療を行い、PDになったらクロスオーバーする試験である（図1）。主要評価項目は3または6サイクルでのORR（CRとPR）、副次評価項目はPFS、OS、クロスオーバー後のORR、毒性である。各群188例（計376例）であり、大半が転移性、術後補助療法としてタキサン使用が約30％、肝転移または肺転移が約50％、再発までの期間は中央値2.1年であった。除外基準は12ヵ月以内に術後補助療法としてタキサンを使用、プラチナ製剤の治療歴、転移性乳がんの治療に対するアンスラサイクリン以外の使用である。サブグループ解析としてあらかじめ、BRCA1/2変異、basal-likeサブグループ（PAM50とIHC）、HRDのバイオマーカーの状況による比較を予定した。BRCA1/2変異はICR Genetics社とMyriad社で測定したが差はなく、BRCA1変異31例、BRCA2変異12例（計43例）であった。PAM50は、50遺伝子の発現をRT-PCR法とマイクロアレイの技術を使って評価し、乳がんのサブタイプを分類するものであり、luminal typeにおける再発リスクを予測するツールでもあるが、210例でサブタイプの評価がなされた。IHCはCK5/6とEGFRを使って中央評価された。HRD（Homologous recombination deficiency）スコアは、Myriad社で開発されたアッセイによりLOHの数を測定し、相同組換えの欠損を客観的に示すものであり、これが高値であることは、BRCA変異と関連している。治療のコンプライアンスとして85％以上の投与量で完遂できた割合は、両群とも72～73％であった。毒性は嘔気、嘔吐がカルボプラチンで多かった以外は、すべてドセタキセル群で高頻度であった（血小板減少については記載なし）。グレード3〜4に関しても同様であった。ドセタキセル群は途中から予防的G-CSFを用いるようにプロトコールの改訂が行われている。ORRはカルボプラチン群で31.4％、ドセタキセル群で35.6％と有意差は認められなかった。クロスオーバー（N=182）後もそれぞれ、22.8％、25.6％と有意差はなかった。PFS、OSも差はみられなかった。BRCA1/2の状況別にみてみると、変異のあった43例では、ORRがそれぞれ、68.0％、33.3％であり、絶対差が34.7％（95%CI：6.3～63.1、p=0.03）と有意差がみられたのに対し、変異のない273例では有意差はなく、むしろドセタキセルのほうでレスポンスが高い結果であった（28.1%対36.6%）（図2）。PFSは、カルボプラチン群で、BRCA1/2変異あり6.8ヵ月（95%CI：4.4～8.1）、BRCA変異1/2なし3.1ヵ月（95%CI：2.4～4.2）と倍以上の差があったが、タキソテール使用ではBRCA1/2変異の有無で差がみられなかった（4.8対4.6ヵ月）（図3）。HRDスコアはBRCA変異がある場合に高値を示す傾向があったが、HDRスコアの高値/低値で分けても、カルボプラチンとドセタキセルでORRに差はみられなかった。PAM50でサブタイプを評価したとき、basal-likeではカルボプラチンとドセタキセルでORRに差がなかったが、non basal-likeではカルボプラチンで16.7%であったのに対し、ドセタキセルで73.7%と大きな差がみられた。しかしIHCでbasalの評価をした場合には有意差は認められなかった。BRCA1/2変異を有するトリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチンの効果は、過去の報告と合わせて見た場合ほぼ確定的と思われる。PrECOG 0105試験（第II相）ではカルボプラチンにゲムシタビンとイニパリブを加えた時のpCR率が、変異なしで33%、変異ありで47%、変異があるトリプルネガティブ乳がんで56％であった。ドイツのGeparSixto試験（第II相）の中で、トリプルネガティブ乳がんでアントラサイクリン/タキサンにカルボプラチンを上乗せしたpCR率は、乳がん・卵巣がん家族歴があったり、BRCA1/2変異があると、20％以上上昇することが示されていた（ASCO2014レポート：トリプルネガティブおよびBRCA変異とカルボプラチンの効果）。TBCRC009試験（第II相）では、転移性乳がんにおいてBRCA1/2変異がある場合のトリプルネガティブ乳がんでのプラチナ製剤の奏効率（PR+CR）が、BRCA1/2変異保有者で54.5%、非保有者で19.7%であった。今回の試験でもタキサンやゲムシタビン、PARP阻害剤を併用しなくても、BRCA1/2変異保有トリプルネガティブ乳がんにおけるカルボプラチン単独の効果が非常に高かったことから、使用価値がある薬剤と考えられる。術前後での使用については、まだ予後への影響が明確ではないものの、BRCA変異保有者では十分考慮されるべき薬剤であろう。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する

1位 STAP細胞の発表論文に不正発覚 STAP細胞は、一度分化した細胞に外部刺激を加えることで再び分化能を獲得したという生物界の常識を覆す大発見であった。論文筆頭著者である小保方 晴子氏が若い女性であったこともあり、大きな注目を集めた。 しかし、世界中の研究者が追試をしてもSTAP細胞を作製できなかった。そのような中、論文の共著者である若山 照彦氏（山梨大教授）が、論文と理化学研究所（理研）発表文書の矛盾点や画像の誤りを発表し、論文の撤回を呼び掛けた。その後、理研の調査委員会が本論文に対する不正を認定、7月2日の論文撤回に至った。 その後、理研の検証チームおよび小保方氏独自の検証実験が行われたが、STAP細胞を再現できなかった。これにより、STAP細胞が存在しない可能性がさらに高まった。 2位 エボラウイルスの感染拡大 エボラ出血熱がギニア、シエラレオネ、リベリアなど、西アフリカで蔓延した。スペインやアメリカにおいても、この地域からの帰国者が感染していることが確認された。現在、エボラ出血熱に対する治療薬やワクチンが臨床試験中であり、WHO、国境なき医師団など、世界中から支援の手が差し伸べられている。 出典：国立感染症研究所 3位 消費税が5％から8％に 4月1日、消費税が5％から8％に引き上げられた。消費税引き上げは17年ぶり。当初、政府やエコノミストは、増税当初の経済活動はいったん落ち込むが夏場から回復すると見込んでいた。しかし、回復は遅れ、来年10月に予定されていた10％への引き上げは、17年4月に延期された。 4位 臨床試験の不正が相次ぎ発覚 製薬会社社員の関与、不適切な資金提供、データ捏造など、臨床試験の不正が相次いで明らかとなった。ディオバン問題では逮捕者も出て、日本発臨床研究の信頼が大きく揺らいだ。 5位 ノーベル物理学賞を日本人が受賞 ノーベル物理学賞を赤崎 勇（名城大教授）、天野 浩（名古屋大教授）、中村 修二（カリフォルニア大サンタバーバラ校教授）の3氏が受賞した。授賞理由は、実用的青色発光ダイオード（LED）の開発。日本人のノーベル賞受賞は、22人となった。 6位 デング熱が日本で流行 7位 御嶽山が噴火 8位 ソチ五輪開幕　羽生選手が金メダル 9位 テニスの錦織選手が全米オープンで決勝進出 10位 朝日新聞が吉田調書と慰安婦問題で謝罪 #feature2014 dt{width:50px;}

　重度外傷性脳損傷後のプロゲステロン投与は、アウトカム改善効果は認められないことが示された。米国・ホフストラ大学医学部のBrett E. Skolnick氏らが、約1,200例の患者について行った無作為化第III相試験の結果、報告した。これまで、外傷性脳損傷に対するプロゲステロン投与については、動物実験や2つの無作為化第II相試験で、一貫した良好な結果が得られていた。NEJM誌オンライン版2014年12月10日号掲載の報告より。外傷後8時間以内から120時間、プロゲステロンを投与　研究グループは、16～70歳、グラスゴー・コーマ・スケール（GCS）が8以下で1つ以上の瞳孔反射を認める重度外傷性脳損傷（TBI）患者1,195例を対象に、無作為化プラセボ対照試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、外傷を受けてから8時間以内に開始し120時間にわたり、一方にはプロゲステロンを、もう一方にはプラセボをそれぞれ投与した。　主要評価項目は、外傷6ヵ月後のグラスゴー・アウトカム・スケール（GOS）スコアだった。両群のGOSスコア、アウトカム良好な人の割合、死亡率ともに同等　比例オッズ分析で共変数を補正後、プロゲステロン群とプラセボ群のアウトカムは同等だった（プロゲステロン群のプラセボ群に対するオッズ比：0.96、95％信頼区間：0.77～1.18）。　また、GOSスコアで、good recovery（GR：正常生活に復帰）またはmoderate disability（MD：日常生活は自立）だった人の割合も、両群で同等だった（プロゲステロン群50.4％、プラセボ群50.5％）。　一方で死亡率についても、両群で同等だった。　両群間の安全性に関する差は認められなかった。

　再発・難治性ホジキンリンパ腫に対し、ヒト型抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ、本疾患には国内未承認）を投与することで、その87％に客観的奏効が認められたことが報告された。完全奏効は17％だった。米国・メイヨークリニックのStephen M. Ansell氏らが、23例の患者を対象に行った第I相臨床試験の結果、報告した。NEJM誌オンライン版2014年12月6日号掲載の報告より。ニボルマブ3mg/kgを隔週投与　検討は、それまでに自家造血幹細胞移植や、ブレンツキシマブ・ベドチンによる治療を受けながら再発した、難治性ホジキンリンパ腫の患者23例を対象に行われた。　被験者のうち、すでに自家造血幹細胞移植を受けた人は78％、ブレンツキシマブ・ベドチンの投与を受けていたのは78％だった。　研究グループは被験者に対し、ヒト型抗PD-1抗体ニボルマブ（3mg/kg）を隔週で投与し、完全奏効、病勢進行または過度中毒作用が認められるまで継続した。24週の無増悪生存率は86％　結果、被験者のうち客観的奏効が認められたのは20例（87％）だった。そのうち完全奏効は17％、部分奏効は70％、残り13％（3例）は病勢安定だった。　24週後の無増悪生存率は86％だった。被験者のうち、試験を継続したのは11例だった。　一方で、薬剤関連有害事象の発生率は78％で、うちグレード3は22％だった。最も多く認められたのは発疹（22％）、血小板減少（17％）だった。　Ansell氏らは、重度の治療後再発・難治性ホジキンリンパ腫の患者に対し、ニボルマブにはかなりの抗腫瘍効果が認められ、安全性についても許容範囲であると述べている。

　米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学のDeanna G. Brown氏らは、皮膚科臨床で新規の抗凝固薬や抗血小板薬を服用する患者と遭遇する機会が増えているとして、皮膚科医および皮膚科形成外科医が知っておくべき、従来および新規の抗凝固療法および抗血小板療法についてレビューを行った。Journal of American Academy of Dermatology誌オンライン版2014年12月6日号の掲載報告。　レビューでは、抗凝固薬や抗血小板薬をサプリメントとともに服用している従来および新規の抗凝固療法および抗血小板療法の、薬物動態、薬効、副作用を概説することを目的とした。　「アスピリン」「ワルファリン」「クロピドグレル」「ダビガトラン」「リバーロキサバン」「アピキサバン」「プラスグレル」「チカグレロル」をキーワードにPubMed検索を行い、経口抗凝固薬または抗血小板薬の周術期投与が強調されている最近のレビュー論文または出版物を選択した。さらに「皮膚科（dermatology）」「皮膚科手術（dermatologic surgery）」「皮膚手術（cutaneous surgery）」と「出血（hemorrhage）（bleeding）」「血栓症（thrombosis）」を関連させた検索も行った。　主な知見は以下のとおり。・アスピリン、クロピドグレル、ワルファリンは、投与量、モニタリング、有効性に関する情報が不十分である。・複数の試験で、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンは、ワルファリンと比較して有効性は優っており、出血リスクは同等あるいは抑制することが示されている。・プラスグレルとチカグレロルは、出血リスクの増大と関係している可能性がある。・多くの店頭で販売されている薬物にも、出血リスクと関連する無視することができない抗凝固特性がある。・本検討は、デイサージャリー患者に対する新規の経口抗凝固薬の効果を評価している出版物がほとんどない点で限定的である。・これらの所見を踏まえて著者は、「新規の抗凝固薬、抗血小板薬は、心血管疾患の治療に革命をもたらしている。これらの薬物使用がより一般的になるにつれて、皮膚科医と皮膚科形成外科医は、日常診療において出血リスクが常に存在することを心に留めておかなければならない」とまとめている。

　統合失調症患者は、心血管疾患の罹患率および死亡率が高いことが確認されている。しかしながら、これまでに、疾患早期におけるリスクの状態やその調整・媒介変数などについては明らかではなかった。米国・ジャッカー・ヒルサイド病院のChristoph U. Correll氏らが、Recovery After an Initial Schizophrenia Episode（RAISE）試験参加者のデータを分析し、初回エピソード統合失調症スペクトラム障害（FES）患者では、心代謝のリスク因子および異常が疾患早期に出現しており、基礎疾患、不健康なライフスタイル、および抗精神病薬治療などが相互に関連していると思われることが明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「疾患早期の介入による予防と、低リスクの薬物療法とルーチンの副作用モニタリング、および禁煙指導といった介入が疾患早期から必要である」とまとめている。JAMA Psychiatry誌2014年12月1日号の掲載報告。　本検討では、FESにおける心代謝リスクを評価し、罹患期間、抗精神病薬治療の期間と種類、性別、人種/民族との関連を、RAISE試験のベースラインデータを用いて調べた。同データは、34の地域にあるメンタルヘルスクリニックから2010年7月22日～2012年7月5日に収集された。ベースライン前の抗精神病薬治療は、コミュニティ担当医や患者（またはその両方）の意思に基づき行われた。主要評価項目は、身体組成、空腹時の脂質値、血糖値およびインスリンパラメータであった。　主な結果は以下のとおり。・被験者は15～40歳、研究で確認されたFES診断を受けており、抗精神病薬による治療開始6ヵ月未満であった。・404例のうち394例の心代謝データが得られた。平均年齢は23.6（SD 5.0）歳、生涯抗精神病薬服用の平均値は47.3（同46.1）日であり、48.3％が肥満または過体重、喫煙者は50.8％、脂質異常症56.5％、高血圧前症39.9％、高血圧10.0％、メタボリックシンドローム13.2％であった。一方で、発現頻度が低かったのは、糖尿病前症（グルコースベースでは4.0％、HbA1cベースでは15.4％）、糖尿病（それぞれ3.0％、2.9％）であった。・全罹病期間と有意な相関を示したのは、高値のBMI、体脂肪量、体脂肪率、腹囲であった（すべてp＜0.01）。高値の代謝変数とは関連していなかった（トリグリセライド（TG）/HDL-C比は除外、p＝0.04）・一方で、抗精神病薬治療期間と有意な相関を示したのは、高値の非HDL-C値、TG、TG/HDL-C比、低値のHDL-C値および収縮期血圧値であった（すべてp≦0.01）。・多変量解析において、オランザピンは、高値のTG、インスリン、インスリン抵抗性と有意に関連していた。一方で、クエチアピンは、高値のTG/HDL-C比と有意に関連していた（すべてp≦0.02）。関連医療ニュース 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 最新、抗精神病薬の体重増加リスクランキング 統合失調症患者の突然死、その主な原因は

　プロゲステロンについては、これまでに外傷性脳損傷（Traumatic brain injury: TBI）の動物モデルにおける確かな効果と、2件の第II相無作為化比較試験（SYNAPSE TrialとPROTECT III Trial）における臨床的有効性が見いだされていた。SYNAPSE Trial の研究者たちは、大規模で前向きの第III相無作為化比較試験 を実施し、プロゲステロンの有効性と安全性を検討したが、残念ながらプロゲステロンが無効であったことをNEJM誌の12月10日号に報告した。1,195例を無作為化割り付けし、GCSで判定　このTrialは、多国家での偽薬比較試験として行われ、16歳～70歳までの重症TBI例（Glasgow coma scale [GCS]スコア：8点以下［3～15点のスケールで、低い点数は意識レベルの低下を示す］で、少なくとも一側の瞳孔反応がある症例）1,195例が、プロゲステロン群と偽薬群に割り付けられた。投薬は、受傷後8時間以内に開始され、120時間継続された。1次有効エンドポイントは、受傷6ヵ月後のGlasgow Outcome Scale[GOS]スコアで判定された。有効性、安全性ともに有意差なし　共変量調整を行った均整オッズ分析では、偽薬に比較してプロゲステロンの治療効果は認められなかった（オッズ比 0.96、95％CI：0.77～1.18）。GOSでの転帰良好患者（good recoveryとmoderate disability）の比率は、プロゲステロン群で50.4％、偽薬群で50.5％であった。死亡率も両群で同等であった。また、両群間に明らかな安全性の違いは認められなかった。前臨床試験や初期の臨床試験の結果と対照的なデータ　本試験の1次および2次有効性解析は、重症TBI患者におけるプロゲステロンの臨床的有用性を示さなかった。これらのデータは、前臨床試験での確かな結果や第III相試験の実施を勢いづけた初期の臨床試験での結果とは対照的なデータとなった。著者らは、「本試験の否定的結果は、TBIにおける薬剤開発と臨床試験の手順の再考を促すだろう」と述べている。

第15回：医療通訳士がいると外国人患者に対する医療の質と安全が高まる監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 近年、日本への外国人観光客が増えており、日本政府観光局によると2014年1月から10月までの訪日外客数は前年同期比27％増の1,100万9,000人で過去最高を記録しています1）。また、仕事や留学などで一定期間滞在する外国人も同様に増えており、法務省によると2014年6月末での在留外国人は前年同期比1.8％増の208万6,603人 です2）。そのため医療機関を受診する外国人は今後、都市部を中心に増えていくことが予想されます。しかし、国内では医療現場における通訳を専門とする「医療通訳士」について厚生労働省が作成した「医療通訳育成カリキュラム」はあるものの3）、統一した医療通訳養成課程や国家資格、また通訳登録システム等は存在せず、ボランティアやNGOの活動に頼っているのが現状です4）。また、言語の壁や習慣の違いから生じる医療トラブルも報告されており4）、外国籍の人に対する医療の質と安全、患者満足度を高めるためにも医療通訳について理解を深めたいところです。 以下、American Family Physician 2014年10月1日号5) よりアメリカには2,500万人以上の「英語をうまく話せない」人がおり、これらの人は適切な医療を受けることができず健康状態が悪くなる、または医療現場での患者満足度が低下する等の悪影響を認めている。このような問題に対して医療通訳士を介入させた場合、次のような有益性が報告されている。◆医療通訳士がもたらす有益性 患者医療者間のコミュニケーションエラーを減らす 患者満足度を向上させる 患者と医療者の双方が病状や説明について的確に理解できる 患者が医療を適切に利用できる 医療過誤を減らす 入院期間と30日以内の再入院率を減らす 一方で、医療通訳を専門的にトレーニングされていない者（家族や友人など）が通訳した場合には、次のような問題が報告されている。◆医療通訳士ではない者が通訳した場合の問題 小児は内容を理解できないことがある 家族は個人的な問題を抱えていることがある 医療者が伝えていない事を通訳士が勝手にアドバイスしたり、余計なアドバイスを与えることがある 守秘義務が保証されていない 入院期間の長期化や再入院のリスクが高くなる 通訳者と患者の間で不要な会話が生じて問診に支障が生じることがある 家族や友人に通訳させる場合は、患者のプライベートなことや性的なことについて十分に聞けないことがある 医学用語に不慣れなため誤解や誤訳が生じることがある また、医療通訳士を介入させた場合でも、次のような問題がよくみられるため注意が必要である。 問題：通訳に話しかけてしまう 対応：患者に直接話しかける 問題：通訳者と患者の間で会話や質疑が続いてしまう 対応：一文ごとに通訳してもらい、患者と直接コミュニケーションを図る 問題：複数の難しい問題についての議論に陥ってしまう 対応：要点を3つ以下に絞って話を進める 問題：話が横道に逸れてしまう 対応：一文ごとに通訳してもらう 問題：通訳者の技量不足に影響を受ける 対応：可能な限り有資格者の医療通訳士に依頼する 問題：患者から離れた場所に通訳者が座っている 対応：患者の隣、あるいはすぐ後ろに座ってもらう 問題：通訳者に同意書へ署名してもらう、治療に関わる同意書へ通訳者が署名する 対応：通訳者ではなく患者関係者に同意書へ署名してもらう 問題：家族や友人に通訳してもらう 対応：可能な限り有資格者の医療通訳士に依頼する 問題：通訳者が「彼は～といっている」など三人称を用いて話をしてしまう 対応：通訳者に「私は～です」と一人称を用いて話をしてもらう 以上のことから、英語を十分に話せない外国人患者に対してはコミュニケーションエラーを減らし、臨床経過を改善させ、患者満足度を向上させるために訓練を受けた医療通訳士を介入させる必要がある。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本政府観光局．統計発表　平成26年 訪日外客数・出国日本人数 （2014年11月19日公表） 2） 法務省．在留外国人統計（旧登録外国人統計）2014年6月末 （参照：2014年11月22日） 3） 厚生労働省．医療通訳に関する資料 （参照：2014年11月22日） 4） カレイラ松崎順子・杉山明枝．東京未来大学研究紀要．2012；5：21-29． 5） Juckett G, et al.Am Fam Physician. 2014; 90: 476-480.

　英国・リーズ大学のStephen J Chapman氏らは、外科手術無作為化試験について早期に中断した試験、および未公表の試験がどれくらい存在するのかを調べた。その結果、早期中断率は21％であり、完了後に結果を公表した試験は66％であったことなどを明らかにした。著者は、外科手術試験は実行に困難が伴い資金もかかるが、今回の調査で資源の浪費の証拠が見つかったとして、リスクを覚悟で協力してくれる患者への倫理的観点からも、試験の効率や透明性を高めるために、研究ガバナンスのフレームワークを変えていく必要があると指摘している。BMJ誌オンライン版2014年12月9日号掲載の報告。ClinicalTrials.govデータベースで登録、公表試験を調査　研究グループは、外科手術無作為化試験の早期中断率と未公表率を調べるため、登録された試験と公表された試験を横断的観察研究にて調べた。ClinicalTrials.govデータベースにて、2008年1月～2009年12月に登録されたインターベンショナルな試験について「手術（surgery）」をキーワードに、非小児科部門の第III～IV相臨床試験を検索した。ピアレビュー誌に発表された試験も系統的に探索した。見つからない場合はClinicalTrials.govデータベースに記録された結果を探索した。　また、中断試験および完了後未公表試験について、その理由が開示されていない場合は、担当研究者に電子メールを送った。5件に1件が中断、完了後も3件に1件が未公表　キーワード検索（手術）で818件の登録試験が見つかった。そのうち適格基準を満たした395件について分析した。　早期に中断となっていた試験は21％（81/395件）で、その理由は「被験者の充足不足（44％、36/81件）」が最も多かった。　一方、完了試験314件（79％）のうち、公表していたのは66％（208/314件）であった。試験完了から発表までの期間中央値は4.9年（範囲：4.0～6.0年）であった。　ピアレビュー誌に発表がなく、ClinicalTrials.govデータベースにおいて結果が見つかった試験は6％（20/314件）存在した。　資金提供と試験中断の有意な関連は認められなかったが（補正後オッズ比[HR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.54～1.55、p＝0.735）、資金提供は完了試験の公表率の低さと有意な関連がみられた（同：0.43、0.26～0.72、p＝0.001）。　また、試験研究者の電子メールアドレスが見つかった割合は、中断試験群は71.4％（10/14件）、未公表試験群は83％（101/122）であった。しかし実際に連絡が取れて回答が得られたのは、それぞれ43％（6/14件）、20％（25/122件）にとどまった。回答が得られたのは、紙媒体で公表されていた試験11件と、その他で公表されていた5件（うち4件はピアレビュー誌のインデックスにはなし）、未公表試験では9件であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「外科手術無作為化試験は、5件に1件が早期中断になっており、3件に1件は完了後も未公表であった。そして未公表試験の研究者と接触できない頻度が高かった。今回の結果は、研究資源が浪費されている実態を示すものである。臨床データの隠蔽や、リスクを負って治験に参加した患者の協力が無駄になっており、倫理的懸念をもたらすものである」と述べ、「試験の効率性、透明性を高め、こうした懸念を払拭する研究ガバナンスのフレームワークを構築していかなければならない」と提言している。

　多発性骨髄腫の再発例の治療において、カルフィルゾミブ（carfilzomib）を標準治療のレナリドミド＋デキサメタゾン療法に加えると、無増悪生存期間（PFS）が9ヵ月近く延長することが、米国・メイヨー・クリニックのA Keith Stewart氏らが行ったASPIRE試験で示された。多発性骨髄腫患者の生存率は改善しているが、再発率は依然として高く、新たな治療アプローチが求められている。カルフィルゾミブは、構成型プロテアソームと免疫型プロテアソームに選択的かつ不可逆的に結合するエポキシケトン型プロテアソーム阻害薬であり、これら3剤の併用療法は第I/II相試験でその有効性が確認されている。NEJM誌オンライン版2014年12月6日号掲載の報告。上乗せによるPFS改善効果を無作為化試験で評価　ASPIRE試験は、再発多発性骨髄腫に対する標準治療へのカルフィルゾミブの上乗せ効果を評価する非盲検無作為化第III相試験（資金提供：Onyx Pharmaceuticals社）。対象は、1～3レジメンの前治療歴のある多発性骨髄腫患者で、一定の条件を満たせばボルテゾミブ治療歴やレナリドミド＋デキサメタゾン療法歴のある患者の参加も許容された。　被験者は、カルフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン療法を行う群またはレナリドミド＋デキサメタゾン療法を施行する群（対照群）に無作為に割り付けられた。治療は、患者の希望による中止、病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であり、intention-to-treat解析が行われた。副次的評価項目には全生存期間（OS）、全体の奏効率（完全奏効[CR]＋部分奏効[PR]）、奏効期間などが含まれた。PFS中央値：26.3 vs. 17.6ヵ月、OS、奏効率、QOLも良好　2010年7月～2012年3月までに、北米、ヨーロッパ、中東から792例が登録され、カルフィルゾミブ群に396例、対照群にも396例が割り付けられた。全体の年齢中央値は64.0歳、前治療レジメン数中央値は2.0であり、ボルテゾミブ治療歴は65.8％、レナリドミド治療歴は19.8％に認められた。　PFS中央値は、カルフィルゾミブ群が26.3ヵ月であり、対照群の17.6ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.57～0.83、p＝0.0001）。事前に規定されたサブグループのすべてで、PFS中央値に関するカルフィルゾミブ群のベネフィットが認められた。　中間解析時の2年OSは、カルフィルゾミブ群が73.3％、対照群は65.0％であり、OS中央値には両群とも到達していなかったが、カルフィルゾミブ群で良好な傾向がみられた（HR：0.79、95％CI：0.63～0.99、p＝0.04）。この結果は、事前に規定された中間解析時のOSによる試験中止基準を満たさなかった。　全体の奏効率は、カルフィルゾミブ群が87.1％、対照群は66.7％であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。CR率はそれぞれ31.8％、9.3％と、カルフィルゾミブ群が有意に優れた（p＜0.001）。奏効までの平均期間はそれぞれ1.6ヵ月、2.3ヵ月、奏効期間中央値は28.6ヵ月、21.2ヵ月であった。また、健康関連QOLもカルフィルゾミブ群で有意に改善した（p＜0.001）。　カルフィルゾミブ群では、対照群よりも5％以上頻度の高い有害事象として、低カリウム血症、咳嗽、上気道感染症、下痢、発熱、高血圧、血小板減少、鼻咽頭炎、筋攣縮が認められた。Grade 3以上の有害事象の発症率は、カルフィルゾミブ群が83.7％、対照群は80.7％であり、重篤な有害事象の発症率はそれぞれ59.7％、53.7％であった。有害事象による治療中止は15.3％、17.7％に認められた。　とくに注目すべきGrade 3以上の有害事象として、呼吸困難（2.8 vs. 1.8％）、高血圧（4.3 vs. 1.8％）、急性腎不全（3.3 vs. 3.1％）、心不全（3.8 vs. 1.8％）、虚血性心疾患（3.3 vs. 2.1％）がみられた。治療関連死はそれぞれ6例、8例であった（心筋梗塞、心不全、敗血症など）。　著者は、「カルフィルゾミブの追加により病勢進行と死亡のリスクが31％低減し、PFS中央値が8.7ヵ月延長した」とまとめ、「移植を行わない場合のPFS中央値が、これに匹敵するレジメンはほかにない」と指摘している。

　椎間板変性により腰痛が生じるといわれているが、MRI上、椎間板変性はしばしば終板変化やシュモール結節を伴う。和歌山県立医科大学 整形外科の寺口 真年氏、同主任教授の吉田 宗人氏らは、こうした画像所見と腰痛との関連について一般地域住民を対象に調査を行った。結果、椎間板変性のみでは腰痛との関連はないものの、椎間板変性と終板変化の両方が認められる場合は強く関連することを明らかにした。Spine Journal誌オンライン版2014年11月26日号の掲載報告。　研究グループは、Wakayama Spine Studyに参加した一般住民1,011例中、腰痛MRIが撮像可能であった975例（男性324例、女性651例、平均年齢66.4歳[21～97歳]）について、画像所見と腰痛との関連を評価した。　T2強調矢状断像にて、Pfirrmann分類のgrade4/5の椎間板変性があり、終板のどちらかの領域に沿った高信号変化を「終板変化あり」、椎体内へ突出する小さな低信号変化を「シュモール結節あり」と定義した。　主な結果は以下のとおり。・各所見の有病率は、椎間板変性のみ30.4％、終板変化のみ0.8％、シュモール結節のみ1.5％、椎間板変性＋終板変化26.6％、椎間板変性＋シュモール結節12.3％、椎間板変性＋終板変化＋シュモール結節19.1％であった。・椎間板変性、終板変化、シュモール結節の3つが存在する場合、腰痛と有意に関連していた（OR：2.17、95％CI：1.2～3.9）。L1/2ではOR：6.00（95％CI：1.9～26.6）、L4/5では2.56（同：1.4～4.9）、L5/S1では2.81（同：1.1～2.3）であった。・椎間板変性と終板変化の2つが認められた場合は、以下のように腰痛と有意な関連が認められた。L3/4でOR：2.43（95％CI：1.5～4.0）、L4/5では1.82（同：1.2～2.8）、L5/S1では1.60（同：1.1～2.3）であった。

　ロシア科学アカデミーウラル支部のMikhail F Borisenkov氏らは、冬の季節性感情障害（SADW、冬季うつ病）と地理座標との関連を検討し、SADWの有無により若者の睡眠特性やクロノタイプ（日周指向性；いわゆる朝型・夜型）について比較を行った。Journal of sleep research誌オンライン版2014年11月28日号の報告。　著者らは、10～20歳の若者3,435人（男性1,517人、女性1,918人）を対象に、Munich クロノタイプ質問票（MCTQ）と季節パターン評価質問票（SPAQ）を用い、自己申告による睡眠特性、クロノタイプ、冬季うつ病について調査する横断的研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・対象集団におけるSADWの有病率は8.4％、サブSADWは11.8％であった。・若者におけるSADWの予測変数は、女性（OR：1.87、p＜0.0001）、より年長（OR：1.09、p＜0.001）、北半球のより高緯度地域（OR：1.49、p＜0.029）、タイムゾーンのより西側地域（OR：1.61、p＜0.001）であった。・SADWでは、睡眠や目覚めが遅い、睡眠潜時が長い、睡眠慣性がより重度、総睡眠時間が短い、睡眠効率が低いことが、男女問わずに観察された。・睡眠特性へのSADWの影響は、学生時代により顕著であった。・睡眠覚醒リズムと重度の社会的時差ぼけ（週末と平日の睡眠相中間点の差）の有意な位相後退は、SADWを有する女性で観察されたが、男性では見られなかった。・SADWの有無は、睡眠特性やクロノタイプに有意差をもたらすことが示された。・居住地の緯度とタイムゾーン内の位置はどちらも、北部に住む若者におけるSADWの有意な予測因子であることが示された。関連医療ニュース 若年男性のうつ病予防、抗酸化物質が豊富な食事を取るべき うつ病や不安障害患者は、季節性の症状変化を実感 うつ病治療、概念や診断方法の相違が課題  担当者へのご意見箱はこちら

　本論文では、科学論文に関する新聞報道（Press Release）462件を対象にして、その報道の影響について調査した。論文が出版されると同時に新聞報道のなされることがある。この新聞報道が誇張過ぎると、それが波及し、他のメディアでも誇大報道がなされる傾向のあることがわかった。この意味で、最初の新聞報道では正確に報道することが大切である。　では、誇大報道にならないためにはどうすればよいだろうか？　まず、研究者の倫理観が強く求められるだろう。言い過ぎにならないよう、研究者はブレーキをかけることが求められる。　また、報道する側のジャーナリストも倫理観が強く求められる。ジャーナリストは科学を理解するとともに、その方法論（とりわけ統計学）も理解しておくべきである。言うまでもなく、ジャーナリストは情報を漏らさず、そして正しく報道する義務がある。この正しく報道することがきわめて大切である。まだ動物実験データの段階なのに、あたかも臨床実験が終了したかと思わせるような記事を書くべきではない。また、示唆的レベルのデータと研究者が言っているのに、決着がついたような報道はすべきでない。　米国ではジャーナリスト向けの統計教育がなされているが、日本でもそうした教育を行わなくてはいけないだろう。