2015年7月10日、日本メドトロニック発表。アメリカ心臓協会/アメリカ脳卒中協会（American Heart Association, AHA/American Stroke Association, ASA）から新しい脳卒中治療ガイドラインが発表された。本ガイドラインでは、適応患者に対し現行の標準治療であるIV-tPAに、Medtronic plc（本社：アイルランド　ダブリン、会長兼最高経営責任者：オマーイシュラック）のステント型血栓回収デバイス（商品名：Solitaire）をはじめとするステント型血栓除去術の併用が治療の第1選択として推奨されている。　本ガイドラインは、NEJM誌にて発表された5つのグローバル臨床試験を専門委員会で分析した結果に基づくもの。この臨床試験では、脳から血栓を物理的に取り除く手技であるステント型血栓除去術を、IV-tPAなどの現行の薬剤治療へ追加することにより、薬剤治療のみを行った場合以上の治療効果をもたらすことが確認された。さらに、ステント型血栓除去術を追加することにより、脳卒中患者における身体障害の低減、神経学的結果および機能的自立回復率の向上が得られることが示唆された。　米国の急性虚血性脳卒中患者69万5,000人のうち、約24万人がステント型血栓回収デバイスによる治療に適応となるが、年間約1万3,000件の手技しか行われていないのが現状。日本メドトロニックプレスリリースはこちら。（PDF）

　ワルファリンは第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、抗トロンビン、抗Xa薬により凝固因子の効果が阻害され続けるので、薬剤が体内から消失するまで止血効果を期待できない。第Xa因子の場合には、血漿中の抗凝固効果以上に、細胞膜上のprothrombinase complexを構成するXaも中和しなければならないので、抗Xa薬中和剤の開発はいっそう困難である。　中和剤の開発は、抗トロンビン薬ダビガトランにおいて抗Xa薬よりも容易である。そこで、ダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を用いて、「ダビガトランの抗トロンビン効果の指標である希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなど」を指標とした抗トロンビン効果を確認したproof of concept試験が、以前にLancet誌に発表された。　ダビガトラン抗体が、血液凝固指標を用いた抗トロンビン効果を中和できるとのコンセプトを、実臨床においてダビガトラン急速中和の必要な症例を対象とした本試験が施行され、N Engl J Med誌に発表された。Lancet誌のPOC試験同様、本試験でも、抗ダビガトラン抗体Fabの投与の後、数分以内に希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなどを指標とした抗トロンビン効果は中和された。われわれは実臨床の場において、ダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和する薬剤を手にしたと理解して、大きな誤りはない。　解析対象とされた症例は、（1）重篤な出血により急速止血が必要な症例、（2）8時間以内の手術介入が必要な症例、の2種類であり、両者共にリスクの高い症例である。ダビガトランの抗トロンビン効果は急速中和されても、これらの症例の臨床的予後は目に見えるほどは改善されていない。実際、抗ダビガトランヒト化抗体Fab（idarucizumab）投与後90日以内の死亡は、90例の対象中18例（重篤な出血に対して投与を受けた51例中9例、および緊急手術を必要とした39例中9例）であった。　重篤な出血が致死的出血であれば、idarucizumabの急速中和効果により救命できた可能性は期待できるが、臨床的エビデンスは不明確である。　本試験は、経口抗トロンビン薬ダビガトラン服用中の重篤な出血、緊急手術により抗トロンビン効果の中和が必要なリスクの高い症例を対象とした。いずれの症例群においてもidarucizumabは速やかに抗トロンビン効果を中和した。われわれは、重篤な出血を経験した症例の1例でも中和剤により救命できれば、その1例にとって中和剤は意味があったと考える。しかし、その1例があったか否かは本試験では明確ではない。idarucizumabはダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和した。その結果が救命に意味があったのかに関しては不明である。ヒト化モノクローン抗体Fabを受けるという大きな決断を踏み出すには、臨床経験は不十分である。難しい症例を対象とした試験ではあったが、血液学的中和剤が完成した事実には意味が大きい。

空気清浄機には意味がない？！なぜ、あなたは空気清浄機を使うのでしょうか？家族や友人を受動喫煙の害から守るには、タバコをやめるしかありません。タバコ煙の有害成分は、ほとんどが気体（ガス）です。一方、空気清浄機で除去できるのは、微細な粒子（固体）なのです。タバコの煙に含まれる有害物質は、ほとんどが空気清浄機を素通りしてしまいます。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

室原 豊明 氏名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科学はじめに高尿酸血症は循環器疾患の危険因子の1つとして見なされているが、その具体的な影響度や機序などに関しては不明な点も多い。高尿酸血症が持続すると、いわゆる尿酸の蓄積に伴う疾患や症状が前面に現れてくる。典型的には、痛風・関節炎・尿路結石などである。しかしながら、尿酸そのものは抗酸化作用があるともいわれており、尿酸そのものが血管壁や心筋に直接ダメージを与えているのか否かは未だ不明の部分も多い。ただし、尿酸が体内で生成される過程の最終段階では、酵素であるキサンチンオキシダーゼが作用するが、この時に同時に酸素フリーラジカルが放出され、これらのラジカルが血管壁や心筋組織にダメージを与え、その結果動脈硬化病変や心筋障害が起こるとの考え方が主流である。本稿では、高尿酸血症と循環器疾患、特に心不全、虚血性心疾患とのかかわりに関して緒言を述べたい。高尿酸血症と尿酸代謝尿酸はDNAやRNAなどの核酸や、細胞内のエネルギーの貯蔵を担うATPの代謝に関連したプリン体の最終代謝産物である。プリン体は食事から摂取される部分（約20％）と、細胞内で生合成される部分（約80％）がある。細胞は過剰なプリン体やエネルギー代謝で不要になったプリン体を、キサンチンオキシダーゼにより尿酸に変換し、細胞から血液中に排出する。体内の尿酸の総量は通常は一定に保たれており（尿酸プール約1,200mg）、1日に約700mgの尿酸が産生され、尿中に500mg、腸管等に200mgが排泄される。余分な尿酸は尿酸塩結晶となり組織に沈着したり、結石となる。多くの生物はウリカーゼという酵素を持ち、尿酸を水溶性の高いアラントインに代謝し尿中に排泄することができるが、ヒトやチンパンジーや鳥類はウリカーゼを持たないために、血清尿酸値が高くなりやすい。尿酸の約3/4は腎臓から尿中に排泄される。腎臓の糸球体ではいったん100％濾過されるが、尿細管で再吸収され、6 ～10％のみ体外へ排出される。最近、尿酸の再吸収や分泌を担うトランスポーターが明らかにされ、再吸収では近位尿細管の管腔側膜にURAT1、血管側にGLUT9が、分泌では管腔側にABCG2が存在することが報告されている1, 2）。腎障害としては、尿酸の結晶が沈着して起こる痛風腎のほかに、結晶沈着を介さない腎障害である慢性腎臓病（CKD）も存在する。高尿酸血症のタイプは、尿酸産生過剰型（約10％）、尿酸排泄低下型（ 約50～70％）、混合型（約20 ～30％）に分類され、病型を分類するために、簡便法では尿中の尿酸とクレアチニンの比を算出し、その比が 0.5を上回った場合には尿酸産生過剰型、0.5未満の場合には尿酸排泄低下型と分類している。高尿酸血症と循環器疾患の疫学高尿酸血症と動脈硬化性疾患、心血管イベント高尿酸血症は痛風性関節炎、腎不全、尿路結石を起こすだけでなく、生活習慣病としての側面も有しており、高血圧・肥満・糖尿病・高脂血症などの他の危険因子とよく併存し、さらには脳血管障害や虚血性心臓病を合併することが多い3）。尿酸は直接動脈硬化病変も惹起しうるという報告と、尿酸は単なる病態のマーカーに過ぎないという2面の考え方がある。いずれにしても、血清尿酸値の高値は、心血管病変（動脈硬化病変）の進行や心血管イベントの増大と関連していることは間違いなさそうである。尿酸は血管壁において、血小板の活性化や炎症反応の誘導、血管平滑筋の増殖を刺激するなど、局所で動脈硬化を惹起する作用がこれまでに報告されている。実際に、ヒトの頸動脈プラーク部において、尿酸生成酵素であるキサンチンオキシダーゼや、結晶化した尿酸が存在することが報告されている（本誌p.24図を参照）4）。尿酸は直接細胞膜やライソゾーム膜を傷害し、また補体を活性化することで炎症を誘発し血管壁細胞を傷害する。さらに尿酸生成に直接寄与する酵素であるキサンチンオキシダーゼは、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞にも発現しており、この酵素は酸素ラジカルを生成するため、このことによっても細胞がさらなる傷害を受けたり、内皮細胞由来の一酸化窒素（NO）の作用を減弱させたりする。実際に、高尿酸血症患者では血管内皮機能が低下していることや、血管の硬さを表す脈派伝播速度が増大していることが報告されている（本誌p.25図を参照）5）。このように、尿酸が過度に生成される状態になると、尿酸が動脈壁にも沈着し動脈硬化病変を直接惹起させうると考えられている。では、血清尿酸値と心血管イベントとの関係はどうであろうか。１次予防の疫学調査はいくつかあるが、過去の研究では、種々の併存する危険因子を補正した後も、血清尿酸値の高値が心血管イベントの独立した危険因子であるとする報告が多く、女性では7.0mg/dL、男性では9.0mg/dL以上が危険な尿酸値と考えられている。また2次予防の疫学調査でも、血清尿酸値の高値が心血管事故再発の独立した危険因子であることが報告されている3）。日本で行われたJ-CAD研究でも、冠動脈に75％以上の狭窄病変がある患者群において、血清尿酸値高値（6.8mg/dL以上）群では、それ以下の群に比べて心血管イベントが増大することが示されている（本誌p.25図を参照）6）。イベントのみならず、最近のVH-IVUS法を用いたヒトの冠動脈画像の研究から、高尿酸血症はプラーク量や石灰化病変と関連していることが示されている（本誌p.26図を参照）7）。繰り返しになるが、これらが因果関係を持っての尿酸によるイベントや動脈硬化病変の増大か否かについては議論の余地が残るところではある。高尿酸血症と心不全慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられることがこれまでに明らかにされている8）。これは慢性心不全患者には他のさまざまな危険因子が併存しており、このため生活習慣病（multiple risk factor 症候群）の患者も多く、これらに付随して尿酸高値例が自然と多くみられるという考え方がある。もう1つは、慢性心不全患者では多くの場合利尿剤が併用されているため、この副作用のために血清尿酸値が高くなっているという事実がある。いずれにしても、尿酸が生成される過程は、心不全患者では全般に亢進していると考えられており、ここにもキサンチンオキシダーゼの高発現による酸素フリーラジカルの産生が寄与していると考えられている。事実、拡張型心筋症による慢性心不全患者の心筋組織では、キサンチンオキシダーゼの発現が亢進していることが報告されている9）。また、血清尿酸値と血中のキサンチンオキシダーゼ活性も相関しているという報告がある10）。高尿酸血症では、付随するリスクファクターや腎機能障害、炎症性サイトカインの増加、高インスリン血症などが心不全を増悪させると考えられるが、なかでも高尿酸血症に伴う心不全の病態においては、酸化ストレスの関与は以前から注目されている。慢性の不全心では心筋内のキサンチンオキシダーゼの発現が亢進しており、このために酸素フリーラジカルが細胞内で多く産生されている。また、慢性心不全患者の血液中には、心不全のないコントロール群に比べて、内皮結合性のキサンチンオキシダーゼの活性が約3倍に増加していることが報告されている。心筋細胞内のミトコンドリアにおいては、細胞内の酸素フリーラジカルが増加すると、ミトコンドリアDNAの傷害や変異、電子伝達系の機能異常などが起こり、最終的なエネルギー貯蔵分子であるATP産生が低下する。傷害されたミトコンドリアはそれ自身も酸素フリーラジカルを産生するため、細胞のエネルギー代謝系は悪循環に陥り、この結果心筋細胞のエネルギー産生と活動性が低下、すなわち心不全が増悪してくると考えられている。では疫学データではどうであろうか。前述したように、慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられる。さらに2003年にAnkerらが報告した論文では、ベースラインの血清尿酸値が高くなればなるほど、慢性心不全患者の予後が悪化することが示された11）。また筒井らの行った日本におけるJ-CARE-CARD試験でも、高尿酸血症（血清尿酸値が7.4mg/dL以上）は、それ以下の群に比べて、心不全患者の全死亡および心臓死が有意に増加していることが示された（本誌p.27表を参照）12）。このように、高尿酸血症は、心血管イベントの増加のみにとどまらず、慢性心不全の病態悪化や予後とも関連していることがこれまでに明らかにされている。おわりに高尿酸血症と虚血性心疾患、心不全との関係について概説した。尿酸そのものが、直接の原因分子として動脈硬化病変の進展や虚血性心疾患イベントの増加、心不全増悪と関連しているか否かは議論の残るところではあるが、疫学的には高尿酸血症とこれらのイベントに正の相関があることはまぎれもない事実である。この背景には、付随するリスクファクターとキサンチンオキシダーゼ／酸素フリーラジカル系が強く関与しているものと思われる。文献1）Enomoto A et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417: 447-452.2）Matsuo H et al. Common defects of ABCG2, a highcapacity urate exporter, cause gout: a functionbased genetic analysis in a Japanese population. Sci Transl Med 2009; 1: 5ra11.3）Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971–1992: National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 283: 2404-2410.4）Patetsios P et al. Identification of uric acid and xanthine oxidase in atherosclerotic plaque. Am J Cardiol 2001; 88: 188-191.5）Khan F et al. The association between serum urate levels and arterial stiffness/endothelial function in stroke survivors. Atherosclerosis 2008; 200: 374-379.6）Okura T et al. Japanese Coronary Artery Disease Study Investigators. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis: subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ J 2009; 73: 885-891.7）Nozue T et al. Correlations between serum uric acid and coronary atherosclerosis before and during statin therapy. Coron Artery Dis 2014; 25: 343-348.8）Bergamini Cetal. Oxidative stress and hyperuricaemia: pathophysiology, clinical relevance, and therapeutic implications in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009; 11: 444-452.9）Cappola TP et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2407-2411.10）Landmesser U et al. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxide dismutase. Circulation 2002; 106: 3073-3078.11）Anker SD et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107: 1991-1997.12）Hamaguchi S et al. JCARE-CARD Investigators. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure. Int J Cardiol 2011; 151: 143-147.

第4回　日米の腫瘍内科の違い（会員からのリクエスト・トピック）キーワード日米腫瘍内科の違い酷暑サウスカロライナ

近年、心血管イベントの抑制に対し、コレステロール引き抜き能などのHDLの質を改善することの重要性が注目されています。HDLの質を高めるにはどのような治療を行うべきでしょうか。HDLの質に注目した新たなアプローチについて最新のエビデンスを交えて動画で解説します。

　非小細胞肺がん患者の血漿における無細胞DNA値の上昇は、炎症反応が原因ではなく、腫瘍の発生が主な原因であることをポーランド・結核・肺疾患研究所のAdam Szpechcinski氏らが報告した。British Journal of Cancer誌オンライン版2015年6月30日号の掲載報告。　血漿中の無細胞DNA値の解析は、非小細胞肺がんの早期診断に役立つバイオマーカーと期待されている。しかしながら、非小細胞肺がん患者の血流に多くの無細胞DNAが放出される理由が悪性腫瘍によるものなのか、慢性炎症反応によるものなのかはいまだ明らかになっていない。　このため、慢性の呼吸器炎症を有する患者において血漿の無細胞DNAの定量化が診断を付けるうえで有用かは、明確になっていないのが現状である。そこで、慢性の呼吸器炎症を有する患者における血漿の無細胞DNA値の解析が有効なのかを検討し、早期の肺がんの診断ツールとしての潜在的な臨床的意義を評価した。　対象は切除可能な非小細胞肺がん患者50人と慢性の呼吸器炎症（COPD、サルコイドーシス、喘息）を有する患者101人、リアルタイムPCRを利用している健常人40人で、それぞれの血漿の無細胞DNA値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・非小細胞肺がんの患者では、慢性の呼吸器炎症を有する患者と健常人に比べて、有意に血漿の無細胞DNA値が高いことがわかった（p＜0.0001）・慢性の呼吸器炎症を有する患者と健常人との間で血漿の無細胞DNA値に有意な差は認められなかった。・2.8 ng ml-1以上をカットオフとしたとき、非小細胞肺がん患者と健常人とを鑑別する感度は90％、特異度は80.5％であった（Area Under the Curve［AUC］0.90）。・ROC曲線による非小細胞肺がん患者と慢性の呼吸器炎症を有する患者を鑑別するカットオフは5.25 ng ml-1以上で感度は56％、特異度は91％であった（AUC＝0.76）。　本研究は、肺がんの早期スクリーニングや早期診断において、血漿無細胞DNA値の潜在的な臨床的意義を向上させたといえる。非小細胞肺がん患者で血漿の無細胞DNA値が上昇する要因や過程の特徴付けや同定をするためには、今後さらなる研究が必要である。

　サノフィ株式会社は2015年7月3日、侵襲性髄膜炎菌感染症（Invasive Meningococcal Disease、以下IMD）を予防する4価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）（商品名：メナクトラ筋注）のプレスセミナーを開催。川崎医科大学小児科学主任教授 尾内 一信氏と、同大学小児科学教授 中野 貴司氏がIMDの疾患概要や予防ワクチンの必要性について講演した。　　細菌性髄膜炎の起因菌にはHib（インフルエンザ菌b型）、肺炎球菌などがあるが、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）もその1つである。髄膜炎菌は髄膜炎以外にも菌血症、敗血症などを引き起こし、それらをIMDと呼ぶ。IMDの初期症状は風邪症状に類似しており、早期診断が難しい。だが、急速に進行し発症から24～48時間以内に患者の5～10％が死に至り、生存しても11～19％に難聴、神経障害、四肢切断など重篤な後遺症が残ると報告されている。また、髄膜炎菌は感染力が強く、飛沫感染で伝播するため集団感染を起こしやすい。そのため、各国の大学・高校、さらにスポーツイベントなどでの集団感染が多数報告されている。このような状況から、IMDは本邦でも2013年4月より第5類感染症に指定されている。　IMDは全世界で年間50万件発生し、うち約5万人が死亡に至っている。IMDの発生は髄膜炎ベルトといわれるアフリカ中部で多くみられるが、米国、オーストラリア、英国などの先進国でも流行を繰り返しており注意が必要だ。米国疾病予防管理センター（CDC）によれば、米国では2005年～2011年に年間800～1,200人のIMDが報告されている。発症年齢は5歳未満と10歳代が多くを占める。本邦でも、2005年1月～2013年10月に報告されたIMD 115例の好発年齢は0～4歳と15～19歳であった。　IMDの治療にはペニシリンGまたは第3世代セフェム系抗菌薬などが用いられるが、急速に進行するため予防対策が重要となる。IMDの予防にはワクチン接種が有効であることが明らかになっている。本邦の第III相試験の結果をみても、4価髄膜炎菌ワクチン接種後、80％以上の接種者の抗体価が上昇しており、その有効性が示されている。このような高い有効性から、発症数は多くないものの、米国、オーストラリア、英国においてはすでに定期接種ワクチンとなっている。　本邦でも4価髄膜炎菌ワクチン「メナクトラ筋注」が本年（2015年）5月に発売され、IMDの予防が可能となった。しかしながら、本邦におけるIMDの認知度は医師および保護者の双方で低い。また、IMDワクチンの医師の認知率は49％と約半分である。IMDの罹患率は低いが、そのリスクは無視できない。今後の啓発活動が重要となるだろう。サノフィプレスリリース「侵襲性髄膜炎菌感染症」に関する意識調査（PDFがダウンロードされます）「メナクトラ筋注」新発売のお知らせ（PDFがダウンロードされます）

　認知症発症の予測について、従来リスクデータにMRI検査の情報を加えても、予測能は改善しないことが示された。英国・ニューカッスル大学のBlossom C M Stephan氏らが住民10年間にわたる住民ベースコホート研究の結果、報告した。ただし、再分類能、予後予測能について統計的に有意な改善が示され、また臨床的有用性のエビデンスがあることも示されたという。従来リスク変数は、人口統計、神経心理、健康、生活習慣、身体機能、遺伝をベースとしたものである。これまでMRI情報を加えたモデルと従来モデルとを、住民ベースレベルで比較した検討は行われていなかった。BMJ誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告。従来リスク変数の予測能とMRIデータを加えた場合の予測能を比較　研究グループは、従来リスク変数の統合モデルにMRIデータを加えることで、10年フォローアップの予測を改善するかどうかを検討した。統合リスクモデルに組み込まれたのは、年齢、性別、教育、認識力、身体機能、生活習慣（喫煙、飲酒）、健康（心血管疾患、糖尿病、収縮期血圧）、アポリポ蛋白E遺伝子型であった。　フランスの3都市（ボルドー、ディジョン、モンペリエ）の複数医療機関で被験者を集めて行われた。被験者は65歳以上で認知症を有しておらず、ベースラインでMRI検査を受けており、10年フォローアップの認知症の状態が判明していた1,721例であった。　主要評価項目は、認知症の発症（あらゆる原因によるものとアルツハイマー型）とした。アルツハイマー型に限定した場合でも、両群の識別能に有意差みられず　10年フォローアップにおいて、認知症が確認されたのは119例であった。そのうち84例がアルツハイマー型であった。　統合リスクモデルの認知症識別能に関するC統計量は0.77（95％信頼区間[CI]：0.71～0.82）であった。　同モデルと、MRIの各データを加えたモデルのC統計量の比較において、有意差はみられなかった。MRIデータの白質病変容積を組み込んだモデルのC統計量は0.77（95％CI：0.72～0.82、C統計量の差に関するp＝0.48）、全脳容積を組み込んだC統計量は0.77（同：0.72～0.82、p＝0.60）、海馬容積の場合は0.79（同：0.74～0.84、p＝0.07）であった。また、上記3変数を組み込んだ場合は0.79（同：0.75～0.84、p＝0.05）であった。　しかしながら、従来モデルに海馬容積または3変数を加えた場合のモデルでは、再分類指数が有意に改善した（海馬容積モデルp＝0.03、3変数統合モデルp＝0.04）。また、識別曲線分析におけるネットベネフィットの増大が示された。　同様の結果は、アルツハイマー型に限ってみた場合にも観察された。

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与中の患者に対して、idarucizumabは数分以内で抗凝固作用を完全に中和することが、米国・ペンシルベニア病院のCharles V. Pollack, Jr氏らによる検討の結果、報告された。idarucizumabは、経口非ビタミンK拮抗薬に対する特異的な中和薬がない中、ダビガトラン特異的に抗凝固作用を中和するために開発されたヒト化モノクローナル抗体フラグメントである。これまでボランティア被験者（腎機能正常の健常若年者、65～80歳高齢者など）を対象とした試験で、迅速かつ完全な中和作用をもたらすことが示されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。重大出血患者群と要緊急手術患者群で安全性と有効性を検討　今回の報告は、現在も進行中の多施設共同前向きコホート試験RE-VERSE AD（38ヵ国400施設で300例登録を計画）の、早期登録患者90例（2014年6月～2015年2月に35ヵ国184施設で登録）において得られた中間解析の所見である。　RE-VERSE AD試験は、重大出血を呈した患者（A群）または緊急手術を要した患者（B群）におけるidarucizumab 5g静注の安全性を確認すること、およびダビガトラン抗凝固作用の中和能を確認することを目的とした。　主要エンドポイントは、idarucizumab投与後4時間以内のダビガトラン抗凝固作用の最大中和率（％）で、中央ラボにて確認（希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間）が行われた。また、止血までの時間を副次エンドポイントのキーとした。88～98％の患者で、数分以内の抗凝固作用の中和を確認　登録患者90例の内訳は、A群51例、B群39例であった。患者の90％超が心房細動後の脳卒中予防のためダビガトラン治療を受けていた。年齢中央値は76.5歳、クレアチニンクリアランス中央値は58mL/分であった。　結果、ベースラインで希釈トロンビン時間の上昇がみられた68例、およびエカリン凝固時間の上昇が認められた81例において、最大中和率が100％であった（95％信頼区間[CI]：100～100）。　idarucizumab投与により、希釈トロンビン時間は、上昇がみられたA群98％の患者、およびB群93％の患者において正常化が認められた。またエカリン凝固時間についてはA群89％、B群88％の患者において正常化が認められた。それぞれの効果は、血液サンプルの結果から、初回投与後、数分以内に発現したことが明らかとなった。　また、24時間時点で、79％の患者において非結合ダビガトラン濃度は20ng/mL以下にとどまっていた。　止血に関する評価については、A群35例（中央ラボではない研究者による）の、止血までの時間中央値は11.4時間であった。手術を受けたB群36例のうち33例で、正常な周術期止血が報告され、軽度止血異常は2例、中等度止血異常は1例の報告であった。　また、抗凝固薬が再投与されていなかった患者1例において、idarucizumab投与後72時間以内の血栓性イベントが報告された。（武藤まき：医療ライター）関連記事 dabigatranの中和薬、リアルワールドな試験で良好な成績

七十五の段　専門外のアドバイス（後半）前回は若くして消化器がんにかかった親戚の男性に、無謀にも脳外科医の私がアドバイスを試みたというお話です。今回はその続きで、助言の6から10までを紹介します。助言その6：過去を振り返って後悔しないこと 中島 「『あの時、検診をさぼらなかったら』とか、『もっと早く病院に行ってたら』とか思うでしょう」 男性 「すごく思います。早くみつけていれば早く治療できたのにって」 中島 「早期発見・早期治療って言うけど、僕は疑問だな」 男性 「違うんですか？」 中島 「『早くみつけて早く治療したので全快した』ということもあるけどね」 男性 「……」 中島 「実際のところ、最初から進行がんだったとか、いつまで経っても早期がんのままとか、そういうことも随分多いように思う」 男性 「知りませんでした」 中島 「早期発見・早期治療というのは人々に対する啓蒙活動としては正しいと思うけど、実際は必ずしもそうじゃない。だから過去を振り返って後悔しないこと」 男性 「わかりました」 この辺りは異論のある先生方も多いと思います。でも、既にがんが発覚して治療を開始している患者さんに対しては、このようにアドバイスすべきだと私は思います。助言その7：医療機関が近いことは大きなアドバンテージ 中島 「〇〇大学とか△△センターで治療するほうがいいのだろうか、と言ってたけど」 男性 「今からでも転院したほうがいいのかと思わないでもありません」 中島 「幸い家から近いところで治療できるのだから、僕ならここで治療を続けるね」 男性 「そうなんですか」 中島 「家の近くで手術も標準治療もしてもらえるのは無茶苦茶ラッキーだ」 男性 「そんなにラッキーですか？」 中島 「僕の患者さんで、がんの治療のために別の県まで通院しているという人もいるよ」 男性 「本当ですか、それ！」 中島 「関西にいると選択肢がありすぎて迷うかもしれんけど、地方では選択肢そのものがなかったりするわけ」 男性 「なるほど」 中島 「それでも家から近いところで治療するというのは体力も温存できるし、夜間休日に何かあったときも対応しやすいからね」 男性 「そんなふうには考えたこともありませんでした」 この男性は、自宅近くの中規模病院で治療しているのですが、やはり週刊誌の「いい病院特集」なんかを読んで気持ちが揺らいでいたようです。もちろん私も無責任にアドバイスしたわけではなく、同僚の内科医や外科医に「あそこの病院だったら大丈夫だよ」ということは確認したうえでのことです。助言その8：がん治療は長期戦になるので担当医への信頼が何より重要 中島 「担当の先生はどんな人？」 男性 「内科の〇〇先生も外科の△△先生も、どんな質問に対しても明解に答えてくれました」 中島 「説明に迷いがないということだね」 男性 「そうなんですよ！」 中島 「結局は人と人との関係だから、担当医を信頼できるかどうかということが最も大切だと僕は思う」 男性 「それはものすごく信頼しています」 迷いのない説明ができるというのは素晴らしいことですね。私も目指したいところ。助言その9：疼痛コントロールは重要 中島 「日本人は痛みを我慢する人が多いけど」 男性 「ええ」 中島 「疼痛コントロールにも定石があるから、痛いときは痛いと言うことが大切だ」 男性 「はい」 中島 「医療用麻薬も必要な時には躊躇わずに使うこと」 男性 「でも、麻薬には抵抗があるんですけど」 中島 「世界的にみると、日本は医療用麻薬の使用量がまったく足りていないらしい」 男性 「そうなんですか？」 中島 「痛みさえなければ食べることも歩くこともできるから、結局はそのほうが体にもいいんだ」 男性 「中毒になったりしませんか」 中島 「正しく使えば大丈夫、心配ない」 男性 「わかりました」 私も自分の術後疼痛に対してフェンタニルを投与された経験があるのですが、「あれ？もう退院できるかも」と思ったくらい、絶大な効果がありました。助言その10：今日を一生懸命に生きていれば、いつのまにか5年経っている 中島 「あんまり先のことも考えないほうがいいよ」 男性 「そうなんですか」 中島 「今日を一生懸命に生きることだけを考えるべきだ」 男性 「でも将来のこととか、すごく不安なんです」 中島 「毎日、その日に集中していたら、いつの間にか5年経っているよ」 男性 「わかりました！」 自分の知らないことを断言しちまった！でもホントですよね。ということで、専門外の医師でも病気になった友人・知人にアドバイスできることは沢山ありました。前回も言いましたが、「私」が聞かれたのですから、「私」が可能なかぎりの助言をすべきだと思います。読者の皆さんの参考になれば幸いです。最後に1句日々生きよ　あっという間に　5年経つ

　中国・西南病院のYi You氏らは、単純ヘルペスに対するイノシンプラノベクスの有効性および安全性を、アシクロビルと比較する3ヵ月間の多施設共同無作為化二重盲検ダブルダミー並行群間比較試験を行った。その結果、イノシンプラノベクスの有効性はアシクロビルと同等で、性器ヘルペスの短期再発率は低いことを示した。ただし著者は、「6ヵ月間の再発率はまだ明らかになっておらず、イノシンプラノベクスは高尿酸血症の副作用についてモニタリングが必要」とまとめている。Journal of Dermatology誌2015年6月号（オンライン版2015年3月26日号）の掲載報告。　対象は、再発性口唇ヘルペス患者144例および性器ヘルペス患者144例で、次の2群に無作為割り付けされた：（1）イノシンプラノベクス群：イノシンプラノベクス実薬1回1g、1日4回経口投与＋アシクロビル-プラセボ。（2）アシクロビル群：アシクロビル実薬1回200mg、1日5回経口投与＋イノシンプラノベクス-プラセボ。　主な結果は以下のとおり。・再発性口唇ヘルペス患者の総症状スコアは、治療第3日および第7日においてイノシンプラノベクス群とアシクロビル群とで有意差は認められなかった。・有効率も2群間で差はなかった。・性器ヘルペス患者においても同様に、治療第3日および第7日の総症状スコアはイノシンプラノベクス群とアシクロビル群とで差はなかった。・性器ヘルペルの臨床的再発率は、3ヵ月間の追跡調査においてイノシンプラノベクス群がアシクロビル群より非常に低かった。・高尿酸血症の発現率は、イノシンプラノベクス群がアシクロビル群より高かった。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は2015年7月3日、チロシンキナーゼ阻害剤／抗線維化剤ニンテダニブエタンスルホン酸塩（商品名：オフェブ カプセル100mg、同カプセル150mg）が特発性肺線維症の効能・効果で製造販売承認を取得したと発表した。 　ニンテダニブは特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis：IPF）の治療を目的としてベーリンガーインゲルハイムが開発したIPFに対する初の分子標的薬。肺線維症の発症機序への関与が示唆されている増殖因子受容体、特に血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）および血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）を標的とする。　ニンテダニブは第III相国際共同臨床試験（INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験）において、一貫して主要評価項目である努力肺活量（FVC）の年間　減少率をプラセボに比べて統計学的に有意に抑制することを示した。　特発性肺線維症（IPF）は慢性かつ進行性の経過をたどり、最終的には死に至る肺線維化疾患だが、現時点で利用できる治療選択肢は限られている。IPFは肺組織の進行性の瘢痕化と経時的な呼吸機能の低下を特徴とし、時間経過と共に肺の機能が失われ、主要臓器に十分な酸素が供給できなくなる。有病率は、世界で100,000人あたり14～43人と推定される。オフェブの概要商品名：オフェブカプセル100mg、オフェブカプセル150mg効能・効果：特発性肺線維症用法・用量：通常、成人にはニンテダニブとして1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。日本ベーリンガーインゲルハイム プレスリリースhttp://www.boehringer-ingelheim.jp/news/news_releases/press_releases/2015/150703.html

　2015年7月6日、米国・アレクシオン ファーマスーティカルズ（Nasdaq：ALXN）は、日本の厚生労働省が、生命を脅かすきわめてまれな代謝性疾患である低ホスファターゼ症（HPP）に対する治療薬として、ストレンジック（一般名：アスホターゼ アルファ）の使用に関する新薬承認申請（NDA）を承認したことを発表した。骨を標的とした酵素補充療法であるストレンジックは、HPPの治療薬として世界に先駆けて日本で初めての承認となる。　HPPは、複数の身体器官に深刻な影響をもたらす遺伝性、進行性、および代謝性の超希少疾患であり、消耗性または致死的な合併症が引き起こされる骨石灰化不全を特徴とし、骨の変形などの骨格異常のほか、重篤な筋力低下、けいれん発作、疼痛、および呼吸不全などの全身性合併症を生じ、乳児では早期死亡に至ることがある。　ストレンジックは、HPPの根本的な原因であるアルカリホスファターゼ（ALP）の欠損を解消すべくデザインされた、骨を標的とした画期的新薬（ファースト・イン・クラス）の酵素補充療法である。　ストレンジックによる治療は、欠乏したALPの補充を通じて酵素基質濃度上昇と骨の石灰化障害を改善し、それにより重篤な骨格および全身性の重篤な病態と早期死亡を予防することを目標としている。　日本でのストレンジックの承認は、日本の患者も参加した1本を含む3本のピボタル試験であるプロスペクティブ試験とそれらの延長試験、乳児を対象とした1本のレトロスペクティブな自然経過観察試験、および1本の医師主導試験から得た臨床データに基づいており、カプラン・マイヤー分析の推定では、ストレンジックを投与した乳児の HPP 患者の全生存率は 168 週目で 84％を示した。有害事象で頻度の高かったものは、注射部位反応および投与時反応であった。詳細はプレスリリース（PDF）へ参考　希少疾病ライブラリ　低フォスファターゼ症

　喫煙は、健康な人よりも統合失調症やうつ病を有する患者においてより多くみられる。そこで、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMarie Kim Wium-Andersen氏らは、喫煙は一般集団における抗精神病薬の使用、統合失調症、抗うつ薬使用やうつ病の発症原因となっていると仮定し、慢性閉塞性肺疾患（COPD）との関連と比較を行った。その結果、喫煙は、統合失調症の発症に影響しているようだが、うつ病には影響しないようだという見解を報告した。International Journal of Epidemiology誌2015年4月号（オンライン版2015年6月7日号）の掲載報告。　検討は、20～100歳のデンマーク一般集団6万3,296例（非喫煙者2万3,282例、喫煙者4万14例）について、自己申告による喫煙強度（1日当たりの本数）と、喫煙強度に関連するCHRNA3遺伝子の多型（rs1051730）の情報を用いて行った。検討結果について、Psychiatric Genomics Consortiumにおける統合失調症患者のそれとの比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・喫煙者では、rs1051730遺伝子多型のヘテロ接合体およびホモ接合体キャリアである場合、非キャリアと比較して喫煙強度が高かった。・さらに、現喫煙者のホモ接合体キャリアでは、非キャリアと比較して抗精神病薬使用リスクが高かった（オッズ比[OR]：1.16、95％信頼区間[CI]：1.02～1.31）。一方、非喫煙者における同様の比較ORは、1.07（95％CI：0.87～1.31）であった（相互作用のp：0.60）。・また、統合失調症のORはそれぞれ1.60（0.74～3.47）、1.02（0.11～9.10）（相互作用のp：0.85）、抗うつ薬使用のORは1.02（0.93～1.13）、0.99（0.85～1.15）（相互作用のp：0.87）で、うつ病ORは0.85（0.66～1.10）、1.26（0.87～1.83）（p相互作用のp：0.30）であり、COPD発症のORは1.31（1.16～1.47）、0.89（0.58～1.36）（相互作用のp：0.16）であった。・一般集団の現喫煙者における統合失調症および抗精神病薬使用のrs1051730アレルでみたORは、各々1.22（95％CI：0.84～1.79）、1.06（1.00～1.12）であった。・Psychiatric Genomics Consortiumにおける検討では、現および非喫煙者を含めた統合失調症のORは、1.06（1.00～1.12）であった。関連医療ニュース 統合失調症発症予測に喫煙が関連 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか 統合失調症のカフェイン依存、喫煙との関連に注意

　初回特発性深部静脈血栓症（DVT）を発症した人のうち、原発不明がんの罹患率は4％未満と低率で、血栓症発症時に腹部・骨盤部CT検査を含めたスクリーニングを行っても、がん検出率は向上しないことが明らかになった。カナダ・オタワ大学のMarc Carrier氏らが多施設共同非盲検無作為化比較試験の結果、報告した。静脈血栓症は、最も初期のがん徴候である可能性が示唆されている。一方、原発不明がんのスクリーニングについてはばらつきが大きいのが現状だった。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。腹部・骨盤部CT検査を加えたスクリーニングを実施し結果を比較　Carrier氏らは、カナダの医療機関を通じて、初回特発性深部静脈血栓症を発症した患者854例を対象に試験を行った。　被験者を2群に分け、一方には血液検査、胸部X線検査、乳房・子宮頸部・前立腺がんのスクリーニングから成る限定的原発不明がんスクリーニングを、もう一群にはそれに腹部・骨盤部CT検査を加えたスクリーニングを行った。　主要評価項目は、スクリーニングにより見逃したがんで、追跡期間1年以内に見つかり診断を受けたものとした。スクリーニング見逃し率、がん診断までの期間など、両群で同等　その結果、被験者のうち1年以内に原発不明がんが見つかったのは、3.9％（33例）だった。そのうち限定的スクリーニング群は3.2％（431例中14例）で、CTスクリーニング群は4.5％（423例中19例）だった（p＝0.28）。　限定的スクリーニングによってがんが検出できなかった人は4例（29％）、限定的スクリーニング＋CT検査でがんが検出できなかった人は5例（26％）で、両群に有意差はなかった（p＝1.0）。　また、がん診断までの期間平均値についても、限定的スクリーニング群が4.2ヵ月、CTスクリーニング群が4.0ヵ月と、両群で同等だった（p＝0.88）。がん死亡率についても、それぞれ1.4％、0.9％と同等だった（p＝0.75）。

　症候性大腿膝窩動脈疾患の患者に対し、パクリタキセル・コーティングバルーンによる血管形成術は、通常のバルーン血管形成術に比べ、長期アウトカムが良好であることが報告された。米国・マサチューセッツ総合病院のKenneth Rosenfield氏らが行った単盲検無作為化試験LEVANT2の結果、術後12ヵ月時点での標的病変1次開存性は、12.6ポイント高く、安全性についてもパクリタキセル・コーティングバルーンの非劣性が示された。経皮的血管形成術（PTA）による末梢動脈疾患（PAD）治療は、血管リコイルや再狭窄の発生により限定的である。薬剤コーティングバルーンによる血管形成術は、再狭窄による開存性を改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月24日号掲載の報告より。476例を対象に、12ヵ月後の標的病変1次開存性を比較　Rosenfield氏らは、症候性間欠性跛行または安静時に虚血性疼痛があり、血管造影で明らかな動脈硬化性病変が認められる患者476例を対象に比較試験を行った。　被験者を無作為に2対1に割り付け、一方にはパクリタキセル・コーティングバルーン血管形成術を、もう一方には通常のバルーン血管形成術を行った。　主要評価項目は、12ヵ月後の標的病変1次開存性で、二分化再狭窄や標的病変血行再建術の必要性がいずれも認められないことと定義した。　安全性に関する主要評価項目は、周術期死亡、12ヵ月時点での四肢関連の合併症など四肢に関係する死亡、切断、再手術の複合エンドポイントだった。標的病変1次開存率、パクリタキセル群で65.2％　両群の特性のベースライン適合度は良好だった。被験者の42.9％が糖尿病を有しており、喫煙者は34.7％だった。　結果、術後12ヵ月時点の標的病変1次開存率は、対照群52.6％に対し、パクリタキセル群は65.2％と、有意に高率だった（p＝0.02）。　また、安全性に関する主要評価項目が認められなかった人の割合も、対照群79.0％に対し、パクリタキセル群では83.9％と、非劣性が証明された（非劣性に関するp＝0.005）。　機能的アウトカムや、死亡、切断、再手術の発生率については、両群で有意差はなかった。

　COPDの外科治療といえば、肺容量減量手術（Lung volume reduction surgery：LVRS）である。まるで早口言葉のような言い回しだが、これはその名のとおり、肺の容量を減量する手術のことである。病的肺を切除して、健常肺の機能を活かそうというのがその治療原理である。LVRSはリスクの高い手術ではあるが、上葉優位な重度の気腫肺がある患者では、生存期間を延長する効果があるとされている1)。メタアナリシスでLVRSを積極的に推奨しているわけではないが、症例を選べば妥当な選択肢であるとしている2)。　LVRSと同じような効果を気管支鏡的に実施できないかと考案されたのが、気管支鏡的肺容量減量術である。これには、固形の気管支バルブを留置する古典的方法と、液体の充填剤を流し込む新しい方法（Emphysematous lung sealant：ELS）がある3)。今回検討するのは、固形の気管支バルブである。気管支バルブといえば、日本ではEWS（Endobronchial Watanabe Spigot）が有名だが、この研究ではワンウェイバルブのZephyrバルブを使用している。　単施設研究ではあるものの、この研究はブロックランダム化による二重盲検試験である。被験者も研究者も、どちらのバルブを使用しているかわからないようになっている（真のバルブ群とシャム[偽]のバルブ群）。　対象となったのは、すでに内科的治療を受けている50例のCOPD患者で、％1秒量が50％未満で過膨張や運動耐容能低下などがある症例である。基本的にブラは局所にかたよった症例を選んでいる（heterogeneous emphysema）。また、分葉不全といったアノマリーがあるような患者は除外されている。患者は1：1に気管支バルブ留置群とシャムバルブ留置群（コントロール群）に割り付けられた。50例の患者は、平均％1秒量が31.7±10.2％、平均MRCスコアが4±1点と、私たちが外来で診るCOPD患者の中では比較的重症例が対象となっている。　25例ずつ各処置にランダム化された。解析の結果、気管支バルブ群のほうが有意に1秒量の増加がみられた（中央値8.77％増加 vs.2.88％増加、Mann-Whitney p＝0.0326）。全肺気量もいくばくか改善したものの、残気量には影響は与えなかった。また、もともとシビアなCOPD患者を選択していることもあってか、MRCスコアを改善することはできなかった。ただし、6分間歩行距離に関しては有意な改善がみられている（＋25m vs.＋3m、p＝0.0119）。　私たち呼吸器内科医の間では、この気管支鏡的肺容量減量術は喀血や肺炎などの合併症が多いのではないかという懸念がある。今回の研究では、肺炎は気管支バルブ群で2例、コントロール群で0例（統計学的に有意差はなし）みられた。喀血については記載されていない。気管支バルブ群で2例の死亡が報告されているが、1例はバルブ挿入から1ヵ月以上経過してバルブを抜去した症例、もう1例はバルブ挿入から3日後に肺性心で死亡した症例である。後者については、気管支バルブ挿入との因果関係は否定できないだろう。　重症COPDの患者に対する内科的治療には限界がある。吸入薬も酸素療法も、根本的に気腫肺を改善させるものではない。この肺容量減量術は、憎きCOPDの喉元に食らいつく治療法であり、安全に実施できるようなプロトコルの確立が今後望まれる。