2015年に、心血管イベントおよび石灰化大動脈弁狭窄症のリスク因子であるLp(a)の血中濃度を低下させる、アンチセンス薬（IONIS-APO[a] Rx）の第I相試験の結果が報告された1）。本試験は、その続き（第II相試験）および元の薬剤にリガンドを結合させて特異的に肝細胞に取り込まれるように改変したもの（IONIS-APO[a]-LRx）の第I/IIa相試験の報告である。　ちなみに、リポ蛋白(a)（Lp[a]）の構成成分であるアポリポ蛋白(a)は、サル目の進化途上で約4,000万年前にプラスミノーゲン遺伝子のコピーとして生まれたと考えられている。その生理的な役割はよくわかっていないが、プラスミノーゲンのKringleIV類似ドメインを12～50コピー、KringleV類似ドメインと活性を持たないタンパク質分解ドメインをそれぞれ1コピー持ち、さらにapoB100と共有結合してLp(a)となる。こうした構造からプラスミノーゲンを競合的に阻害し、線溶系の活性化を阻害すると考えられており、Lp(a)は心血管イベントおよび石灰化大動脈弁狭窄症のリスク因子であることが疫学研究の結果報告されている2）。　ところで、2015年にはISIS Pharmaceuticalsという会社名で、いわゆるイスラム国と間違えられそうだといらぬ心配をしていたところ、それが原因とは明言しないものの、Ionis Pharmaceuticalsと改名したようである。　さて、IONIS-APO(a) Rxの第II相試験の結果は元記事にあるように、第I相試験と同様に空腹時血漿Lp(a)を十分下げることができ、また安全性にも大きな問題は認められないというものであった。ただし、インフルエンザ様症状の一部を示す被験者が約10％おり、1例の被験者においては注射部において中等度の副作用が出現したため参加を中止した。ところで、第I相試験では47例中女性は1例もおらず、女性に関する情報は得られていなかったが、本試験では61例中28例が女性で、とくに性別による差は報告されていない。　一方、IONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相試験においても用量依存性に空腹時血漿Lp(a)濃度を下げることができたが、特異的に肝細胞に取り込まれるため、より少ない用量でより大きな低下率をもたらすことができるという結果であった。また、IONIS-APO(a)Rxで認められたインフルエンザ様症状の一部は認められず、注射部の大きな問題も認められなかった。　これらの結果は、Ionis社のアンチセンス薬が有効に安全に血漿Lp(a)濃度を下げられることを示しており、このまま問題が起きなければより後期のフェーズの治験へ進んでいくと思われる。しかし、臨床的に重要なのは本当にLp(a)を下げることによって心血管イベントや石灰化大動脈弁狭窄症のリスクを低下させられるか、ということである。そうした結果が出るにはまだかなり時間がかかりそうである。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問1　p値は小さければ小さいほど差がある（よく効いた）といえるのか？はじめに「p値」について簡単に復習してみましょう。詳しくは『わかる統計教室　第3回 セクション10　p値による仮説検定』をご参照ください。■仮説検定とは薬剤の効果を調べる場合、その薬を必要とするすべての人に薬剤を投与してみれば効果はわかりますが、それは不可能です。そのため臨床研究では、一部の人に薬を投与して、そこで得られたデータが、世の中の多くの人たちにも通じるかどうかを検証するわけです。具体的には、「解熱剤である新薬は母集団において解熱効果がある」という仮説を立て、統計的手法を用いてこの仮説が正しいかどうかを確認します。確認する方法を「仮説検定（hypothesis test）」といいます。仮説検定は、「母集団仮説検定」「統計的検定」ともいわれています。■帰無仮説、対立仮説とは（母平均の差の検定）具体例として、解熱剤である新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値についてみてみましょう。帰無仮説（統計学観点から立てる仮説）母集団における、新薬Yの投与前後の体温平均値は等しい。対立仮説（結論とする仮説）母集団における、新薬Yの投与前後の体温平均値は異なる。あるいは母集団における、新薬Yの投与前後の体温平均値は投与後のほうが投与前より低い。■p値、有意水準とは調査データに公式を当てはめ、帰無仮説が成り立つとしたときに出現する確率を求める。具体例では、新薬Y投与前後の体温平均値は同じという帰無仮説の下で、実際に起こる確率はX％である。この確率X％をp値という。仮説検定は統計が定めた値とp値を比較して結論を導く。統計学が定めた値を有意水準という。有意水準は5％、1％が用いられる（通常は5％）。このように仮説検定の公式によって求められた「p値」と統計学が決めた基準の値「有意点」を比較します。有意点は通常は0.05が用いられます。体をそらしてバーをくぐるリンボーダンスを例にすると、体の高さがp値、バーの高さが有意点。バーをくぐればセーフ、くぐれなければアウトです（図1）。検定では、p値が有意点0.05を下回れば、2群の平均値に違いがあると判断します。図1　有意点とp値のイメージ■信頼度とはp値が、有意点5％よりも小さいときは、「母集団における、新薬Yは投与前と投与後の体温平均値が異なる」を採択し、投与前後で体温平均値に違いがあったと判断します。この判断はもしかしたら間違っているかもしれませんが、この判断が間違いである確率は5％以内ということになります。信頼度（statistics confidence）は有意点の逆で、この判断が当たる確率（通常95％）のことです（図2）。図2　信頼度と有意点のイメージ■p値は、小さければ小さいほど差がある（よく効いた）といえるのか？p値が、小さければ小さいほど差があるとはいえません。つまり、p値が小さいことを理由にして、大きな効果があったと結論付けることはできません。p値の比較として、表の解熱効果を比較し、データでみてみましょう。表　各薬剤の解熱効果の比較新薬Yは、既存薬Xや新薬Zと比較し、体温低下の平均値は2.2と最も大きく熱を下げています。そして、新薬Zも既存薬Xに比べて有意に熱を下げています。既存薬Xと新薬Yの検定から得られるp値は0.041、既存薬Xと新薬Zのp値は0.009でした。仮にp値の大きさが小さいからという理由で薬剤を選択したら、新薬Zのほうが効果が大きい（良い結果）ことになってしまいます。つまりp値の大きさによって薬剤を選ぶと、効果の低い薬剤を選んでしまうという間違った判断をしてしまいます。p値は信頼度の強さの指標であって、効果の大きさの指標ではありません。単一のp値もしくは統計的有意性は、その結果である効果や重要性の大きさを測るものではないのです。実際に新薬Yも被験者数をもっと多くの人数で実施していたとしたら、p値は0.041よりも、もっと小さな値になるかもしれません。値が非常に小さければ、それだけで何かが証明されるわけではなく、p値は5％程度でもいいから、きちんと計画された追試がいくつか行われて、一貫して同じ結果が得られるほうが重要だというわけです。p値は目安ですので統計的には，次のようにおおまかな範囲を * 印の数で示すことがあります。*0.01＜p≦0.05**0.001＜p≦0.01***p≦0.001また、p＞0.05 を有意でないという意味で n.s.（not significant）と書くことがあります。■よくある誤った解釈p＜0.05であった場合、「有意差がある」といいます（図3）。図3　有意差があるとは？では、p＞0.05の場合はどうでしょうか。「有意差がなかった」というのは正しい表現ですが、A群とB群は「有意差がなかったので同じである」とはいえません。「有意差がなかった」というのは、「A群とB群で違いがみられなかった」あるいは、「A群とB群で違いがあるかどうかが、わからなかった」というのが正しい表現です。●Topics2016年3月7日に「p値や有意性にこだわり過ぎるな、p＜0.05かどうかがすべてを決める時代はもう終わらせよう」という米国統計学会の声明が発表されています。　ご興味のある方は下記をご参照ください。AMERICAN STATISTICAL ASSOCIATION RELEASES STATEMENT ON STATISTICAL SIGNIFICANCE AND P-VALUESProvides Principles to Improve the Conduct and Interpretation of Quantitative ScienceThe ASA's statement on p-values: context, process, and purpose今回のポイント1）p値は、信頼度の強さの指標であって、効果の大きさの指標ではない。2）単一のp値もしくは統計的有意性は、その結果の効果や重要性の大きさを測るものではない。3）p値が非常に小さいだけで何かが証明されるわけではなく、p値は5％程度でもよいから、きちんと計画された追試がいくつか行われて、一貫して同じ結果が得られるほうが重要である。インデックスページへ戻る

第30回：ヒラリー？トランプ？大統領選テレビ討論会を見てキーワード米国大統領選テレビ討論会ヒラリー クリントンドナルド トランプ

　小血管疾患（SVD）患者における全原因による認知症と抑うつ症状との関連について、オランダ・ラートボウト大学医療センターのIngeborg W M van Uden氏らは、抑うつ症状発症年齢と認知能力を考慮したうえで、検討を行った。Neurology誌2016年9月13日号の報告。　RUN DMC研究（Radboud University Nijmegen Diffusion Tensor and Magnetic Resonance Cohort）は、ベースライン時、認知症でなく、MRIでSVDを有する高齢者503例の前向きコホート研究（2006年）と5年間のフォローアップ（2012年）である。抑うつ症状は、カプランマイヤー曲線で階層化し、認知症リスクをlog-rank検定を用いて比較した。ハザード比（HR）の算出には、Cox回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップでは、496例の参加者データが利用可能であった（ベースラインの平均年齢：65.6±8.8歳、平均追跡期間：5.2年）。・全原因による認知症発症者は、41例であった。・5.5年間の認知症リスクは、抑うつ症状を有する高齢者で高く（HR：2.7、95％CI：1.4～5.2）、独立した危険因子であった。・この傾向は、遅発性の抑うつ症状を有する高齢者で認められた。・ベースライン時に認知機能が低かった高齢者と比較し、高かった高齢者において、5年間の累積認知症リスク差は、抑うつ症状を有する高齢者で高かった（抑うつ症状なし：0.0％ vs. 抑うつ症状あり：6.9％、log-rank検定：p＜0.001）。関連医療ニュース 高齢者の遅発性うつ病に影響する要因とは：東大 抑うつ症状は認知症の予測因子となりうるのか 抑うつ症状は、がん罹患有無に関係なく高齢者の死亡に関連

　重症大動脈弁狭窄症で周術期死亡リスクが低度～中程度の患者に対する弁置換術について、大半の患者、とくに余命が短い患者、あるいは長期的な弁変性のリスクに留意する必要のない患者では、経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）が外科的大動脈弁置換術（SAVR）よりもネットベネフィットが認められるようだ。ただし、留置経路について経大動脈アプローチが候補とならない患者に関しては、SAVRのほうがアウトカムは良好になるという。カナダ・トロント大学のReed A Siemieniuk氏らがシステマティック・レビューとメタ解析の結果、報告した。BMJ誌2016年9月28日号掲載の報告。TAVI対SAVRの無作為化試験をメタ解析　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane CENTRALを用いて、周術期死亡リスクが平均8％未満の患者でTAVI対SAVRを検討した無作為化試験を選択。2人の独立レビュワーがそれぞれデータを抽出し、患者にとって重要となるアウトカムのバイアスリスクを評価した。患者は患者アドバイザーを含むパラレルガイドライン委員会によって演繹的に選択された。　GRADE systemを用いて、有効性の絶対値とエビデンスの質を定量化した。死亡と脳卒中リスク、経大動脈TAVIでは低下、経心尖TAVIでは増大　解析には、4試験、3,179例の患者データが含まれた。追跡期間中央値は2年であった。　SAVR群との比較で、経大動脈TAVI群は死亡（1,000患者当たりのリスク差：－30、95％信頼区間[CI]：－49～－8、確実性：中程度）、脳卒中（－20、－37～1、中程度）、生命にかかわる出血（－252、－293～－190、高度）、心房細動（－178、－150～－203、中程度）、急性腎障害（－53、－39～－62、高度）は低下した一方で、短期の大動脈弁再置換（7、1～21、中程度）、永久的ペースメーカ植込み（134、16～382、中程度）、中等度または重篤な心不全（18、5～34、中程度）は増大が認められた。　一方、SAVR群との比較で、経心尖TAVI群は死亡（57、－16～153、中程度、経大動脈 vs.経心尖TAVI群の相互作用p＝0.015）、脳卒中（45、－2～125、中程度、p＝0.012）の増大が認められた。　TAVIはSAVRよりも低侵襲性で、手術リスクが高いまたは非常に高い患者に好ましい術式とされているが、検討の結果を踏まえて著者は「TAVIがSAVRよりも優れるかは、アプローチによって異なる。経大動脈TAVIは死亡や脳卒中リスクを低下するが、経心尖TAVIはこれらのリスクを増大する可能性がある」とまとめている。また、TAVIについて、2年時点の心不全リスク増大は6％、弁再置換リスク増大は1％であったが、「とくに弁劣化が重要になるのだが、長期フォローアップの報告がなく、長期アウトカムについては不明のままである」と述べている。

　ヒトの機械知覚（mechanosensation）を司る遺伝子PIEZO2を特定したことを、米国立補完統合衛生センター（NCCIH）のAlexander T. Chesler氏らが発表した。機械知覚とは、感知能力（触覚と自己受容によって認知範囲が喚起される）のことであり、機械刺激を検出し変換する能力に依存する。ヒトや動物に、周辺環境に関する重大な情報を提供し、社会生活を送るうえで重要かつ必要となる感覚であるが、その基礎をなす分子・神経メカニズムは、十分に解明されていなかった。研究グループは、マウスモデルで機械知覚に必須であることが示されたストレッチ依存性イオンチャネルPIEZO2に着目し、ヒトにおける役割を調べた。NEJM誌2016年10月6日号（オンライン版2016年9月21日号）掲載の報告。特異的症状を有する2人の進行性脊柱側弯症患者を対象に調査　研究グループは、進行性脊柱側弯症などの標準診断分類に適合しない、特異的な神経筋および骨格を有する2人の患者について、全エクソームシーケンス解析を行った。また、in vitroおよびメッセンジャーRNA解析、機能的脳画像検査、心理身体および運動テストを行い、蛋白質機能と身体知覚への変異遺伝子の影響を調べた。変異遺伝子の身体知覚への影響が明らかに　その結果、いずれの患者においてもPIEZO2に複合体不活性化変異が認められた。そして、有毛皮膚において触覚認知識別能力の選択的な喪失が認められた一方で、特異的な弱い機械刺激には反応を示した。　患者に目隠しをして視覚機能を奪うと、自己受容が著しく低下し、運動失調とディスメトリア（四肢の運動距離測定障害）が著しく増悪した。一方で、自己受容にかなり依存していると思われるタスク（歩くこと、話すこと、書くこと）の実行能力は維持されていた。

　悪性黒色種（メラノーマ）は早期診断が重要であるが、患者は疾患が進行してから受診することが多い。悪性黒色種を最初に誰が発見するかによって予後にどのような影響があるかは明らかになっていなかったが、スペインのグレゴリオ・マラニョン大学総合病院 Jose Antonio Aviles-Izquierdo氏らの調査によって、皮膚科医が発見したほうが患者自ら発見した場合よりも、予後は良好であることが明らかとなった。ただし皮膚科医の発見は80％が偶発的であったことも判明した。また、本人自ら発見した患者においては、とくに70歳超で男性より女性のほうが予後良好であった。著者は「この集団が、悪性黒色種発見のための教育を行う論理的なターゲットになるだろう」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年9月16日号掲載の報告。　研究グループは、誰が最初に悪性黒色種に気付いたか、患者が受診した理由など悪性黒色種の発見パターンが予後に及ぼす影響を検討する目的で、1996～2012年に診断された皮膚悪性黒色種患者783例を対象に、誰が最初に悪性黒色種に気付いたか（例：本人、親族、医療従事者、皮膚科医）、疫学、臨床症状、組織学および予後について調査し、それらの関連を解析した。　主な結果は以下のとおり。・患者本人が気付いた場合が多かった（53％）。・これらの患者のうち、32％は、出血、そう痒/痛みまたは小結節増大のために受診した。・患者本人による発見は、男性より女性に多く、男性より女性のほうが予後良好であった。・男性は女性より、簡単には見えない部位の悪性黒色種が有意に多かった。・皮膚科医が発見した悪性黒色種は、80％は偶発的な発見であった。・患者本人が発見した悪性黒色種は、より厚く、潰瘍化や転移の頻度が高く、悪性黒色種による死亡と関連していた。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師食事では、どんなことに気を付けておられますか？ 患者塩分をなるべく摂らないようにしています。 医師それはいいですね。具体的には、どんなことに気を付けておられますか？ 患者ラーメンのスープは、飲まないようにしています。それと、減塩をうたっている商品をなるべく買うようにしています。少し高いですけどね。けれど、なかなか血圧が下がらなくて…他にどんなことに気を付けたらいいですか？ 医師Aさんは腎臓が悪くありませんから、カリウムを積極的に摂られるといいですよ。 患者カリウム？ 医師カリウムが多く含まれている食品を摂ると、身体から塩分を排泄します。 患者何を、どれくらい、摂ったらいいですか？ 医師目標は1日3,000mgです（厚生労働省「日本人の食事摂取基準 2015」）。具体的には野菜を350g、果物を200g、いも類が100g程度になります。 患者それなら、私は全然足りませんね。頑張って野菜を食べるようにします。●ポイント腎機能を確認した後、カリウムを含む食品を具体的に説明します1）Iwahori T, et al. J Hum Hypertens. 2016;30:328-334.2）Binia A, et al. J Hypertens. 2015;33:1509-1520.3）Aburto NJ, et al. BMJ. 2013;346:f1378.

　統合失調症の維持療法において、必要なドパミンD2受容体占有率は明らかになっていない。慶應義塾大学の猪飼 紗恵子氏らは、ベースライン時、リスペリドン長時間作用型注射剤（RLAI）を投与された統合失調症患者の臨床転帰を3年間追跡し、ドパミンD2受容体占有率を調査し、血漿中薬物濃度を推定した。Psychopharmacology誌オンライン版2016年9月8日号の報告。　オリジナル横断的研究に参加した統合失調症外来患者52例の3年間の臨床転帰を調査するため、2015年4～9月の間にカルテをレビューした。対象患者は、3年間クロルプロマジン換算200mg/日超の抗精神病薬を併用されていないRLAIで治療継続した統合失調症外来患者。簡易精神症状評価尺度（BPRS）を含むフォローアップ評価を行い、リスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度を使用したトラフ時の推定ドパミンD2受容体占有率を求めた。データは、3年前に採取し、同一患者で比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・52例中、14例（27％）が、RLAIでの外来治療を継続していた。・血漿サンプル提供に応じた10例（19％）において、リスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度平均値±SDは、22.9±15.6から31.8±17.5ng/mLへと有意に上昇した（p＝0.02）。・推定ドパミンD2受容体占有率は、63.0±10.9％から69.0±11.0％へと上昇した（p＝0.12）。・これらの患者において、BPRS合計スコアの有意な悪化が観察された（平均±SD：34.3±12.7から46.5±16.9、p＝0.003）。　著者らは「血漿中濃度の増加は、臨床転帰の有意な悪化と関連することが示唆された。統合失調症の維持療法におけるD2受容体遮断の最適なレベルについて、さらなる調査が必要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症のLAI切替、症状はどの程度改善するのか LAIは死亡率を上昇させるのか：藤田保健衛生大 LAIを適切に使用するための5つのポイント

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」ホームページでは、「第50回糖尿病学の進歩」（2016年2月19日～20日）で開催された特別企画「製薬会社でキャリアを積んだ私」の講演内容を、動画およびスライドで公開した。「製薬会社でキャリアを積んだ私」概要 （第50回糖尿病学の進歩：特別企画4）【座長】田嶼 尚子氏（東京慈恵会医科大学）成瀬 桂子氏（愛知学院大学 歯学部 内科学講座）●製薬会社でキャリアを積んだ私―ワークとライフの調和のために　杉浦 めぐみ氏　（日本イーライリリー株式会社 臨床開発本部プロジェクトマネジメント本部）●「働き方の構造改革」ライフサイクルを全うするために　多田 智美氏　（ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 マーケティング本部）●Working as professional in Pharma Company　月田 あづさ氏　（サノフィ株式会社 研究開発部門医薬開発本部）　また、同ホームページ「女性医師応援ライブラリ」コーナーでは、その他にも開催された関連イベントについて講演動画・スライドを掲載している。関連リンク特別企画4「製薬会社でキャリアを積んだ私」（第50回糖尿病学の進歩）（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　気管支喘息の有病率は減少していないが、本邦での年間死亡数は20年前に7千人を超えていたものが近年は2千人以下と減じた。その最大の理由として、吸入ステロイド薬の普及が挙げられる。しかし、高用量の吸入ステロイド薬ないし吸入ステロイド＋長時間作用型β2刺激薬でもコントロールに難渋する重症・難治性気管支喘息が約１割でみられる。そこで、さらなる治療効果を求め、抗IgE抗体や抗interleukin-5（IL-5）抗体が臨床に登場した。新規抗IL-5抗体benralizumabは、Il-5のアルファサブユニット（IL-5Rα）を標的とするヒト化モノクローナル抗体で、受容体結合により抗体依存性細胞障害作用を発揮し、ナチュラル・キラー細胞を介し好酸球のアポトーシスを誘導する。すでに、第II相試験で好酸球性喘息の増悪を改善する効果が得られている。本論文では、benralizumabがプラセボ群に比して年間喘息増悪を有意に抑制すると報告している。　本第III相試験（CALIMA試験）の対象は、年齢が12～75歳、中から高用量の吸入ステロイド＋長時間作用性β2刺激薬治療が必要、12ヵ月以上継続、試験前12ヵ月間に2回以上の増悪、などを条件とした。Benralizumab 30mgを4週間に1回投与（Q4W群）、または8週間に1回投与（Q8W群）、プラセボ群に1対1対1の割合でランダムに割り付け、治療は56週間継続し、吸入薬はそれまで通り併用した。エントリー症例は、Q4W群425例、Q8W群441例、プラセボ群440例、脱落症例は149例（11％）であった。主要評価項目はベースライン血中好酸球数300/μL以上での、プラセボ群と比較したbenralizumab群の年間増悪率比とし、2次評価項目は気管支拡張薬投与前FEV1とtotal asthma symptom scoreとした。　結果は、プラセボ群年間増悪は0.93回（95％信頼区間0.77～1.12回）に対し、Q4W群年間増悪0.60回（0.48～0.74回）で、プラセボと比較した率比は0.64（0.49～0.85）、Q8W群年間増悪0.66回（0.54～0.82回）で率比は0.72（0.54～0.95）、といずれも有意だった。気管支拡張薬投与前FEV1のベースラインから56週までの変化量は、benralizumab群で有意に大きかった。56週時点のtotal asthma symptom scoreは、プラセボ群ではベースラインから1.16ポイント低下、Q4W群で1.28ポイント、Q8W群は1.40ポイント低下し、Q8W群で改善が有意だった。ベースラインの好酸球数はQ4W群が中央値470/μL、Q8W群は480/μLだったが、4週時にはいずれも中央値0個/μLに、56週時も0個/μLだった。著者らは、benralizumabはコントロール困難な好酸球性喘息の年間増悪率を有意に減少させたので、この治療が最も効果的な患者群を特定していきたいと結論している。　筆者の読後感として、本薬剤が8週間ごとの投与でも有効性を発揮していた点を評価したい。しかし本論文だけでは、すでに導入されている抗IL-5抗体との優劣が不明、治療レスポンダーの抽出項目が不明、薬価はどうなるのかなど、今後解明すべき問題は残されている。また、ほぼ同時かつ同一条件でbenralizumabを評価するSIROCCO試験がLancet上に掲載されているが、両試験を一括報告できていれば、より説得力のある論文になったであろうことが惜しまれる。

禁煙がうまくいかないときのチェックポイント確認しよう ５つの E② EQUIPMENT（道具）道具（Equipment）を上手に使おう！ 禁煙補助薬（飲み薬、貼り薬など）を上手に活用。 スマートフォンなどのアプリも便利です。 昆布やガムなどもタバコの代替品として有効なアイテムです。・禁煙チャレンジに、“素手”で闘う必要はありません！・タバコの代わりになる嗜好品や、禁煙を後押しするアイテムをうまく取り入れながら、最終的には禁煙を達成しましょう。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

小児科医はポケモンGOの悪影響を懸念すべき？ >FREEIMAGESより使用 いわゆる健康アプリは、健康的になりたいという人に向けて開発されたものです。しかし、今はやりのポケモンGOは、健康を目的にしたアプリではありません1)。ただ、かなりの距離を歩くことになるため、健康的な側面がマスメディアにも取り沙汰されています。 そういうこともあり、ポケモンGOの論文がそろそろチラホラ出てくる時期だろうと思いますが、さすがに医学的なアウトカムを設定した研究は、2016年9月時点ではまだ見当たりません。ポケモンGOをプレイすると、減量や身体活動性に良好なアウトカムが出そうですね。 Serino M, et al. Pokémon Go and augmented virtual reality games: a cautionary commentary for parents and pediatricians. Curr Opin Pediatr. 2016;28:673-677. この短報は小児科医に向けて書かれたものです。ポケモンGOの普及によって、それをプレイする小児にどのような影響が出るのか早期に議論を促しています。とはいえ、世界的にも今は大人のプレイヤーがかなり多いように見受けられますが…。レアモンスターが出たという情報で公園に殺到しているのも、ほとんどが大人ですよね。ポケモンGOの利点は、運動の機会が増えること、また社会的活動や野外活動が増えることです。一方、欠点としてケガや事故、誘拐、不法侵入、暴力、過度の課金などが挙げられます。実際に日本でも交通事故がニュースになっています。筆頭著者のSerino医師は、子供を守るために、親や小児科医がポケモンGOのことを知り、過度にゲームにはまらないよう緩衝材となるべきだと警鐘を鳴らしています。その一方で日本では、車や自転車を運転しながらポケモンGOをプレイするマナーの悪い大人もます（マナーの問題どころではありませんが）。良識のある大人が、子供の手本となるべきだと常々思います。ちなみに私は時間がもったいないのでポケモンGOはプレイしていません。参考資料1）McCartney M. BMJ. 2016;354:i4306.インデックスページへ戻る

　医師からの推奨は、医療の意思決定を行う際、不可欠な要素である。しかし、意思決定プロセスのどの時点で行うことが最も良いのか、患者に悪影響を与えないかについては不明なままである。ドイツ・ミュンヘン工科大学のJohannes Hamann氏らは、これらの疑問に対し、統合失調症患者を対象とした検討を行った。BMJ open誌2016年9月16日号の報告。　仮説の意思決定ビネットを含む実験研究を行い、3条件（アドバイスなし、早期アドバイス、後期アドバイス）での医師からの推奨が、患者の意思決定へ及ぼす影響を比較した。ドイツの精神科病院21施設より、統合失調症患者208例が参加した。主要評価項目は、予備試験において多くの患者が好ましくないとした、各条件下でのオプションを選択する患者数とした。副次的評価項目は、患者満足度と誘導抵抗とした。　主な結果は以下のとおり。・後半アドバイス患者49例では、他の条件下と比較し、自身の好みに反したアドバイスをより頻繁に受け入れた（早期アドバイス患者36例：p＝0.024）。・患者にアドバイスを与えることは、すべての医師にとって重要な業務の1つであり、意思決定共有の重要な要因であるが、これまでその影響を明らかにする実証的エビデンスはなかった。・効果メカニズムは解明されていないものの、医師からのアドバイスを受けた時点はいつかが、統合失調症患者の判定行動に影響を及ぼすことが示された。関連医療ニュース 抗精神病薬注射剤を患者は望んでいるのか 統合失調症患者、どんな剤形を望んでいるのか 治療抵抗性うつ病患者が望む、次の治療選択はどれ

　LDL受容体の発現増加を介して低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値を低下させるスタチン療法と非スタチン療法の比較において、LDL-C値低下当たりの主要血管イベントの相対リスクは同等であることが明らかとなった。LDL-C値の低下が、主要冠動脈イベント発生率の低下と関連することも確認された。これまで、非スタチン療法によるLDL-C低下の臨床的な有益性はよくわかっていなかったが、米国・ハーバード大学医学大学院のMichael G. Silverman氏らが、LDL-C低下と相対的心血管リスク減少との関連を、スタチン療法 vs.非スタチン療法で検討するシステマティックレビューとメタ解析を行い報告した。JAMA誌2016年9月27日号掲載の報告。異なる9種のLDL-C降下療法についてメタ解析　研究グループは、MEDLINEおよびEMBASEデータベースを用い、1966年～2016年7月に発表された異なる9種類のLDL-C降下療法（スタチン療法および非スタチン療法）に関する無作為化臨床試験で、心筋梗塞を含む臨床転帰が報告された試験を検索した。調査期間が6ヵ月未満または臨床的なイベントが50症例未満の研究は除外。2人の研究者が独立してデータを抽出し、メタ回帰解析を行った。　主要評価項目は、LDL-C値の絶対的減少による主要血管イベント（心血管死、急性心筋梗塞または他の急性冠症候群、冠動脈再建術、脳卒中）の相対リスク、およびLDL-C達成値と主要冠動脈イベント（冠動脈死または心筋梗塞）5年発症率との関連であった。主要血管イベントリスクがスタチン療法で23％、非スタチン療法で25％低下　計49試験の31万2,175例（平均年齢62歳、女性24％）、主要血管イベント3万9,645例がレビューに組み込まれた。ベースラインの平均LDL-C値は3.16mmol/L（122.3mg/dL）であった。　LDL-C値1-mmol/L（38.7mg/dL）低下当たりの主要血管イベント減少の相対リスクは、スタチン療法で0.77（95％信頼区間[CI]：0.71～0.84、p＜0.001）、非スタチン療法4種（食事療法、胆汁酸排泄促進剤、空腸バイパス術、エゼチミブ）で0.75（95％CI：0.66～0.86、p＝0.002）であった（両群間差p＝0.72）。これら5種類の治療を併せると、LDL-C値1-mmol/L低下当たりの主要血管イベント減少の相対リスクは0.77（95％CI：0.75～0.79、p＜0.001）であった。　他の介入については、臨床試験でのLDL-C値低下の程度を基にした相対リスクの観測値 vs.予測値は、ナイアシンでは0.94（95％CI：0.89～0.99） vs.0.91（同：0.90～0.92）で有意差はみられなかったが（p＝0.24）、フィブラート系薬では0.88（0.83～0.92） vs.0.94（0.93～0.94）と予測値より観測値が有意に低かった（p＝0.02、すなわちリスク低下が大きかった）。一方、CETP阻害薬は1.01（0.94～1.09）vs.0.90（0.89～0.91）で、予測よりもリスク低下が少なかった（p＝0.02）。PCSK9阻害薬は0.49（0.34～0.71） vs.0.61（0.58～0.65）で有意差は認められなかった（p＝0.25）。　LDL-C達成値（絶対値）は、主要冠動脈イベント発生率と有意に相関しており、1次予防試験ではLDL-C値1mmol/L低下当たりイベント発生率は1.5％低下（95％CI：0.5～2.6、p＝0.008）、2次予防試験では4.6％低下した（同：2.9～6.4、p＜0.001）。【お知らせ】本文内に誤解を招く表記があったため、一部変更いたしました（2016年10月12日）。

　低比重リポ蛋白（LDL）にアポリポ蛋白(a)（apo[a]）が結合したリポ蛋白(a)（Lp[a]）の増加は、心血管疾患および石灰化大動脈弁狭窄症の遺伝的リスク因子であることが知られている。現在、apo(a)を標的としたオリゴヌクレオチドのIONIS-APO(a)Rxと、肝細胞に高度かつ選択的に取り込まれるようデザインされたリガンド結合アンチセンスオリゴヌクレオチドのIONIS-APO(a)-LRxが開発中であるが、とくに後者がLp(a)濃度を低下させる有効かつ忍容性のある新しい治療薬として有望であることが明らかとなった。米国・Ionis PharmaceuticalsのNicholas J Viney氏らが、IONIS-APO(a)Rxの第II相試験とIONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相試験の2件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。IONIS-APO(a)Rxの健常成人を対象とした第I相試験では、用量依存的に血漿Lp(a)濃度が減少することが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2016年9月21日号掲載の報告。IONIS-APO(a)Rxの100～300mg投与でLp(a)濃度が約70％低下　まずIONIS-APO(a)Rxの第II相試験は、カナダ、オランダ、ドイツ、デンマーク、英国の13施設で実施された。2014年6月25日～2015年11月18日に、Lp(a)濃度が異なる2つのコホート（A［125～437nmol/L］51例、B：［≧438nmol/L］13例）の計64例を、IONIS-APO(a)Rx皮下投与用量漸増群（4週間ごとに週1回100mg、200mg、300mgと増量）またはプラセボ（生理食塩水）投与群（週1回12週間）に、コホートAは1対1、コホートBは4対1の割合で無作為に割り付けた（IONIS-APO(a)Rx群計35例、プラセボ群計29例）。　主要評価項目であるper-protocol集団（6回以上治験薬の投与を受けた被験者）における85日または99日時点での空腹時血漿Lp(a)濃度のベースラインからの平均変化率（平均±標準偏差[SD]）は、IONIS-APO(a)Rx群のコホートAで－66.8±20.6％、コホートBで－71.6±13.0％であった（いずれもp＜0.0001 vs.プラセボ（コホートA＋B）群）。IONIS-APO(a)-LRx 40mg投与でLp(a)濃度が約90％低下　次にIONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相ヒト初回投与試験は、カナダ・トロントのBiopharma Servicesの第I相部門で実施された。2015年4月15日～2016年1月11日に、健常者（Lp[a]≧75nmol/L）58例が登録され、単回投与試験でIONIS-APO(a)LRx皮下投与群（10mg、20mg、40mg、80mg、120mg）またはプラセボ群に3対1の割合で、反復投与試験（第1・3・5・8・15・22日の6回投与）でIONIS-APO(a)LRx皮下投与群（10mg、20mg、40mg）またはプラセボ群に8対2の割合で、それぞれ無作為に割り付けた（単回投与試験計28例：10mg群3例、20mg群3例、40mg群3例、80mg群6例、120mg群6例、プラセボ群7例／反復投与試験計30例：10mg群8例、20mg群8例、40mg群8例、プラセボ群6例）。　主要評価項目の解析対象集団は、無作為化されかつ治験薬の投与を最低1回以上受けた被験者であった。結果、単回投与試験では、IONIS-APO(a)-LRxのすべての用量群で主要評価項目である30日時点の平均Lp(a)濃度の用量依存的な有意な減少が認められた。一方、反復投与試験では、主要評価項目である36日時点での平均Lp(a)濃度のベースラインからの平均変化率が10mg群－66±21.8％、20mg群－80±13.7％、40mg群－92±6.5％であった（p＝0.0007、IONIS-APO(a)-LRx全体 vs.プラセボ群）。　安全性については、どちらのアンチセンスオリゴヌクレオチドでも確認された。第II相試験において重篤な有害事象（心筋梗塞）がIONIS-APO(a)Rx群で1例、プラセボ群で1例確認されたが、治験薬に関連するものではないと判断された。注射部位反応がIONIS-APO(a)Rxでは12％に認められたが、IONIS-APO(a)-LRxでは確認されなかった。

　団塊の世代の高齢化に伴い、がん患者の人口動態も大きく変わることが予想されており、それに対応できる専門医の配置などを含めた医療体制を整えていくことが求められている。とくに、首都圏近郊にはおよそ200万人の団塊の世代が居住しているといわれており、がん患者の地域分布は大きく変化していく可能性があると考えられている中で、乳がん患者データから将来のがん患者の人口動態変化を予測した、神奈川県立がんセンターの片山 佳代子氏らによる研究結果がPLOS ONE誌2016年8月17日号に発表された。　著者らは、神奈川県の地域がん登録データを活用し、2010年の乳がん罹患率と年齢群ごとの予測女性人口を基に、各地域における将来の乳がん患者数を推算した。その結果、全年齢の乳がん罹患率は、都市部においては2040年にかけて増加傾向になると予測されているが、その他の地域では減少傾向になるとみられている。しかし、65歳以上のみでみると、乳がんの罹患率はすべての地域で増加することが予測され、とくに都市部においては、2035年には2010年と比較して82.6％、2040年には102.2％増加するとみられている。　また、2010年の乳がん専門医1人当たりに対する乳がん患者数は64.3人であった。これは、都市部のみでみると、59.3人から2040年には77.7人に増加し、他の地域では減少することが予測されている。これらの結果から著者らは、とくに都市部において、乳がん患者の急速な増加とそれに伴う、治療の需要が増加することが示唆される、と記している。

第1回　「眼底所見」はこれだけ 第2回　「糖尿病網膜症」はこれだけ 第3回　「緑内障」はこれだけ 第4回　「白内障」はこれだけ 第5回　「加齢黄斑変性」はこれだけ 第6回　「結膜炎」はこれだけ 第7回　「眼科コモンディジーズ」はこれだけ プライマリケア診療で眼科疾患と出会う機会は意外と多いもの。しかしながら、プライマリケア医が眼科診療を学習する機会はほとんどないのが現状です。このDVDでは、「これだけ知っておけば非眼科医として適切な眼科診療ができる」実践的な眼科診療のポイントをまとめました。日常診療でとくに重要な疾患を取り上げ、それぞれ紹介していきます。講師は、プライマリケア医への眼科教育に積極的に取り組む、京都府立医科大学眼科学教室／京都大学医学教育推進センターの加藤浩晃先生です。第1回「眼底所見」はこれだけ　Dr.加藤のこれだけ眼科、第1回は先生方からリクエストの多い眼底所見について取り上げます。前半は最近の眼底検査機器とその特徴、後半は眼底所見のポイントについて糖尿病や高血圧などの内科疾患も含めて紹介します。眼底所見、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第2回「糖尿病網膜症」はこれだけ 糖尿病患者の約2割が罹患しているといわれる糖尿病網膜症。緑内障に次いで失明原因の第2位です。糖尿病網膜症は糖尿病罹患5～10年で発症率が高まると言われていますが、中期以上に進行しないと自覚症状が現れない、厄介な合併症です。番組では、網膜症の進行度、症状と所見などの基本知識。発症予防のための血糖管理、眼科受診の間隔などの実践的知識を紹介します。糖尿病網膜症、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第3回「緑内障」はこれだけ高齢疾患である緑内障。先生の患者さんにも大勢いらっしゃるのではないでしょうか？緑内障は症状が現れるころには、すでに中期以降に進行しているため、プライマリケア医による早期発見・治療はとても重要です。番組では、緑内障の眼底所見、頭痛や悪心嘔吐など身体症状を呈する緑内障発作の初期対応、また、抗コリン薬など緑内障禁忌薬が使える患者の見分け方などについてわかりやすく紹介します。緑内障、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第4回「白内障」はこれだけ 高齢化とともに増加する白内障。患者さんから白内障について質問されることもあるのではないでしょうか？白内障は眼科の代表的疾患ですが、加齢だけでなく、糖尿病、ステロイドが原因となることもあります。また、転倒リスクや死亡率も上昇するとも相関するなど眼科以外の診療科とも関連の深い疾患です。番組では、白内障の初期サイン、眼底所見の特徴、また、眼科医がどのような検査治療を行っているかをわかりやすく紹介します。白内障、これだけ知っておけば患者さんに質問されても大丈夫です。第5回「加齢黄斑変性」はこれだけ 加齢黄斑変性は文字どおり加齢に伴い発症し、視野中心部の歪みを特徴する疾患です。有病率は50歳以上の80人に1人。失明原因の第4位と高齢者のQOLを著しく害する疾患です。しかしながら、病識が少ないため老化による視力低下として見過ごされることも少なくありません。番組では、加齢黄斑変性のサイン、眼科医が行う検査や治療などについてわかりやすく紹介します。加齢黄斑変性、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第6回「結膜炎」はこれだけ 結膜炎は白目（結膜）に炎症が生じる非常にコモンな眼科疾患です。また、プライマリケア医でも十分治療できる疾患だと言われています。番組では結膜炎の3つのタイプ、ウイルス性、アレルギー性、細菌性の特徴と簡単な見分け方、さらに目の充血と出血の違いも紹介します。結膜炎、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第7回「眼科コモンディジーズ」はこれだけ 前眼部で診察できる眼科コモンディジーズについて取り上げます。非眼科医が出会う眼科疾患の80％以上はまぶた、角膜、結膜、水晶体などの前眼部疾患です。この番組では、上眼瞼の翻転、フルオレセイン染色などプライマリケアでできる前眼部診察や、麦粒腫、ドライアイなど代表的な前眼部疾患診療のポイントについてわかりやすく紹介します。前眼部病変、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。

第1回　Step Beyond ACLS1　心肺蘇生ガイドライン2015第2回　Step Beyond ACLS2　心肺蘇生ガイドライン2015　Part2第3回　Advance ECG1　忘れてない？12番めの誘導aVR第4回　Advance ECG2　右脚ブロックのツボ 12年目突入の大人気シリーズ！エビデンスと経験に裏打ちされたDr.林の面白くてわかりやすい講義は期待を裏切りません！爆笑症例ドラマも役者ぞろいで引き込まれること間違いなし！シーズン12上巻のテーマは「心肺蘇生ガイドライン2015」と「心電図」です。Step Beyond ACLSでは2015年に改訂された心肺蘇生ガイドラインの変更のポイントを中心にACLSについて解説します。患者さんの予後のために、一歩先をゆくACLSを実践しましょう！そして、Advance ECGでは忘れられがちな12番目の誘導aVRの読み方と右脚ブロックの次に何を読むべきかを徹底レクチャー。仮面ライダーの法則とグリコの法則、Dr.林があみ出した笑って覚える法則で、心電図の読影力を高めていきましょう！第1回　Step Beyond ACLS　心肺蘇生ガイドライン2015 「心肺停止で救急搬送の76歳男性」今回は、2015年に改訂された心肺蘇生ガイドラインの変更のポイントを中心にACLSについて詳しく解説します。胸骨圧迫の速さや深さは？気管挿管や換気回数は？アドレナリンの使用は？変更点をしっかりと押さえ、実践していきましょう。それが、患者さんの予後に直結します。第2回　Step Beyond ACLS　心肺蘇生ガイドライン2015　Part2「院内で倒れ、死戦期呼吸を呈する56歳男性」前回に引き続き、心肺蘇生ガイドライン2015の変更のポイントを中心に解説します。心臓カテーテルの適応、蘇生後の体温管理療法や酸素投与、そしてアドレナリン投与などこれまで救急の現場で当たり前に行われてきたことが大きく変わっています！一つひとつエビデンスを吟味しながら見ていきましょう。第3回　Advance ECG　忘れてない？12番めの誘導aVR「持続する心窩部痛の63歳女性」今回のテーマは12誘導心電図。実は11誘導までしか見ていないということはありませんか？12番めの誘導aVRを読めるかどうかで、患者さんの予後を大きく変えることもあります。さらに1歩踏み込んで、aVRでのST上昇時に、v1、aVLのSTを合わせて読むこと。その波形が.仮面ライダーの法則、そしてグリコの法則の時は要注意です。この法則はDr.林があみだしたもの。これで、12番めの誘導を忘れることはないでしょう！症例ドラマでは仮面ライダーBlack講座も！こちらも必見です。第4回　Advance ECG2　右脚ブロックのツボ 心電図で右脚ブロックを見たとき、安心して患者さんを帰してしまっていませんか？実は、安心できない右脚ブロックがあります。それを読むためのツボをDr.林が徹底解説そのほか見落としがちな心電図所見も取り上げます。そして、またも新法則が！その名もDr.林の便所の法則。どんな法則なのかは見てのお楽しみ。笑って、笑って、笑って、そして学んでください。

百三十九の段　「ハドソン川の奇跡」を観た！2009年1月15日、ニューヨークのラガーディア空港を出発したUSエアウェイズ1549便は離陸直後のバードストライクによって両方のエンジンが故障してしまった。グライダー状態になった機体を850メートルの上空からラガーディア空港に戻すか、近くのテターボロ空港に向けるか、決断を迫られたサレンバーガー機長はいずれも不可能と判断してハドソン川への着水を決行する。奇跡的に155人の乗客乗員の生還を果たすことができたにもかかわらず、機長とスカイルズ副操縦士は国家運輸安全委員会（National Transportation Safety Board, NTSB）の事故調査で厳しい取り調べを受ける。NTSBの調査ではコンピューターシミュレーションとフライトシミュレーターのいずれにおいても「両空港への着陸が可能であった。ハドソン川への着水は無謀であり、むしろ乗客乗員を危険にさらしただけだった」という結果が出て、2人は窮地に陥る。以上のようなあらすじです。実際のハドソン川への奇跡の着水は、ニュースでも何度も報道されたので私自身もよく覚えているのですが、その後の事故調査でこのようなドラマがあったとは知りませんでした。映画自体は非常に面白く、スリルと人間ドラマに富むものでした。ぜひ読者の皆様にも観ていただきたいと思います。しかしこれ、他人事ではありません。あの時こうすれば良かった本当はこちらのほうが正しかったなどということを、何週間もかけた調査の後に言われても困りますよね。サレンバーガー機長がバードストライク後にハドソン川着水を決断し「brace for impact（衝撃に備えよ）」と宣言するまで僅かに208秒だったのですから、何をか言わんやとはまさにこのこと。バードストライクから着水までの数分間は、まさに映画ならではの緊迫感でした。どんどん高度が下がっていくコクピットの中で、サレンバーガー機長とスカイルズ副操縦士は、次々に緊急時の手順に従ってエンジン再始動を試みたり補助動力装置を起動したりします。その一方で、地上の管制官とも連絡を取りました。連絡を受けた管制官も即座に決断し、ラガーディア空港では全機上空待機、続いてテターボロ空港でも全機上空待機の処置を取り、1549便のために両空港の滑走路を確保します。しかし、そうこうしているうちに1549便のレーダーからの消失という最悪の結果を迎えてしまいました。ところが1549便は、ジョージワシントンブリッジをギリギリのところでかすめ、ハドソン川への着水を果たしたのです。着水と同時に機内に侵入してくる水をかき分けて、停電した暗い通路を乗客達が非常口に向かいます。運悪く後方の非常口は使えず、前方と翼の上に脱出するしかありませんでした。サレンバーガー機長とスカイルズ副操縦士、そして3名の客室乗務員はただちに機体後方に向かい、乗客たちを的確に誘導しました。傾きつつある機体の中で乗客が残っていないことを見届けた上で、最後に機長が脱出します。着水現場にかけつけたフェリーや水上タクシー、沿岸警備隊などが、機体水没までのわずか1時間の間に乗客乗員全員を救助することができたのは、まさにハドソン川の奇跡でした。サレンバーガー機長によるハドソン川着水の決断も大したものでしたが、われわれ医師も緊急の判断を求められることがあります。心拍停止から瞳孔が散大するまで僅か40秒、脳が不可逆的ダメージを受けるまで4分間しかありません。そう考えると、何事も日頃から即断即決する癖をつけておいたほうがよさそうですね。読者の皆様にはぜひ、この映画を劇場で観ていただきたいと思います。公聴会の最後で発言を求められたスカイルズ副操縦士の一言がなかなか面白かったです。1987年のアメリカ映画「アンタッチャブル」のエリオット・ネスの名台詞を思い出しました。脚本を書いた人も意識していたのかもしれません。ということで最後に1句事故あれば　即座に決断　実行だ