ドイツで行われた先行調査において、無作為抽出された4,000例のうち、回答があった948例中68例（7.2％）がワイン不耐症あるいは飲酒後のアレルギー様症状発現を報告したことが判明している。この報告を踏まえてドイツ・マインツ大学のNadine Jaeckels氏らは、ワインの製造過程で含まれる他の成分や清澄剤ではなく、ワイン不耐症の間接原因としてブドウ由来のタンパク質に対するIgEに焦点を当て、ワインタンパク質への感作をアレルギー検査などで確認できるかを検討した。その結果、ブドウおよびワインタンパク質に対する感作が観察され、交差反応性炭水化物抗原決定基（CCD）の関与も示唆された。著者は「今後、さらに大きなコホートで検討する必要がある」とまとめている。Clinical and Translational Allergy誌2015年6月22日号の掲載報告。　本検討はパイロットスタディであった。自己申告によるワイン不耐症者19例と非不耐症者10例（対照群）が参加した。　さまざまなブドウおよびブドウ製品を用いて皮膚プリックテストを行い、ImmunoCAPを用いてアレルゲン特異的IgE抗体を測定し、細胞抗原刺激試験（CAST）を行うとともに、各種タンパク質に対するIgE抗体の反応性をImmunoBlot法で調べた。　主な結果は以下のとおり。・7例（うち1例は対照群）が、ワインまたはブドウ抽出物に対するIgE感作が認められた。・不耐症者の1例は、皮膚プリックテスト陽性（赤ブドウ）、ImmunoCAP陽性（ブドウ）、CAST陽性およびImmunoBlot陽性（モモ、赤ブドウ、白ブドウおよびワインタンパク質）を示した。・さらに、この参加者の血清にCCD阻害薬をあらかじめ添加した後にImmunoBlotを行うと、ブドウタンパク質に対する反応が完全に消失した。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、7月25日に夏季セミナー「基本を身につけよう！ 臨床統計の読み方、考え方」を開催する。医療関係者を対象に、バイオ統計学の専門家である折笠 秀樹氏（J-CLEAR評議員／富山大学大学院医学薬学研究部バイオ統計学・臨床疫学教授）が、臨床統計の読み方や考え方を基本からやさしく解説する。　開催概要は以下のとおり。【日時】2015年7月25日（土）13：30～16：30【場所】東京大学医学部 教育研究棟13階 第6セミナー室地図はこちら【対象】医師、医療関係者【セミナー内容】《第1部》　セミナー司会：景山 茂氏　　（J-CLEAR理事／東京慈恵会医科大学 特任教授、臨床研究支援センター長）「基本を身につけよう！ 臨床統計の読み方、考え方」　　講師：折笠 秀樹氏（富山大学大学院医学薬学研究部バイオ統計学・臨床疫学 教授）　　《第2部》　公開討論：seeding trialをめぐって司会：桑島 巌氏（J-CLEAR理事長／東京都健康長寿医療センター 顧問）　　　内山 真一郎氏（国際医療福祉大学臨床医学研究センター 教授）・基調講演「seeding trial：それは販促？ それとも反則？」　　　桑島 巌氏・徹底討論　　　桑島 巌氏　　　植田 真一郎氏　　（J-CLEAR副理事長／琉球大学大学院医学研究科薬物作用制御分野 教授）　　　後藤 信哉氏　　（J-CLEAR副理事長／東海大学医学部内科学系循環器内科学 教授）　　　【参加費】無料（※J-CLEAR会員以外の方もご参加いただけます。）【お申し込み方法】「J-CLEAR夏季セミナー参加希望」とご記入のうえ、氏名、連絡先をFAXまたはEメールにて事務局宛にお送りください。【お問い合わせ／主催】NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）〒160-0008　東京都新宿区三栄町8-37　四ッ谷ビジネスガーデンTEL：03-3358-1926／FAX：03-3358-1954E-mail：japanjclear@gmail.comURL：http://j-clear.jpJ-CLEAR夏季セミナーの詳細はこちら

解説事例では、5月5日の「こどもの日」の休診日に来院した初診患者に対して、休日加算を算定したところB事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす: 過剰）を理由に査定となった。休日加算の留意事項には、「当該休日を休診日とする保険医療機関に、又は当該休日を診療日としている保険医療機関の診療時間以外の時間に、急病等やむを得ない理由により受診した患者」に算定するとある。時間的算定要件は満たしているものの、初診料以外に診療行為がなく「急病等やむを得ない理由」を満たす判断をする材料がない。よって、事例の休日加算は、「過剰」と判断されたものであろう。再審査の検討にカルテをみた。「昨日に虫刺　来院前、発赤かゆみ（＋＋）来院時、発赤残るもかゆみ軽く」のみの記載があった。虫の種類も刺された部位も不明であり、緊急性が読み取れないため再審査は断念した。患者が緊急に来院する理由はさまざまであるが、医師の休日診察は事実である。カルテには、緊急性を再現できるように記載をお願いした。その一方で、事例のように緊急性が読み取れないレセプトには、「緊急応診をしたが、回復」などの補記をすることとした。

　ベルギー・ルーヴァンカトリック大学のBert Vaes氏らは、高齢者における静的および動的な血圧と腎機能の変化の関係について検討した。その結果、チャールソン併存疾患指数（mCCI）およびベースライン時の腎機能・血圧を調整すると、すべての年齢層において、血圧の経年的低下が腎機能低下における強力な危険因子であることが示された。BMJ open誌2015年6月30日号に掲載。　著者らは、60歳以上の患者を3つの年齢層で分け、10年間（2002～2012年）の後ろ向きコホート研究を実施した。この研究は、定期的に患者データを提出している55医院の一般開業医97名によるプライマリケア登録ネットワークにより実施された。　すべての患者（8,636例）において、2002年中に少なくとも1回血圧を測定し、その後少なくとも4回の血清クレアチニン測定を行った。ベースライン時にmCCIを登録し、2002年以降、収縮期血圧（SBP）・拡張期血圧（DBP）・脈圧の変化を算出した。腎機能の変化とベースライン時血圧および血圧変化との関係については、線形およびロジスティック回帰分析を用いて検討した。主要アウトカムである推算糸球体濾過量（eGFR、MDRD：Modification of Diet in Renal Disease equation）の傾きは最小二乗法により算出した。また、急速な腎機能低下は3mL/分/1.73m2/年以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・1,130例（13.1％）で急速な腎機能低下が認められた。・60～79歳の参加者では、ベースライン時のSBPと脈圧の高さが腎機能低下と関連した。・80歳以上の参加者では、ベースライン時の血圧と腎機能低下に相関関係はみられなかった。・SBPおよび脈圧の年間1mmHg以上の減少は、ベースライン時の血圧とmCCIに関係なく、すべての年齢層で急速な腎機能低下の強力な危険因子であった。・60～79歳の参加者では、DBPの低下も強力な独立予測因子であった。

　統合失調症に認められる認知障害において、NMDA受容体の機能低下に大きく関与していることが指摘されている。グルタミン酸塩のモジュレーターがこのような難治状態の回復に有効な可能性があるが、これまでに実施された個々の研究では矛盾した結果が出ていた。カナダ・Centre for Addiction and Mental HealthのY Iwata氏らは、統合失調症患者の認知機能に及ぼすグルタミン酸塩を含むモジュレーターの影響を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。その結果、全般的認知機能および8つのドメインにおいてプラセボと比較した優位性は認められず、グルタミン酸塩を含むモジュレーターが有効でない可能性を報告した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2015年6月16日号の掲載報告。　研究グループは、グルタミン酸塩を含むモジュレーターが統合失調症患者の認知機能に好影響を及ぼすか否かを、システマティックレビューおよびメタ解析にて検討した。Embase、Medline、PsycINFO（最終検索2015年2月）を用いて文献検索を行い、統合失調症あるいは関連疾患の二重盲検無作為化プラセボ対照試験を特定した。グルタミン酸塩を含むモジュレーターの認知障害に対する影響を、認知機能全般と8つの認知ドメインについて、抗精神病薬に追加した実薬とプラセボとの間の標準化平均差（SMD）の値により評価した。　主な結果は以下のとおり。・17試験、1,391例が解析対象となった。・全般的認知機能（SMD＝0.08、95％信頼区間：－0.06～0.23）（11試験、858例）、8つのドメイン（SMD＝－0.03～0.11）（367～940例）のいずれにおいても、グルタミン酸塩を含むモジュレーターはプラセボと比べ優位性を示さなかった。・診断（統合失調症単独）、抗精神病薬の併用、グルタミン酸神経伝達の増強（NMDA受容体のグリシン・アロステリック部位あるいはα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体を介した）によるサブグループ解析によっても、グルタミン酸塩を含むモジュレーターによる認知促進効果は示されなかった。・さらに、個々の化合物においても認知機能に対する影響は認められなかった。関連医療ニュース 精神疾患におけるグルタミン酸受容体の役割が明らかに：理化学研究所 精神疾患のグルタミン酸仮説は支持されるか 2つのNMDA受容体拮抗薬、臨床像はなぜ異なるのか  担当者へのご意見箱はこちら

　骨髄性プロトポルフィリン症はまれな遺伝性疾患で、急性の光毒性を伴う重度の光線過敏症を呈し、きわめて強い疼痛がみられQOLが著明に低下する。オランダ・エラスムス医療センターのJanneke G Langendonk氏らは、afamelanotideが本症の症状を軽減し、忍容性も良好であることを確認し報告した。本症の光線過敏症は、プロトポルフィリンをヘムへ変換する合成酵素であるフェロケラターゼの活性低下に起因する。afamelanotideはヒトαメラノサイト刺激ホルモンのアナログで、メラノサイトなどの皮膚細胞のメラノコルチン1受容体に結合するトリデカペプチドであり、紫外線放射によってメラニン産生が刺激された際に生じる紫外線による細胞障害を起こすことなく、表皮のユーメラニン産生を増加させるという。NEJM誌2015年7月2日号掲載の報告より。欧米の2件の無作為化試験で疼痛なしの直射日光曝露時間を評価　研究グループは、骨髄性プロトポルフィリン症に対するafamelanotideの安全性と有効性を評価する2件（欧州、米国）の多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（Clinuvel Pharmaceuticals社などの助成による）。患者の適格基準は2つの試験で同じとし、対象は年齢18歳以上、生化学的検査で本症が確定された患者であった。　被験者は、afamelanotide 16mgまたはプラセボを60日ごとに皮下に埋め込む治療を施行する群に無作為に割り付けられた。欧州の試験では合計5回（0、60、120、180、240日）、米国の試験では3回（0、60、120日）の皮下埋め込み治療が行われた。　欧州試験は270日、米国試験は180日の試験期間を通じて、日光曝露のタイプとその期間、光毒性反応の回数と重症度、有害事象が記録された。QOL評価は本症での妥当性が確認された質問票を用いて行われた。疼痛と光毒性反応の評価にはリッカート・スケールが用いられた。有効性の主要エンドポイントは、疼痛を伴わない直射日光への曝露時間とした。2つの試験の主要な結果はほぼ一致　167例（欧州試験：74例、米国試験：93例）が解析の対象となった（afamelanotide群：86例、プラセボ群：81例）。欧州試験のafamelanotide群が38例（平均年齢38.3±13.0歳、試験完遂率89％）、プラセボ群は36例（38.6±11.6歳、94％）、米国試験はそれぞれ48例（40.4±12歳、96％）、45例（39.1±16.2歳、93％）だった。　米国試験では、6ヵ月後の疼痛を伴わない曝露時間中央値は、afamelanotide群が69.4時間と、プラセボ群の40.8時間に比べ有意に長かった（p＝0.04）。欧州試験でも、9ヵ月後の疼痛を伴わない曝露時間中央値が、afamelanotide群は6.0時間であり、プラセボ群の0.8時間よりも長かった（p＝0.005）。　光毒性反応の回数は、米国試験の6ヵ月後の評価ではafamelanotide群が46回、プラセボ群は43回であり有意な差は認めなかった（p＝0.60）が、欧州試験の9ヵ月後の評価ではそれぞれ77回、146回であり、afamelanotide群で有意に少なかった（p＝0.04）。　QOL評価は各投与日の投与前および試験期間最終日に行われた（米国試験は360日にも評価した）。両試験とも、全般に試験期間を通じて経時的にQOLが改善する傾向がみられ、欧州試験では120日（p＝0.005）、180日（p＝0.03）、240日（p＝0.01）にafamelanotide群で有意に良好であったが、270日には240日よりも低下し、両群間の有意差は消失した（p＝0.06）。　米国試験では、60日（p＜0.001）、120日（p＜0.001）、180日（p＝0.02）にafamelanotide群でQOLが有意に改善したが、360日（最終投与後240日）にはむしろafamelanotide群で低い傾向がみられた。　有害事象は全般に軽度～中等度で、最も頻度の高いものは両群とも頭痛、悪心、鼻咽頭炎、背痛であった。重篤な有害事象がafamelanotide群の4例、プラセボ群の2例に認められたが、いずれも治療には関連しないと判定された。死亡例はなかった。　著者は、「欧州の5回投与9ヵ月試験と米国の3回投与6ヵ月試験で主な結果はほぼ一致していた。afamelanotideの副作用と有害事象プロファイルは忍容可能であり、疼痛を伴わない日光曝露時間が延長し、QOLが改善した」としている。

　オランダ・アムステルダム大学医療センターのFrits Holleman氏らは、1993年から2013年までの血糖降下薬に関するランダム化比較試験（RCT）論文の執筆者が、どの程度論文を量産（productivity）しているかについて、PubMedで検索した。　血糖降下薬に関するRCTは、2001年には70論文だったのが、2013年には566論文と急激に増加した。　1万3,592人の著者による論文（3,782本）のうち、論文多産トップ110人の執筆者だけで991本のRCT論文を出版しており、1人当たり中央値20本の論文に関わっていた。　そのうち、906本（91％）はスポンサー付きであった。しかも、110人のうち48人は製薬会社と雇用関係にあったという。そして、実はその439本（44％）は医学ライターにより執筆されており、そのうち204本はスポンサーが提供したライターであったという。　トップ11（10位は2人）の執筆者だけでみると、354本のRCT論文を発表しており、1人あたり42本に関わっていたというから、ものすごいエネルギーである。　わが国でもRCT論文に関わることが大きな業績とされるようだが、企業とは一線を画した研究者は非常に少ないように思う。　著者らが、利益相反の面から検討した結果、企業とは独立した内容と考えられたのはたった42本（6％）にすぎないというから、RCT論文の3分の1は、製薬会社社員とお抱え医師によって執筆されていたというのは、いかにこの領域のRCTが企業誘導型であるかを如実に表している。高血圧や高脂血症治療薬をはじめ、ほかの領域でもおそらく同様であろう。　この調査は、SU薬やビグアナイド類などの古典的薬剤に加えた、αグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン誘導体などが登場した時期であり、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬のRCTは、まだ登場していない時期での調査である。企業の販売競争が激化している今日においては、DPP-4阻害薬などの新規治療薬について、有害事象情報も含めて適正な情報提供を期待したい。　このようなCommercial-based Medicineに惑わされたくないと思う医療関係者の方々には、臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）会員になることをお勧めする。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師運動の方はいかがですか？ 患者やろうとは思っているんですが、なかなか……。 医師なるほど。運動する気持ちは、十分に持っておられるようですね。それでは、具体的かつ効果的な運動目標を立ててみましょうか。 患者よろしくお願いします。 医師まずは、運動は1人で、それとも誰かと？ 患者1人だと続かないと思いますので、友人と歩きます。 医師それはいいですね。歩くとしたら、いつ歩きますか？ 患者朝食後ですね。 医師それはいいですね（続けて、運動の5W1Hを確認する）。●ポイント誰が（Who）、何を（What）、いつ（When）、どこで（Where）、なぜ（Why）、どのように（How）について確認します●資料

インデックスページへ戻る第1回　カプランマイヤー法で生存率を評価するセクション2　カプランマイヤー法で累積生存率を計算してみるセクション１今回は、簡単な事例で、カプランマイヤー法を用いて累積生存率を計算してみましょう。この図は、観察期間8ヵ月間において10例の患者の死亡、打ち切りを調べたものです。観察開始から死亡あるいは打ち切りまでの期間を直線で表記し、直線の終点が黒丸の場合は死亡、黒丸がない場合は打ち切りを表しています。■累積生存率を計算する方法カプランマイヤー法を用いた累積生存率は、次の4つのステップで求められます。(1)観察データ表の変更観察データの観察開始時点をそろえ、観察期間が短い順に並べ替えます。▼(2)期別死亡率の算出観察時期別の対象患者数、死亡数を確認し、期別死亡率を算出します。▼(3)期別生存率の算出100％から期別死亡率を引くことで、期別生存率を算出します。▼(4)累積生存率の算出期別生存率を掛け合わせて、累積生存率を算出します。（1）観察データ表の変更観察開始時期をそろえて、観察期間の短い順に並べ替えます（下表を参照ください）。まず、観察開始時点をそろえ、それから観察期間を短い順に並べ変えると、イメージがつかみやすくなります。（2）期別死亡率の算出ここで大事なのは観察時期別の対象となる、患者数と死亡数の確認です。先ほどの表では、時期別の患者数や死亡数がすぐにわかるようで、実はわからないので、一般的に次のような集計表を作成します。このように死亡や打ち切りをアウトカムとして整理します。そして、その横に観察期間を書きます。次に、下図のように試験の観察期間ごとの患者数を整理します。観察期間が2ヵ月目の期別患者数は2例、3ヵ月目は1例、4ヵ月目は3例となっていることが、表にするとわかりやすくなります。観察期間が3ヵ月目の調査で、対象の患者数が全部で何例になるかを計算するには、観察期間が3ヵ月目の調査対象患者数が、その時点で何例いるかを調べればいいのです。観察期間が2ヵ月目では1例が死亡し、1例が打ち切りになっているので、3ヵ月目では2例いなくなっています。したがって、調査対象患者数は10例から2例を除いた8例となります。観察期間が4ヵ月目ではどうなるかを計算してみましょう。2ヵ月目で2例、3ヵ月目で1例いなくなっているので、10例－2例－1例＝7例となります。このようにとても簡単に理解ができるようになります。実は、各調査時期の調査対象患者数は、算出したい時期の1つ前の時期までの死亡や打ち切りを足し合わせた数を、調査対象全体（今回の事例では患者10例）から引いた数になるのです。次の表を参照してください。たとえば、観察期間が7ヵ月目の場合、調査対象患者数は2例となります。2ヵ月目で終了が2例、3ヵ月目で終了が1例、4ヵ月目で終了が3例、5ヵ月目で終了が1例、6ヵ月目で終了が1例となり、2＋1＋3＋1＋1＝8例となります。調査対象患者は、10例－8例＝2例です。これが生存曲線のグラフ上に表記されるn数となります。そして、期別死亡率の算出は簡単です。先ほどのアウトカムに記載された「1」（死亡）の数を、期別に数えればいいだけです。つまり、2ヵ月目は1例、3ヵ月目はゼロ、4ヵ月目は2例……となります。期別死亡数は下表を参照ください。（3）期別生存率の算出期別死亡率の算出が終わり、いよいよ、期別生存率、累積生存率を求めるところにきました。これもサクサク簡単に計算できるので、やってみましょう。最初に、先ほど求めた期別の対象患者数と死亡数を下表の（a）と（b）に転記してみてください。そして順を追って表の（c）（d）（e）を埋めてみましょう。期別死亡率は、期別死亡数を対象患者数で割ることで求めることができます。そして、死亡率がわかれば生存率も簡単にわかります。期別生存率は100％から時期別死亡率を引くだけでいいのです。（4）累積生存率の算出期別生存率を掛け合わせれば累積生存率が算出できます。このように、ご自身で簡単な事例を使って実際に計算してみると、簡単にできることがわかると思います。観察期間8ヵ月間で生存率は21.4％です。そして、この生存率を正確には「累積生存率」というのです。ここまで理解できれば、カプランマイヤー法の基本的な考え方をマスターできたということです。■今回のポイント1)被験者ごとにバラバラな観察期間と観察終了理由に注目！2)生存曲線グラフのn数は「死亡」と「打ち切り」を除外した数値になる！3)期別の死亡数と対象患者数がわかれば、ひたすらカリカリ単純計算！インデックスページへ戻る

　本サイトをご覧になっている方の中にも、目がしぱしぱする、乾き気味で憂鬱……と思われる方がいるかもしれない。現代病でもあるドライアイ、症状がひどくなると気分も沈むだけでなく、労働生産性も低下する。これは1年間に3日欠勤したのと同程度の生産性低下に相当するという。ドライアイの悪化を防ぐためには、どうすればよいだろうか？先月15日、都内にてドライアイに関するセミナー（主催：日本アルコン株式会社）が行われた。ドライアイは原因別に2種類存在　ドライアイが起こる原因は、主に2種類ある。・涙の分泌量の減少：さまざまなリスク因子（加齢、性別、既往歴）・免疫疾患（シェーグレン症候群）など・涙の蒸発量の増加：涙中の油の出口が閉塞（マイボーム腺機能不全）、環境因子（パソコン、エアコン、コンタクトレンズの着用）など　このうち、近年注目されてきているのは環境因子、その中でもコンタクトレンズの着用による涙の蒸発の増加によるドライアイである。コンタクトレンズの着用でドライアイが起こるメカニズム　コンタクトレンズにはハードコンタクトレンズ・ソフトコンタクトレンズの2種類がある。これらの着用でドライアイが起きる原因は、それぞれ「涙液層の破壊（以下、ブレイクアップ）による角膜の露出」と「まばたきによる摩擦増加」で説明することができる。・ハードコンタクトレンズによるドライアイレンズが水を含まない素材でできているため、レンズは涙の上に浮く。涙は毛細管現象によりレンズの下側に引き寄せられ、目の表面の涙の層が薄くなり、ブレイクアップが生じる。ブレイクアップ部分の角膜に傷が付くことでドライアイが生じる。・ソフトコンタクトレンズによるドライアイレンズが水を含む素材でできているため、レンズは涙の中に沈む。すると、涙がレンズに引き込まれることで量が減り、レンズの表面が露出する。その結果、レンズの縁と角膜が摩擦を生じ、傷が付くことでドライアイを生じる。　これらの要因に乾燥など外的要因が加わり、さらに悪化することがあるという。ドライアイをひどくしないための対策5つ　ドライアイの悪化を防ぐためには、以下の対策が考えられるという。（1）パソコンの画面を目線より低くし、目の露出範囲を減らす（2）エアコンの風を目に受けない（3）コンタクトレンズの着用方法・時間を守り、正しく使用する（4）空気の乾燥を防ぐ（5）ドライアイ用の保湿眼鏡を使用する　患者のライフスタイルに合わせて、これらの方法を取り入れてみるよう助言してみてはいかがだろうか。原因に応じた治療薬選択を　それでもドライアイがひどいようであれば、我慢せずに治療を行うことも検討する。現在、ドライアイの治療薬は主に5種類発売されている。（1）人工涙液：水分を補う（2）ヒアルロン酸：水分の蒸発を防ぐ（3）ステロイド：抗炎症作用（4）ジクアホソルナトリウム：ムチン分泌作用（5）レバミピド：角膜のムチン産生を促す作用　その薬理作用から、ブレイクアップに効くのはジクアホソルナトリウム、摩擦を減らすのはレバミピドである。たとえば、ソフトコンタクトレンズによるドライアイが生じた際は、人工涙液とレバミピドを組み合わせるなど、薬理作用と涙液層を考慮した治療をしていくことが求められる。　演者の横井 則彦氏（京都府立医科大学医学部 眼科学教室 准教授）は、「涙液層別の治療薬を選択することに加えて、自分に合ったコンタクトレンズ選びも大切である。現在はさまざまな選択肢があるため、レンズ自体の変更も考慮することが必要である」と述べ、セミナーを結んだ。

　統合失調症や双極性障害患者における長期のベンゾジアゼピン使用について、徐放性メラトニンを使用することで容易な離脱を促すかどうか、デンマーク・コペンハーゲン大学のLone Baandrup氏らは検討した。The world journal of biological psychiatry誌オンライン版2015年6月18日号の報告。　24週間のランダム化プラセボ対照並行優越性試験。対象者を、徐放性メラトニン群（2mg/日）とプラセボ群に無作為に振り分け、通常のベンゾジアゼピン用量から連続的に漸減を行った。主要転帰は、24週後のベンゾジアゼピン1日投与量とした。副次的転帰は、ベンゾジアゼピン投与量の経時的パターン、中止率、離脱症状とした。　主な結果は以下のとおり。・86例（21～74歳）がエントリーされ、徐放性メラトニン群42例、プラセボ群44例に無作為に振り分けた。・24週時の平均ベンゾジアゼピン投与量は、両群間で有意な差が認められなかった（徐放性メラトニン群：8.01mg、プラセボ群：5.72mg［ジアゼパム換算］、平均差：－2.29、95％CI：－5.78～1.21、p＝0.20）。・ベンゾジアゼピン中止率は、徐放性メラトニン群38.1％（16/42例）、プラセボ群47.7％（21/44例）であった（OR：0.64、95％CI：0.26～1.56、p＝0.32）。・徐放性メラトニンは、ベンゾジアゼピンの離脱症状に影響を及ぼさなかった。　著者らは「ベンゾジアゼピン投与量は、漸減24週間後において、両群ともに比較的低い値であった。本研究では、徐放性メラトニンにより、ベンゾジアゼピン中止を容易にすることはできなかった」としている。関連医療ニュース ベンゾジアゼピン使用は何をもたらすのか 統合失調症治療にベンゾ併用は有用なのか ベンゾジアゼピン処方、長時間型は大幅に減少  担当者へのご意見箱はこちら

　オランダ・アムステルダム大学医療センターのFrits Holleman氏らは、血糖降下薬の刊行論文が、一部少数の論文多産著者（supertrialists）によるものなのかどうか、および彼らによる論文の特徴を調べた。その結果、過去20年の無作為化試験（RCT）論文の3分の1は、製薬メーカーの社員（44％）とメーカーと密接に仕事をする大学研究者（56％）により執筆されたものであることを明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年7月1日号掲載の報告。論文多産著者上位110人および11人を特定し、その論文の特徴を精査　研究グループはPubMedで、1993年1月1日～2013年12月31日の間に発表された血糖降下薬に関連したあらゆるRCT論文を検索した。次にPubReMinerを用いて、論文多産著者上位110人、および11人を特定し、彼らが発表したRCT論文について、総著者数、企業スポンサー、メーカー社員著者、利益相反（conflicts of interest）などのさまざまな特徴について調べた。　主要評価項目は、トップ110人およびトップ11人による発表論文の割合とした。論文多産トップ110人のうち48人は製薬メーカー社員　検索により、1万3,592人の著者による3,782本の論文が特定された。　そのうち1,227本（32.4％）に、トップ110人の名前が記されていた。また397本（10.5％）に、トップ11人の名前が記されていた。　トップ110人による発表RCTは991本であった。1人当たりの発表RCTは中央値20本（範囲：4～77）であった。また、トップ11人による発表RCTは354本で、1人当たりの発表RCTは中央値42本（範囲：36～77）であった。　トップ110人のうち48人は、製薬メーカーの社員であった。また、991本のRCTのうち906本のスポンサーが企業によるものであった。　利益相反の評価は704本について行った。そのうち完全な独立性が保たれていると思われたのは42本（6％）であった。　また、991本のRCTにおいて、執筆の補佐者（Medical writing assistance）が439本（44.3％）で確認された。　これらの結果を踏まえて著者は、「過去20年間で、血糖降下治療に関する臨床試験の発表数が爆発的に増大していた。また一部の著者による治療エビデンスへの過度な貢献が認められた。すなわち、糖尿病の血糖降下薬治療におけるRCTのエビデンスのうち3分の1は、1％に満たない著者により執筆されたものであり、それら執筆者のうち44％が製薬メーカーの社員であり、56％は製薬メーカーと密接に仕事をする大学研究者であった」とまとめている。

　中国で開発中の経口組換え型H.pyloriワクチンについて、未感染小児に対する有効性、安全性、免疫原性が確認されたことを、中国食品医薬品検定研究所のMing Zeng氏らが4,464例を対象とした第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。投与後1年時点の有効性は71.8％であったという。著者は、「本ワクチンはH.pylori感染の発生を大幅に減少することができた。さらなる長期追跡によりその予防効果を確認する必要がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年6月30日号掲載の報告より。H.pylori未感染の6～15歳4,464例を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は、江蘇省カン楡区の1施設で行われ、H.pylori感染の既往歴または現病歴がない6～15歳の健康児を対象とした。コンピュータ無作為化にて1対1の割合で、H.pyloriワクチンを受ける群またはプラセボを受ける群に割り付けた。本ワクチン投与は3回（0、14日、28日）で計画された。　主要有効性エンドポイントは、ワクチン投与後1年以内のH.pylori感染の発生とした。被験児およびその保護者、また研究者に治療割り付けに関する情報はマスキングされ、解析は、事前プロトコル集団について行われた。　2004年12月2日～2005年3月19日の間に、被験者4,464例がワクチン群（2,232例）またはプラセボ群（2,232例）に無作為に割り付けられた。そのうち4,403例（99％）が、3回服用のワクチン投与予定を完了し事前プロトコルの有効性解析に組み込まれた。副反応、有害事象は両群で同等、免疫原性はワクチン群で有意に高値　結果、ワクチン投与後1年以内のH.pylori感染の記録は64例であり（ワクチン群2,074.3リスク人年当たり14例 vs.プラセボ群2,089.6リスク人年当たり50例）、ワクチンの有効性は71.8％（95％信頼区間[CI]：48.2～85.6）であった。　ワクチン群157例（7％）、プラセボ群161例（7％）で、1件以上の副反応の報告があった。重大有害事象は、ワクチン群5例（＜1％）、プラセボ群7例（＜1％）で報告されたが、いずれもワクチン投与とは無関係であると思われた。　本試験のフォローアップは3年時点まで延長され、2年目にH.pylori感染はさらに32例（ワクチン群10例 vs.プラセボ群22例）が、3年目は19例（6例 vs.13例）が記録された。これらのデータに基づくワクチンの有効性は、2年時点で55.0％（95％CI：0.9～81.0）、3年時点で55.8％（同：－24.7～86.2）であった。H.pylori感染の発生率は、プラセボ群は3年間で100人年当たり2.4から1.4へと変動がみられたが、ワクチン群はほぼ0.7で一定していた。　免疫原性についてみた、特定の抗ウレアーゼBサブユニットの血清IgGと唾液中IgAの幾何平均抗体価（GMT）は、ベースラインでは両群で同等だったが、投与（3回完了）後は3年時点までワクチン群が一貫して有意に高値であった（3年時点の血清IgG GMTはワクチン群が4.1倍高く、唾液中IgA GMTは1.6倍高いなど）。

　2015年7月10日、日本メドトロニック発表。アメリカ心臓協会/アメリカ脳卒中協会（American Heart Association, AHA/American Stroke Association, ASA）から新しい脳卒中治療ガイドラインが発表された。本ガイドラインでは、適応患者に対し現行の標準治療であるIV-tPAに、Medtronic plc（本社：アイルランド　ダブリン、会長兼最高経営責任者：オマーイシュラック）のステント型血栓回収デバイス（商品名：Solitaire）をはじめとするステント型血栓除去術の併用が治療の第1選択として推奨されている。　本ガイドラインは、NEJM誌にて発表された5つのグローバル臨床試験を専門委員会で分析した結果に基づくもの。この臨床試験では、脳から血栓を物理的に取り除く手技であるステント型血栓除去術を、IV-tPAなどの現行の薬剤治療へ追加することにより、薬剤治療のみを行った場合以上の治療効果をもたらすことが確認された。さらに、ステント型血栓除去術を追加することにより、脳卒中患者における身体障害の低減、神経学的結果および機能的自立回復率の向上が得られることが示唆された。　米国の急性虚血性脳卒中患者69万5,000人のうち、約24万人がステント型血栓回収デバイスによる治療に適応となるが、年間約1万3,000件の手技しか行われていないのが現状。日本メドトロニックプレスリリースはこちら。（PDF）

　ワルファリンは第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、抗トロンビン、抗Xa薬により凝固因子の効果が阻害され続けるので、薬剤が体内から消失するまで止血効果を期待できない。第Xa因子の場合には、血漿中の抗凝固効果以上に、細胞膜上のprothrombinase complexを構成するXaも中和しなければならないので、抗Xa薬中和剤の開発はいっそう困難である。　中和剤の開発は、抗トロンビン薬ダビガトランにおいて抗Xa薬よりも容易である。そこで、ダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を用いて、「ダビガトランの抗トロンビン効果の指標である希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなど」を指標とした抗トロンビン効果を確認したproof of concept試験が、以前にLancet誌に発表された。　ダビガトラン抗体が、血液凝固指標を用いた抗トロンビン効果を中和できるとのコンセプトを、実臨床においてダビガトラン急速中和の必要な症例を対象とした本試験が施行され、N Engl J Med誌に発表された。Lancet誌のPOC試験同様、本試験でも、抗ダビガトラン抗体Fabの投与の後、数分以内に希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなどを指標とした抗トロンビン効果は中和された。われわれは実臨床の場において、ダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和する薬剤を手にしたと理解して、大きな誤りはない。　解析対象とされた症例は、（1）重篤な出血により急速止血が必要な症例、（2）8時間以内の手術介入が必要な症例、の2種類であり、両者共にリスクの高い症例である。ダビガトランの抗トロンビン効果は急速中和されても、これらの症例の臨床的予後は目に見えるほどは改善されていない。実際、抗ダビガトランヒト化抗体Fab（idarucizumab）投与後90日以内の死亡は、90例の対象中18例（重篤な出血に対して投与を受けた51例中9例、および緊急手術を必要とした39例中9例）であった。　重篤な出血が致死的出血であれば、idarucizumabの急速中和効果により救命できた可能性は期待できるが、臨床的エビデンスは不明確である。　本試験は、経口抗トロンビン薬ダビガトラン服用中の重篤な出血、緊急手術により抗トロンビン効果の中和が必要なリスクの高い症例を対象とした。いずれの症例群においてもidarucizumabは速やかに抗トロンビン効果を中和した。われわれは、重篤な出血を経験した症例の1例でも中和剤により救命できれば、その1例にとって中和剤は意味があったと考える。しかし、その1例があったか否かは本試験では明確ではない。idarucizumabはダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和した。その結果が救命に意味があったのかに関しては不明である。ヒト化モノクローン抗体Fabを受けるという大きな決断を踏み出すには、臨床経験は不十分である。難しい症例を対象とした試験ではあったが、血液学的中和剤が完成した事実には意味が大きい。

空気清浄機には意味がない？！なぜ、あなたは空気清浄機を使うのでしょうか？家族や友人を受動喫煙の害から守るには、タバコをやめるしかありません。タバコ煙の有害成分は、ほとんどが気体（ガス）です。一方、空気清浄機で除去できるのは、微細な粒子（固体）なのです。タバコの煙に含まれる有害物質は、ほとんどが空気清浄機を素通りしてしまいます。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

室原 豊明 氏名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科学はじめに高尿酸血症は循環器疾患の危険因子の1つとして見なされているが、その具体的な影響度や機序などに関しては不明な点も多い。高尿酸血症が持続すると、いわゆる尿酸の蓄積に伴う疾患や症状が前面に現れてくる。典型的には、痛風・関節炎・尿路結石などである。しかしながら、尿酸そのものは抗酸化作用があるともいわれており、尿酸そのものが血管壁や心筋に直接ダメージを与えているのか否かは未だ不明の部分も多い。ただし、尿酸が体内で生成される過程の最終段階では、酵素であるキサンチンオキシダーゼが作用するが、この時に同時に酸素フリーラジカルが放出され、これらのラジカルが血管壁や心筋組織にダメージを与え、その結果動脈硬化病変や心筋障害が起こるとの考え方が主流である。本稿では、高尿酸血症と循環器疾患、特に心不全、虚血性心疾患とのかかわりに関して緒言を述べたい。高尿酸血症と尿酸代謝尿酸はDNAやRNAなどの核酸や、細胞内のエネルギーの貯蔵を担うATPの代謝に関連したプリン体の最終代謝産物である。プリン体は食事から摂取される部分（約20％）と、細胞内で生合成される部分（約80％）がある。細胞は過剰なプリン体やエネルギー代謝で不要になったプリン体を、キサンチンオキシダーゼにより尿酸に変換し、細胞から血液中に排出する。体内の尿酸の総量は通常は一定に保たれており（尿酸プール約1,200mg）、1日に約700mgの尿酸が産生され、尿中に500mg、腸管等に200mgが排泄される。余分な尿酸は尿酸塩結晶となり組織に沈着したり、結石となる。多くの生物はウリカーゼという酵素を持ち、尿酸を水溶性の高いアラントインに代謝し尿中に排泄することができるが、ヒトやチンパンジーや鳥類はウリカーゼを持たないために、血清尿酸値が高くなりやすい。尿酸の約3/4は腎臓から尿中に排泄される。腎臓の糸球体ではいったん100％濾過されるが、尿細管で再吸収され、6 ～10％のみ体外へ排出される。最近、尿酸の再吸収や分泌を担うトランスポーターが明らかにされ、再吸収では近位尿細管の管腔側膜にURAT1、血管側にGLUT9が、分泌では管腔側にABCG2が存在することが報告されている1, 2）。腎障害としては、尿酸の結晶が沈着して起こる痛風腎のほかに、結晶沈着を介さない腎障害である慢性腎臓病（CKD）も存在する。高尿酸血症のタイプは、尿酸産生過剰型（約10％）、尿酸排泄低下型（ 約50～70％）、混合型（約20 ～30％）に分類され、病型を分類するために、簡便法では尿中の尿酸とクレアチニンの比を算出し、その比が 0.5を上回った場合には尿酸産生過剰型、0.5未満の場合には尿酸排泄低下型と分類している。高尿酸血症と循環器疾患の疫学高尿酸血症と動脈硬化性疾患、心血管イベント高尿酸血症は痛風性関節炎、腎不全、尿路結石を起こすだけでなく、生活習慣病としての側面も有しており、高血圧・肥満・糖尿病・高脂血症などの他の危険因子とよく併存し、さらには脳血管障害や虚血性心臓病を合併することが多い3）。尿酸は直接動脈硬化病変も惹起しうるという報告と、尿酸は単なる病態のマーカーに過ぎないという2面の考え方がある。いずれにしても、血清尿酸値の高値は、心血管病変（動脈硬化病変）の進行や心血管イベントの増大と関連していることは間違いなさそうである。尿酸は血管壁において、血小板の活性化や炎症反応の誘導、血管平滑筋の増殖を刺激するなど、局所で動脈硬化を惹起する作用がこれまでに報告されている。実際に、ヒトの頸動脈プラーク部において、尿酸生成酵素であるキサンチンオキシダーゼや、結晶化した尿酸が存在することが報告されている（本誌p.24図を参照）4）。尿酸は直接細胞膜やライソゾーム膜を傷害し、また補体を活性化することで炎症を誘発し血管壁細胞を傷害する。さらに尿酸生成に直接寄与する酵素であるキサンチンオキシダーゼは、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞にも発現しており、この酵素は酸素ラジカルを生成するため、このことによっても細胞がさらなる傷害を受けたり、内皮細胞由来の一酸化窒素（NO）の作用を減弱させたりする。実際に、高尿酸血症患者では血管内皮機能が低下していることや、血管の硬さを表す脈派伝播速度が増大していることが報告されている（本誌p.25図を参照）5）。このように、尿酸が過度に生成される状態になると、尿酸が動脈壁にも沈着し動脈硬化病変を直接惹起させうると考えられている。では、血清尿酸値と心血管イベントとの関係はどうであろうか。１次予防の疫学調査はいくつかあるが、過去の研究では、種々の併存する危険因子を補正した後も、血清尿酸値の高値が心血管イベントの独立した危険因子であるとする報告が多く、女性では7.0mg/dL、男性では9.0mg/dL以上が危険な尿酸値と考えられている。また2次予防の疫学調査でも、血清尿酸値の高値が心血管事故再発の独立した危険因子であることが報告されている3）。日本で行われたJ-CAD研究でも、冠動脈に75％以上の狭窄病変がある患者群において、血清尿酸値高値（6.8mg/dL以上）群では、それ以下の群に比べて心血管イベントが増大することが示されている（本誌p.25図を参照）6）。イベントのみならず、最近のVH-IVUS法を用いたヒトの冠動脈画像の研究から、高尿酸血症はプラーク量や石灰化病変と関連していることが示されている（本誌p.26図を参照）7）。繰り返しになるが、これらが因果関係を持っての尿酸によるイベントや動脈硬化病変の増大か否かについては議論の余地が残るところではある。高尿酸血症と心不全慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられることがこれまでに明らかにされている8）。これは慢性心不全患者には他のさまざまな危険因子が併存しており、このため生活習慣病（multiple risk factor 症候群）の患者も多く、これらに付随して尿酸高値例が自然と多くみられるという考え方がある。もう1つは、慢性心不全患者では多くの場合利尿剤が併用されているため、この副作用のために血清尿酸値が高くなっているという事実がある。いずれにしても、尿酸が生成される過程は、心不全患者では全般に亢進していると考えられており、ここにもキサンチンオキシダーゼの高発現による酸素フリーラジカルの産生が寄与していると考えられている。事実、拡張型心筋症による慢性心不全患者の心筋組織では、キサンチンオキシダーゼの発現が亢進していることが報告されている9）。また、血清尿酸値と血中のキサンチンオキシダーゼ活性も相関しているという報告がある10）。高尿酸血症では、付随するリスクファクターや腎機能障害、炎症性サイトカインの増加、高インスリン血症などが心不全を増悪させると考えられるが、なかでも高尿酸血症に伴う心不全の病態においては、酸化ストレスの関与は以前から注目されている。慢性の不全心では心筋内のキサンチンオキシダーゼの発現が亢進しており、このために酸素フリーラジカルが細胞内で多く産生されている。また、慢性心不全患者の血液中には、心不全のないコントロール群に比べて、内皮結合性のキサンチンオキシダーゼの活性が約3倍に増加していることが報告されている。心筋細胞内のミトコンドリアにおいては、細胞内の酸素フリーラジカルが増加すると、ミトコンドリアDNAの傷害や変異、電子伝達系の機能異常などが起こり、最終的なエネルギー貯蔵分子であるATP産生が低下する。傷害されたミトコンドリアはそれ自身も酸素フリーラジカルを産生するため、細胞のエネルギー代謝系は悪循環に陥り、この結果心筋細胞のエネルギー産生と活動性が低下、すなわち心不全が増悪してくると考えられている。では疫学データではどうであろうか。前述したように、慢性心不全患者では高尿酸血症が多くみられる。さらに2003年にAnkerらが報告した論文では、ベースラインの血清尿酸値が高くなればなるほど、慢性心不全患者の予後が悪化することが示された11）。また筒井らの行った日本におけるJ-CARE-CARD試験でも、高尿酸血症（血清尿酸値が7.4mg/dL以上）は、それ以下の群に比べて、心不全患者の全死亡および心臓死が有意に増加していることが示された（本誌p.27表を参照）12）。このように、高尿酸血症は、心血管イベントの増加のみにとどまらず、慢性心不全の病態悪化や予後とも関連していることがこれまでに明らかにされている。おわりに高尿酸血症と虚血性心疾患、心不全との関係について概説した。尿酸そのものが、直接の原因分子として動脈硬化病変の進展や虚血性心疾患イベントの増加、心不全増悪と関連しているか否かは議論の残るところではあるが、疫学的には高尿酸血症とこれらのイベントに正の相関があることはまぎれもない事実である。この背景には、付随するリスクファクターとキサンチンオキシダーゼ／酸素フリーラジカル系が強く関与しているものと思われる。文献1）Enomoto A et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417: 447-452.2）Matsuo H et al. Common defects of ABCG2, a highcapacity urate exporter, cause gout: a functionbased genetic analysis in a Japanese population. Sci Transl Med 2009; 1: 5ra11.3）Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971–1992: National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 283: 2404-2410.4）Patetsios P et al. Identification of uric acid and xanthine oxidase in atherosclerotic plaque. Am J Cardiol 2001; 88: 188-191.5）Khan F et al. The association between serum urate levels and arterial stiffness/endothelial function in stroke survivors. Atherosclerosis 2008; 200: 374-379.6）Okura T et al. Japanese Coronary Artery Disease Study Investigators. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis: subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ J 2009; 73: 885-891.7）Nozue T et al. Correlations between serum uric acid and coronary atherosclerosis before and during statin therapy. Coron Artery Dis 2014; 25: 343-348.8）Bergamini Cetal. Oxidative stress and hyperuricaemia: pathophysiology, clinical relevance, and therapeutic implications in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009; 11: 444-452.9）Cappola TP et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2407-2411.10）Landmesser U et al. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxide dismutase. Circulation 2002; 106: 3073-3078.11）Anker SD et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107: 1991-1997.12）Hamaguchi S et al. JCARE-CARD Investigators. Hyperuricemia predicts adverse outcomes in patients with heart failure. Int J Cardiol 2011; 151: 143-147.

第4回　日米の腫瘍内科の違い（会員からのリクエスト・トピック）キーワード日米腫瘍内科の違い酷暑サウスカロライナ

近年、心血管イベントの抑制に対し、コレステロール引き抜き能などのHDLの質を改善することの重要性が注目されています。HDLの質を高めるにはどのような治療を行うべきでしょうか。HDLの質に注目した新たなアプローチについて最新のエビデンスを交えて動画で解説します。