バイエル薬品株式会社は7月6日に都内にて、リアルワールド・エビデンスに関するプレスセミナーシリーズの第2回を開催し、慶應義塾大学医学部循環器内科特任講師の香坂 俊氏と東邦大学医学部内科学講座循環器内科学分野主任教授 池田 隆徳氏が登壇した。（第1回：リアルワールドの成績はどう読み解くべき？）リアルワールド・エビデンスはなぜ必要か？　リアルワールド・エビデンスとは、臨床研究のうちコホート研究、データベース研究、症例対照研究と呼ばれるものから得られるエビデンスのことである。香坂氏は、開発段階の無作為化対照試験（RCT）の問題点が明らかになった事例として、心不全の標準治療に抗アルドステロン薬を追加することの有効性を示したRALES試験を紹介した。同試験の発表後、カナダ・オンタリオ州では高カリウム血症による入院が顕著に増加したという。その原因として、リアルワールドでは臨床試験で除外されていた腎機能障害例などにも同療法が使用されたことや、実臨床では臨床試験ほど厳格な管理が行われない点などが考えられている。これらのことから、薬自体の有効性はRCTから確認できるが、治療法を適応できる人やその恩恵を享受できる人を見極めるために、リアルワールド・エビデンスが重要であることを同氏は説明した。　そのうえで、「RCTが可能性を示し、診療ガイドラインがルールを設定し、それに沿って実践した結果であるリアルワールド・エビデンスが、さらにフィードバックをかけるという循環が機能することが、現在の医療においてあるべき体制である」と述べた。解析対象9,000例、リバーロキサバンのリアルワールドでの使用成績は？ 　続いて池田氏が講演し、臨床試験の結果とリアルワールド・エビデンスにおいて、一貫性が得られるかどうかを検証する必要があると述べた。また、欧米と日本では用量設定が異なることから、日本におけるリアルワールド・エビデンスが重要であることを強調し、同氏が委員を務める、平均観察期間392日、9,011例を解析対象としたリバーロキサバン市販後特定使用成績調査XAPASSの第3回中間集計結果（2015年9月15日時点）を発表した。　同調査では、重大な出血事象1.31％/年、脳卒中・非中枢神経系塞栓症・心筋梗塞の複合イベントの発現1.42％/年であり、第III相臨床試験であるJ-ROCKET AF試験と比較して、予測し得ない頻度の出血関連イベントや複合イベントは確認されていないとのことである。この結果を受けて、同氏は、リアルワールドにおける有効性と安全性はこれまでのところ、きわめて良好なバランスであるとの見解を示した。今後、用量ごとのアウトカム、ならびに服薬アドヒアランスとの関係についても、より詳しく調査していく予定であると述べた。本解析結果の詳細は、8月に開催される2016年欧州心臓病学会（ESC）のLate Braking Science Sessionで発表される予定だ。

　インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。

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　日本食は、認知症発症の予防効果を有すると推測されているが、この課題を検討した報告はまだない。東北大学の遠又 靖丈氏らは、前向きコホート研究により、日本人高齢者を対象に、食事パターンと認知症発症との関連を検討した。The journals of gerontology誌オンライン版2016年6月29日号の報告。　自治体ベースのコホート研究（大崎コホート研究）に参加した、65歳以上の高齢者1万4,402人を5.7年間フォローアップしたデータを分析した。食物摂取頻度調査票を用いて、39の食品および飲料の消費に関する主成分分析を行い、食事を日本食パターン、動物性食品パターン、高乳製品パターンの3種類に分類した。認知症発症に関するデータは、公的介護保険データベースより収集した。　主な結果は以下のとおり。・7万1,043人年のフォローアップ中、認知症発症率は9.0％であった。・日本食パターンのスコアは、認知症発症リスクの低さと関連が認められた（最高四分位 vs.最低四分位；HR：0.80、95％CI：0.66～0.97、p＝0.016）。・動物性食品パターンおよび高乳製品パターンでは、認知症発症との有意な関連は認められなかった。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは 認知症によいサプリメント、その効果は 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大

　入院中に心房細動を新規発症した患者の転帰は明らかにされておらず、同患者集団のマネジメントについて現行ガイドラインは特記していない。米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のDaniele Massera氏らは、入院中に心房細動を新規発症した患者の大規模コホートを対象に、死亡および院内発症脳卒中の発症率を検討した。その結果、入院患者における心房細動の新規発症が、脳卒中の院内発症率と死亡率の増加に独立して関連していることを示した。Europace誌オンライン版2016年5月20日号掲載の報告。　対象は、2005年4月20日～2011年12月31日に3次大学医療センターに入院した50歳以上の患者8万4,919例。患者を「心房細動を新規発症」「心房細動の既往あり」「心房細動なし」にカテゴリ化し、人口統計学的変数を比較した。一般化推定方程式（GEE）によるアウトカム比較には、傾向スコアマッチ解析を用いた。主要エンドポイントは30日および1年の全死亡、ならびに院内発症脳卒中だった。入院患者のうち1,749例（2.1％）が新規に心房細動を発症した。　主な結果は以下のとおり。・入院中に新規発症した心房細動患者の30日および1年の全死亡率は、心房細動のない患者よりも高かった（30日時点：OR 2.28、95％CI：1.72～3.02、p＜0.0001；1年時点：RR 1.53、95％CI：1.36～1.73、p＜0.0001）。また、心房細動の既往のある患者と比較したところ、30日死亡率は高かったが（OR 1.52、95％CI：1.06～2.17、p＝0.02）、1年時点ではこの傾向は有意ではなくなった（RR 1.14、95％CI：0.98～1.34、p＝0.09）。・新規発症の心房細動患者における院内発症脳卒中リスクは、心房細動のない患者よりも高かった（OR 4.53、95％CI：1.36～15.11、p＝0.02）。・新規発症の心房細動患者において、CHA2DS2-VAScスコアは脳卒中の院内発症率と相関していた。

　すでに進行した全身性肥満細胞症に対する、新規開発薬midostaurin（PKC412）の有効性が、米国・スタンフォードがん研究所のJason Gotlib氏らによる国際多施設共同の第II相非盲検試験の結果、確認された。対象被験者には致死率の高い異型肥満細胞白血病の症例も含まれていた。進行全身性肥満細胞症は、予後不良で有効な治療選択肢がないまれな造血器腫瘍を伴う。midostaurinは、疾患発症の主因子であるKIT D816Vを阻害するマルチキナーゼ経口阻害薬である。NEJM誌2016年6月30日号掲載の報告。29医療施設で患者116例を登録、midostaurin 100mgを1日2回経口投与　試験は単群非盲検試験で2009年1月～2012年7月に、29の医療施設で患者116例を登録し、midostaurin 100mgを1日2回経口投与した。　116例のうち89例において、主要有効性集団の包含基準を満たす肥満細胞症の関連臓器障害が認められた（侵襲性全身性肥満細胞症16例、関連造血器腫瘍を有する全身性肥満細胞症57例、肥満細胞白血病16例）。　主要アウトカムは、最良総合効果（best overall response）であった。全生存期間中央値28.7ヵ月、無増悪生存期間14.1ヵ月　全奏効率（overall response）は、60％（95％信頼区間[CI]：49～70）であった。うち45％の患者で、少なくとも1種類の肥満細胞症の関連臓器障害の完全な消失として定義した、著効（major response）が認められた。　奏効率は、進行全身性肥満細胞症の病型の違いや、KITの異型、または既治療を問わず類似していた。　骨髄肥満細胞負荷、および血清トリプターゼ値の最良変化率の中央値は、それぞれ－59％、－58％であった。　全生存期間中央値は、28.7ヵ月であり、無増悪生存期間は14.1ヵ月であった。肥満細胞白血病を認めた16例の全生存期間は9.4ヵ月（95％CI：7.5～推定不能）であった。　全体で56％（65例）の患者で、毒性による投与量減量が行われたが、そのうち32％において、開始用量までの再増量を図ることができた。　頻度の高かった有害事象は悪心（79％）、嘔吐（66％）、下痢（54％）であったが、そのうち薬物関連と思われるGrade III/IVの事象はそれぞれ6％、6％、8％であった。また、新規発症または増悪したGrade III/IVの好中球減少24％、貧血41％、血小板減少29％が認められ、それら患者の多くで血球減少の既往があった。

　高血圧症を合併する原発開放隅角緑内障（POAG）患者において、血圧は眼球後方の血行動態と関連しているのだろうか。セルビア・ベオグラード大学のIvan Marjanovic氏らは、外来患者を対象とした観察研究で、dipper型の高血圧症を有するPOAG患者では血圧と眼動脈の血管抵抗指数（resistivity index）が有意に関連しており、non-dipper型のPOAG患者と比較してdipper型で眼球後方の血行動態パラメータの低下がみられることを明らかにした。European Journal of Ophthalmology誌オンライン版2016年6月21日号の掲載報告。　研究グループは、眼科外来を受診したdipper型およびnon-dipper型の高血圧症を有するPOAGの連続症例を対象に、前向き横断的観察研究を行った。　24時間血圧測定、ドップラー法および脈拍眼圧（ocular pulse amplitude：OPA）測定を同じ日に行い、夜間の血圧が日中から10％以上減少している患者をdipper型、10％未満の患者をnon-dipper型とし、血圧と眼球後方（眼動脈、網膜中心動脈および短後毛様体動脈）の血行動態パラメータとの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、計114例（dipper型78例、non-dipper型36例）であった。・non-dipper型よりdipper型で、拡張終期速度が有意に低く、比抵抗指数（resistivity index：RI）が有意に高かった（どちらもp＜0.0001）。・dipper型では、眼動脈のRIが日中および夜間の収縮期血圧、ならびに日中平均動脈圧と有意に関連していた。

第30回：造影CT検査を適正に行うために監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 CT（Computed Tomography）検査は物体を透過したX線の量をデータとして集めてコンピュータ処理し、物体の断面画像を得る検査です。現在、多くの施設で実用化されている装置はマルチスライスCTと呼ばれ、短時間で広範囲を撮影することができるうえ、立体的な画像（3D画像）を容易に撮像できるようになり、今日の日常診療で欠かせない検査となっています1) 。 今回の記事では造影CT検査撮像の適応、造影剤の副作用などを中心に、適正な使用について今一度整理をしてみます。 以下、American Family Physician 2013年 9月1日号2) より造影CT検査を適切に行うためには造影剤の種類・リスク・禁忌・造影剤使用が適切な臨床状況を知っておくことが必要である。＜製剤の種類と投与経路＞最もよく使用される造影剤はバリウムやヨード製剤があり、投与経路は経口・直腸・静脈・くも膜下投与が挙げられる。経口製剤は一般的に腸の病変が疑われる場合や、腹部・骨盤CTで使用される。直腸投与は直腸穿孔が疑われるときに適応となる。静脈製剤は血管組織や腹部・骨盤の固形臓器の評価の際に適応となる。くも膜下でのヨード製剤投与は脊髄造影で、脊髄・基底槽病変や脳脊髄液漏出の評価に用いられる。＜造影剤の副作用＞ヨードの濃度で高浸透圧か低浸透圧に分類され、ほとんどの施設は非ヨード性製剤（低浸透圧製剤）を使用する。重篤な副反応にはアナフィラキシー症状が挙げられ、頻度は1/170,000とされている。非ヨード製剤のほうが副反応は少ないとされている。造影剤の副作用のリスクとしては、薬剤アレルギーと気管支喘息が挙げられる。また腎障害も造影剤使用の際には注意が必要である。腎機能のスクリーニングとして、検査1ヵ月前にクレアチニンが測定され、一般的にクレアチニン1.5～2.0mg/dL以上、または増加傾向のときに他の投与方法を検討しなければならない。造影剤による腎症を起こすリスク因子は、慢性腎臓病・糖尿病・心不全・高齢・貧血・左室機能障害・大量の造影剤使用が挙げられる。＜造影剤使用の注意点＞静注製剤が忌避を検討すべきときは、造影剤への過敏性の既往・妊娠・甲状腺疾患に対するヨード製剤使用・メトホルミン製剤使用・腎不全が挙げられる。過敏反応はその重症度を評価し、それが小さな反応であれば前投薬（ジフェンヒドラミンとコルチコステロイド）でリスクが減る可能性がある。【アナフィラキシー反応の既往がある患者】緊急時以外は造影剤使用を控えるべきである。【妊婦】造影剤が胎盤を通過するため注意が必要である。アメリカ放射線学会では妊婦に対する造影剤使用の推奨があり、母体と胎児のケアに影響がある情報が造影剤使用でないと得られず、撮像指示医が妊娠後まで待てないと判断した場合に推奨される。【ヨード製剤で加療中の甲状腺疾患の患者】ヨード系造影剤使用で甲状腺へのI-131の取り込みが減弱し、治療効果が落ちるので使用を避けるべきである。【メトホルミン使用の患者】腎機能を変化させメトホルミン排泄を障害する可能性があり、代謝性アシドーシスのリスクが上がる （頻度はまれだが、腎機能障害の患者で相対的に多い）。アメリカ放射線学会の推奨では、腎機能正常時・合併症がないときはメトホルミン使用継続・クレアチニンの測定不要で、それ以外ではメトホルミン内服制限・クレアチニン測定が推奨される。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本放射線技術学会. CT検査. http://www.jsrt.or.jp/data/citizen/housya/ct-01/ (2016.6.30参照). 2） James V,et al. Am Fam Phisician.2013;88(5):312-316

第4回　もっと頸静脈診察を極めよう！今回は、前回に引き続き、頸静脈診察にさらに深くアプローチしていきます。第4回では、さまざまな症例を振り返りながら、実臨床では、頸静脈がどのように動くのか、心音はどのように聴こえるのかなどを平島部長のコンパクトなレクチャーで学習していきます。各項目として、回診編（1）では、内頸静脈診察のまとめを振り返りつつ、傍胸骨拍動、心雑音のフィジカル回診編（2）では、症例を基に腹部圧迫試験の手順とその診断回診編（3）では、外頸静脈からCVPの上昇を診察するテクニックを学んでいきます。視聴後、すぐ臨床で役立つ知識を、目いっぱい詰め込んでお届けするフィジカル教育回診。回診スタートです。

　気候変動の重要な指標である気温の日較差（DTR）は、健康に対する気温変動性の影響を評価するために使用されることが増えている。しかし、統合失調症に対するDTRの影響は、あまりわかっていない。中国・安徽医科大学のDesheng Zhao氏らは、DTRと統合失調症の入院との関連、さらに患者特性や試験期間によりこれらの関連が変化するかを検討した。The Science of the total environment誌オンライン版2016年6月16日号の報告。　2005～14年の中国・合肥市の毎日のDTRと統合失調症のデータを、長期的および季節的傾向、平均気温、相対湿度、その他の交絡因子で調整した後、ポアソン一般化線形回帰と分散型ラグ非線形モデル（DLNM）を組み合わせて分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者において、非常に大きいDTRによる急性の悪影響が観察された。非常に高いDTR後には、統合失調症の1日の入院率が2.7％増加した（95％CI：1.007～1.047、95パーセンタイル vs.50パーセンタイル）。・大きなDTR曝露による統合失調症発症リスクは、最初の5年間（2005～09年）から次の5年間（2010～14年）にかけて増加した。・15～29歳および50～64歳、男性、春または秋生まれ、既婚の統合失調症患者は、DTRの影響に対し、とくに脆弱であると考えられる。しかし、中程度に大きいDTR（75パーセンタイル）と統合失調症との間に有意な関連は認められなかった。・本研究では、非常に大きいDTRは、中国・合肥市の統合失調症患者の入院における潜在的なトリガーであることが示唆された。関連医療ニュース 気温31℃超で気分症状が再発！入院も増加 精神科再入院を減少させるポイントとは 統合失調症の再入院や救急受診を減らすには

　血行動態が保たれた心室頻拍の患者に対してはプロカインアミドとアミオダロンの静脈注射が選択肢となるが、どちらを使用するかについてはガイドラインでさえも明示していない。Mercedes Ortiz氏らは、血行動態の保たれたQRS幅が広い頻拍（心室頻拍の可能性が高い）に対するプロカインアミドおよびアミオダロンの有効性と安全性を評価するために、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。スペインからの報告で、European Heart Journal誌オンライン版2016年6月28日号に掲載された。74例のregular wide QRS頻拍の患者を無作為化　以下の基準を満たす74例が試験の対象となった： QRS幅が120ms以上、120拍/分以上の規則正しい頻拍、血行動態が保たれている、収縮期血圧が90mmHg以上、安静時の息切れや胸痛がない、末梢の循環不全の症状を伴わない。　試験期間は40分間で、プロカインアミド（10mg/kg）もしくはアミオダロン（5mg/kg）を20分間かけて静注し、さらに20分間で効果と安全性を検討した。試験終了後24時間、患者を観察した。　主要評価項目は重大な心臓に関する副作用の発生。副次評価項目は両薬剤の頻拍の急性停止に対する有効性と全観察期間の副作用の発生。プロカインアミド群、心関連副作用が少なく急性停止にもより有効　分析の対象となった62例のうち（12例は除外）、15例（24%）に重大な心臓に関する副作用が発生し、プロカインアミド群（33例中3例、9%）がアミオダロン群（29例中12例、41%）と比べて有意に少なかった（オッズ比[OR]：0.1、95%CI：0.03～0.6、p＝0.006）。深刻な血圧の低下のために電気的除細動を必要としたというのが、最も多い心臓に関する副作用であった。40分以内の頻拍の停止はプロカインアミド群（67%）がアミオダロン群（38%）より有意に多かった（OR：3.3、95%CI：1.2～9.3、p＝0.026）。構造的心疾患を有する49例でも、プロカインアミド群で心臓に関する副作用は少なかった（11% vs.43%、95%CI：0.04～0.73、p＝0.017）。　報告者らは、プロカインアミドの静注は40分以内の急性停止でアミオダロン群より重大な心関連副作用が少なく、有効性も高かったと結論付けている。患者の登録がうまく進まず、26施設で６年かけて実施したが、最終的には登録が遅れ試験を中止し、解析を行ったとしている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　重症外傷患者に対する即時の全身CTスキャン診断は、標準放射線精密検査を行った場合と比較して、院内死亡の低下には結び付かないことが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのJoanne C Sierink氏らによる無作為化試験の結果、示された。先行研究において、外傷患者の初期評価における、全身CTスキャンの生存へのベネフィットが示唆されていた。ただし、レベル1のエビデンス報告はなかった。Lancet誌オンライン版2016年6月28日号掲載の報告。標準精密検査との比較で院内死亡の差を評価　検討は、オランダの4病院とスイスの1病院で行われた。被験者は、18歳以上、易感染性バイタルパラメーターを有し、臨床的に生命の危険が伴うまたは重症の外傷患者であった。被験者を、即時全身CTスキャンを行う群と標準精密検査を行う群（従来画像診断のうえで選択的CTスキャンを施行）に、1対1の割合でALEA法を用いて無作為に割り付けた。割り付けについて医師も患者もマスキングはされなかった。　主要エンドポイントは、院内死亡率で、intention-to-treat集団での解析、およびサブグループ解析として多発性外傷患者群と外傷性脳損傷（TBI）群について分析した。死亡率の差はχ2検定で評価した。有意差なし、サブグループの多発性外傷群やTBI群の解析でも　2011年4月22日～2014年1月1日の間に、5,475例が試験適格の評価を受け、1,403例が無作為化を受けた（即時全身CTスキャン群702例、標準精密検査群701例）。　主要解析には、即時全身CTスキャン群541例、標準精密検査群542例が組み込まれた。解析の結果、院内死亡は、即時全身CTスキャン群86例（16％）、標準精密検査群85例（16％）で群間差はみられなかった（p＝0.92）。　サブグループ解析の結果も同様だった。多発性外傷患者群（解析対象はそれぞれ362例、331例）については、81例（22％） vs.82例（25％）で有意差はみられず（p＝0.46）、TBI群（178例、151例）についても、68例（38％） vs.66例（44％）で有意差はみられなかった（p＝0.31）。　重篤有害事象は、即時全身CTスキャン群3例（1％）、標準精密検査群1例（＜1％）の報告であった（p＝0.37）。そのほかに無作為化後に除外された被験者1例でも報告されている。死亡は全体で5例であった。　著者は、「即時全身CTスキャン診断を受けた患者の院内死亡は、標準放射線精密検査を受けた患者と比較して抑制されない」と結論し、「放射線照射量の増大を考慮し、さらなる検討は患者を絞り込んで、即時全身CTによるベネフィットがあるかを調べるべきであろう」とまとめている。

　米国食品医薬品局（FDA）は2016年7月5日、冠動脈疾患治療に対する初の完全生体吸収性ステントを承認した。Abbott Vascular社のAbsorb GT1生体吸収性スキャフォールドシステム（BVS）は、瘢痕組織の成長抑制のためにエベロリムスを溶出し、約3年間で徐々に体内に吸収される。　Absorb GT1 BVSは、poly（L-lactide）と呼ばれる生体分解性ポリマーで構成される。これは縫合糸など生体吸収性の医療機器に使用される材料である。ステントが不要になると、デバイスは生体に吸収され、動脈内の異物としての存在は徐々に消えていく。吸収後は、心臓専門医の識別のために、留置場所の動脈壁に4つの非常に小さなプラチナマーカーだけが残る。　FDAはAbsorb GT1 BVSの承認に当たり、薬剤溶出金属ステントとの主要心臓有害イベント発生率を比較した2,008例の無作為化試験のデータを評価した。1年後の主要心臓有害事象発生率は、Absorb GT1 BVS群で7.8％であり、対照群（6.1％）と臨床的な同等性を示した。また、1年後のデバイス内の血栓形成率は、Absorb GT1 BVS群で1.54％、対照群では0.74％であった。　Absorb GT1 BVSの禁忌は、エベロリムスまたはpoly（L-lactide）、poly（D、L-lactide）、プラチナなどのデバイス材料に過敏症またはアレルギーを有する患者。また、血管形成術の対象ではない患者、造影剤過敏症患者、アスピリンと他の抗血小板薬の長期併用療法が実施できない患者にも禁忌である。FDAのプレスリリースはこちら

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション13　カイ2乗検定セクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション６　セクション７　セクション８　セクション９　セクション10セクション11　セクション12これまでt検定について学習しました。セクション13では、臨床統計ではおなじみのカイ2乗検定を学びます。■カイ2乗検定を学ぶ今まで学習してきたｔ検定は、数量データを扱うときの検定方法でしたね。これから学習するカイ2乗検定は、標本調査のクロス集計表を用いて、母集団における2項目間の関連性があるかないかを調べる方法です。表38と39を例にみてみましょう。表38　所得層と支持政党表39　所得層と支持政党のクロス集計高所得層はJ政党、中間所得層はM政党、低所得層はK政党の割合が他政党より高く、両者に関連性があるように思われますが、所得階層と支持政党の関係をカイ2乗検定で検証してみましょう。■カイ2乗検定の検定手順を学ぶカイ2乗検定の検定手順を下記に示します。1）仮説を立てる。帰無仮説所得階層と支持政党とは関連性がない。 クロス集計表の実測度数と期待度数は等しい。対立仮説所得階層と支持政党とは関連性がある。2）調査データについて、クロス集計を行う。3）仮説検定の公式を用い、実測度数、期待度数、カイ2乗値、棄却限界値、p値を算出する。4）有意差判定方法1　カイ2乗値と棄却限界値を比較カイ2乗値＞棄却限界値　対立仮説を採択所得階層と支持政党とは関連性があるといえるカイ２乗値≦棄却限界値　対立仮説を採択しない所得階層と支持政党とは関連性があるといえない方法2　p値と有意点を比較（よく用いられる有意点は0.05 ） p値＜0.05　対立仮説を採択所得階層と支持政党とは関連性があるといえるp値≧0.05　対立仮説を採択しない所得階層と支持政党とは関連性があるとはいえない■カイ2乗検定の計算方法表40のようなクロス集計表の件数（度数）を「実測度数」といいます。表40　実測度数表40のセルごとに、縦計×横計÷全数で求めた値を「期待度数」（表41）といいます。期待度数の横％は、どの行も同じになります。すなわち、期待度数で作られるクロス集計では、所得階層と支持政党の関連性がないことになります。表41　期待度数（縦計×横計÷全数）実測度数と期待度数の一致度を、表42のように調べていきます。表42　一致度の算出この合計をカイ2乗値といいます。自由度（項目1のカテゴリー数－1）×（項目2のカテゴリー数－1）＝2×2＝4棄却限界値、p値はExcelなどで求められる。棄却限界値　＝CHIINV（0.05、自由度）　＝　CHIINV（0.05、4） →　9.49p値 ＝CHIDIST（カイ2乗値、自由度）　＝　CHIDIST（12.21、4）→　0.0159カイ2乗値＞9.49　or　p値＝0.0159＜0.05所得階層と支持政党とは関連性があるといえます。■今回のポイント1)標本調査のクロス集計表を用いて、母集団における2項目間の関連性があるかないかを調べる方法がカイ2乗検定！2)実測度数が期待度数に近い値であれば関連性が弱く、かけ離れていれば関連性が強いと判断できる！インデックスページへ戻る

Investigators Interview日本のTAVIリアルワールドを示す「OCEAN-TAVIレジストリ」TAVIは、デバイスの進化、知見の集積、技術の向上により大きく発展している。日本でも2013年に保険償還され現在その施行数は増加している。今回は、日本で初めてTAVIのリアルワールドの実態を示した「OCEAN-TAVIレジストリ」について、同レジストリのLead principal investigatorであり日本初のTAVI指導医である慶應義塾大学 循環器内科 林田健太郎氏に研究の背景とその結果について聞いた。講師紹介

　藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、抗うつ薬治療うつ病患者におけるZ薬補助療法の有効性や忍容性に関する包括的なメタアナリシスを行った。European archives of psychiatry and clinical neuroscience誌オンライン版2016年6月18日号の報告。　著者らは、うつ病患者におけるZ薬の無作為化プラセボ/抗うつ薬単独対照試験を抽出した。有効性と安全性の主要評価項目は、それぞれ寛解率と全原因による中止とした。副次評価項目は、反応率、HAMD合計スコアの改善、無効および有害事象による中止、個々の有害事象とした。リスク比（RR）、NNT/NNH、95％CI、標準化平均差（SMD）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・6件が抽出された。　SSRI＋ベンラファキシン（平均期間：10.5週、平均年齢：44.4±11.8歳）：2,089例　エスゾピクロン＋抗うつ薬：642例　プラセボ＋抗うつ薬：930例　抗うつ薬単独：112例　ゾルピデム＋抗うつ薬：405例・寛解率について、Z薬＋抗うつ薬は、プラセボ＋抗うつ薬よりも優れていた（RR：0.85、NNT：10）。・HAMDスコアの改善について、Z薬＋抗うつ薬は、プラセボ＋抗うつ薬、抗うつ薬単独よりも優れていたものの（SMD：－0.23）、反応率、無効による中止率に有意な群間差はみられなかった。・全原因による中止率に群間差はみられなかった。・有害事象による中止率に群間差はみられなかったが、Z薬＋抗うつ薬は、プラセボ＋抗うつ薬、抗うつ薬単独と比較して、1件以上の有害事象発生（RR：1.09、NNH：20）、めまい（RR：1.76、NNH：25）の発生率の高さとの関連が認められた。　著者らは「Z薬＋抗うつ薬は、プラセボ＋抗うつ薬、抗うつ薬単独と比較して、うつ病治療の有効性の改善が期待できるが、有害事象、とくにめまいへの密なモニタリングが必要である」としている。関連医療ニュース 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は

　欧州連合（EU）で先に承認された医療機器は、米国で先に承認された医療機器と比べて、市販後の安全性に関する警告およびリコールの割合が高いことが、ハーバード大学リベラルアーツ学部のThomas J Hwang氏らによる検討の結果、示された。EUでは、医療機器の承認は民間の認証機関によって行われ、性能基準を満たし安全と見なされれば、同機関が有効性のエビデンスを求めることはほとんどない。そのためハイリスク医療機器についても、米国では食品医薬品局（FDA）が前向き臨床試験を求めるが、EUでは速やかに承認される。そうした中で、厳正な臨床試験が行われずに承認された埋設医療機器の安全性をめぐる議論が巻き起こったのを契機に、EUと米国で規制見直しを求める声が高まっているという。BMJ誌オンライン版2016年6月28日号掲載の報告。EU先行承認 vs.米国先行承認について調査　研究グループは、EUで先行して導入された高性能医療機器の安全性警告とリコール、主な試験アウトカムの公表およびその後の米国での承認について調べるコホート試験を行った。　対象としたのは、2005～10年の間にCEマーキング（Conformite Europeenne marking）の認証を受けEUで承認された心血管系、整形外科系および神経学系の新規医療機器。公的および民間のデータベースを2016年1月時点で検索して、承認についてのプレスリリースおよび発表状況を調べ、またFDAと欧州規制当局のデータベースで米国の承認および安全性警告とリコール状況を調べた。Medline、Embase、Web of Scienceでピアレビューについても調べた。　試験サンプル医療機器の新規性を“重大革新”と“転用拡大”に分類し、機器およびあらゆる安全性警告および回収に関する記述データを抽出。線形回帰モデルを用いて、因子と、EUと米国の承認の違いとの関連を調べた。また、Cox比例ハザードモデルを用いて、因子と安全性警告、リコールとの関連、および重大革新に分類された医療機器の試験アウトカム発表との関連を調べた。　モデルは、時間、治療区分、規制の経路、スポンサー会社の規模、EUでの先行承認、EUでのみ承認について調整を行った。承認後5年で試験結果が入手できるのは全体で37％　対象期間中、全体で309個の新規医療機器がCEマーキングの認定を受けていた。79％が心血管系で、整形外科系12％、神経学系9％であった。4分の1（75個、24％）が“重大革新”の医療機器で、多く（56％）が大会社によって開発されたものだった。　309個のうち206個（67％）が、米国およびEUの両者で承認されたものであったが、うち63％（129/206個）が、EUで先に承認されたものだった。これらEU先行承認医療機器について、米国先行承認医療機器と比較した安全性警告およびリコールに関する補正後ハザード比（HR）は、2.9（95％信頼区間[CI]：1.4～6.2、p＝0.005）であった。　重要試験の結果が発表されていた割合は、重大革新に分類される医療機器でも49％（37/75個）であった。また、全体の承認後5年の発表率は37％であった。　著者は、「試験発表率の低さは、より透明性の高い規制を求めていることを意味するものと受け止めるべき。患者および臨床医は、治療方針を決めるための情報を求めている」と指摘している。

　スタチン治療患者の中断率および再開率を調べた結果、1次予防目的での服用開始患者の中断率は47％、うち再開率は72％であり、2次予防患者ではそれぞれ41％、75％であったという。英国・パーク大学のYana Vinogradova氏らが、同国プライマリケア・データベースを用いた前向きオープンコホート試験の結果、報告した。スタチン治療については先行試験で、中断率が高く、アドヒアランスが低いことが示されている。また傾向として、若年層または高年齢層、女性、マイノリティ、喫煙者、BMI低値、非高血圧または非糖尿病の患者でアドヒアランスが低いことが示されていた。しかし、大半の試験が一般市民の代表を対象としたものではなく、試験デザイン、曝露やアウトカムの定義がまちまちであった。BMJ誌オンライン版2016年6月28日号掲載の報告。英国プライマリケア・データベースで、中断率、再開率および患者特性を調査　研究グループが活用したのは、英国のClinical Practice Research Datalinkで、664人の一般医（GP）が関与していた。2014年10月時点でデータを抽出し、スタチン治療の中断率および再開率を調べ、それぞれの患者の特性を調べた。　対象被験者は、2002年1月～2013年9月の間にスタチン治療を開始した25～84歳。研究グループは、被験者を1次予防群と、2次予防群（心血管疾患の診断歴のある患者）の2群に分類した。試験登録前の12ヵ月間にスタチン処方を受けていた患者は除外した。　主要アウトカムは、スタチン治療中断率（最終処方日と推定される日から90日の間がある）、および中断者における再開率（再開の定義は、中断以降の試験終了までのあらゆる処方）とした。中断-再開の詳細な患者傾向が判明　1次予防群は43万1,023例。追跡期間中央値137週において、中断率は47％（20万4,622例）であり、うち再開率は72％（14万7,305例）であった。2次予防群は13万9,314例。追跡期間中央値182週において、中断率は41％（5万7,791例）であり、うち再開率は75％（4万3,211例）であった。　患者特性を調べた結果、若年層（50歳以下）、高年齢層（75歳以上）、女性、慢性肝疾患の患者は、中断率が高く、再開率が低い傾向が認められた。一方で、マイノリティ、現在喫煙、1型糖尿病の患者は、中断率は高いが再開率も高い傾向がみられた。一方で、高血圧、2型糖尿病の患者は、中断率が低く、たとえ中断しても再開する割合が高い傾向が認められた。　これらの結果は、1次予防群と2次予防群でほとんど変わらなかった。　著者は、「スタチン使用者のうち中断する人は多いが、そのほとんどで再開がみられた。“中断”が想定される大多数の患者にとって、スタチン治療の中断は、幅広く存在する低率アドヒアランス問題の一部にすぎないのだろう」と述べ、「どの患者が中断群または中断-再開群となるかを識別することは、患者および医師にとってポジティブな意味があり、さらなる検討領域であることが示唆される」とまとめている。

　ノボノルディスクファーマ株式会社は6月27日に都内にて2016年米国糖尿病学会（ADA）ハイライトセミナーを開催し、関西電力病院総長/関西電力医学研究所所長の清野 裕氏が「糖尿病治療の流れと最適な治療薬の選択を考える」をテーマに講演した。ADA 2016でとくに注目を集めたトピックとして、「最適な2型糖尿病の管理を目指して新しい糖尿病治療薬をどのように使うか」「糖尿病治療薬の心血管系への影響（大規模心血管アウトカム試験の結果から）」が紹介され、それらを中心に同氏が解説した。個々の状態と病態に合わせた目標設定と治療法選択を　糖尿病治療においては血糖値の低下だけを目指して、低血糖が発生したり、体重が増加したりすることは好ましくないため、「血糖値の改善」「低血糖発現の抑制」「体重の維持または減量」を最終目標とすることが重要であることのことだ。　そして、欧米で第1選択薬となっているメトホルミンへの追加投与として、リラグルチドとグリメピリドを比較した臨床試験の結果を基に、GLP-1受容体作動薬の追加は前述の目標達成に有用であることが説明された。欧米における糖尿病は肥満型が多いため、SU薬の効果が出にくい、という側面があるものの、日本でもGLP-1受容体作動薬の使用について再評価する必要があるのではとの考えが示された。またADAおよび欧州糖尿病学会（EASD）においても患者中心のアプローチをより重要視する傾向になってきており、年齢、罹患期間、生活環境など個々の状態と病態に合わせた目標と治療法選択が必要であることを清野氏は強調した。糖尿病治療薬の心血管系への影響をどう考えるか？　これまでに発表された糖尿病薬の心血管アウトカム試験はDPP-4阻害薬を対象としたものが3件、GLP-1受容体作動薬を対象としたものが1件あったが、いずれもプラセボと比較して非劣性という結果であった。しかし、昨年発表された、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME試験で初めて優越性が示された。それに続き、今回発表されたGLP-1受容体作動薬リラグルチドを用いたLEADER試験でも優越性が認められた。　LEADER試験の主な結果としては、プライマリエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかが発現するまでの時間に関して、プラセボ群に対しリラグルチド群において、13％の有意なリスク低下が示された。また、全死亡については15％の有意な低下がみられ、心血管死単独では22％の有意なリスク低下が認められた。顕性アルブミン尿、血清クレアチン倍加、末期腎不全、腎死亡のいずれかの腎障害が発生するリスクについても22％の有意な低下が認められ、部分集団解析では、eGFR60未満の腎機能低下群でリラグルチドによる心血管イベントリスクの有意な抑制が認められた。優越性が認められた2つの試験結果の違いとは？　プラセボ群に比較して心血管アウトカム抑制の優越性が認められたEMPA-REG OUTCOME試験とLEADER試験だが、清野氏によると、「これら2つの試験では心血管イベントの抑制の仕方が異なる」とのことだ。　両試験を比較すると、イベント発生の傾向に差が認められるようになるのは試験開始後3ヵ月付近である。EMPA-REG OUTCOME試験では、3ヵ月頃からプラセボ群とイベント発生数に顕著な差がみられるようになる。これはエンパグリフロジンに対して著しい反応性を示す患者が存在するためではないかと清野氏はみている。一方でLEADER試験では、1.5年ころから少しずつ両群に差が開いてきている。これはリラグルチドの心血管系への効果が少しずつ現れているためではないかと説明した。　さらに、個別のイベント発生に注目すると、大きな違いがみられる。心血管死については、リラグルチドでも有意な抑制が示されたが、エンパグリフロジンではより顕著な差がみられる。また、非致死性心筋梗塞や非致死性脳卒中についても傾向が異なっており、とくに非致死性脳卒中については、エンパグリフロジンはプラセボ群よりむしろ増加する傾向が示されていることを指摘した。　心不全による入院や心血管死がエンパグリフロジンにより著しい抑制が認められたのは、エンパグリフロジンが血行動態に対して好影響を与えているためではないかとの見方が示された。一方でリラグルチドに関しては、動脈硬化に対して抑制的に働いたのでは、と考えることができ、これら2つの試験におけるイベントの抑制の期間による発現の差、個別のイベント発生率の差は、それぞれの薬剤が異なる作用機序により心血管イベントを抑制しているからでは、との推論が展開された。　最後に、「DPP-4阻害薬の心血管アウトカム試験はすべて非劣性であったが、LEDEAR試験で優越性が示されたのはGLP-1受容体作動薬の作用の強さによるものなのか」との会場からの質問に対し清野氏は、血中の活性型換算からそれも1つの理由である可能性があるが、試験デザインの影響もあることを説明した。これらの試験は心血管イベント既往のある重症度の高い患者を対象としており、これらの条件で優越性を示すことは難しいと考えられ、より軽症患者を対象により長期の試験を行えば優越性が示される可能性もあるのでは、との見解を示した。

　急性期脳出血に対する、積極的降圧療法の効果を検討したATACH-2試験の結果が、N Engl J Med誌に掲載された。ATACH-2は、無作為化オープン比較試験である。発症4.5時間以内で、収縮期血圧180mmHg以上の脳出血患者が、収縮期血圧110～139mmHgを目標とする積極的降圧療法群と、140～179mmHgを目標とする通常治療群に無作為に割り付けられた。当初のサンプルサイズは、1,280例であったが、中間解析で「治療効果なし」と判定され、1,000例の段階で早期終了となった。その結果、3ヵ月間後の高度身体機能障害あるいは死亡（modified Rankin Scale 4-6）の頻度に、割付群間で差を認めなかった（積極的降圧療法群38.7％ vs.通常治療群37.7％、相対危険1.04、p＝0.72）。　ATACH-2の結果は、私がシドニー大学在職中に従事したINTERACT2試験1）の結果と異なるものであった。INTERACT2も無作為化オープン比較試験であり、発症6時間以内で、収縮期血圧150～220mmHgの脳出血患者2,839例が、収縮期血圧140mmHg未満を目標とする積極的降圧療法群と、180mmHg未満を目標とする通常治療群に無作為に割り付けられた。その結果、積極的降圧療法により3ヵ月後の高度身体機能障害あるいは死亡（modified Rankin Scale 3-6）の頻度は約4％減少した（相対危険0.87、p＝0.06）。　なぜ、ATACH-2試験とINTERACT2試験で異なる結果が得られたのであろうか？理由の1つとして、対象者の治療開始前の収縮期血圧の違いがあるかもしれない。ATACH-2試験では収縮期血圧の上限がなかった（平均約200mmHg）のに対し、INTERACT2試験では収縮期血圧の上限を220mmHgに設定していた（平均約179mmHg）。来院時の収縮期血圧が220mmHg以上と非常に高い脳出血患者では、慎重な降圧が必要なのかもしれない。別の理由として、治療開始後の降圧レベルの差もあるかもしれない。ATACH-2試験の積極的降圧療法群では、収縮期血圧110～139mmHgが目標とされ、治療中の収縮期血圧平均値は120mmHg程度であった。一方、INTERACT2試験の積極的降圧療法群では、収縮期血圧130mmHg未満で治療を一時中断するプロトコルだったため、実質的には収縮期血圧130～139mmHgが目標とされており、治療中の収縮期血圧の平均値も140mmHg程度であった。INTERACT2試験のサブ解析において、予後の最も良い至適降圧レベルは130mmHg付近であり、それ以下では、高度身体機能障害/死亡が増加する傾向にあった2）ことを考えると、過度な降圧は避けたほうがよいのかもしれない。　現時点のエビデンスに基づいた場合、脳出血の急性期に血圧をどう管理すべきであろうか？ INTERACT2試験で積極的降圧療法が予後を改善する傾向にあったこと、ATACH-2試験で少なくとも死亡や身体機能障害を増悪させることはなかったことを考えると、今後も積極的降圧療法を行っていくべきであろう。ただし、来院時の収縮期血圧が非常に高い（220mmHg以上）場合には、慎重な降圧が必要かもしれない。また、ATACH-2試験およびINTERACT2試験サブ解析の結果から、過度の降圧を避け、収縮期血圧130～139mmHgを降圧目標とすることが望ましいであろう。