ジェンザイム・ジャパン株式会社は2015年3月26日、ゴーシェ病経口治療薬であるグルコシルセラミド合成酵素阻害薬「サデルガカプセル100mg」（一般名：エリグルスタット酒石酸塩、以下サデルガ）の製造販売承認を取得した。ゴーシェ病とは　ゴーシェ病は世界でも患者数が1万人にも満たない先天性脂質代謝異常症である。糖脂質を分解するライソゾームの酵素（グルコセレブロシダーゼ）が生まれつき少ないため、糖脂質が体内の細胞に蓄積し、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。治療として、これまでに酵素補充療法（点滴）や骨髄移植が行われてきた。しかし、2週間ごとに行う点滴のための頻回な通院や、移植の侵襲性・危険性が問題となっていた。サデルガの特徴　サデルガは、ゴーシェ病に対する日本で初めての経口治療薬である。本剤は、肝臓、脾臓、骨髄などに蓄積する糖脂質（グルコシルセラミド）の合成を抑制する。その結果、ゴーシェ病患者の体内に蓄積するグルコシルセラミドの産生が減少し、貧血、肝脾腫、血小板減少症および骨症状などのゴーシェ病の諸症状を改善する作用を持つ。また、第III相試験「EDGE試験」では165例中137例で有効性複合評価項目を達成した。本試験には日本人10例が含まれていたが、その全例が有効性複合評価項目を達成しており、高い効果が示されている。新薬に対する期待　前述したように、サデルガは日本初のゴーシェ病経口治療薬であり、その利便性により患者のQOL向上が期待される。また、この新薬登場により日本のゴーシェ病患者に新たな治療選択肢が提示されることとなる。　本剤は米国食品医薬品局（FDA）と欧州委員会（EC）ですでに承認されているが、日本では臨床試験における投与経験しかない。したがって、適正使用の推進とエビデンスの蓄積により、安全に使用していくことが望まれる。詳細はプレスリリースへ参考サイト：希少疾患ライブラリ ゴーシェ病

　ペルフェナジンはハロペリドール同様、古典的なフェノチアジン系抗精神病薬で、長年にわたり使用されており、北部ヨーロッパおよび日本での使用頻度が高い。ドイツ・デュッセルドルフ大学のBenno Hartung氏らは、統合失調症患者に昔から使用されているペルフェナジンの有効性と安全性を明らかにするため、これまでの研究をレビューした。その結果、検討した試験はすべて非常に質の低いエビデンスであったが、ペルフェナジンが他の抗精神病薬と同様の有効性と安全性を示すことを報告した。そのうえで、安価で使用頻度の高いペルフェナジンの特性を明確にする、さらなる研究の必要性を指摘した。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年3月6日号の掲載報告。　研究グループは、ペルフェナジンの統合失調症患者および統合失調症様障害患者に対する臨床的効果および安全性を検討した。オリジナル検索をCochrane Schizophrenia Group's register（2013年9月）を用いて、参考文献とともにアップデートし、さらなる試験を得るため製薬会社や包含した試験の著者に問い合わせを行った。試験の選択基準は、統合失調症や統合失調症様障害（あるいはその両方）患者に対する治療として、ペルフェナジンを他の治療法と比較検討しているすべての無作為化対照試験とした。ペルフェナジンのデポ剤による治験は除外した。　主な結果は以下のとおり。・31件の研究が選択基準を満たし、対象患者は計4,662例（うち4,522例は研究グループが実施した比較試験に関連する薬剤を使用）であり、少なくとも1つの比較に関する使用可能なデータを提示した。・試験実施機関はヨーロッパ（とくにスカンジナビア）、日本、北アメリカに位置していた。・ペルフェナジンとプラセボとの比較において、主要アウトカムである臨床反応に関して、ペルフェナジン群がより良好の結果を示した。プラセボ群のほうが、全身状態に関して「良好ではない、または増悪した」患者が有意に多かった（RCT 1件、61例、RR：0.32、95％CI：0.13～0.78、エビデンスの質は非常に低い）。・再発はプラセボ群がより多かったが、統計的に有意ではなかった（RCT 1件、48例、RR：0.14、95％CI：0.02～1.07、エビデンスの質は非常に低い）。・ペルフェナジンとプラセボの比較試験において、死亡例の報告はなかった。・ジストニアの発現において、明確な群間差は示されなかった（RCT 1件、48例、RR：1.00、95％CI：0.07～15.08、エビデンスの質は非常に低い）。なお、今回の比較試験では、重篤な有害事象、経済的アウトカム、サービス利用や入院などのアウトカムは報告されていなかった。・ペルフェナジンと他の抗精神病薬との比較において、薬剤間に事実上の有効性の違いは認められなかった。・「良好ではない、または増悪した」と考えられた患者に関して、群間の有意差は認められなかった（RCT 17件、1,879例、RR：1.04、95％CI：0.91～1.17、エビデンスの質は非常に低い）。・精神状態のアウトカムについて、試験薬剤による「効果なし」との判定に関しても群間差は認められなかった（RCT 4件、383例、RR：1.24、95％CI：0.61～2.52、エビデンスの質は非常に低い）。・分析に含んだ試験すべてにおいて、死亡例の報告はなかった。・ペルフェナジンと他の抗精神病薬とにおいて、ジストニア発現率に有意差はなく（RCT 4件、416例、RR：1.36、95％CI：0.23～8.16、非常に質の低いエビデンス）、重篤な有害事象に関しても有意差は認められなかった（RCT 2件、1,760例、RR：0.98、95％CI：0.68～1.41、エビデンスの質は非常に低い）。　レビューの結果を踏まえて著者らは、「50年以上にわたり、ペルフェナジンは無作為化試験の対象薬とされてきたが、試験報告は不十分であり、使用された比較対照薬が多彩で、明確な結論を導けずにいた。今回のレビューにおいて、主要アウトカムに関するデータはすべて非常に質の低いエビデンスであった。したがって言えることは、ペルフェナジンは他の抗精神病薬と同様の有効性と有害事象を示したということだけである。ペルフェナジンは安価で、使用頻度の高い製剤であり、さらなる研究を行い、この古典的な抗精神病薬の特性を明確にする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース いま一度、ハロペリドールを評価する スルピリドをいま一度評価する フルフェナジンデポをレビューする  担当者へのご意見箱はこちら

　RCTの結果とreal-worldの結果では、新規デバイス治療において患者対象も治療成績も異なる可能性がある。米国でのTAVRの30日生存と1年生存成績を最新のものに更新する目的で、STS/ACC Transcatheter Valve Therapies RegistryとCMS診療報酬請求データをリンクさせ、2011年9月～2013年6月までの米国299病院、1万2,182症例を1年間経過観察した。　死亡率、脳卒中、再入院を含む治療成績を多変量解析した。平均年齢84歳、女性52％、STS PROM score 7.1％、自宅退院59.8％、30日死亡率7.0％（n＝847 deaths）であった。1年間に24.4％（n＝2,074）が1回再入院、12.5％（n＝1,525）が2回再入院した。1年死亡率23.7％（n＝2,450 deaths）、脳卒中率4.1％（n＝455 stroke events）であり、1年死亡率に有意に関係した因子は、高齢（95歳以上vs. 75歳未満 hazard ratio [HR]：1.61、85～94歳vs. 75歳未満HR：1.35、75～84歳vs. 75歳未満HR：1.23)、男性（HR:1.21）、末期腎不全（HR：1.66)、COPD（HR：1.39）、心尖部アプローチ（HR：1.37）、STS PROM score 15％超vs. 8％未満（HR：1.82)、周術期Af/AF（HR：1.37）、脳卒中（男性vs. 女性 HR：1.40）であった。　米国の市販後のTAVRの成績における1年時点の死亡と脳卒中の結合発生率は26％であり、こうしたreal-worldのデータをこれからの患者選択の資料とすべきと結論した。　2010年に発表されたPARTNER trial（Smith CR, et al. N Engl J Med. 2011;364:2187-2198.）のコホートAは、TAVRとSAVRのRCTである。PARTNER trialのTAVR群の1年後の治療成績を本報告と比較してみると、検討対象の平均年齢（83.6歳vs. 84歳）はほぼ同等であるが、PARTNERで男性比率（57.8％vs. 48％）が高く、STSスコア（11.8vs. 7.1）は本報告よりPARTNERでかなり高い母集団を対象としていた。PARTNERのTAVR群の結果は、1年死亡率（24.2％vs. 23.7％）、重大な脳卒中発症率（5.1％vs. 4.1％）共に、本報告よりやや高率であったに過ぎず、PARTNER trialのSTSスコアの高さを考慮した場合、この米国の市販後のTAVRの治療成績はPARTNERのTAVR群の治療成績より、同等あるいはやや劣る可能性がある。　ただし、RCTは多くの場合、当該治療領域で卓越した診療技術を持つ施設が選択されることから、市販後の成績がRCTと常に同等になるとは限らない。しかし、Learning curveの時期が過ぎれば手技の習熟度に応じて治療成績が改善されていくであろうし、さらに、デバイスの改良により一般的には治療成績は向上していくものと考えられている。今後のPMS Registry報告に期待したい。

　クローン病に対する新規開発経口薬のモンジャーセン（mongersen）について、第II相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、寛解維持および臨床効果の達成割合が有意に高いことが示された。イタリア・トルヴェルガタ大学のGiovanni Monteleone氏らが報告した。モンジャーセンは、経口SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドで、回腸および大腸のSMAD7を標的とすることが示されていた。クローン病に関連する炎症は、免疫サイトカインのトランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）の活性低下によって特徴づけられ、TGF-β1の低下は、SMAD7の発現量が増加しTGF-β1シグナルを阻害するためであることが知られていた。NEJM誌2015年3月19日号掲載の報告より。モンジャーセン10mg、40mg、160mg vs. プラセボ、2週間治療の無作為化試験　活動期のクローン病患者への治療として、モンジャーセンの有効性を評価した試験は、患者を、モンジャーセン10mg、40mg、160mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、1日1回2週間投与して行われた。　主要アウトカムは、15日時点の臨床的寛解の維持（クローン病活動指数[CDAI]スコア150未満が2週間以上維持と定義して判定）、および治療の安全性とした。　副次的アウトカムには、28日時点の臨床効果（CDAIスコア100以上減少と定義して判定）とした。CDAIスコア150未満2週間以上維持達成、40mg群と160mg群でプラセボに有意差を確認　結果、主要エンドポイントの臨床的寛解維持の達成は、40mg群（55％）、160mg群（65％）が、プラセボ（10％）と比べて有意であった（p＜0.001）。10mg群の達成率は12％で、プラセボとの有意差はみられなかった。　臨床効果の達成は、モンジャーセン投与群がいずれもプラセボ群と比較して有意に高率であった。達成率は、10mg群37％、40mg群58％、160mg群72％であり、プラセボ群は17％であった（それぞれp＝0.04、p＜0.001、p＜0.001）。　有害事象は大部分は、クローン病の合併症および症状に関連したものであった。

　「2025年問題」―皆さんは、この言葉をご存じだろうか？ いわゆる「団塊の世代」が2025年に75歳以上の後期高齢者となり、医療経済の負担が大幅に増加する問題である。　2015年3月17日、都内にて「循環器疾患の予防による健康寿命の延伸」をテーマに、メディアワークショップ（主催：公益財団法人 日本心臓財団）が開催された。本セミナーの演者は山科 章氏（東京医科大学 循環器内科 主任教授）。健康寿命を縮める原因　超高齢社会に突入した日本が抱えている問題の1つに「介護・寝たきり」がある。要介護状態となる主な原因は脳卒中をはじめとする循環器疾患、関節疾患および転倒である1）。さらに、脳血管疾患と心疾患を含む循環器疾患は、がんと並んで日本人の主要死因の一角を占めている2）。この現状から、循環器疾患を予防する重要性がさらに増している。医師法第1条にも規定されている「予防医学」　山科氏は、健康寿命を延長させるための提案として、まず初めに医師法第1条の重要性に触れた。第1条には「医師は、医療及び保健指導を掌ることによって公衆衛生の向上及び増進に寄与し、もつて国民の健康な生活を確保するものとする」という、いわゆる「予防医学」が規定されている。　健康寿命を延長するには、発症してから発見・治療することに加えて、発症を予測・予防していく医療も大切にすることが重要である。山科氏は「日常診療において、目の前の疾患の治療に目が行きがちではあるが、予防医学の重要性を再認識しなければならない」と強調した。血管障害を検出する意義とその指標　では、循環器疾患を予防していくためには、どうすればよいのだろうか？ 現在、血管障害を検出するにあたり、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの古典的な動脈硬化危険因子のみのリスク評価が行われていることが多い。しかし、血管障害の早期発見にはこれだけでは不十分である。山科氏は、昨今行われているABII)とbaPWVII)という2つの検査を紹介した。この検査を活用することで、より正確なリスクが評価でき、無症状のうちから血管障害の早期発見が可能となり、早期治療につなげることができるという。循環器疾患を予防するための提案　健康寿命を延ばすためには、循環器疾患の早期発見と治療の継続が重要である。そのためには、検査を活用し、ハイリスクな治療群を効率的に抽出することが望まれる。さらに、運動・食事・睡眠などの生活習慣を改善する意義について継続的な教育を行い、リスクが低いうちからイベント発症を予防していくことが求められる。　山科氏は、「交通業界では、飲酒運転の罰則、シートベルトの義務化など安全対策への取り組み、交通安全の学校教育を続けた結果、車の台数が増え続けている現在でも自動車事故死亡率はなお減少し続けている。循環器疾患においても、血管障害の予防意識を教育していくことが発症予防につながるため、継続して行っていくべきだ」と力説した。注釈：I) ABI（足関節/上腕血圧比）：足首と上腕の血圧を測定し、その比率を計算したもので、血管の狭窄や閉塞などが推定できる。通常は、横になった状態で両腕と両足の血圧を測ると、足首のほうがやや高い値を示す。しかし、動脈に狭窄や閉塞があると、その部分の血圧は低下する。動脈の狭窄や閉塞は主に下肢の動脈に起きることが多いため、血圧比によって足の動脈の詰まりを予測でき、ABIが低値になるほど詰まっている可能性が高くなる。II) baPWV（上腕-足首間脈波伝播速度）：上腕と足関節での脈波を採取し、2点間の時間差と距離を求めることで、速度を算出したもので、血管のしなやかさを評価できる。健常者の血管は伸展性があるため、拍動（脈波）は血管壁で吸収され、ゆっくりと伝わる。しかし、血管が硬化すると拍動が血管壁で吸収されず、速く伝わり、血管や臓器にダメージを与える。加齢などに加え、動脈硬化の危険因子によりbaPWVが高くなるほど、脳・血管系疾患を発症するリスクが大きくなる。【参考】1）厚生労働省「国民生活基礎調査2010」　2）厚生労働省「健康日本21（第2次）」（PDF）

　統合失調症患者では、抗精神病薬で誘発される代謝異常の頻度が高い。そして、そのために心血管疾患を生じやすい。このことを念頭に、インド・スリナガル医科大学のRayees Ahmad Wani氏らは、オランザピンでメタボリックシンドロームを発症した安定期統合失調症患者における、アリピプラゾール切り替え後のさまざまな代謝パラメータへの影響を、非盲検試験で調査した。Neuropsychiatric disease and treatment誌オンライン版2015年3月13日号の報告。　対象は、オランザピンで安定しており、NCEP ATP III（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III）の基準でメタボリックシンドロームを発症した統合失調症患者62例。対象患者は、アリピプラゾール切り替え群とオランザピン継続群に1：1で無作為に割り付けられた。アリピプラゾール切り替え群は、1ヵ月にわたる漸減漸増にて切り替えを行った。代謝パラメータは、ベースラインおよび試験開始8週および24週時点で評価した。有効性は、ベースラインおよび24週目におけるPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）、ベースラインのCGI-S（臨床全般印象・重症度尺度）と24週時点のCGI-I（臨床全般印象・改善度尺度）にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・メタボリックシンドロームのすべてのパラメータ（腹囲、血圧、トリグリセリド値、空腹時血糖値、HDLコレステロール）は、アリピプラゾール切り替え群の継続的な改善と比較して、オランザピン継続群では悪化したままであった。・研究終了時点で、NCEP-ATP-III基準を満たすメタボリックシンドロームを有する患者の割合は、オランザピン継続群100%（26例）、アリピプラゾール切り替え群42.8%（15例）であった。・PANSS総スコアやCGI-Iスコアで示された精神病理学的変化は、両群間で統計学的に有意な差は認められなかった。・本結果から、代謝異常が認められるオランザピン使用中の安定期統合失調症患者では、アリピプラゾールへ漸減漸増で切り替えることにより、有効性を維持したまま、代謝異常を改善できることが示唆された。関連医療ニュース 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか 抗精神病薬の代謝への影響、男性でとくに注意 オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学

　日本イーライリリー株式会社は3月26日、抗悪性腫瘍剤「サイラムザ点滴静注液100mg、同点滴静注液500mg」（一般名：ラムシルマブ［遺伝子組み換え］以下、サイラムザ）について、厚生労働省より「治癒切除不能な進行・再発胃癌」に対する治療薬として製造販売承認を取得したと発表した。　サイラムザは、ヒト型抗血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体2モノクローナル抗体で、胃がん治療における初の血管新生阻害剤。進行胃がん患者を対象に行われた2つの第III相国際共同試験（RAINBOW、REGARD）において、全生存期間と無増悪生存期間の両方で統計学的に有意な改善を示したという。　今回の承認は、化学療法後に増悪が認められた進行胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん患者を対象に、サイラムザとパクリタキセルの併用群と、プラセボとパクリタキセルの併用群とを比較したRAINBOW試験および、支持療法（Best Supportive Care:BSC）下において、サイラムザ投与群とプラセボ投与群とを比較したREGARD試験の結果に基づいているとのこと。　サイラムザは、2014年4月に米国で初めて承認され、昨年末には欧州で承認されている。詳細は日本イーライリリーのプレスリリース（PDF）へ

　PROTECT AF試験は、非弁膜症性心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術の有効性および安全性をワルファリン療法と比較した非盲検無作為化試験である。　経皮的左心耳閉鎖術とは、血栓の好発部位である左心耳の入口部に傘状のWATCHMANデバイス（Boston Scientific社製）を挿入し、左心耳を閉塞させ血栓形成を予防する方法である。心房細動患者に対する抗凝固療法の中止が期待できるのは、カテーテルアブレーションでの根治以外に、この左心耳閉鎖術が有力である。本試験の観察期間18ヵ月および2.3年の結果はすでに報告されているが、今回は3.8年と長期成績の報告である。　ワルファリン投与群のTTR（Time in Therapeutic Range）は70％であり、比較的良好な凝固コントロール群との比較である。左心耳閉鎖術は、ワルファリンと比較して、主要エンドポイントである複合イベント（脳卒中、全身性塞栓症、心血管死）について、非劣性であり全死亡を有意に抑制させた。　左心耳閉鎖術は、ワルファリン療法と同等以上の効果と安全性が示されたわけであるが、当然、NOACs（新規経口抗凝固薬）との比較が気になるところである。本試験の対象は707例であり、1万例を超えるNOACsの大規模臨床試験と直接の比較はできないが、それぞれのデータを見比べてみる。　本試験のCHADS2スコアは平均2.2とRELY試験（ダビガトラン）やARISTOTLE試験（アピキサバン）と類似する。複合イベント発生は有意に低下させたが、ワルファリン群と比べて虚血性脳卒中に差がついていない点は、RELY試験におけるダビガトラン300mg投与群を除くすべてのNOACsの試験と同様の傾向である。出血性脳卒中や心血管死、全死亡は低く、これらがエンドポイントに影響している可能性があり、これも他の試験と類似している。それぞれの試験デザイン、解析方法も違うが、効果に関してはNOACsと同等という印象である。　安全性の複合エンドポイント（頭蓋内出血、輸血を要する出血、LAA閉鎖術群では手技に関連する出血）の発生率は、左心耳閉鎖術はワルファリン群と同等となっているが、2つの点で改善の余地がある。まずは、左心耳閉鎖術はある程度のラーニングカーブが必要であり、手技の習得システムの確立と症例の経験により、周術期の出血の合併症を減らす事ができる。　もう1つ複合イベントの多くを占めているのが、術後の大出血である。デバイス挿入後の抗血栓療法は、ワルファリンとアスピリンの併用となる。動物実験の結果を基に、デバイスが内皮化するとされる術後45日頃に、経食道エコーで左心耳からのリークがなければワルファリンを中止する。代わりにクロピドグレルを追加し、半年間は抗血小板薬2剤となる。半年以降はアスピリン単剤となる。もとよりこのデバイスは出血のハイリスク症例が適応となるため、術後半年の抗血栓薬の併用療法が、大出血の要因となりかねない。小規模な試験ではあるが、術後の抗血栓療法なしの安全性も報告されており、今後のエビデンスの構築が望まれる。　また、本試験の対象はCHADS2スコアが比較的低く、発作性心房細動が43％も含まれており、このような症例にはアブレーションによる根治、抗凝固療法の中止が期待できるわけである。今後、より心耳閉鎖術の適応となるであろうROCKET AF試験（リバーロキサバン）のようなCHADS2スコアの高い、根治が困難な永続性心房細動を対象とした比較試験が必要と考える。さらには、本試験の症例は9割が白人であることには留意すべきで、とくに凝固能には人種間の差があるため、日本人独自の臨床試験が必要である。　WATCHMANデバイスによる左心耳閉鎖術が、つい先日（2015年3月13日）FDAにより承認されたので、近い将来この技術が日本にも入ってくる。デバイス挿入のサポートには経食道心エコーの技術が必須であり、当然全身麻酔も必要となる。日本のカテーテル検査室の現状を考えると、このデバイスを導入するにはいくつかのハードルを越えなければいけないが、抗凝固療法を中止できるのは非常に魅力的であり、脳梗塞予防における治療の選択肢の1つとして期待される。

在宅医療と介護における多職種連携の在り方を考える『全国在宅医療・介護連携研修フォーラム』をお届けします。主催は、国立長寿医療研究センターと東京大学高齢社会総合研究機構。滋賀県、横須賀市、大阪府など成功事例を交え、課題と対策を多角的に検証する。講師番組一覧　【全9回】番組1主催者挨拶番組2来賓挨拶番組3趣旨説明番組4在宅医療推進のための地域における多職種連携研修会の紹介番組5各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み ＜都道府県～市町村レベルの取り組み例：大阪府＞番組6各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み＜都道府県レベルの取り組み例：滋賀県＞番組7各地における在宅医療・介護連携研修の取り組み＜市町村レベルの取り組み例：横須賀市＞番組8共催者より今後に向けて番組9閉会挨拶

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