CDK4/6阻害薬は、ホルモン受容体陽性乳がんにおいてしばしば活性化されているCDK4/6をブロックすることによって、G1→Sへの移行を止め、細胞増殖を抑制する。内分泌療法耐性を克服するものとして最も注目されている分子標的薬である。　パルボシクリブは、PALOMA試験において先行してその効果が証明されているが、ribociclibも同様に有効であることが示された。好中球減少が最も頻度の高い有害事象であるが、好中球減少性発熱は非常に少なく（1.5％）、感染率もプラセボ群とほぼ同等であった。　体で感じる重篤な有害事象がプラセボと大きく変わらないことは患者にとっても朗報であり、その点で使いやすい薬剤であろうと想像される。注意すべきは、頻度は低いもののQT延長を示す例があり、突然死のリスクが懸念されるため、使用中は十分なモニタリングが要求される。　パルボシクリブと同様に、現在はまだ無増悪生存期間の延長が示されたのみであり、全生存期間を延長するかどうかについてはさらなる観察が必要である。

第33回：アルコール使用障害のある患者への薬物療法監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 タバコの害は国民全員が知るようになりつつありますが、アルコールの害は日本文化の中で過小評価されている印象があります。ニコチン依存症が1,800万人1) 、アルコール使用障害が593万人2) 、ギャンブル依存症が536万人3) と推定されています。 嗜好に対する行き過ぎた行為にどのように関わるか、人々の日常生活にも密接に関わっている医師にとっても大きな課題だと考えます。最近の枠組みの変化として、DSM5ではアルコール乱用とアルコール依存の区別をなくしてアルコール使用障害として統合を行い、軽度、中等度、重度という表現に変更しています4) （日本でのアルコール医療はICD-10を主に用いており、飲酒量や心身の有害性に応じて危険な飲酒、有害な飲酒、アルコール依存症の診断に分かれています）。 問診でアルコール量が多いなと感じた患者には、積極的にAUDIT（The Alcohol Use Disorders Identification Test）やCAGE（Cut down,Annoyed,Guilty feeling,Eye-opener）を用いていきたいですね。 以下、American Family Physician 3月 15 日号より5) よりUSPSTF（The U.S. Preventive Services Task Force）は、すべての成人に対してアルコール使用障害のスクリーニングと、リスクの高い人や危険な飲み方をする人に対して、アルコール摂取を減らすための簡単なカウンセリングをすることを勧めている。しかし現状は、ハイリスクなアルコール使用障害の一部の大人しか治療を受けていない。FDAに認可を受けた3つの薬は、アルコール使用障害を改善することが証明された：アカンプロサート（商品名：レグテクト：通常用量 333mg6錠分3）、ナルトレキソン（国内未承認）、ジスルフィラム（同：ノックビン：通常用量0.1～0.5g分1～3、アルコールを含む食品を含め併用禁忌）である。アカンプロサートとナルトレキソンはアルコールの消費量を減らして、断酒率を上げるが、効果は中等度である。またジスルフィラムは数十年来販売されているが、効果を裏付けるエビデンスは十分でない。ほかにアルコール使用障害を改善するのに有効かもしれない薬もある。トピラマート（同：トピラ）やガバペンチン（同：ガバペン）などの抗てんかん薬もアルコール摂取を減らすが、長期の研究がない。気分障害がある場合は抗うつ薬もよく、セルトラリン（同：ジェイゾロフト）やフルオキセチン（日本未承認）はうつ病患者のアルコール消費量を減らすかもしれない。オンダンセトロン（同：ゾフラン）は一部の人にとっては、アルコールの消費を減らすかもしれない。さらに、遺伝子を標的とした治療や、必要に応じてすぐ受けられる治療法に対する研究も進められている。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 厚生労働省研究費補助金・第3次対がん総合戦略事業 2） Osaki Y, et al. Alcohol Alcohol. 2016; 51: 465-473. 3） 厚生労働省の研究班（研究代表者＝樋口進・久里浜医療センター院長） 4） DMS-5 Substance Related and Addictive Disorders（物質関連および嗜癖の障害） 5） Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2016;93:457-465.

　小児および青年に対する第2世代抗精神病薬の実際の有用性は、まだよくわかっていない。このような患者は長期にわたり治療を受けているため、重要な研究領域である。イタリア・Scientific Institute IRCCS Eugenio MedeaのMarco Pozzi氏らは、小児外来患者を対象に第2世代抗精神病薬の治療継続性を比較した。The Journal of clinical psychiatry誌オンライン版2016年10月25日号の報告。　リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン治療を行った小児外来患者の非選択的集団において、24ヵ月（2012年3月～2014年3月）の観察研究を行った。（1）使用薬剤の抽出、（2）特定の原因による中止率、用量調節は、薬剤間のカプランマイヤー分析により事後比較、（3）これらアウトカムに影響を及ぼす予測因子をCox多変量モデルにより解析した。　主な結果は以下のとおり。・小児患者184例のうち、処方率はリスペリドン77％、アリピプラゾール18％であった。・オランザピン、クエチアピンの使用率は低かったため、分析対象外とした。・リスペリドンは破壊的行動障害を有する若者男性で処方され、アリピプラゾールはチック障害を有する患者で処方されていた。・全体として、処方後6ヵ月間における中止が多く、24ヵ月時点における中止率は、リスペリドン41.5％、アリピプラゾール39.4％で、同様であった。・単変量解析では、投与量の減少はアリピプラゾール群で高かった（p＝0.033）。・多変量解析では、以下の予測因子が抽出された。　全原因による中止：ベースラインの重症度（HR：1.48、p＝0.001）、用量増加（HR：3.55、p＝0.001）。　患者決定による中止：用量増加（HR：6.43、p＝0.004）、用量減少（HR：7.89、p＝0.049）、併用薬あり（HR：4.03、p＝0.034）、自閉症患者決定による中止は少ない（HR：0.23、p＝0.050）。　副作用に伴う医師決定による中止：ベースラインの重症度（HR：1.96、p＝0.005）、用量増加（HR：5.09、p＝0.016）。　効果不十分に伴う医師決定による中止：ベースラインの重症度（HR：2.88、p0.014）、アリピプラゾール使用（HR：5.55、p＝0.013）。　用量増加：なし。　用量減少：副作用発生（HR：4.74、p＝0.046）、用量減少は自閉症患者では少ない（HR：0.22、p＝0.042）。関連医療ニュース 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索 自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較 アスペルガー障害、高機能自閉症への第二世代抗精神病薬は有用か

　左冠動脈主幹部病変の治療では、冠動脈バイパス術（CABG）が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）よりも良好な予後をもたらす可能性があることが、フィンランド・オウル大学病院のTimo Makikallio氏らが行ったNOBLE試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月31日号に掲載された。欧州では、従来、非保護左主幹部病変の標準的な血行再建術はCABGであるが、最近はPCIの使用が急増している。欧州心臓病学会（ESC）の現行ガイドラインでは、左主幹部病変や非複雑病変、非びまん性病変にはPCIが推奨されているが、その論拠とされる試験は症例数が少なく、最良の治療を決めるには検出力が十分でないという。約1,200例が参加したPCIの非劣性試験　NOBLEは、非保護左主幹部病変を有する患者において、薬剤溶出ステントを用いたPCIのCABGに対する非劣性を検証する非盲検無作為化試験（デンマーク・オーフス大学病院などの助成による）。　対象は、冠動脈造影で視覚的な狭窄度≧50％または冠動脈の入口部、midshaft、分岐部の冠血流予備量比≦0.80の病変を有する安定狭心症、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞の患者であった。　主要評価項目は、主要な心脳血管有害事象（MACCE）の複合エンドポイント（全死因死亡、手技に伴わない心筋梗塞、再血行再建術、脳卒中）であった。非劣性マージンは1.35とした。　2008年12月9日～2015年1月21日までに、欧州9ヵ国36施設に1,201例が登録され、PCI群に598例、CABG群には603例が割り付けられた。両群とも592例ずつがITT解析の対象となった。全死因死亡に差はないが、5年MACCE発生率が高い　ベースラインの平均年齢は、PCI群が66.2歳（SD 9.9）、CABG群は66.2歳（9.4）で、女性がそれぞれ20％、24％（p＝0.0902）を占め、糖尿病を有する患者が両群とも15％含まれた。logistic EUROSCOREは両群とも2（IQR：2～4）、SYNTAXスコアはそれぞれ22.4（SD 7.8）、22.3（7.4）であった。　Kaplan-Meier法による5年MACCE発生率は、PCI群が29％（121イベント）、CABG群は19％（81イベント）で、HRは1.48（95％CI：1.11～1.96）であり、CABG群のPCI群に対する優越性が確認された（p＝0.0066）。　全死因死亡の5年発生率には有意な差はなかった（PCI群：12％ vs.CABG群：9％、HR：1.07、0.67～1.72、p＝0.77）が、手技に伴わない心筋梗塞（7 vs.2％、2.88、1.40～5.90、p＝0.0040）および血行再建術（16 vs.10％、1.50、1.04～2.17、p＝0.032）はPCI群で有意に多く、脳卒中（5 vs.2％、2.25、0.93～5.48、p＝0.073）はPCI群で多い傾向がみられた。　1年MACCE発生率は、2つの群で同じであり（7 vs.7％、リスク差：0.0、95％CI：－2.9～2.9、p＝1.00）、両群間の差は1年以降に生じていた。1年時の全死因死亡（p＝0.11）、手技に伴わない心筋梗塞（p＝0.49）、血行再建術（p＝0.27）、脳卒中（p＝0.16）にも差は認めなかった。　著者は、「これらの知見は、SYNTAX試験の左主幹部病変例とPRECOMBAT試験のメタ解析の結果（5年MACCE発生率、PCI群：28.3％ vs. CABG群：23.0％、p＝0.045）を追認するものである」としている。

　わが国の多目的コホート研究（JPHC研究）で、コーヒーや緑茶を飲む頻度で脳腫瘍のリスクを比較したところ、コーヒーを1日3杯以上飲むグループでリスクの低下がみられ、日本人ではコーヒー摂取が神経膠腫（グリオーマ）を含む脳腫瘍のリスクを減らす可能性が示唆された。International Journal of Cancer誌2016年12月号に掲載。　海外の疫学研究のメタアナリシスでは、コーヒーは予防的に作用しないと報告され、緑茶と脳腫瘍との関連は明らかにされていない。緑茶をよく飲むアジアにおいても、緑茶やコーヒーと脳腫瘍との関連もよくわかっていない。今回、JPHC研究で、日本人におけるコーヒーと緑茶の摂取量と脳腫瘍リスクとの関連が調査された。　本研究は、JPHC研究における10万6,324人（男性5万438人、女性5万5,886人）を調査し、コホートIでは1990年から、コホートIIでは1993年から、2012年12月31日まで追跡調査した。コーヒーと緑茶を飲む頻度を「週に4日以下」「1日1～2杯」「1日3杯以上」の3つのグループに分け、脳腫瘍のリスクを比較した。コーヒーや緑茶の摂取量と脳腫瘍リスクとの関連について、Cox比例ハザード回帰モデルを用いてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中に157人（男性70人、女性87人）が新規に脳腫瘍と診断された。・コーヒー摂取量と脳腫瘍リスクとの間には、男女すべて（1日3杯以上でHR：0.47、95％CI：0.22～0.98）および女性（1日3杯以上でHR:0.24、95％CI：0.06～0.99）において、有意な逆相関が認められた（ただし、本研究では1日3杯以上のグループにおける脳腫瘍は8例と少なかった）。・神経膠腫においても、コーヒー摂取量が多いとリスクの低下傾向が認められた（1日3杯以上でHR：0.54、95％CI：0.16～1.80）。・緑茶摂取と脳腫瘍リスクとの間には明らかな関連は認められなかった。

糖尿病患者がタバコを吸っていると死亡リスクが1.6倍に【対象】糖尿病患者113万2,700例禁煙すればリスクは下がる！ 死亡する確率1.551.191.00非喫煙者喫煙者元喫煙者（禁煙した人）糖尿病患者と死亡リスクを研究した89研究の統合相対リスクPan A, et al. Circulation. 2015;132:1795-804.より作図Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　統合失調症患者における非薬理学的介入（NPI）と末梢脳由来神経栄養因子（BDNF）との関係を調査した研究はいくつかある。昭和大学の真田 健史氏らは、統合失調症（統合失調感情障害を含む）患者を対象に末梢血清および血漿BDNFにおいてNPIの有効性を確認するため、システマティックレビュー、メタ解析を行った。International journal of molecular sciences誌2016年10月24日号の報告。　研究には、289例を含む6件のランダム化比較試験を用いた。メタ解析では、NPI群と対照群間の標準化平均差（SMD）を用いて血中BDNFレベルにおけるNPIの効果を調べた。　主な結果は以下のとおり。・6件の研究のうち、5件は運動、身体的トレーニング、ダイエット製品を使用し、1件は認知トレーニングを使用していた。・NPI群の末梢BDNFレベルは、対照群と比較し増加していた（SMD：0.95、95％CI：0.07～1.83、p＝0.03）。・サブグループ分析では、末梢BDNFレベルにおいて非運動介入の有益な効果が示された（SMD：0.41、95％CI：0.08～0.74、p＝0.01）。・メタ回帰分析では、完了率にSMDの変数が影響することが示唆された（p＝0.01）。　著者らは「不十分なエビデンスであるとしながらも、統合失調症患者に対する補助療法としてのNPI（とくに非運動介入）は、血清または血漿BDNFに良い影響を及ぼすことが示唆された」としている。関連医療ニュース 統合失調症の病態生理とBDNFの関連：産業医科大 統合失調症患者への健康増進介入はやはり難しい 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症にアリピプラゾール補助療法

　冠動脈狭窄患者の治療において、エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールド（Absorb）はエベロリムス溶出金属ステント（Xience）と比較して、力学特性の指標である、血管運動の回復の結果としての内腔径の増加に寄与しないことが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのPatrick W Serruys氏らが進めるABSORB II試験の中期的な検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年10月30日号に掲載された。循環器インターベンション医にとって、務めを終えたら消え去る一過性のスキャフォールドは、長い間の夢だという。生理学的には、固い金属製のケージがなければ、血管運動の堅調さや適応性のあるずり応力、遠隔期の内腔拡張などの回復が促進される可能性がある。約500例の3年時の解析結果　ABSORB IIは、生体吸収性スキャフォールドの導入を支持するエビデンスに基づくデータを生成することで、この技術の付加的な価値を評価する単盲検実対照比較試験（Abbott Vascular社の助成による）。今回は、3年時の中期的な解析の結果が発表された。　対象は、年齢18～85歳、心筋虚血および異なる心外膜血管に1または2個の新たな自然病変が確認された患者であった。被験者は、AbsorbまたはXienceを留置する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。　複合主要エンドポイントは、3年時の硝酸塩の冠動脈内投与後の冠動脈造影による血管運動反応性（投与前後の平均内腔径の変化）の優越性と、冠動脈造影による遠隔期損失径の非劣性（非劣性マージン：0.14mm）であった。　2011年11月28日～2013年6月4日までに、欧州とニュージーランドの46施設に501例が登録され、Absorb群に335例（364病変）、Xience群には166例（182病変）が割り付けられた。抗血小板薬2剤併用の長期投与が今後の研究トピックに　ベースラインの平均年齢は、Absorb群が61.5歳（SD 10.0）、Xience群は60.9歳（10.0）、女性がそれぞれ24％、20％含まれた。糖尿病は両群とも24％にみられ、安定狭心症は両群とも64％、不安定狭心症はそれぞれ20％、22％であり、一枝病変が83％、85％を占めた。　3年時の血管運動反応性は両群間に有意な差を認めず（Absorb群：0.047mm[SD 0.109] vs.Xience群：0.056mm[0.117]、優越性検定p＝0.49）、遠隔期損失径はAbsorb群のほうが大きい（0.37mm[0.45] vs.0.25mm[0.25]、非劣性検定p＝0.78）という結果であり、複合主要エンドポイントは達成されなかった。この内腔径の差は、最小血管面積の血管内エコー検査で確定された（4.32mm2[SD 1.48] vs.5.38 mm2[1.51]、p＜0.0001）。　患者志向の副次エンドポイントであるシアトル狭心症質問票（狭心症の頻度・安定性、身体機能制限、QOL、治療満足度）に「狭心症なしの患者数」を加えた指標、および運動負荷試験は、両群間に有意な差を認めなかった。　一方、デバイス志向の複合エンドポイント（心臓死、標的血管心筋梗塞、臨床的に標的領域の血行再建を要する場合）はAbsorb群で有意に高頻度であり（10％ vs.5％、ハザード比[HR]：2.17、95％信頼区間[CI]：1.01～4.69、log-rank検定p＝0.0425）、この差には主に周術期心筋梗塞（4 vs.1％、p＝0.16）を含む標的血管心筋梗塞（6 vs.1％、p＝0.0108）が寄与していた。　著者は、「今後の研究では、デバイスのサイズの決定やスキャフォールド留置術の最適化における血管内画像法の臨床的インパクトを検討すべきであり、留置後の長期の抗血小板薬2剤併用療法のベネフィットと必要性の検討もトピックとなるだろう」と指摘している。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問１　質問２質問3　標準偏差と標準誤差の違いは何か？■標準偏差と標準誤差仮説検定で最初にすることは、標準誤差（standard error：SE）を求めることです。よく似た統計用語に標準偏差（standard deviation：SD）があります。標準誤差（SE）とは、標準偏差（SD）を√nで割った値です。注）標準誤差と標準偏差とは類似しているので、混乱を避けるため本文では「標準誤差」を「標準誤差（SE）」あるいは「SE」と表します。標準偏差と標準誤差の違いは何か？ との問いのとおり、この標準誤差（SE）とはいったい何なのかが気になりますね。この式の中にある標準偏差（SD）はおわかりだと思います。データの散らばりの程度を示す値です。SDが大きいと、外れ値があったり、解熱剤でいえば解熱の効果が患者によって異なったりするという傾向が大きいということです。したがって、SDは小さいほうが良いわけです。では、サンプルサイズnの大小関係については、どう考えればよいでしょうか。母集団のことを知るためには、サンプルサイズnは大きいほうが良いですね。標準誤差（SE）の式をみてください。SD、nがどのような場合、SEは小さくなるでしょうか？SDが小さく、nが大きいときにSEが小さくなります。つまり、データの散らばり程度とサンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーターとなるのです。ですから、SEは重要だということです。下記のTopicsようにSEは標本平均のSDであるという考えに基づき、仮説検定の公式が作られています。●Topics標準誤差（SE）について、興味深いお話をしておきましょう。少し難しいかもしれません。ある母集団について調査を行い、調査データの平均と散らばり程度を求めました。調査データの平均を標本平均、散らばり程度を標本標準偏差といいます。推測統計学の目的は、標本平均や標本標準偏差を用いて母平均や母標準偏差を推計することです。調査の実施は通常1回ですが、多数回（たとえば1,000回）実施したとします。各調査の標本平均をx1、x2、…、x1,000とします。1,000個の標本平均の平均を期待値といいます。期待値は母平均とほぼ一致します。期待値を、母平均をm、とすると、=m1,000個の標本平均の散らばり程度を標準誤差（SE）といいます。標準誤差（SE）は母標準偏差を√nで割った値とほぼ一致します。標準誤差をSE、母標準偏差をσとすると、nが十分に大きな値のときは、1回の調査の標本標準偏差sは母集団の標準偏差σにほぼ等しくなります。これにより、SEは次の式でも示せます。調査より求められた標準誤差（SE）は、実際には実施していない多数回（1,000回）の調査の標本平均の散らばり程度（標準偏差）を示しているということになります。この法則を「中心極限定理」といいます。1730年代にフランスの数学者シモン・ラプラス（Pierre-Simon de Laplace）は、中心極限定理の法則を見出しました。最終的に1930年代フィンランドのリンデベルグ（Jarl Waldemar Lindeberg）とフランスのレヴィ（Paul Pierre Levy）が、中心極限定理が成立することを証明しました。標準偏差については、『わかる統計教室　第3回 セクション3　データのバラツキを調べる標準偏差』をご参照ください。今回のポイント1）データの散らばり具合を表す「標準偏差（SD）」、数値が大きいほど散らばりが大きい！2）標準偏差（SD）が小さく、サンプルサイズnが大きいときに標準誤差（SE）は小さくなる！3）データの散らばり程度、サンプルサイズnの大きさを考慮して求められたSEは、母集団のことを知るためのバロメーター！4）標準誤差（SE）は標本平均の分布の標準偏差（SD）！インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師それでは、血圧を測定しますね。 患者はい。ちょっと急いできたから、血圧が上がっているかもしれません。 医師（カフを巻きながら）そうですか。 患者先生、昨日、食べ過ぎたので…血圧が上がっているかも…。 医師……（血圧を徐々に上げる）。 患者それに、最近、運動していないし…（話し続ける）。 医師Aさん、喋ると血圧は高めに出ますよ（身振り・手振りを加えながら）。 患者えっ、そうなんですか。黙ってます（驚いた顔）。●ポイント静かな環境で、会話をせずに血圧を測定することの必要性を説明します参考資料1）『高血圧治療ガイドライン2014』（Minds ガイドラインセンター）

　これまで、震災前後における認知症リスク因子を考慮し、関連を調べた研究はなかった。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のHiroyuki Hikichi氏らは、将来を見据えて、2011年の東日本大震災と津波の影響による災害の経験が認知機能低下と関連しているかどうかを調査した。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America誌オンライン版2016年10月24日号の報告。　地震と津波の7ヵ月前に震源地から80km西に住んでいた成人を対象に調査を行った。震災後約2.5年のフォローアップ調査により、3,594人（フォローアップ率：82.1％）の生存者から認知症の発症率だけでなく、個人的経験についての情報を収集した。主要アウトカムは、フォローアップ期間中の家庭内における認知症診断とした。　主な結果は以下のとおり。・分析対象者3,566人のうち、38.0％は災害により親戚や友人を失い、58.9％は物的損害があったと報告した。・Fixed-effects回帰では、重大な住宅ダメージ（認知症状レベルの回帰係数：0.12、95％CI：0.01～0.23）や家屋の崩壊（認知症状レベルの回帰係数：0.29、95％CI：0.17～0.40）は認知機能低下との関連が認められた。・家屋の崩壊のエフェクトサイズは、脳卒中発症の影響に匹敵していた（認知症状レベルの回帰係数：0.24、95％CI：0.11～0.36）。・住宅の損傷と認知機能低下との関連は、操作変数解析において統計学的に有意であった。・住宅被害は、自然災害による高齢者の認知機能低下の重要な危険因子であることが示唆された。関連医療ニュース 東日本大震災、深刻な精神状態の現状：福島医大 震災と精神症状、求められる「レジリエンス」の改善 認知症の世界的トレンドはどうなっているか

　ドイツ・バイエル社は2016年11月7日、経口マルチキナーゼ阻害剤レゴラフェニブについて、適応を切除不能な肝細胞がんに対する2次治療の承認申請を米国、日本、欧州で行ったことを発表した。　本承認申請は、国際共同、多施設、プラセボ対照第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）から得られたデータを根拠資料としている。　第III相臨床試験RESORCE（REgorafenib after SORafenib in patients with hepatoCEllular carcinoma）は、ソラフェニブ治療後に病勢進行が認められた573例を、レゴラフェニブとベストサポーティブケアの併用群（レゴラフェニブ群）またはプラセボとベストサポーティブケアの併用群（プラセボ群）に2対1に無作為に割付け実施された。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目は無増悪期間、無増悪生存期間、奏効率および病勢コントロール率。HRQoLは、「FACT-Hep」と「EQ-5D」の質問票を用いて評価し、安全性と忍容性も継続的に観察された。本試験の結果、全生存期間の中央値は、レゴラフェニブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で7.8ヵ月であり、レゴラフェニブ群で有意に延長した（HR：0.63、 95％CI：0.50～0.79、p＜0.001）。安全性と忍容性はレゴラフェニブの既知プロファイルとおおむね一致し、健康関連QOL（HRQoL）の評価では、レゴラフェニブ群とプラセボ群との間に臨床的に意味のある差は認められなかった。バイエル薬品株式会社のニュースリリースはこちら（PDF）

　左冠動脈主幹部病変の治療について、SYNTAXスコアが低～中スコアの患者ではエベロリムス溶出ステント留置を伴う冠動脈インターベンション（PCI）が、冠動脈バイパス術（CABG）に対し非劣性であることが、米国・コロンビア大学のGregg W Stone氏らが行った大規模無作為化試験「EXCEL」の3年追跡評価の結果、示された。閉塞性の左冠動脈主幹部病変に対しては通常、CABGが行われるが、先行の無作為化試験で、選択的な患者でPCI/薬剤溶出ステント留置が、CABGに代わりうる可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2016年10月31日号掲載の報告より。SYNTAX低中スコア1,905例を対象に検討　EXCEL試験は国際非盲検多施設共同無作為化試験で、2010年9月29日～2014年3月6日に17ヵ国126施設で、左冠動脈主幹部病変を有し、解剖学的に病変の複雑性は低～中程度（各試験施設の評価でSYNTAXスコア［最低スコアが0で高値になるほど〈上限値なし〉複雑病変であることを示す］が32未満である者）の試験適格患者1,905例を集めて行われた。　被験者は、PCI/フルオロポリマーベースのエベロリムス溶出性コバルトクロムステント留置群（PCI群、948例）またはCABG群（957例）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、3年時点の全死因死亡・脳卒中または心筋梗塞の発生率の複合であった。試験は、主要エンドポイントの非劣性マージン4.2ポイントを検証できるように進められた。　主な副次エンドポイントは、30日時点の全死因死亡・脳卒中または心筋梗塞の複合発生率、3年時点の死亡・脳卒中・心筋梗塞または虚血による血行再建術の複合発生率などであった。イベント発生率は、時間-初回イベント解析におけるKaplan-Meier推定法に基づくものであった。PCI群の非劣性が認められる　結果、3年時点で主要エンドポイントのイベント発生率は、PCI群15.4％、CABG群14.7％。両群差は0.7ポイント（97.5％信頼区間[CI]上限値：4.0ポイント、非劣性のp＝0.02）で、PCI群の非劣性が示された。ハザード比は1.00（95％CI：0.79～1.26、優越性のp＝0.98）であった。　副次エンドポイントのうち、30日時点の全死因死亡・脳卒中・心筋梗塞の複合発生率については、PCI群4.9％、CABG群7.9％であった（非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.008）。3年時点の死亡・脳卒中・心筋梗塞・血行再建術の複合発生率は、PCI群23.1％、CABG群19.1％であった（非劣性のp＝0.01、優越性のp＝0.10）。

　無作為化試験で効果が非常に大きい（VLE：相対リスクが0.2以下または5以上）結果が示された場合は、その後の試験は行わなくてもよいのではないか。この疑問について、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのMyura Nagendran氏らが、公表されている無作為化試験データをメタ疫学的評価で調べる検討を行った。その結果、大規模試験でVLEが示される頻度は、ほぼゼロに近く、そのことからVLEは信頼性のあるマーカーとはなりえず、実質的なものでも有用なものでもないと報告している。さらに著者は、「小規模試験のVLEを解釈する場合は注意をしなければならない」と指摘している。BMJ誌2016年10月27日号掲載の報告。その後の大規模無作為化試験での結果を評価　研究グループは、Cochrane Database of Systematic Reviews（2010年issue 7）と以降の2015年issue 12までの大規模試験のデータを用いて検討を行った。包含されたのは、すべての2項（バイナリ）アウトカムのフォレストプロットが選択されており、指標として無作為化試験のVLEが名目上の統計的有意差（p＜0.05）を示しているもの、その効果の検証としてその後に大規模無作為化試験（イベント・非イベント数がいずれも200例以上）が行われているもの、主要アウトカム評価がされているレビューで、サブグループ解析または感度解析ではないものとした。その後の大規模無作為化試験における効果はほぼゼロ値に近いものに　8万5,002のフォレストプロットデータを含む3,082件のレビューのうち、包含基準を満たしたのは44件（0.005％）であった。指標試験は概して小規模で、サンプル数の中央値は99例（イベント中央値14例）であった。また、バイアスリスクについて評価した試験はほとんどなかった（9/44件、20％）。　43/44例で、以降の大規模試験での相対リスクはほぼゼロに近いものであった。その後の大規模試験データで、同様の効果を統計的有意差（p＜0.05）をもって見い出すことができたのは、19/44例（43％、95％信頼区間[CI]：29～58％）であった。　その後の大規模試験で同様の効果が見い出された場合でも、その追加の主要アウトカムをもってしても、その介入を使用することを決定する前に考慮が必要になると思われた。なお、指標試験の評価でp＜0.001も用いられている場合は19/21例の試験で、その後の大規模試験で同様の効果が認められるとのデータが示された。

【要約】バックグラウンド　トラネキサム酸（商品名：トランサミン）は心臓手術症例の出血リスクを減少させるが、治療成績の改善につながるかどうかは不明である。一方、トラネキサム酸は血栓形成促進による心筋梗塞・脳梗塞の発症や、痙攣発作を惹起するリスクを有する可能性が懸念される。方法　2×2要因デザインによる臨床試験は、冠動脈バイパス手術（CABG）を受ける予定症例で周術期合併症のリスクがある患者をプラセボ群、およびトラネキサム酸群に無作為に割り付けて実施した。主要転帰（primary outcome）は、手術後30日以内死亡と血栓性合併症（非致死的心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、腎不全、または腸梗塞）の複合結果とした。結果　同意し登録した4,662例の患者のうち、4,631例がCABG手術を受けアウトカムデータが使用可能であった。2,311例はトラネキサム酸群に、2,320例はプラセボ群に割り付けられた。　主要転帰イベントはトラネキサム酸群で386例（16.7％）、プラセボ群で420例（18.1％）に発生した（相対リスク、0.92、95％信頼区間：0.81～1.05、p＝0.22）。入院中に輸血された血液製剤の総量は、トラネキサム酸群で4,331単位、プラセボ群で7,994単位であった（p＜0.001）。再手術を必要とした大出血または心タンポナーデは、トラネキサム酸群で1.4％、プラセボ群で2.8％の患者に発生（p＝0.001）し、痙攣発作はそれぞれ0.7％と0.1％で発生した（p＝0.002、Fisher’s exact testによる）。結論　CABG症例でトラネキサム酸投与は術後出血の合併症リスクを低下させ、手術後30日以内の死亡または血栓性合併症のリスクを高めることはなかった。一方、トラネキサム酸は術後痙攣発作のリスクを高めた。 コメント　トラネキサム酸投与は開心術に伴う術後の出血傾向を抑制し、再手術を必要とした大出血または心タンポナーデの合併症を半減（1.4％ vs.2.8％）させるという結論がこのRCTで証明され、逆にトラネキサム酸により血栓形成促進による非致死的心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、腎不全、または腸梗塞を増加させないことが証明された。今後、手術成績を向上させるうえでトラネキサム酸投与は有効である可能性が示唆された。

【骨粗鬆症】【日常の注意事項 やりましょう】普段の生活でやった方がいいことは、何ですか●1日15分程度、腕に直射日光を当てるだけで体内でビタミンDが作られます。●女性も日焼けなどあまり気にせず、普段の生活の中で、毎日、陽に当りましょう！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　千葉大学の橋本 佐氏らは、うつ病エピソードの第1選択薬としてSSRIの代わりにミルタザピンを選択することで、うつ病患者のベンゾジアゼピン使用を低下させることが可能かを評価した。また、臨床的反応と血清成熟型脳由来神経栄養因子（BDNF）、前駆体proBDNFの関係を同時に調査した。Annals of general psychiatry誌2016年10月19日号の報告。　日常的な精神科診療の設定でオープンラベル無作為化比較試験を行った。うつ病外来患者77例を対象に、ランダムにミルタザピン群またはSSRI（セルトラリンまたはパロキセチン）群に割り付けた。主要アウトカムは、6、12、24週目におけるベンゾジアゼピン使用率の群間比較とした。治療反応は、ベースラインからのハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）50％以上減少と定義した。ベースライン、6、12、24週目に血液サンプルを収集した。　主な結果は以下のとおり。・処方開始日よりベンゾジアゼピンが処方された65例の主要アウトカムを分析した。・ベンゾジアゼピン使用者は、6、12、24週目において、ミルタザピン群においてSSRI群よりも有意に低かった（6週目：21.4vs.81.8％、p＜0.001、12週目：11.1vs.85.7％、p＜0.001、24週目：12.5vs.81.8％、p＝0.0011）。・HDRSスコアの変化においては、群間差は認められなかった。・血清proBDNFレベルは有意に減少した（χ2＝8.5、df＝3、p＝0.036）。血清成熟型BDNFレベルは、両群の治療反応者において24週目に、一時的に有意に減少した（F＝3.5、df＝2.4、p＝0.027）。・本研究では、うつ病エピソードに対する第1選択薬としてのミルタザピンの使用は、うつ病患者のベンゾジアゼピン使用を減少させることが実証された。関連医療ニュース 抗うつ薬治療患者に対するベンゾジアゼピン投与の安全性は：藤田保健衛生大 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する メラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか

　ファイザー株式会社（本社：東京都渋谷区、代表取締役社長：梅田一郎）は2016年10月31日、「手術不能又は再発乳癌」の効能・効果で、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害薬パルボシクリブの国内における製造販売承認を申請した。　パルボシクリブは、世界初の経口CDK4/6阻害薬であり、米国食品医薬品局（FDA）により、2013年4月にブレークスルー・セラピー（画期的治療薬）の指定を受け、2015年2月に迅速承認されている。現在の米国における適応症は、「HR＋/HER2－閉経後進行または転移乳がんに対する初回内分泌療法（レトロゾールとの併用）」、「内分泌療法により疾患が進行したHR＋/HER2－進行または転移乳がん（閉経の有無を問わない）に対する治療（フルベストラントとの併用）」。　日本も参加した2つの国際共同第III相試験（PALOMA-2、 PALOMA-3）、および海外/国内第II相試験の結果を取りまとめ、今回の申請に至った。　PALOMA-2試験は、ER＋HER－の閉経後進行乳がん666例を対象に、初回内分泌療法としてパルボシクリブとレトロゾール併用を検討したもの。プラセボ・レトロゾール併用投与群と比較して、パルボシクリブ・レトロゾール併用投与群で有意な無増悪生存期間（PFS）の延長が認められた。PFS中央値はパルボシクリブ・レトロゾール併用投与群24.8ヵ月、プラセボ・レトロゾール併用投与群14.5ヵ月であった。 PALOMA-3試験は、内分泌療法を受け疾患進行を認めたHR＋/HER2－進行乳がん（閉経の有無を問わない）521例を対象に、パルボシクリブとフルベストラント併用を検討したもの。プラセボ・フルベストラント併用投与群と比較して、パルボシクリブ・フルベストラント併用投与群において有意な無増悪生存期間（PFS）の延長が認められ、中間解析の結果、試験は有効中止となった。PFS中央値はパルボシクリブ・フルベストラント併用投与群9.2ヵ月、プラセボ・フルベストラント併用投与群で3.8ヵ月であった。ファイザー株式会社のプレスリリースはこちら

　毛孔性紅色粃糠疹（PRP）は炎症性角化症の1つであるが、発症機序はわかっていない。名古屋大学医学部皮膚科助教の武市 拓也氏らは、CARD14遺伝子に着目して研究を行い、PRP V型（家族性および散発性）はCARD14遺伝子変異に起因している可能性があることを突き止めた。JAMA Dermatology誌オンライン版2016年10月19日号掲載の報告。　研究グループは、PRP患者のCARD14遺伝子変異保有率を調べ、どのようなPRPサブタイプ（病型）がCARD14遺伝子変異と関連があるのかを明らかにする目的で、全国からさまざまな病型のPRP患者22例（男性12例、女性10例、平均年齢26歳）を集積した。　全例で、ゲノムDNAにおけるCARD14の全コード領域の配列を解析し、各変異の病原性をいくつかの計算による予測によって評価するとともに、臨床的特徴を詳細に分析した。　主な結果は以下のとおり。・PRP V型の3例全例で、CARD14遺伝子変異を同定した。・そのうち1つは以前報告されていた変異（p.Gly117Ser）であったが、2つは新規変異（p.Cys127Ser、p.Gln136Leu）で、他の病型には認められなかった。・同定されたすべての変異が、これまでに報告されていたCARD14の病原性ドメイン近傍にあった。・コンピュータによる解析の結果、3つの変異はすべて病原性と機能的に関連していることが示唆された。・PRP V型の3例全例が、典型的特徴に加え、特徴的な斑状の褐色色素沈着が認められた。・PRP I型1例およびIV型1例は、CARD14のまれな遺伝子変異を有していた。

　糖尿病を発症した患者は、血糖コントロールや食事制限には意識的に取り組むが、網膜症のリスクがあることにはどれだけ自覚的だろうか。今月2日、都内で「糖尿病網膜症をとりまく日本の患者・医療の実態」と題したプレスセミナーが開かれた（主催：バイエル薬品株式会社）。14日は世界糖尿病デーであり、制定から10周年となる今年のテーマは“Eyes on Diabetes（糖尿病を見る眼）”。網膜症をはじめとする眼合併症のスクリーニング検査の重要性について、世界的に啓発が行われている中、セミナーに登壇した川崎 良氏（山形大学大学院医学系研究科 公衆衛生学講座准教授）は、「糖尿病治療に当たる医師と眼科医の速やかかつ継続的な連携が、糖尿病網膜症の早期発見と治療には重要だ」と強調した。DRへの分かれ道、HbA1c7.0％以上で高リスク　糖尿病網膜症（Diabetic Retinopathy：DR）は、腎症や神経障害とともに糖尿病が誘引する細小血管の三大合併症の1つで、国内における視覚障害者認定の原因疾患の第2位であり、中高年層に限定するとDRが最も多い原因疾患である。川崎氏によると、DRは自覚症状なく進行しやすいのが特徴であり、糖尿病発症から数年経過して、視覚に歪みやみえない部分が現れたり、急激な視力低下が確認されたりするころには、かなり進行した段階である場合が多いという。　糖尿病患者が必ずしも網膜症を併発するわけではないが、糖尿病患者のうち3割強が何らかの網膜症を発症していると考えられ、その発症率とリスクは侮れない。では、DRを発症しやすいのはどんな患者だろうか。川崎氏によると、糖尿病歴が長く、血糖値や血圧のコントロールが不良なケースでDRを発症しやすく、なかでもHbA1cが7.0％以上になると発症リスクが高まるだけでなく、のちに重症化（増殖糖尿病網膜症などに進行）しやすくなるのだという。糖尿病治療イコールDR治療ではない　糖尿病患者にとって、HbA1cや血糖値のコントロールは当たり前だろう。しかし、その管理が網膜症予防と密接に関係するという認識は、どれほど浸透しているのだろうか。　セミナーでは、先般IDF（国際糖尿病連合）など、3つの国際機関が協力して世界41ヵ国で行った糖尿病に伴う眼疾患に関する調査（DRバロメータープロジェクト）の、日本における調査結果も紹介された。それによると、日本国内の糖尿病患者（n＝77）を対象に糖尿病合併症として認知している項目を尋ねたところ、「失明・視力障害」を挙げた人は82％に上り、「下肢潰瘍」や「腎疾患」などを抑えて最も多かった。一方で、「過去1年以内に眼科検診を受診」したかどうかを尋ねたところ、受診していた人は51％にとどまっていたことが明らかになった。眼疾患のリスクを大多数が認識しつつも、なぜ半数が受診に結び付いていないのか。同調査で、その主な理由として挙がったのは、「受診時の待ち時間の長さ」（34.3％）や「高額な検査費用」（31.3％）である。　初診料や受診時間を理由に、複数科の受診を敬遠する患者は少なくない。しかし、当然ながら糖尿病治療をいくら行っても、DRを治療したことにはならない。川崎氏は、「DRが進行すればその症状は不可逆的であり、糖尿病治療とは切り離して眼科治療を受けなければならないという認識を持ってもらうために、患者に必要な情報提供は、糖尿病治療に当たる医療者が責任を持って担わなければならない」と述べた。