公益社団法人日本脳卒中協会とバイエル薬品株式会が共同事業として展開する「心房細動による脳卒中を予防するプロジェクト」は3月4日、「脳卒中予防への提言 ―心原性脳塞栓症の制圧を目指して―（第二版）」を発表した。本提言書は、昨年5月に発表した「脳卒中予防への提言─心原性脳塞栓症の制圧を目指すために─初版」で示した提言について、どのように実行が可能なのかを、各地で進む事例を取り上げながら、具体的な実行策を示したもの。　提言書 第二版は同プロジェクトの過去1年間の活動成果、および各地域での先進的な取り組みなどを取り上げ、自治体、保険者、医療関係者などが、提言を実行に移すための具体的な施策について提示している。提言は、1）心房細動の早期発見 2）脳卒中予防のための適切な治療の推進 3）切れ目ない地域連携で乗り越える制度間の課題──の3部構成となっており、各項目について具体的な解決策や事例を紹介している（提言の要旨は別紙参照）。　心原性脳塞栓症の予防には、心房細動を早期に発見し、脳卒中予防のための治療（主に抗凝固療法）を適切に行うことが大切だが、現在は「発見」と「治療」の両方に多くの課題があるという。同プロジェクトでは、これら課題の解決には、自治体、保険者、医療関係者などの連携が鍵を握ると考え、昨年5月に、地域一体での取り組みの必要性を「初版」として提言していた。　なお、今回発表された提言書 第二版の全文は「心房細動による脳卒中を予防するプロジェクト」のウェブサイトに掲載されている（PDF）。詳細はプレスリリース（PDF）へ

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

五十七の段　長話 さっさと切り上げ 茶を1杯私は毎週日曜日の夕方に近所の小さなクリーニング屋に行くことにしています。出来上がった洗濯物を回収するためです。というのは、予め約束していた日時に出来上がりを回収すると10%割引券をくれるからです。洗濯物の引き取りはついつい後回しになりがちですが、このシステムだと律儀に店に向かうことになります。全くよくできたシステムですが、こうでもしなくては、小さなクリーニング店は引き取りの遅れた洗濯物ですぐにスペースが一杯になってしまうことでしょう。このシステムの良いところは、約束を守ったら10%割引で「得をする」ということです。約束を破ったらペナルティーというシステムに比べると、人々が喜んで約束を守ってくれそうです。ワイシャツ1枚のクリーニング代がせいぜい200円程度ですから、10%割引といってもたったの20円。それでも時間に遅れて割引券を貰えなかったりすると、すごく損をした気分になります。でも単に「得しなかった」というだけのことなので、クリーニング店に文句を言う人は見たことがありません。逆にワイシャツ1枚180円、時間に遅れたら20円罰金などというルールだと、お客さんの方は不平不満だらけになることでしょう。おそらく人は「約束を守らなかったら損をする」というルールの下では、なかなか約束を守らないのではないかと思います。ところが「約束を守ったら得をする」というルールだったら、一生懸命約束を守ろうとしてくれます。さて、このようなシステムを我々の医療業界にも応用できないでしょうか？すぐに思いつくのは外来患者さんの長話ですね。およそ医師にとって患者さんの長話ほどつらいものはありません。よく「3時間待ちの3分診療」と揶揄されますが、話を聞かされるこちらの立場にもなってほしいものです。中には30分以上しゃべり続ける患者さんもおられますが、高齢の患者さんにとって外来担当医など良い話し相手に過ぎないのでしょう。いっそのこと再診料を10倍くらいに設定したいところですが、国の決めている診療報酬を我々が勝手に変えるわけにはいきません。そこで、10分以内に診療が終わった患者さんには「茶菓子券」を差し上げる、というのはどうでしょうか？たかがお茶・お菓子といえば、そのとおりですが、人間というのは自分だけ貰い損ねることには極めて敏感です。さっさと診察をすませてお茶を飲んで人がいる一方、ついつい長話をしたばかりに「茶菓子券」を貰えない、となると悲しいですね。診察が9分経過するとキッチンタイマーかピピピピピと鳴り始めるようにしたら、皆さんどんどん話を切り上げてくれるのではないかと思います。患者さんの長話に困っている先生方。ぜひ、どなたか試してみてください。最後に1句長話　さっさと切り上げ　茶を１杯

　急性非外傷性頭痛の患者について腰椎穿刺を実施し、その結果、赤血球数が2,000×106/L未満で脳脊髄液の黄変化が認められない場合には、動脈瘤性クモ膜下出血を除外できることが明らかにされた。カナダ・オタワ大学のJeffrey J Perry氏らが、同国内12ヵ所の救急部門を訪れた急性非外傷性頭痛の患者1,739例について行った、前向きコホート試験の結果、明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年2月18日号掲載の報告より。主要評価項目は、要介入または致死の動脈瘤性クモ膜下出血　研究グループは、2000年11月～2009年12月にかけて、急性非外傷性頭痛でカナダの大学病院の救急部門を訪れ、クモ膜下出血の疑いで腰椎穿刺を受けた15歳以上の患者1,739例について、前向きコホート試験を行った。　主要評価項目は、介入を要する、または死に至った動脈瘤性クモ膜下出血だった。動脈瘤性クモ膜下出血は被験者の0.9％　結果、最終管の赤血球数が1×106/L超、または脳脊髄液の黄変化が1管以上で、脳脊髄液異常が認められたのは、641例（36.9％）だった。同異常が認められた被験者の平均年齢は45.1歳、正常だった被験者の平均年齢は41.6歳だった。　腰椎穿刺で異常が認められ動脈瘤性クモ膜下出血と診断されたのは被験者全体のうち15人（0.9％）であった。　赤血球数が2000×106/L未満で、脳脊髄液の黄変化が認められない場合では、動脈瘤性クモ膜下出血の除外診断の感度は100％（95％信頼区間：74.7～100％）、特異度は91.2％（同：88.6～93.3％）だった。

　1ヵ月以内にすぐにとはいかないが、3ヵ月以内に減煙・禁煙をしたいという意思のある喫煙者に対し、バレニクリン（商品名：チャンピックス）を24週間投与することで、長期の禁煙効果があることが示された。禁煙率は治療終了時、および1年後も介入群で有意に高率であった。米国・メイヨークリニックのJon O. Ebbert氏らが、1,510例の喫煙者を対象に行った多施設共同無作為化プラセボ対照試験の結果、報告した。JAMA誌2015年2月17日号で発表した。8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙を目標　研究グループは2011年7月～2013年7月にかけて、10ヵ国、61ヵ所の医療センターを通じ、1ヵ月以内の禁煙の意思はないが、3ヵ月以内の減煙・禁煙の意思のある1,510例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはバレニクリン（１mg、1日2回投与）を24週間、もう一方の群にはプラセボを投与した。目標は、4週までに50％以上、8週までに75％以上の減煙、12週までに禁煙とした。21～52週の禁煙率、バレニクリン群で17.1％高率　結果、15～24週の禁煙率はプラセボ群が6.9％に対しバレニクリン群が32.1％（リスク差[RD]：25.2％[95％信頼区間：21.4～29.0]、相対リスク[RR]：4.6 [3.5～6.1]）と、有意に高率だった。　また、21～24週にかけても、プラセボ群とバレニクリン群の禁煙率は、それぞれ12.5％と37.8％（RD：25.2％[21.1～29.4]、RR：3.0 [2.4～3.7]）、21～52週ではそれぞれ9.9％と27.0％（同17.1％[13.3～20.9]、2.7 [2.1～3.5]）だった。　なお、重篤な有害事象の発生率は、プラセボ群が2.2％、バレニクリン群3.7％であり、有意差はみられなかった（p＝0.07）。　今回の結果を踏まえて著者は、「バレニクリンは、臨床ガイドライン非対象のすぐにやめる意思がない禁煙希望者にとって治療オプションとなる」とまとめている。

　人工膝関節全置換術（TKA）において、術後出血は重大な合併症の原因となり輸血を要することもある。米国・St. Francis Memorial HospitalのJohn H. Velyvis氏は、ヒトトロンビン含有ゼラチン使用吸収性局所止血材の使用がTKA術後ドレーン排液量および輸血予測確率を低下させることを報告した。結果について著者は「今後、多施設無作為化試験などさらなる研究が必要である」とまとめている。Orthopedics誌2015年2月号の掲載報告。　検討は、初回TKAを受ける連続症例を前向きに登録し、74例にヒトトロンビン含有ゼラチン使用吸収性局所止血材（商品名：フロシール）5mLを用いた。さらに83例に10mLを用いて評価した。　フロシール群の登録に先立ち、対照群としてフロシールを使用しなかったTKA施行連続100例のデータを診療記録より抽出した。　なお、全例、手術の翌日から血栓予防としてワルファリンが投与された。　主な結果は以下のとおり。・術後ドレーン排液量は、フロシール5mL群236.9mL、10mL群120.5mLで、どちらも対照群（430.8mL）より有意に少なかった（ともにp＜0.0001）。・また、フロシール5mL群と比較するとフロシール10mL群が有意に低値であった（p＜0.0001）。・輸血予測確率は、フロシール5mL群と対照群とで差はなかったが（6.0％ vs 7.6％、p＝0.650）、フロシール10mL群は対照群より有意に低率であった（0.5％ vs 5.5％、p＝0.004）。・フロシール10mL群のうちフロシールの使用が止血帯解除前であった群と解除後であった群のどちらも、対照群との間で排液量ならびに輸血予測確率が有意に低かった。・使用された麻酔の種類は、転帰に影響を及ぼさなかった。・フロシール使用に関連した有害事象は認められなかった。

　スペイン・Gallegan Health SystemのManuel Arrojo-Romero氏らは、長期間にわたる精神科病院でのカフェイン消費について調べた。結果、統合失調症とカフェイン使用との明らかな関連性は、その大半を喫煙で説明しうることが明らかになったと報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2015年2月20日号の掲載報告。　検討は、統合失調症とカフェイン使用についてより深く探索するため、すでに発表されているスペインの試験（統合失調症外来患者250例と一般集団290例）と、同じくスペインの長期入院患者試験（同一病院から統合失調症145例、その他の重度精神疾患64例）の対象を統合して行われた。とくに、喫煙などの交絡因子で調整後、統合失調症とカフェインの関連が、統合失調症患者全体で一貫して見られるのか、および異なるカフェイン使用の定義においてはどうかを明確にすることを目的とした。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症入院患者におけるカフェイン使用者の割合は、非統合失調症入院患者と比較して有意に高いとはいえなかった（77％[111/145例] vs. 75％[48/64例]）。また、対照と比べても高くなかったが、統合失調症外来患者より有意に高かった。・統合失調症入院患者のカフェイン使用者のうち使用頻度が高い人の割合は、非統合失調症入院患者と比較して有意に高いとはいえなかった（45％[50/111例] vs. 52％[25/48例]）。また、対照と比べても高くはなかったが、統合失調症外来患者より有意に低かった。・喫煙は、全対象および定義にわたってカフェイン使用と有意に関連していた。・カフェイン中毒（喫煙者で700mg/日超）は、統合失調症入院患者、同外来患者、非統合失調症入院患者で2～3％であった。・また、これらカフェイン中毒の喫煙患者の何人かは、他の誘導物質（とくにオメプラゾール）も摂取していた。・統合失調症とカフェイン使用との間に一貫した関連がみられなかったことは、全解析群（使用者および高使用者）および全対象において喫煙とカフェイン使用との関連が非常に一貫していたことと比較すると驚くべきことであった。・統合失調症とカフェイン使用の明白な関連は、喫煙の交絡的な影響により説明することができる。関連医療ニュース 統合失調症患者の過度なカフェイン摂取、どう対処すべき 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか 認知症治療薬ガランタミン、ラット試験で喫煙欲求の軽減効果を確認  担当者へのご意見箱はこちら

　ノイラミニダーゼ阻害薬であるオセルタミビルは、現在世界で最も使用されている抗インフルエンザ薬であり、パンデミックに対する備えとしてもその位置付けは大きい。その効果についてはこれまで多くの臨床試験と経験が蓄積されてきたが、今回あらためてランダム化比較試験のメタ解析が行われ、成人例におけるオセルタミビルの効果と副作用が検証された。Lancet誌オンライン版2015年1月30日号の発表。用いられたランダム化比較試験　対象として解析されたのは、成人に75mg 1日2回投与を行ったランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、これまで論文として発表された、あるいはロシュ社がスポンサーになって施行された未発表のものを含む。インフルエンザ様症状を訴えて来院した例についてランダム化して投与を行い、一部ではその後ウイルス分離あるいは抗体検査を行い、その結果によってインフルエンザウイルス感染症の証拠を得た（Intention-to-treat infected population）。すべての症状が消失するまでの時間をアウトカムとし、投与により短縮された時間を解析した。同時に、合併症・副作用の内容と出現頻度、入院数を比較した。9試験の集計結果　合計して4,328例が解析可能であった。上記の検査で、インフルエンザウイルスの感染が判明した集団（Intention-to-treat infected population）に絞った解析では、プラセボ群に比べ、オセルタミビル群は解熱までの期間が21%短かった（時間比0.79、95%CI：0.74～0.85、p＜0.0001）。中央値で比較しても、プラセボ群122.7時間に対し、オセルタミビル群97.5時間であった。一方、検査の有無にかかわらず、インフルエンザ様症状を訴えた患者全体（Intention-to-treat population）を対象として解析すると、その効果はやや弱くなったが、それでも17.8時間の違いがみられた。合併症と副作用に及ぼす影響　Intention-to-treat infected populationでの解析では、抗菌薬の使用が必要となる下気道感染合併症を来した例は、やはりオセルタミビル群で少なく（リスク比0.56、95%CI：0.42～0.75、p＝0.0001、オセルタミビル群4.9%、プラセボ群8.7%）、入院が必要となる例も少なかった（リスク比0.37、95%CI：0.17～0.81、p＝0.013、オセルタミビル群0.6%、プラセボ群1.7%）。安全性については、オセルタミビル群で嘔気（リスク比1.60、95%CI：1.29～1.99、p＜0.0001、オセルタミビル群9.9%、プラセボ群6.2%）と、嘔吐（リスク比2.43、95%CI：1.83～3.23、p＜0.0001、オセルタミビル群8.0%、プラセボ群3.3%）が増加したが、精神神経疾患としての影響は見られず、重篤な副作用も認められなかった。オセルタミビルの位置付けと今後　今回のメタ解析では、オセルタミビルによる症状消失までの時間が約1日短くなること、下気道感染合併例・入院例が少なくなること、嘔気と嘔吐が増えたことが確認された。この結果はこれまでの観察研究や経験とおおよそ合致しており、わが国では比較的納得しやすい結果であろう。なお、メタ解析の基になった解析の中で、標本数の少ない解析についてはとくに、オセルタミビル群で差が出た解析に偏って報告されているバイアスは否定できない。しかし、これらの解析の重み付けは少なくなっている。　一方で著者らは、本研究の限界として、元々の解析では呼吸器感染症の合併をアウトカムに設定しておらず、特異的な診断法がなく診断されていること、入院例・肺炎例共に数が少ないことを挙げている。また、予防投与で用いられるような、長期投与での安全性・利便性についても、データを示していない。　オセルタミビルを含む抗インフルエンザ薬について、今後もさまざまな角度から検討がなされ、より厳密な情報が得られることに期待したい。登場してから10年余りでここまで広く使用されているが、それ以前と比べて何がよくなったのか、常に考えるべきではないだろうか。

アナフィラキシーの診断 詳細は別項に譲る。皮膚症状がない、あるいは軽い場合が最大20%ある。 治療（表1）発症初期には、進行の速さや最終的な重症度の予測が困難である。数分で死に至ることもあるので、過小評価は禁物。 ※筆者の私見適応からは、呼吸症状に吸入を先に行う場合があると読めるが、筆者は呼吸症状が軽症でもアナフィラキシーであればアドレナリン筋注が第1選択と考える。また、適応に「心停止」が含まれているが、心停止にはアドレナリン筋注は効果がないとの報告9)から、心停止の場合は静注と考える。表1を拡大する【姿勢】ベッド上安静とし、嘔吐を催さない範囲で頭位を下げ、下肢を挙上して血液還流を促進し、患者の保温に努める。アナフィラキシーショックは、distributive shockなので、下肢の挙上は効果あるはず1)。しかし、下肢拳上を有効とするエビデンスは今のところない。有害ではないので、薬剤投与の前に行ってもよい。【アドレナリン筋肉注射】気管支拡張、粘膜浮腫改善、昇圧作用などの効果があるが、cAMPを増やして肥満細胞から化学物質が出てくるのを抑える作用（脱顆粒抑制作用）が最も大事である。α1、β1、β2作用をもつアドレナリンが速効性かつ理論的第1選択薬である2)。緊急度・重症度に応じて筋注、静注を行う。血流の大きい臀部か大腿外側が薦められる3)。最高血中濃度は、皮下注で34±14分、筋注で8±2分と報告されており、皮下注では遅い4)。16～35%で2回目の投与が必要となる。1mLツベルクリンシリンジを使うと針が短く皮下注になる。1）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～30分間隔 [厚生労働省平成20年（2008）5)]2）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～15分間隔 [UpToDate6)]3）アドレナリン1回0.01mg/kg筋注 [日本アレルギー学会20141)]4）アドレナリン1回0.2～0.5mgを皮下注あるいは筋注 [日本化学療法学会20047)]5）アドレナリン（1mg）を生理食塩水で10倍希釈（0.1mg/mL）、1回0.25mg、5～15分間隔で静注 [日本化学療法学会20047)]6）アドレナリン持続静脈投与5～15µg/分 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]わが国では、まだガイドラインによってはアドレナリン投与が第1選択薬になっていないものもあり（図1、図2）、今後の改訂が望まれる。 ※必ずしもアドレナリンが第1選択になっていない。 図1を拡大する ※皮膚症状＋腹部症状のみでは、アドレナリンが第1選択になっていない。図2を拡大する【酸素】気道開通を評価する。酸素投与を行い、必要な場合は気管挿管を施行し人工呼吸を行う。酸素はリザーバー付マスクで10L/分で開始する。アナフィラキシーショックでは原因物質の使用中止を忘れない。【輸液】hypovolemic shockに対して、生理食塩水か、リンゲル液を開始する。1～2Lの急速輸液が必要である。維持輸液（ソリタ-T3®）は血管に残らないので適さない。【抗ヒスタミン薬、H1ブロッカー】経静脈、筋注で投与するが即効性は望めない。H1受容体に対しヒスタミンと競合的に拮抗する。皮膚の蕁麻疹には効果が大きいが、気管支喘息や消化器症状には効果は少ない。第1世代H1ブロッカーのジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）クロルフェニラミンマレイン酸塩（ポララミン®）5mgを静注し、必要に応じて6時間おきに繰り返す。1）マレイン酸クロルフェニラミン（ポララミン®）2.5～5mg静注 [日本化学療法学会20047)]2）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg緩徐静注 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]　保険適用外3）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg静注 [UpToDate6)]4）経口では第2世代のセチリジン（ジルテック®）10mgが第1世代より鎮静作用が小さく推奨されている [UpToDate6)] 経口の場合、効果発現まで40～60分【H2ブロッカー】心収縮力増強や抗不整脈作用がある。蕁麻疹に対するH1ブロッカーに相乗効果が期待できるがエビデンスはなし。本邦のガイドラインには記載がない。保険適用外に注意。1）シメチジン（タガメット®）300mg経口、静注、筋注 [AHA心肺蘇生ガイドライン9)] シメチジンの急速静注は低血圧を引き起こす [UpToDate6)]2）ラニチジン（ザンタック®）50mgを5％と糖液20mLに溶解して5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【βアドレナリン作動薬吸入】気管支攣縮が主症状なら、喘息に用いる吸入薬を使ってもよい。改善が乏しい時は繰り返しての吸入ではなくアドレナリン筋注を優先する。気管支拡張薬は声門浮腫や血圧低下には効果なし。1）サルブタモール吸入0.3mL [日本アレルギー学会20141)、UpToDate6)]【ステロイド】速効性はないとされてきたが、ステロイドのnon-genomic effectには即時作用がある可能性がある。重症例ではアドレナリン投与後に、速やかに投与することが勧められる。ステロイドにはケミカルメディエーター合成・遊離抑制などの作用により症状遷延化と遅発性反応を抑制することができると考えられてきた。残念ながら最近の研究では、遅発性反応抑制効果は認められていない10)。しかしながら、遅発性反応抑制効果が完全に否定されているわけではない。投与量の漸減は不要で1～2日で止めていい。ただし、ステロイド自体が、アナフィラキシーの誘因になることもある（表2）。とくに急速静注はアスピリン喘息の激烈な発作を生じやすい。アスピリン喘息のリスクファクターは、成人発症の気管支喘息、女性（男性：女性＝2：3～4）、副鼻腔炎や鼻茸の合併、入院や受診を繰り返す重症喘息、臭覚低下。1）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ソル・メドロール®）1～2mg/kg/日 [UpToDate6)]2）ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム（ソル・コーテフ®）100～200mg、1日4回、点滴静注 [日本化学療法学会20047)]3）ベタメタゾン（リンデロン®）2～4mg、1日1～4回、点滴静注11) 表2を拡大する【グルカゴン】βブロッカーの過量投与や、低血糖緊急時に使われてきた。グルカゴンは交感神経を介さずにcAMPを増やしてアナフィラキシーに対抗する力を持つ。βブロッカーを内服している患者では、アドレナリンの効果が期待できないことがある。まずアドレナリンを使用して、無効の時にグルカゴン1～2mgを併用で静注する12)。β受容体を介さない作用を期待する。グルカゴン単独投与では、低血圧が進行することがあるので注意。アドレナリンと輸液投与を併用する。急速静注で嘔吐するので体位を側臥位にして気道を保つ。保険適用なし。1）グルカゴン1～5mg、5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【強力ミノファーゲンC】蕁麻疹単独には保険適用があるがアナフィラキシーには効果なし。観察 いったん症状が改善した後で、1～8時間後に、再燃する遅発性反応患者が4.5～23％存在する。24時間経過するまで観察することが望ましい。治療は急いでも退室は急ぐべきではない13)。 気管挿管 上記の治療の間に、嗄声、舌浮腫、後咽頭腫脹が出現してくる患者では、よく準備して待機的に挿管する。呼吸機能が悪化した場合は、覚醒下あるいは軽い鎮静下で挿管する。気道異物窒息とは違い準備する時間は取れる。 筋弛緩剤の使用は危険である。気管挿管が失敗したときに患者は無呼吸となり、喉頭浮腫と顔面浮腫のためバッグバルブマスク換気さえ不能になる。 気管挿管のタイミングが遅れると、患者は低酸素血症の結果、興奮状態となり酸素マスク投与に非協力的となる。 無声、強度の喉頭浮腫、著明な口唇浮腫、顔面と頸部の腫脹が生じると気管挿管の難易度は高い。喉頭展開し、喉頭を突っつくと出血と浮腫が増強する。輪状甲状靭帯穿刺と輪状甲状靭帯切開を含む、高度な気道確保戦略が必要となる9)。さらに、頸部腫脹で輪状軟骨の解剖学的位置がわからなくなり、喉頭も皮膚から深くなり、充血で出血しやすくなるので輪状甲状靭帯切開も簡単ではない。 絶望的な状況では、筆者は次の気道テクニックのいずれかで切り抜ける。米国麻酔学会の困難気道管理ガイドライン2013でも、ほぼ同様に書かれている（図3）14)。 1）ラリンゲアルマスク2）まず14G針による輪状甲状靭帯穿刺、それから輪状甲状靭帯切開3）ビデオ喉頭鏡による気管挿管 図3を拡大する心肺蘇生アナフィラキシーの心停止に対する合理的な処置についてのデータはない。推奨策は非致死的な症例の経験に基づいたものである。気管挿管、輪状甲状靭帯切開あるいは上記気道テクニックで気道閉塞を改善する。アナフィラキシーによる心停止の一番の原因は窒息だからだ。急速輸液を開始する。一般的には2～4Lのリンゲル液を投与すべきである。大量アドレナリン静注をためらうことなく、すべての心停止に用いる。たとえば1～3mg投与の3分後に3～5mg、その後4～10mg/分。ただしエビデンスはない。バソプレシン投与で蘇生成功例がある。心肺バイパス術で救命成功例が報告されている9)。妊婦対応妊婦へのデキサメタゾン（デカドロン®）投与は胎盤移行性が高いので控える。口蓋裂の報告がある15)。結語アナフィラキシーを早期に認識する。治療はアドレナリンを筋注することが第一歩。急速輸液と酸素投与を開始する。嗄声があれば、呼吸不全になる前に準備して気管挿管を考える。 1） 日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会；2014． 2） Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1144-1150. 3） Hughes G ,et al. BMJ.1999; 319: 1-2. 4） Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 391-397. 5） 厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー．平成20年3月.厚生労働省（参照2015.2.9） 6） F Estelle R Simons, MD, FRCPC, et al. Anaphylaxis: Rapid recognition and treatment. In:Uptodate. Bruce S Bochner, MD(Ed). UpToDate, Waltham, MA.(Accessed on February 9, 2015) 7） 日本化学療法学会臨床試験委員会皮内反応検討特別部会．抗菌薬投与に関連するアナフィラキシー対策のガイドライン（2004年版）．日本化学療法学会（参照2015.2.9） 8） 日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会．第9章治療．In：食物アレルギー診療ガイドライン2012．日本小児アレルギー学会（参照2015.2.9） 9） アメリカ心臓協会．第12章 第2節 アナフィラキシーに関連した心停止．In：心肺蘇生と救急心血管治療のためのガイドライン2010（American Heart Association Guidelines for CPR & ECC）. AHA; 2010. S849-S851. 10） Choo KJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD007596. 11） 陶山恭博ほか. レジデントノート. 2011; 13: 1536-1542. 12） Thomas M, et al. Emerg Med J. 2005; 22: 272-273. 13） Rohacek M, et al. Allergy 2014; 69: 791-797. 14） 駒沢伸康ほか．日臨麻会誌．2013; 33: 846-871. 15） Park-Wyllie L, et al. Teratology. 2000; 62: 385-392.

　イスラエル・テルアビブ大学のDaniela Jakubowics氏らは、2型糖尿病患者において、朝食が高エネルギーで夕食は低エネルギーの食事（B食）が、夕食が高エネルギーで朝食は低エネルギーの食事（D食）と比べ、インクレチンとインスリンの増加によって食後高血糖を抑えるかどうかを、オープンラベル無作為化クロスオーバー試験により検討した。その結果、総エネルギーが同じであっても朝食で高エネルギーを摂取するほうが、1日の総食後高血糖が有意に低下することが認められた。著者らは「このような食事の調節が、最適な代謝コントロール達成において治療上有効と考えられ、2型糖尿病における心血管などの合併症を予防する可能性がある」とまとめている。Diabetologia誌オンライン版2015年2月24日号に掲載。　本研究では、罹患歴10年未満でメトホルミン投与や食事療法（両方もしくはどちらか）を受けている、BMI 22～35の30～70歳の2型糖尿病患者18例（男性8例、女性10例）を対象とした。7日間のB食もしくはD食に無作為に割り付け、7日目の毎食後、血糖、インスリン、Cペプチド、intact GLP-1（iGLP-1）、総GLP-1（tGLP-1）を測定した。2週間のwashout期間後にもう一方の食事にクロスオーバーした。B食：朝食2,946kJ（約700kcal）・昼食2,523kJ（約600kcal）・夕食858kJ（約200kcal）D食：朝食858kJ（約200kcal）・昼食2,523kJ（約600kcal）・夕食2,946kJ（約700kcal）　主な結果は以下のとおり。・22例が無作為化され、うち18例が解析された。・B食ではD食に比べて、24時間の血糖AUC（曲線下面積）は20%低かったが、インスリンAUC、CペプチドAUC、tGLP-1 AUCは20%高かった。・食後3時間の血糖AUCとその最高血糖値は、B食ではD食に比べてどちらも24%低かったが、インスリンAUCは11%高かった。また、tGLP-1 AUCは30%高く、iGLP-1 AUCは16%高かった。・どちらの食事も昼食は同じエネルギーにもかかわらず、昼食後の3時間AUCは、B食ではD食に比べ、血糖が21%低く、インスリンが23%高かった。

　統合失調症や双極性障害に対する抗精神病薬治療では、効果不十分や持続的な副作用が問題となることが少なくない。そのため、忍容性を改善し安全な長期治療を行う目的で、副作用プロファイルが異なる他の薬剤への切り替えが推奨されている。非定型抗精神病薬のアリピプラゾールは、統合失調症および双極性障害に対する有効性が証明されており、他の非定型抗精神病薬とは異なる薬理学的ならびに副作用プロファイルを持つ。そこで、イタリア・シエナ大学のAndrea Fagiolini氏らイタリア精神科医委員会は、アリピプラゾールへの切り替えに関する現在の戦略について討議し、専門家の意見をまとめた。Expert Opinion on Pharmacotherapy誌オンライン版2015年2月12日号の掲載報告。　委員会では、統合失調症または双極性障害の治療におけるアリピプラゾールへの切り替えについて詳細なガイダンスを提示する目的で、PubMedを用い「aripiprazole」および「switching」に関する文献を検索、それらの参考文献などについても検討し、討議した。　概要は以下のとおり。・抗精神病薬の切り替えに関する指針や、臨床的に望ましい治療目標を達成するための最良な戦略に関する研究はほとんどない。・抗精神病薬の切り替えに関する研究は、なぜ、いつ、どのように切り替えを実施すべきかを明らかにしなければならない。・研究結果は、抗精神病薬の切り替えの根拠を標準化し、切り替えの最適な時期ならびに最適な方法を評価しなければならない。・抗精神病薬の切り替えは、臨床的および薬理学的要因の両方が考慮されるべきであり、すべての要因に対応した特別なガイドラインが必要である。関連医療ニュース アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大 急性期統合失調症、2剤目は併用か 切り換えか：順天堂大学 統合失調症の治療目標、急性期と維持期で変更を：京都大学  担当者へのご意見箱はこちら

　フォンダパリヌクス（商品名：アリクストラ）は、非ST上昇心筋梗塞（NSTEMI）の日常診療において、低分子量ヘパリン（LMWH）に比べ院内および180日後の大出血イベントや死亡の抑制効果が優れることが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のKarolina Szummer氏らの検討で示された。フォンダパリヌクスは第Xa因子を選択的に阻害する抗凝固薬。同国では、欧州心臓病学会（ESC）と保健福祉庁が第1選択薬として本薬を推奨して以降、NSTEMIの日常診療においてLMWHからの転換が急速に進んだが、臨床試験以外の非選択的な患者集団における評価は行われていなかった。JAMA誌2015年2月17日号掲載の報告。日常診療での治療転帰を前向きコホート研究で比較　研究グループは、スウェーデンのNSTEMI患者においてフォンダパリヌクスとLMWHの治療転帰を比較するプロスペクティブな多施設共同コホート試験を実施した。　対象は、“Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence- Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies（SWEDEHEART）”と呼ばれる同国のレジストリから選出した。　2006年9月1日～2010年6月30日までに、入院中にフォンダパリヌクスまたはLMWHの投与を受けたNSTEMI患者4万616例のデータが収集された。最終フォローアップは2010年12月31日であった。　主要評価項目は、院内における重度出血イベントと死亡、30日および180日時の死亡、MIの再発、脳卒中、大出血イベントの発生とした。院内出血イベントが46％減少、腎機能低下例、PCI施行例でも同様　フォンダパリヌクス群が1万4,791例（36.4％）、LMWH群は2万5,825例（63.6％）であった。ベースラインの年齢中央値はフォンダパリヌクス群が2歳若かった（72 vs. 74歳）。女性がそれぞれ36.5％、37.6％で、糖尿病が25.4％、26.9％、高血圧が56.5％、55.3％、喫煙者が21.0％、20.0％含まれた。　また、フォンダパリヌクス群でMIの既往歴のある患者（28.2 vs. 32.2％）およびうっ血性心不全の診断歴のある患者（14.5 vs. 18.7％）が少なかったが、出血イベントや出血性脳卒中の既往歴は両群間に差はなかった。入院中のPCI施行率は、フォンダパリヌクス群のほうが高率であった（46.4 vs. 38.9％）。　治療開始後の院内出血イベント発生率は、フォンダパリヌクス群が1.1％（165例）と、LMWH群の1.8％（461例）に比べ有意に低かった（補正オッズ比[OR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.42～0.70）。また、院内死亡率は、それぞれ2.7％（394例）、4.0％（1,022例）であり、フォンダパリヌクス群で有意に良好であった（0.75、0.63～0.89）。　大出血イベントのORは、30日時（1.4 vs. 2.1％、OR：0.56、95％CI：0.44～0.70）と180日時（1.9 vs. 2.8％、0.60、0.50～0.74）で類似し、死亡率のORも30日（4.2 vs. 5.8％、0.82、0.71～0.95）と180日（8.3 vs. 11.8％、0.76、0.68～0.85）でほぼ同等であり、いずれもフォンダパリヌクス群で有意に良好であった。　再発MIのORは、30日時（9.0 vs. 9.5％、OR：0.94、95％CI：0.84～1.06）と180日時（14.2 vs. 15.8％、0.97、0.89～1.06）のいずれにおいても両群間に差はなく、脳卒中のORも30日（0.5 vs. 0.6％、1.11、0.74～1.65）と180日（1.7 vs. 2.0％、0.98、0.79～1.22）の双方で両群間に差を認めなかった。　著者は、「腎機能が低下した患者でも、フォンダパリヌクス群のLMWH群に対する出血のオッズが低く、試験全体の結果と一致していた。PCI施行例でも同様の傾向がみられ、フォンダパリヌクス群の出血のオッズが低かったが有意差はなかった」としている。

　うつ病治療が必要になったら休職すべきか。あるいは職場のサポート制度を活用しながら働き続けるべきか―。　ルンドベック社（本社：デンマーク・コペンハーゲン）が、このたび取りまとめた「職場でのうつ病の影響調査」によると、日本では就労者の10人に1人がうつ病と診断されており、そのうち73％がうつ病による休職経験があることがわかった。平均休職日数は79日に及び、約半数が5日未満だった米国と比べると10倍以上で、調査国の中でも休職日数の長さは群を抜いていた。　また、管理職層に限定して、うつ病になった従業員に対してどのようなサポートが可能かという項目については、「会社としては正式なサポートを行っていない」との回答が31％に上った。さらに、会社が実施しているサポート制度について、とても良い・良い・どちらでもない・悪い・とても悪い・わからない、の5段階で評価する項目については、好意的な評価（とても良い・良い）にした日本人の割合は21％で、調査国の中で最低だった。　さらに、うつ病の同僚がいると知って「自分に何か役に立てることはないかと尋ねた」人の割合は16％で、英国（53％）、米国（48％）などと比べるとかなり低い数値に留まった。一方、「何もしない」人の割合は40％で、調査国の中でも最高値。続く米国やカナダ（共に20％）、ドイツ（18％）などと比べても倍以上の差がついている。こうした結果から、うつ病治療に対する職場のサポート体制が十分に整わず、休職を選択する人が多い日本の現状が浮き彫りになった。　それに対して、休職者の割合が低い国（トルコ、メキシコ、ブラジルなど）では、会社のサポート体制に対する好意的な評価の割合がおおむね高くなっており（同72％、68％、65％）、これらの国では、働きながら治療を進める人が多いことがうかがえる。　慶應義塾大学が2011年に取りまとめた調査によると、2008年の日本のうつ病性障害の疾病費用は3兆901億円と推定され、このうち2兆円超が就業者の生産性低下による損失と、非就業による損失とされている。　今回の調査結果について、日本版の監修を務めた国際医療福祉大学 医療福祉学部の上島国利教授は、「2015年中に労働安全衛生法の一部を改正する法律が施行され、企業のストレスチェック導入義務化に注目が集まっているが、うつ病に関しては、予防から発症後の職場復帰への対応まで、包括的なメンタルヘルス対策を充実させることが求められている」とコメントしている。　この調査は、ルンドベック社が昨年2月、世界16ヵ国で、就労している（または過去12ヵ月間に働いていた）16歳～64歳の男女、約1万6,000人を対象に行った。このうち、日本の回答者数は1,000人。

　ロフルミラストは、COPDに対して効果が期待されている経口ホスホジエステラーゼ-4阻害薬である。標準治療を施行しても増悪のリスクが高いCOPD患者に対する効果はわかっていない。　なお、コクランレビューにおいて、ホスホジエステラーゼ-4阻害薬は、COPD患者に対する呼吸機能の改善と急性増悪の減少をもたらすとされているが、実臨床における症状やQOL改善の度合いとしては乏しいものと考えられている1)。また、過去の研究では消化器系の副作用が懸念されており、とくに下痢による体重減少は日本のCOPDを診療している医師にとってゆゆしき事態である。というのも、多くのCOPD患者が痩せ型の体型だからだ。　今回のREACT試験は、重症COPDに対するロフルミラストの効果を検証した、多施設共同プラセボ対照ランダム化比較試験である。重症COPDと銘打っていることもあって、適格患者は過去1年間に2回以上の急性増悪を経験し、なおかつ吸入ステロイド薬（ICS）と、長時間作用性β2刺激薬（LABA）を併用している患者とした。上記2吸入薬以外にも、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の使用も許可された（個人的には、臨床においてICSを吸入しているCOPD患者の中には、相当数のトリプル吸入[ICS/LABA/LAMA]を行っている患者が存在すると考える）。患者はランダムに、ロフルミラスト500μg、あるいはプラセボを1日1回投与する群に割り付けられた。　本研究のプライマリアウトカムである中等症以上の急性増悪の頻度は、ロフルミラスト群のほうが少なかったが、ポアソン回帰分析と負の二項回帰モデルを用いた感度分析の両方の結果が示されているものの、思ったほどインパクトは大きくない。COPD急性増悪による入院アウトカムについても、ロフルミラストが効果ありと書かれているようである（率比0.761、95％信頼区間0.604～0.960、p＝0.0209）。また、1秒量と努力性肺活量に対しては、過去の報告と同様に効果があると報告された。COPDの研究でよく使用されるアウトカムである「急性増悪までの期間」については微妙な結果で、急性増悪の回数によってその統計学的有意差がまちまちであり、到底一貫性のある結果とはいい難い。　さて、懸念されていた下痢の副作用は、ロフルミラスト10％、プラセボ4％（差6.6％、95％信頼区間5.50～7.71％）という結果だった。体重減少や悪心についても、やはりロフルミラスト群のほうが多かった。もし、ロフルミラストが使用される日がくるならば、われわれ臨床医は下痢と体重減少に注意する必要があるだろう。　この論文を読んでいるうちに「実臨床にインパクトは大きくない」と感じたのは私だけではないだろう。おおむね、当該コクランレビューの結論に変化を与えないと考える。　確かに、重症COPDの患者に対する治療選択肢は少ない。高齢者の場合、テオフィリンが使いにくく、吸入コンプライアンスの維持も難しいことから効果的な経口治療薬が求められているのは事実である。ロフルミラストがその光となるとはまだいえないが、呼吸器内科で最もコモンなこの疾患に対して、副作用の少ない経口治療薬の選択肢が増えることを祈るばかりである。

解説事例では、左頸部圧痛点と右腰部圧痛点に麻酔薬の局部注射を行い、麻酔料の部のL104 トリガーポイント注射に該当するとして、手技料を各々に算定したところ、同注射手技料がD事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの: 社保）にて査定となった。薬剤料に対する査定は無かった。傷病名が異なり、同注射の施行場所が異なる場合は算定可能であろうと、医学的に必要としたことをコメントしていたが認められなかった。同注射料の算定留意事項には「（前略）施行した回数及び部位にかかわらず、1日につき1回算定できる」と明記されている。医学的に複数箇所への同注射を必要としていても、通知が優先され、「同注射手技料は診療実日数1日につき1回のみ認められる」として査定になったものである。複数箇所に施行された場合の薬剤料は、事例のように同注射ごとに記載することを原則とするが、同注射1日量をまとめて記載しても問題はない。ただし、1日量をまとめた場合には、薬剤量過剰と判断されないよう、複数箇所に施行したことがわかるコメントを記載したほうが良い。

　米国ジョンズ・ホプキンス大学公衆衛生大学院のRoberta W. Scherer氏らは、学会での発表内容を論文として公表しない理由について、学会抄録の著者に問い合わせて調査した報告の系統的レビューを行った。その結果、医学専門分野において論文化しない主な理由は、ジャーナルよりも著者に関連する因子にあることが示唆された。Journal of clinical epidemiology誌オンライン版2015年2月12日号に掲載。　生物医学系の学会発表について、その後の論文公表の有無と公表しない理由を調査した研究を、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、ISI Web of Science、研究の文献目録を基に系統的にレビューした。　主な結果は以下のとおり。・これらの情報を提示している27報のうち24報での平均論文公表率は55.9% （95%CI：54.8～56.9%）、また臨床試験に関する7報では73.0%（95%CI：71.2～74.7%）であった。・24報に論文化しない理由が1,831項目列挙され、6報に最も重要と考えられる理由が428項目列挙されていた。・「時間がない」が最も多い理由（加重平均：30.2%、95%CI：27.9～32.4%）で、かつ最も重要な理由（加重平均：38.4%、95%CI：33.7～43.2%）であった。・その他多かった理由は、「時間やリソース（両方もしくはどちらか）がない」「論文公表が目的ではない」「優先度が低い」「研究が不十分」「共著者とのトラブル」であった。

　米国・メイヨークリニックのRok Seon Choung氏らは、米国・国民健康栄養調査（NHANES）のデータを用いた横断研究を行い、セリアック病の有病率や人種差といった特色などを調べた。その結果、1988年から2012年の間で同罹患患者は増加しており、白人でより顕著であることを明らかにした。また、グルテンフリー食を実践し続けている人の多くは黒人で、セリアック病と診断されてはいないことも明らかにした。American Journal of Gastroenterology誌オンライン版2015年2月10日の掲載報告。　研究グループは、1988～1994年、1999～2004年、2009～2012年の米国・全国健康栄養調査（NHANES）のデータを用い、一般成人集団（入院・入所者を除く）におけるセリアック病の有病率や、セリアック病有病者および非セリアック病でグルテンフリー食実践者の人種差について分析した。　NHANES参加者におけるセリアック病の有無については抗組織トランスグルタミナーゼIgAやIgA抗筋内膜抗体などの血清学的検査を行い、グルテンフリー食の実践に関してはインタビュアーによるアンケート調査で情報を得た。　主な結果は以下のとおり。・2009～2012年のNHANESにおいて、セリアック病の有病率は、非ヒスパニック系白人（1.0％）が非ヒスパニック系黒人（0.2％）およびヒスパニック系（0.3％）より有意に高かった（p＜0.0001）。・一方、非セリアック病でグルテンフリー食実践者の割合は、黒人（1.2％）がヒスパニック系（0.5％）および白人（0.7％）より有意に高かった（p＝0.01）。・50歳以上におけるセリアック病の血清陽性率は、1988～1994年の0.17％（95％ CI；0.03～0.33）から、2009～2012年には0.44％（95％ CI；0.24～0.81）に増加していた（p＜0.05）。

　海馬のサブフィールドを特定する画像診断戦略は、統合失調症の症状と構造的異常を結び付けたり、疾患初期の進行について理解を深めるのに有益な情報を提供しうることが、明らかにされた。統合失調症における海馬容量の低下は、再現性に優れる知見である。また、新たな画像診断技術の開発により、海馬サブフィールド容量の描出が可能となり、被験者の大半が慢性期統合失調症患者であった試験において、疾患感受性や臨床的特性との関連がサブフィールド間で異なることが示されていた。そこで高知大学の河野 充彦氏らは、初回エピソード、亜慢性期および慢性期の統合失調症患者を対象に、多様な海馬サブフィールドの評価を画像診断戦略で行う断面および追跡研究を行った。PLos One誌2015年2月6日号の掲載報告。　検討は統合失調症患者34例と健康対照15例の海馬サブフィールド容量を測定して行われた。患者群の内訳は、初回エピソード患者19例、亜慢性期6例、慢性期9例であった。初回エピソード患者10例と健康対照12例が、6ヵ月後に再度の画像診断を受けた。　主な結果は以下のとおり。・左側海馬の総量は、健康対照との比較において、亜慢性期患者（p＝0.04、効果サイズ1.12）、慢性期患者（p＝0.009、効果サイズ1.42）で有意に低量であった。・慢性期患者のCA2-3サブフィールド量が、健康対照と比較して有意に低量であった（p＝0.009、効果サイズ1.42）。・CA4-DG量は、健康対照と比較して3つの患者群すべてにおいて有意に低量であった（すべてのp＜0.005）。・2つの影響を受けたサブフィールド量は、陰性症状の重症度と逆相関の関連が認められた（p＜0.05）。・左側CA4-DG量は、疾患初期の6ヵ月間において、わずかだが統計的に有意な低下が認められた（p＝0.01）。関連医療ニュース 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 遅発型統合失調症、脳の変化に違い：産業医大 レビー小体病を画像診断で層別解析  担当者へのご意見箱はこちら