米国・Ann & Robert H. Lurie Children's HospitalのAnne T. Berg氏らは、小児てんかん患者の寛解、再発、薬剤抵抗性の発生頻度を20年間にわたり前向きに調査した。その結果、てんかんのタイプや脳損傷あるいは神経系障害の有無などにより予後は多様で、複雑な経過をたどることを報告した。Epilepsia誌オンライン版2014年11月28日号の掲載報告。　検討は、新規にてんかんと診断された小児の地域ベースコホートを対象とし、頻繁な電話と定期的な診療記録のレビューにより、最長21年間前向きに調査した。寛解期間1、2、3、5年間それぞれの達成状況やその後の再発について記録し、分析した。そのほかのアウトカムとして、薬剤抵抗性（2剤を適正に使用しても発作抑制不能）、2年以内の早期寛解および早期薬剤抵抗性、最終評価時点での完全寛解（CR-LC：最終評価時点で5年間発作および薬物治療なし）についても評価した。発作の経過に関する複合的アウトカムを、早期の持続的寛解およびCR-LC（最良好群）から1年寛解未達成（最不良群）までの8カテゴリーに分けて分析した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は613例であった。そのうち516例が10年以上の追跡を完了した。・初回寛解1年達成率は95％、2、3、5年達成率はそれぞれ92％、89％、81％であった。その後の再発は、それぞれ52％、41％、29％、15％で認めた。・再発後に多くが再び寛解を得た。1人につき記録された再発後寛解は、初回寛解1年達成者では最高7回、同2年および3年達成者では最高5回、同5年達成者では最高2回を記録した。・全期間における薬剤抵抗性の発生率は118例（22.9％）、早期薬剤抵抗性（2年以内）は70例（13.6％）、早期寛解は283例（54.8％）、CR-LCは311例（60.3％）であった。・複合アウトカムの発生率は、CR-LCを認める早期の持続的寛解（172例、33％）、CR-LCを認める後期の持続的寛解（51例、10％）、1回の寛解-再発を繰り返した後のCR-LC（61例、12％）、2回以上の寛解-再発を繰り返した後のCR-LC（27例、5％）、さまざまな非CR-LCアウトカム（179例、35％）、1年寛解未達成（26例、5％）であった。・アウトカムの分布は、てんかんのタイプや脳損傷あるいは神経系障害の有無など各グループ間で相違がみられた（p＜0.0001）。・小児てんかんにおける発作の予後は、非常に多様であることが示唆された。複雑な過程をたどることが明らかになった今回の所見は、成人期を迎える若い患者が、てんかんによって受ける影響を理解するための取り組みを促進すると思われた。関連医療ニュース 小児てんかんの予後予測、診断初期で可能 小児てんかんの死亡率を低下させるために 低用量EPA＋DHA、てんかん発作を抑制  担当者へのご意見箱はこちら

　世界の地方料理と健康に関しては、多くの論文があります。しかし、食事と分子生物学的現象との関係を明らかにした研究は多くありません。　伝統的なクレタ島、南イタリアの食事のパターンを地中海式食事（Mediterranean diet)といい、2010年に世界遺産となっています。通常の食事と比較して、果物、野菜、卵、乳製品・ミルクを2倍摂取します。魚介類はほぼ同等であり、肉は半分から三分の一、穀物と精製した糖類はそれぞれ70～80％。　本論文は、以上の食事のパターン（Alternate Mediterranean Diet score)とテロメア（老化のバイオマーカー）の保持とに正の関係があるとしています。　一方、テロメアは染色体末端にあり染色体の癒合や変性を防ぐ役割があります。培養細胞では細胞分裂ごとに短縮し、ヒトでは各組織を構成する細胞のテロメアは、新生児では長く高齢者では短い。一定以上のテロメアの短縮は、テロメア機能不全となり、染色体同士の癒合を引き起こし染色体は不安定化します。染色体の癒合は遺伝子の異常を引き起こし、がんの発生に結びつきます。前がん状態とは、過度のテロメア短縮のある組織との定義もあります1)。　また、心疾患、アルツハイマー病、長期の精神的ストレス状態などでは、テロメアが短いことも知られています。テロメアの長いヒトは長寿命であるとの報告もあります。　本論文では5,000人近くの中年女性看護師の食事内容を解析して、地中海式食事と末梢血白血球のテロメア長との間の正の関係を証明しました。地中海式食事の抗酸化ストレス効果がテロメア短縮を防ぎ、抗老化作用に結びつく可能性があります。　2013年に登録された世界遺産である和食とテロメアの関係を証明した論文はありません。しかし、日本人が長命であることから、多くの魚料理を含む和食もテロメア短縮を防ぐ可能性があります。

デング熱やエボラ出血熱の流行、高血圧治療の新しいガイドライン、人間ドック学会が発表した新たな健診基準値など、今年の医療界での出来事が反映された記事やスライド、動画を多数お届けしてまいりました。そのなかでもアクセス数の高かった人気コンテンツ30本を紹介します。 1位 デング熱、患者さんに聞かれたら・・・ 2位 NHK特集で報道された「シロスタゾールと認知症の関係」についての患者さん説明用パンフレットを作りました。 （Dr. 小田倉の心房細動な日々～ダイジェスト版～） 3位 頓服薬の査定のポイント （斬らレセプト — 査定されるレセプトはこれ！） 4位 岩田健太郎が緊急提言！エボラ出血熱にこう備えよ！ （CareNeTV LiVE! アーカイブ） 5位 高血圧治療ガイドライン2014が発刊 6位 医療者は正しい理解を。人間ドック学会“基準値”の解釈 7位 Dr.山下のアリスミアのツボ　第1回 8位 非専門医も知っておきたいうつ病診療（2）うつ病治療の基本 9位 カルベジロール査定のポイント （斬らレセプト — 査定されるレセプトはこれ！） 10位 ケアネットオリジナル『患者説明用スライド』 ～高血圧Vol.1～ 11位 デング熱での解熱剤に注意～厚労省がガイドライン配布 12位 ケアネットオリジナル 『患者説明用スライド』 ～高血圧Vol.2～ 13位 妊娠糖尿病の診断基準の覚え方 （Dr. 坂根のすぐ使える患者指導画集 -糖尿病編-） 14位 エキスパートに聞く！「血栓症」Q&A Part2 15位 知識を整理！GERD診療（2）症状を診る 16位 レビー小体型認知症、アルツハイマー型との違いは？ 17位 アシクロビル（商品名: ゾビラックス）の査定 （斬らレセプト — 査定されるレセプトはこれ！） 18位 非専門医も知っておきたいうつ病診療（1）うつ病の現状と診断 19位 休診日（12月28日）の休日加算の査定 （斬らレセプト — 査定されるレセプトはこれ！） 20位 アジスロマイシンとレボフロキサシンは死亡・不整脈リスクを増加する （1分でわかる家庭医療のパール ～翻訳プロジェクトより～） 21位 休日診療をやってみた （スキンヘッド脳外科医 Dr. 中島の 新・徒然草） 22位 内科医のための睡眠障害（1） 知って得する睡眠の話 23位 自分の適正なお寿司の皿数、わかりますか？ （Dr. 坂根のすぐ使える患者指導画集 -糖尿病編-） 24位 ナトリウムから食品相当量への換算方法を教えるコツ （Dr. 坂根のすぐ使える患者指導画集 -糖尿病編-） 25位 金属がなくてもMRIで熱傷を起こすことがある （Dr. 倉原の”おどろき”医学論文） 26位 出血性ショックに対する輸血方法が不適切と判断されたケース （リスクマネジメント 救急医療） 27位 知識を整理！GERD診療（1）基本を整理 28位 ケアネットオリジナル 『患者説明用スライド』 ～高血圧Vol.5～ 29位 非専門医も知っておきたいうつ病診療（4）抗うつ薬の副作用と対処法 30位 非専門医も知っておきたいうつ病診療（3）抗うつ薬の使い分け #feature2014 .dl_yy dt{width: 50px;} #feature2014 dl div{width: 600px;}

慢性C型肝炎の治療は、今、まさにパラダイムシフトの時を迎えている。インターフェロン（IFN）が当たり前のように使われていた時代から、IFNフリーの時代へと急激に変わろうとしている。その主役を担うと期待されているのがソホスブビルである。本年6月にその製造承認申請を行った、ギリアド・サイエンシズ株式会社（以下、ギリアド）の代表取締役社長 折原 祐治氏に話を聞いた。ソホスブビルの現況は？折原 祐治氏折原　ソホスブビルは、C型肝炎のIFNフリー治療を目指して開発されました。2014年6月に、ゲノタイプ2型のC型肝炎に対する治療薬としてソホスブビルの製造販売承認を申請し、2014年9月には、ゲノタイプ1型に対する治療薬としてソホスブビル・レジパスビルの配合剤を申請しました。現在は承認を待つ段階ですが、申請以来、患者さんや医師からの承認時期に対するお問い合わせが相次いでいます。承認は楽しみでもありますが、患者さんや医師の期待を考えると身が引き締まる思いで、楽しみよりも緊張のほうが大きいです。ソホスブビルの臨床効果は？折原　ソホスブビルは、ゲノタイプ1型と2型のそれぞれに対して臨床試験が行われています。まずは、ゲノタイプ2型の試験から紹介します。未治療および治療歴のあるゲノタイプ2型のC型肝炎例に対して、ソホスブビルとリバビリン（600～1000mg/日）を12週投与したところ、97%（n=148/153）において治療終了後12週時の持続的ウイルス学的著効（SVR12）が達成されました。一方、ゲノタイプ1型のC型肝炎例に対しては、ソホスブビル・レジパスビルの12週間投与により、未治療患者（n=83/83）および治療歴のある患者（n=88/88）それぞれでSVR12が100％となりました。このときの主な有害事象は、鼻咽頭炎（29％）、頭痛（7%）、倦怠感（5%）などでいずれも軽度でした。ソホスブビルの特徴は？折原　この薬剤の特徴は主に3つあります。SVR、安全性、耐性です。SVRと安全性については、先ほどの臨床試験結果で紹介しましたので、ここでは耐性についてお話ししたいと思います。現在開発が進んでいるC型肝炎の主な治療薬は、NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5Bポリメラーゼ阻害薬の3種類です。いずれもC型肝炎ウイルスの増殖を直接的に阻害する作用を有しています。ソホスブビルは、NS5Bポリメラーゼ阻害薬に分類され、NS5Bポリメラーゼ阻害薬としては唯一の申請中の薬剤です。増幅するHCV RNA中に入り込み伸長を停止する核酸アナログ製剤であり、この作用機序から、耐性が起こりにくいと期待されています。これからのC型肝炎治療では、いかに薬剤耐性を起こさないで治療するかが重要となってきます。そのため、先に承認された海外では、耐性を起こしにくいソホスブビルはC型肝炎治療のベース薬として使用され、「ソホスブビルに何を追加するか？」が議論されています。ソホスブビルのような革新的な薬剤が、なぜ開発されたか？折原　ギリアドは、いまだ医療ニーズが満たされていない疾患領域の、とくに生命に関わる疾患の治療を向上させることを目指しています。その結果の1つがソホスブビルだと思います。ギリアドは、「For the Patient」を実践しています。興味深い例を1つ挙げますと、米国本社での会議では、「患者さんのためにどうすべきか？」が話し合われます。「日本の患者さんはどのような治療を受けているか？」「良くなっているか？」「何か困っていないか？」が優先して次々に尋ねられます。これまで私は複数の製薬企業に勤務してきました。これまでの製薬企業の場合、売上やシェアといったことが議題のほとんどでしたから、この違いには本当に驚きました。このあたりの姿勢が、革新的な薬剤を生み出すきっかけになっていると思います。ゲノタイプ2型から治験・申請した理由は？折原　ゲノタイプ2型に対する治験から行ったのも、ギリアドならではだと思っています。わが国では慢性C型肝炎のうち約7割が1型、残りの3割を2型が占めると言われ、ゲノタイプ1型に対するIFNフリー治療は、複数社が開発を進めていました。一方、ゲノタイプ2型に対するIFNフリー治療の開発は進められていませんでした。日本にはゲノタイプ1型の患者さんのほうが多く、競合も多いですから、通常、ゲノタイプ1型の治験を優先するかと思います。しかし、私たちはそのように考えませんでした。ゲノタイプ2型の患者さんをIFNフリーに導けるのはギリアドしかいないと考え、まずはゲノタイプ2型に対する治験から開始したのです。ギリアドとは？折原　ギリアドは、1987年に米国カリフォルニアに創立され、2013年に日本進出を果たしたバイオファーマです。全世界での売上は、2013年度が約1兆円、今年度は約2兆円が見込まれ、売上では世界のトップ10に入ると予想されるほど勢いがあります。製品パイプラインは、HIV/AIDS、肝疾患を中心に、今後はオンコロジーへも展開予定です。また、あまり知られていませんが、実は「タミフル」「アムビゾーム」の開発会社でもあります。最後にゲノタイプ1型C型肝炎に対する治療の進歩の速度は驚異的である。約10年前は、IFNの副作用に苦しみながらもSVRは10%程度であったが、リバビリン、PEG-IFN、NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬と次々に開発され、ついにSVR が約90%まで改善した。そして、NS5Bポリメラーゼ阻害薬であるソホスブビルの登場により、SVRはほぼ100％に到達する。さらに、安全性も飛躍的に改善されてきている。折原氏も、ベテランの肝臓専門医から「まさか自分が現役の時代にC型肝炎が駆逐される時が来るとは思わなかった。」と言われることがあるという。ソホスブビルなどのIFNフリー治療によりSVRを達成した症例で、実際に肝臓がんが減るかについてはまだ検討が必要である。しかし、C型肝炎患者をSVRへ導きやすくなることは明らかである。今後のC型肝炎治療の明るい未来に大いに期待したい。（ケアネット　鈴木　渉）

　腎移植後患者に対するシロリムス免疫抑制療法は、がん発症リスクを40％、非黒色腫皮膚がんリスクについては56％、それぞれ低下する一方で、死亡リスクについては43％増大することも明らかになった。カナダ・オタワ大学のGreg A. Knoll氏らが、約6,000例の腎移植患者のデータをメタ解析した結果、報告した。これまでに発表されたメタ解析では、シロリムス投与とがんや死亡リスクについては、有意な関連は認められていなかったという。BMJ誌オンライン版2014年11月24日号発表の掲載より。21試験、被験者総数5,876例についてメタ解析　メタ解析は、Medline、Embase、比較対照試験を収載したCochrane Central Register of Controlled Trialsに2013年3月までに収載された論文を検索して行われた。腎移植、または膵・腎移植の患者を対象に、シロリムスによる免疫抑制療法について行った無作為化比較試験を適格とした。　患者個人レベルの情報が得られ、がん発症と生存についての記載があった21試験、被験者総数5,876例について解析した。シロリムス投与で非黒色腫皮膚がんリスクは56％減　結果、シロリムスは、がん発症リスクを40％減少し（ハザード比：0.60、95％信頼区間：0.39～0.93）、非黒色腫皮膚がんリスクを56％減少することが認められた（同：0.44、0.30～0.63）。　最も顕著にがんリスク減少が認められたのは、確立した免疫抑制療法からシロリムス免疫抑制療法に変更した人で、がん発症リスクは66％（同：0.34、0.28～0.41）、非黒色腫皮膚がんリスクは68％（同：0.32、0.24～0.42）、またその他のがん発症リスクは48％（同：0.52、0.38～0.69）、それぞれ減少した。　一方でシロリムスは、死亡リスクを1.43倍増大した（同：1.43、1.21～1.71）。　これらを踏まえて著者は、「シロリムスは、移植レシピエントのがん、非黒色腫皮膚がんリスクを減少した。その有益性は確立した免疫抑制療法からシロリムスに変更した患者で最も顕著だったが、死亡リスクが増大するという点で、腎移植患者に一般的に用いるのは適切ではないと思われる」と述べ、「さらなる検討を行い、集団の違い（たとえば、がんリスクが高い患者など）でシロリムスによるベネフィットが認められるかを調べる必要がある」と述べている。

　地中海ダイエットをより実行している人は、そうでない人に比べ、テロメア長が長い傾向にあることが判明した。テロメア長は老化のバイオマーカーであることが知られている。米国ハーバード・メディカル・スクールのMarta Crous-Bou氏らが、米国看護師健康調査（Nurses’ Health Study）の参加者について、コホート内症例対照研究を行い明らかにした。先行研究からは、地中海ダイエットが死亡率や慢性疾患リスクの減少に関与していることが知られている。BMJ誌オンライン版2014年12月2日号掲載の報告より。4,676例について、テロメア長と食事内容を調査　研究グループは、1976年から12万1,700例を対象に実施されている米国看護師健康調査の参加者のうち、疾患の認められない4,676例について、コホート内症例対照研究を行った。試験対象とした人は、テロメア長測定と、食事内容および頻度に関する質問に回答していた。　末梢血白血球中の相対的テロメア長について、リアルタイムPCR（RT-PCR）法で測定し、自己報告による地中海食スコアとの関連を分析した。地中海ダイエット順守と長いテロメア長とに関連　その結果、潜在的交絡因子で補正を行った後、地中海ダイエットをより順守している人は、テロメア長が長いことがわかった。テロメア長の最小二乗平均zスコアは、地中海ダイエット・スコアが最も低い群で－0.038（標準偏差：0.035）だったのに対し、同スコアが最も高い群では0.072（同：0.030）だった（傾向p＝0.004）。

　喘息では、プライマリーB細胞の遊走増強に関して、IL-17が重要な役割を果たしていることを、サウジアラビア・キングサウド大学医学部のRabih Halwani氏らが初めて明らかにした。PLoS one誌2014年12月10日号の掲載報告。　IL-17は組織炎症の調節に重要とされる炎症誘発性メディエーターだが、それは他の炎症性疾患だけではなく、喘息やCOPDでも同様である。そして、IL-17の発現レベルは、喘息患者の肺気管支組織でアップレギュレートされることが明らかにされている。　いくつかの研究により、IL-17が、喘息やCOPD患者の気管支肺組織の構造細胞だけではなく、炎症細胞の遊走を増強させることが報告されている。その他の報告では、腸疾患や喘息、COPDといった炎症性疾患で、B細胞が炎症部位へ浸潤することが明らかになっている。そこで著者らは本研究で、喘息では、IL-17がプライマリーB細胞を遊走させる効果を発揮するかもしれないという仮説をたてた。　主な結果は以下のとおり。・健常被験者と比較して、喘息患者のB細胞では、IL-17RAとIL-17RCの発現量が有意に多かった。・in vitroでB細胞の遊走を分析したところ、IL-17AとIL-17Fの両方に向かって遊走することが明らかになった。・抗IL-17R抗体または、MAP（分裂促進因子活性化タンパク質）キナーゼ阻害剤を使用し、IL-17AとIL-17Fのシグナリングを阻害することで、B細胞のIL-17への遊走が阻害された。　本研究の結果、喘息性のB細胞の中でも、より高い影響のあるプライマリー末梢血B細胞では、IL-17が直接的に遊走させる効果があることが示唆された。これらの知見により、喘息やCOPDでは、肺組織へのB細胞遊走が増強する際に、IL-17が重要な役割を果たすことが明らかとなった。

　米国・ノースウェスタン大学のGirish C. Mohan氏らは、観察研究のメタ解析を行い、白斑または円形脱毛症（AA）を有する患者において、アトピー性皮膚炎リスクが高いという所見に関して矛盾が認められるかを検討した。結果、同所見について一貫した有意な関連がみられ、とくに白斑は早期発症（12歳未満）の患者で、AAについては全頭型・全身性のほうが関連が強いことが明らかになったという。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年12月3日号の掲載報告。　検討は、観察研究をメタ解析し、白斑またはAAを有する患者と、これらの疾患がない患者について、アトピー性皮膚炎の有病率を比較することを目的とした。1946年～2014年4月5日の間に発表された論文について、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、Google Scholarと、また12誌については手動で検索。論文の言語は問わず、上記の有病率の比較を行っている観察研究を適格とした。　2名の研究者がそれぞれデータ抽出を行い、エビデンスの質をNewcastle-Ottawa Scale and Methodological Evaluation of Observational Researchチェックリストを用いて評価した。メタ解析は固定エフェクトモデルを用いて推定プールオッズ比（OR）を算出。サブセット解析は、小児発症vs.成人発症、全頭型または全身性vs.斑状型脱毛にて行われた。　主要評価項目は、自己申告および/または医師の診断によるアトピー性皮膚炎、白斑、AAであった。　主な結果は以下のとおり。・検索により、16試験（白斑）、17試験（AA）が解析に組み込まれた。プール解析には、白斑を有さない患者（2例）、AAを有さない患者（3例）が含まれていた。・結果、白斑患者（Cochran-Mantel-HaenszelによるOR：7.82、95％信頼区間[CI]：3.06～20.00、p＜0.001）、AA患者（同：2.57、2.25～2.94、p＜0.001）は、それぞれの疾患を有さない患者と比べて、いずれも有意にアトピー性皮膚炎リスクが高かった。・3試験のプール解析から、白斑は早期発症（12歳未満）のほうが、リスクが高いことが示された（OR：3.54、95％CI：2.24～5.63、p＜0.001）。・4試験のプール解析から、AAは全頭型または全身性のほうが、リスクが高いことが示された（同：1.22、1.01～1.48、p＝0.04）。

　過食性障害に対する薬理学的アプローチについて、米国・ノースカロライナ大学のKimberly A. Brownley氏らが現状を紹介している。これまでに、食欲過剰、気分調節、衝動制御に関連する神経伝達物質を標的とした検討が行われており、なかでもグルタミン酸シグナル伝達回路に着目した研究に新たな可能性があることを示唆している。Drugs誌オンライン版2014年11月27日号の掲載報告。　Brownley氏らによれば、米国において、過食性障害は最も頻度の高い摂食障害で、生涯有病率は成人女性で最大で3.5％、成人男性で2.0％、思春期で1.6％と報告されているという。過食性障害は、過食を制御できないという感覚を伴う頻繁な暴食症状を特徴とし、その結果として著しい心理的苦痛を患者に与える。また、過食性障害は肥満そしてうつ病などの精神医学的症状を高頻度に併発し、実質的な役割障害と関連する。　現在、米国FDAにより認可された過食性障害治療薬はない。一方で、動物およびヒトを対象とした研究により、脳の報酬系領域内のドパミン、オピオイド、アセチルコリン、セロトニンが神経回路において調節異常を来している可能性が示唆されており、今日に至るまで、食欲過剰、気分調節、衝動制御に関連する複数の神経伝達物質を標的としたさまざまな薬剤の有効性が、過食性障害治療の分野で研究されてきているという。　これまでに得られている主な知見は以下のとおり。・抗うつ薬、抗けいれん薬の中に、過食症状の発生抑制に有効なものがあったが、治療の主要目的である食欲抑制を達成できた患者は限られていた。・臨床的に意味のある体重減少、あるいはプラセボに比べ有意な体重減少の達成に関しても、効果の高いもの（トピラマート）から低いもの（フルボキサミン）まで、ばらつきがあった。・全体的にみて、過食性障害に対する薬理学的アプローチに関する文献は限られており、適切なフォローアップによる多面的検証試験（multiple confirmatory trials）が実施された薬剤は非常に少なく、年齢、性別、多人種の患者集団からなる大規模サンプルを用いて評価された薬剤はほとんどない。・さらに、これまでの研究は、試験デザインや本疾患の患者集団に共通して認められるプラセボに対する高い反応性により、適切に実施されてこなかった。・いくつかの新しい薬剤がさまざな研究段階にあるが、扁桃体と外側視床下部をつなぐグルタミン酸シグナル伝達回路に着目した最近の動物実験により、新しい研究や薬剤開発の可能性が示唆されている。・新しくFDAに認可された長期肥満治療薬の研究、食欲や気分に影響を与える成分を含有するサプリメントや栄養食補助食品のさらなる開発も、有意義な取り組みになると思われる。関連医療ニュース 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 統合失調症患者の体重増加、遺伝子との関連を検証 情動障害患者よりも統合失調症患者で有意に体重を増加：オランザピンのメタ解析  担当者へのご意見箱はこちら

　外来診療で、咳止めを処方してくださいという声をしばしば耳にされませんか。そんなときはどう対処されていますか。当然ですが、疾患を問わずすべての咳嗽を抑制できる夢の薬は存在していません。細菌性肺炎に鎮咳薬のみを投与しても効果は期待できないので、まず咳嗽の基盤病態の鑑別が医師の出発点ですが、受診者は余計な検査などせず咳止めを出してくれればそれでけっこうです、と主張することも少なくないと思います。　無理とは思いつつ、幅広い病態に有効な鎮咳処方箋はないかと願うこともあります。　新薬AF-219は、気道の迷走神経に発現し咳嗽感覚の過剰反応に関与するP2X3 受容体に対する低分子拮抗薬で、米国Afferent製薬により治験が進められている。同社ホームページによると、P2X3受容体は無髄の細径C神経線維に特異的で内臓、皮膚、関節にも存在し痛覚や臓器機能に関与している。その機序はATPをリガンドとして活性化されるチャンネルで、痛覚感作経路に発現する。英国で慢性咳嗽への治験（本論文）、米国で変形性関節炎による疼痛治療、さらに膀胱痛への治験中とのことである。本来の役割からも咳嗽よりも鎮痛効果を狙っている印象である。本薬を鎮咳に用いた根拠は、気道の迷走神経C線維にP2X3受容体が存在すること、モルモットではATPやヒスタミン吸入させるとP2X受容体を介した咳嗽反射が強まることなどであった。　本研究は、基礎疾患の明らかでない難治性（治療抵抗性）慢性咳嗽患者を対象とし、第II相二重盲検無作為化プラセボ対照試験、単一医療機関でのクロスオーバー法（2週間服薬、2週間wash out、2週間服薬）で実施された。結果は、咳嗽頻度は75％低下し期待できる鎮咳薬である、となっている。　臨床的に満足できる鎮咳薬が少ない実状を踏まえればAF-219に期待したい一方で、論文を読み込むとまだまだ未解決点がある。評価できる点として、primary endpointである鎮咳効果を音響学的自動咳嗽記録機（VitaloJAK）により計測し客観的量的評価がなされている。同時に主観的なvisual analogue scale （VAS）などもsecondary endpointとしているが、咳嗽回数を記録することの価値は大きい。　マイナス点としては対象集団の曖昧さがある。本論文に限らないが慢性咳嗽の研究では回避できない問題である。エントリー基準は、閉塞性障害、胃食道逆流、喫煙、感染、薬剤性咳嗽などを除外し、明らかな咳嗽の原因疾患を有さず、治療によっても8週間以上咳嗽が継続する症例、が選択されている。本邦で重視されるアトピー咳嗽の概念は導入されていない。また、呼吸機能は施行されているが胸部CTについては記載がなく、英国での試験なので未施行と推測される。さらに平均咳嗽罹病期間は9年間である。どのような病態が混在しているのかが不明瞭であろう。次の問題点は、24例中6例が有害事象により服薬中止となっている。重篤な副反応はみられないものの、全例で味覚障害が出現している点が用量変更で解決できるかどうかが大きな課題であろう。これは舌味蕾にP2X3が存在するためで、減量により味覚障害が回避できる可能性があると考察されている。　抗てんかん薬であるガバペンチン、徐放性モルヒネ、サリドマイド、リドカイン吸入などが最新の咳嗽研究対象薬であるが、いずれも十分な鎮咳効果は得られなかった。鎮咳薬という分野での選択肢が少ない、遅れているという現状からは、P2X3受容体拮抗薬の今後に期待したいが、実臨床への過程には今いっそうの検討を経なければならない。さらに有効疾患の絞り込みも望まれる。なお、本邦の咳嗽診療指針として日本呼吸器学会編集の「咳嗽に関するガイドライン第2版（PDF）」は無料ダウンロード可能なので参照をお薦めしたい。

インコの置き土産による鳥飼病

12月12日に日本漢字能力検定協会が発表した『今年の漢字』では、「税」が1位に選ばれたようです。今年の世相を表す漢字について、医師に聞いてみたらどんな結果になるのか？CareNet.com会員の医師を対象に募集したところ、1位に選ばれたのはやはり「税」でした。しかし、2位以下では、医師ならではの視点・事情が垣間見られる漢字が上位にランクインしています。※発表にあたってケアネットの達筆社員が筆を執りました。書を持つ5人もケアネット社員です。1位税日本漢字能力検定協会が発表した「今年の漢字」で1位に選ばれた「税」は、CareNet.com会員でも1位にランクインしました。アンケートを行った時期が解散総選挙前という事情もあったせいか、文字どおり、今年4月より8％に引き上げられた“消費税”を表しています。「税」を選んだ理由（コメント抜粋）今だけではなく未来の自分や子供らの生活に大きく関わるにもかかわらず、消費税8％だ10％だと財務省が勝手に決めているのはおかしいと思ってるから。今度の解散ではその辺りを検証した話を聞かせて欲しい。そうでないと、選びようがない...。（勤務医/内科　59歳）4月に消費税が8％に上がり、その後景気が悪化し、12月には来年10月からの10％への引き上げで論議を巻き起こし、衆議院解散にまで発展したため。（開業医/内科　55歳）増税ばかりで明らかに生活が苦しくなりました。我々勤務医程度の収入層が最もダメージが大きいと思います。低所得対策では景気改善は見込めず、むしろ低所得層はある程度見切り、中間層の消費を喚起する政策が必要と思います。（勤務医/臨床研修医　27歳）2位偽数々の「偽」が大騒動を巻き起こした2014年の日本の世相を、一文字で表現するにはぴったりの漢字。今年もさまざまな出来事がありましたが、そのなかでも「STAP細胞」と「ゴーストライター」の件は、衝撃的だったのではないでしょうか？「偽」を選んだ理由（コメント抜粋）「STAP細胞は、あります」・・・ワイドショーをにぎやかした一連の大騒動。研究発表の杜撰さがある一方で、それを追求するマスコミのピント外れのコメント・論拠・検証。すべてが、偽。 朝日新聞の捏造体質、兵庫県議の号泣会見、作曲家ゴーストライター騒動、相変わらずのマスコミの偏向報道。・・・ いつの世も「偽」「嘘」がはびこり、また支配するものではあるが、今年は久しぶりにSTAP細胞という、医学会の大騒ぎがあったので、之を推す。（勤務医/小児科　43歳）ゴーストライター、STAP細胞の問題、大臣や議員の政治資金に関する問題、朝日新聞の誤った報道記事、中国が行っている傷んだ鶏肉やサンゴの密漁など様々な問題などから。（開業医/泌尿器科　54歳）偽りの細胞、偽りの作曲家、偽りのPC遠隔操作疑惑冤罪者、そして偽りの景気回復………。（開業医/腎臓内科　45歳）3位災集中豪雨、地震、火山の噴火などの自然災害はもちろん、エボラ出血熱やデング熱の流行という医療界を震撼させる感染症のパンデミックも、「災」を選んだ先生方のコメントのほとんどに含まれていました。「災」を選んだ理由（コメント抜粋）長野県に住んでいます。今年は大雪、御岳山噴火、県北部での地震など天災が多かったので、災害の「災」を今年の一字に選びました。（勤務医/内科　46歳）福島原発問題もまだまだですし、御嶽山噴火、広島土石流などいろいろありましたので。（開業医/眼科　51歳）自然災害（地震、水害、火山、エボラ出血熱、デング熱流行など）、人災（イスラム国、違法サンゴ漁など）いろいろな災害や災いの多い1年だったから（開業医/耳鼻咽喉科　61歳）4位嘘2位の「偽」を選んだ理由とも共通する「嘘」の一文字。こちらも2014年の出来事といえばまず思い浮かべるであろう、「STAP細胞」と「ゴーストライター」が多く挙げられていました。「嘘」を選んだ理由（コメント抜粋）STAP細胞は仮説としては興味深いが、在ると証明できていない。嘘と言われてもやむを得ない。（勤務医/外科　59歳）STAP細胞と聴覚障害者のピアニスト。医学や医療と離れれば、政治と金の問題が多数。とりわけ号泣？謝罪会見はウケた。（開業医/精神科　45歳）政治の嘘は以前からだが、原発事故以降、なんでもありになってしまった。経済指標の数字を操作することも嘘に等しい。STAP細胞の論文の件も研究者が嘘をついてしまうことが横行していることが明るみになった。日本人は嘘をつかず、誠実であってほしいと思う。（勤務医/小児科　54歳）5位忍“耐え忍ぶ”という言葉がまさに当てはまる一文字。「忍」を選んだ先生方は何を思ったのでしょうか……？「忍」を選んだ理由（コメント抜粋）開業医です。ほそぼそと田舎で小児科を中心に仕事をしています。とにかく今は耐えるしかないと思います。どんなにがんばっても、医療費は削減され、医者が儲けているなどと、間違った報道が多い。いい加減にしてほしい。（開業医/小児科　60歳）世界的異常気象、天災、疾病、色々耐え忍び来年、次世代に安心な世の中を継承していきたい気持ちを込めて。（開業医/内科　51歳）保険査定も厳しい、医師不足も厳しい、医療訴訟も厳しい、あらゆる厳しさに耐え忍ぶ年だったと思います。（勤務医/消化器内科　45歳）★アンケート概要アンケート名『医師が選ぶ！今年の漢字』実施期間2014年12月2日～12月9日調査方法インターネット対象CareNet.com会員医師有効回答数3,570件

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnne K Ortqvist氏らは、従前、指摘されている「胎児期や出生後間もない抗菌薬曝露は小児喘息と関連している」という知見について、交絡因子による補正後も認められるのかを同国住民ベースのコホート研究で調べた。交絡因子として家族因子を用いた兄弟姉妹間比較や、抗菌薬の治療目的別の違いなどを検討した結果、家族因子は同関連を支持するものではなく、また呼吸器感染症の治療目的使用が尿路感染症や皮膚感染症と比べて関連が強いことなどを明らかにした。著者は、「家族因子や呼吸器感染症によって、同関連は示唆されたり否定されたりすることが判明した」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年11月28日号掲載の報告より。スウェーデン、2006～2010年の出生児49万3,785例について分析　検討は、スウェーデンの人口統計および健康レジスターから、2006～2010年の出生児49万3,785例を特定して行われた。そのうち適格条件を満たした18万894例については兄弟姉妹分析も行った。　喘息の診断歴および喘息薬の処方歴で喘息児を特定。抗菌薬曝露と喘息の関連を、Cox比例ハザード回帰法を用いて全コホートにおいて分析した。また兄弟姉妹群の層別化比例ハザードモデルを用いて、家族内共有因子で補正した分析も行った。さらに、特異的抗菌薬投与群と喘息との関連を評価し、呼吸感染症が交絡因子であるかについても調べた。家族因子、治療目的の感染症因子でリスクが増減　全コホート分析の結果、胎児期の抗菌薬投与と小児喘息リスク増大との関連が認められた（ハザード比：1.28、95％信頼区間[CI]：1.25～1.32）。しかし、同関連は兄弟姉妹分析ではみられなかった（同：0.99、0.92～1.07）。　また、全コホート分析で、小児期の呼吸器感染症治療目的での抗菌薬使用が（HR：4.12、95％CI：3.78～4.50）、尿路感染症および皮膚感染症治療目的での抗菌薬使用よりも（同：1.54、1.24～1.92）、小児喘息リスクが顕著に高かった。　しかし兄弟姉妹分析では、呼吸器感染症使用目的曝露後のリスクは全コホート分析時よりも低く（HR：2.36、95％CI：1.78～3.13）、尿路感染症および皮膚感染症使用目的曝露後ではリスクの増大は認められなかった（同：0.85、0.47～1.55）。

　統合失調症の持続的な陰性症状の治療に、選択的MAO-B阻害薬が有望であることを裏付ける試験結果が示された。米国メリーランド・スクール・オブ・メディスン大学のRobert W. Buchanan氏らが、12週の二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果、報告した。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2014年11月2日号の掲載報告。　選択的MAO-B阻害薬ラサギリン（rasagiline）による統合失調症の持続的陰性症状治療の有効性と安全性を検討した。対象は、DSM-IVに基づき統合失調症または統合失調感情障害の診断基準を満たし、経験的な基準により持続的な陰性症状を有する患者60例。被験者は、ラサギリン1mg/日を受ける群（31例）またはプラセボ群（29例）に無作為に割り付けられ、各12週の投与後に評価を受けた。陰性症状の変化については、陰性症状評価尺度（SANS）総スコアで、また認知について、神経心理検査RBANS（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status）、N-Back検査、確率学習作業、時間的遅延がある作業（delay discounting task）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・ミックスモデル共分散分析（MM-ANCOVA）の結果、連続変数としての時間に伴う有意な治療×時間効果が、SANS総スコアによる評価で認められた（F＝5.61(df＝1, 40.3)、p＝0.023）。・また治療×時間相互作用効果についても、SANS avolition（意欲消失）サブスケールスコアによる評価で有意差が認められた（F（1, 40.2）＝10.41、p＝0.002）。・試験後MM-ANCOVA分析においては、分類変数としての時間に伴う12週時点のSANS総スコア（t(37.3)＝2.15、p＝0.04、d＝－0.41）、およびSANS avolitionサブスケールスコア（t(49.0)＝3.06、p＝0.004、d＝－0.46）による評価でいずれも群間差が有意であった。・SANS avolitionスコアが20％以上減少した参加者の多くで有意差が認められた（χ2(1)＝10.94、p＝0.0009）。しかしSANS総スコアの評価においては認められなかった（χ2 (1)＝1.11、p＝0.29）。・RBANS、N-Back、確率学習作業、時間的遅延作業に関する有意な群間差は認められなかった。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状改善は何と相関するか 統合失調症の陰性症状軽減へ新たな選択肢となりうるか 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか  担当者へのご意見箱はこちら

　最近、学童・青少年期の子供たちの間にも腰痛が広がってきている。新潟大学 医歯学総合病院 整形外科の佐野 敦樹氏らが行った6年間の出生コホート研究の結果、年齢が上がるにつれ、腰痛の点有病率（有訴率）と生涯有病率（経験率）、ならびに重度腰痛の割合が増加することが明らかとなった。著者らは、BMIが学童・青少年期の腰痛と関連している可能性を指摘している。European Spine Journal誌オンライン版2014年11月20日の掲載報告。　研究グループは、日本人小児について、小学4年生（9歳）時から中学3年生（14歳）時までの6年間、年1回無記名のアンケート用紙を配布して腰痛に関する追跡調査を行った（開始時対象児4,597人）。　腰痛の重症度を3段階に分け、腰痛の程度を評価するとともに、腰痛の有訴率と経験率の推移、ならびに腰痛有訴率とBMIや課外スポーツ活動との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・13歳までは学年が上がるにつれ、腰痛有訴率が増加する傾向がみられた。・腰痛経験率は、学年が上がるにつれ有意に増加した。・腰痛を経験したことのある生徒では、学年が上がるに従って重症度の高い腰痛（レベル2および3）の割合が増加した。・すべての学年において、BMIと腰痛有訴率との間に有意な正の相関が認められた（p＜0.05）。・11歳時および14歳時に、課外スポーツ活動と腰痛有訴率との関連が認められた（それぞれp＝0.001、p＜0.001）。

解説事例では処置に使用した薬剤が査定となった。主に病名もれを指摘するA事由（医学的に適応と認められないもの）であったためにカルテを確認した。カルテには蜂巣炎が一部潰瘍化し、プロスタンディン®を塗布して処置を行なったことが記入されており、レセプト通りの内容であった。同薬剤の添付文書を確認すると、効能・効果には「褥瘡、皮膚潰瘍（熱傷潰瘍、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、術後潰瘍）」と記載されており、潰瘍に対して使用される薬剤であった。蜂巣炎の症状が重い場合には潰瘍形成もあり得るが、レセプトには左下腿蜂巣炎のみであり、潰瘍形成の有無が読みとれない。したがって、レセプトから潰瘍形成が認められないのに潰瘍治療薬を使用しているとしてA査定となったものであろう。病名に状態が含まれる場合であっても、その状態が必然的に伴うものでない限り、病名の追加またはコメント記載が必要なのである。事例では、院外処方せんで処方した軟膏に対してもA事由で調剤薬局報酬分との相殺通知が届いた。

　母体の過体重や肥満は、乳児死亡率の増大と関連していることが、スウェーデン住民ベースコホート研究の結果、明らかにされた。同国カロリンスカ大学病院のStefan Johansson氏らが1992～2010年の出生児データを分析して報告した。満期産での死亡率増大および早産の出現頻度の増大が、乳児死亡率増大に寄与していたという。著者は、「母体の過体重と肥満は、世界中の乳児死亡率の重大かつ予防可能なリスク因子と考えられる」と考察し、他国における同関連の調査の必要性を提言するとともに、今回の所見は、公衆衛生担当者が乳児の健康促進のために妊婦の肥満予防に取り組むのに十分なエビデンスを有するものだと述べている。BMJ誌オンライン版2014年12月2日号掲載の報告より。母体BMIと乳児期リスクとの関連を調査、スウェーデン1992～2010年　研究グループは、1992～2010年にスウェーデンで生まれた単体出生児185万7,822例について、母体の過体重および肥満と、死因別死亡を含む乳児死亡との関連を調べた。　主要評価項目は、妊娠初期の母体BMIと乳児期死亡との関連で、生後１ヵ月以内および生後1ヵ月～1歳未満時の死亡率との関連も調べた。また評価は全要因および在胎期間別や死因別で評価した。オッズ比は、母体年齢、出産歴、喫煙、教育、身長、母親の出生国、出産時の暦年で補正した。乳児死亡リスク、母体BMIが25.0～29.9群1.25倍、35以上群は2倍超　母体特性をみると、54.6％が標準体重（BMI：18.5～24.9）で、過体重（25.0～29.9）は20.8％、肥満グレード1（30.0～34.9）6.2％、グレード2（35.0～39.9）1.8％、グレード3（40.0以上）0.6％であった。年齢は25～29歳が最も多く33.2％、次いで30～34歳で32.0％、35歳以上が17.3％。出産歴は初回が43.2％、2回目が36.4％で、喫煙者は11.6％、80.9％の母親がスウェーデン生まれなどとなっていた。　研究期間中の全乳児死亡は5,428例、乳児死亡率は2.9/1,000出生児であった。母体BMI別にみると、乳児死亡率は標準体重群では2.4/1,000出生児であったが、肥満グレード3群では5.8/1,000出生児で、標準体重と比べて過体重、肥満グレードが高いほど死亡率の増大がみられた。　補正後オッズ比でみると、過体重群1.25（95％信頼区間[CI]：1.16～1.35）、肥満グレード1群1.37（同：1.22～1.53）、また肥満グレード2群は2.11（同1.79～2.49）、肥満グレード3群は2.44（同：1.88～3.17）であり、肥満グレード2、3群では2倍以上となっていた。　早産（22～31週または32～36週）および満期産（37週以上）で層別化した分析では、母体BMIと乳児死亡リスクとの関連は、主として満期産群で認められた。同群では、新生児仮死やその他新生児期の疾患による死亡リスクが、過体重および肥満で高かった。また、肥満グレード2、3群では、先天奇形、乳児突然死症候群による乳児死亡率増大もみられた。

　これまでの検討で、ドパミン作用神経伝達異常が示唆される難治性うつ病患者において、ドパミンアゴニスト服用によるうつ症状の改善が報告されている。オランダ・アムステルダム大学医療センターのBart P. de Kwaasteniet氏らは、これまで行われていなかった難治性うつ病患者における、ドパミンD2/3受容体との結合を介したドパミン神経シグナル伝達の役割を明らかにするため、線条体内ドパミンD2/3受容体（D2/3R）のアベイラビリティを評価する検討を行った。PLoS One誌オンライン版2014年11月20日号の掲載報告。　本研究では、[123I]IBZMのSPECT画像診断法を用いて、難治性うつ病（TRD）患者における線条体内D2/3Rの結合を調べた。対象は、重篤なTRD患者6例、抗精神病薬投与中の重篤なTRD AP患者11例（TRD AP群）、マッチさせた健常コントロール15例であった。　主な結果は以下のとおり。・TRD患者と健常コントロールの間で、線条体内D2/3Rのアベイラビリティに有意差は認められなかった（p＝ 0.75）。・TRD AP群におけるD2/3Rのアベイラビリティは、TRD患者および健常コントロールに比べ有意に低かった（p＜0.001）。この結果は、抗精神病薬によるD2/3Rsの占有を反映しているものと思われた。・一方で、TRD AP群とTRD患者の間に、臨床症状の差はみられなかった。・今回の予備調査において、重篤なTRD患者においては、D2/3アベイラビリティが大きく異なるというエビデンスは示されず、TRDサブグループがドパミン伝達の変化により特徴づけられないことが示唆された。・すなわち、その強力なD2/3Rs占有にもかかわらず依然としてうつが持続している重篤なTRD患者について、非定型抗精神病薬を用いることは臨床的ベネフィットがないように思われた。関連医療ニュース ケタミンは難治性うつ病に使えるのか 難治性うつ病に対する効果的な治療は何か 治療抵抗性うつ病に対し抗精神病薬をどう使う  担当者へのご意見箱はこちら

　米国・カリフォルニア大学デービス校のWilliam Tuong氏らは、皮膚疾患の新たな治療選択肢としてのポリフェノールベース治療について、システマティックレビューによる検討を行った。その結果、特定の皮膚疾患の治療に有効でありうると質的に結論づけられると述べ、臨床医に、エビデンスに基づく知識（有効性、適応症、副作用）が必要であると示唆した。同時に、さらなる厳格な臨床試験を行う必要性、有効性の評価が不可欠であることにも言及した。Journal of Dermatological Treatment誌オンライン版2014年11月26日号の掲載報告。　植物由来のポリフェノール物質は、in vitroおよびin vivoでバイオロジカルな特性があることを示し、特定の皮膚疾患の新たな治療の開発につながっている。本検討で研究グループは、臨床医にポリフェノールベースの治療法の有効性を評価している臨床試験の概要を提供すること、および、新たな治療として、使用を裏づけるエビデンスがあることを強調するのが目的であった。　システマティックレビューは、PubMed、Embaseのデータベースを介して、2014年7月4日時点で文献検索を行った。2人の独立レビュワーが、要約をレビューし包含。関連スタディについて参考文献の検索も手動で行った。　データの抽出は、適格条件を満たした試験から個別に行い、矛盾点についてはコンセンサスによって包含判定を下した。　主な結果は以下のとおり。・検索により、356の特色のある要約が得られた。そのうち17試験が包含および除外基準を満たした。・ポリフェノールは、外用および経口の形態で用いられていた。・緑茶ポリフェノールが肛門性器疣贅の治療に効果がある可能性を示唆する質の高いエビデンスが認められた。・ポリフェノールが脱毛症、にきび、真菌感染症、シミや日焼けした皮膚の治療として効果がある可能性を示唆する、限定的だが有用なエビデンスも認められた。・著者は、「皮膚科領域でのポリフェノールベース治療の臨床使用増大とともに、その有効性、適応症、副作用に関するエビデンスベースの知識が必要となる」と述べている。