第35回：健全なるチーム医療は健全なる精神に宿るキーワードmindfulnessuncertaintyチーム医療

　認知症ドライバーの数は、今後十数年にわたって増加すると予測される。認知症は事故の高リスクと関連しているため、疾患の進行に伴い運転停止が必然となるが、認知症を抱える多くの人々は運転を停止することに抵抗を感じる。カナダ・サニーブルック研究所のNicolette Baines氏らは、認知症ドライバーの運転停止の普及率と発生率に性差があるかどうか、認知症の有無による性差パターンを比較するため、メタ解析を行った。The journals of gerontology誌オンライン版2016年12月26日号の報告。　運転停止における性差の観察研究を2015年7月にMEDLINE、PsycINFO、Scopus、CINAHLより検索した。メタ解析は、ランダム効果モデルを用いて行った。　主な結果は以下のとおり。・認知症の有無にかかわらず、高齢者の運転停止における性差研究データは20件であった。・運転停止は、男性よりも女性において有意に高かった（OR：2.11、95％CI：1.50～2.98）。認知症でない女性においても同様なパターンが認められた（OR：2.74、95％CI：1.85～4.06）。　著者らは「本検討において、認知症の男女では、運転停止のパターンが異なることが示唆された。これは、運転停止の前後において、認知症ドライバーをサポートするためにデザインされた性別特有のアプローチに影響を与えるであろう」としている。関連医療ニュース 認知症ドライバーの運転能力、どう判断すべきか 認知症ドライバーの通報規定、どう考えますか 米国の認知症有病率が低下、その要因は

　未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子転座を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、セリチニブ（商品名：ジカディア）は従来の化学療法に比べ予後を改善することが、フランス・パリ第11大学のJean-Charles Soria氏らが行ったASCEND-4試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月23日号に掲載された。ALK遺伝子転座は、NSCLC患者の3～7％にみられるドライバー遺伝子変異で、比較的若年、非喫煙/軽度喫煙歴、肺腺がんの患者に多い。セリチニブは、次世代の選択的経口ALK阻害薬で、血液脳関門を通過するため脳転移への効果も期待できるという。プラチナ製剤ベース化学療法と無作為化試験で比較　ASCEND-4は、ALK遺伝子転座陽性NSCLC患者におけるセリチニブとプラチナ製剤ベースの化学療法の有効性と安全性を比較する非盲検無作為化第III相試験（Novartis Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ALK遺伝子転座を有する未治療の局所進行または転移性のNSCLC（Stage IIIB/IV）で、で、全身状態（WHO PS）が0～2、無症候性または神経学的に安定した脳転移を有する患者とし、術前または術後の全身療法の終了から12ヵ月以上経過後の再発例も可とした。　被験者は、セリチニブ（750mg/日）を経口投与する群またはプラチナ製剤ベースの化学療法を施行する群に無作為に割り付けられた。化学療法は、シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC 5～6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル施行後に、ペメトレキセドによる維持療法（500mg/m2、3週ごと）を行った。　主要評価項目は無増悪生存（PFS）とし、判定は、無作為割り付けされたすべての患者（最大の解析対象集団[FAS]）を対象に、独立の評価委員会が盲検下に行った。有効性解析はFASで、安全性解析は1回以上の薬剤の投与を受けた全患者で実施した。　2013年8月19日～2015年5月11日に、日本を含む28ヵ国134施設に376例（FAS）が登録され、セリチニブ群に189例、化学療法群には187例が割り付けられた。セリチニブ群は全例が、化学療法群は175例（シスプラチン：87例、カルボプラチン：88例）が治療を受け、化学療法群の127例（73％）が維持療法を受けた。PFS期間中央値が2倍以上に延長　ベースラインの年齢中央値はセリチニブ群が55.0歳、化学療法群は54.0歳で、女性がそれぞれ54％、61％、アジア人が40％、44％含まれた。また、非喫煙者はそれぞれ57％、65％、腺がんが95％、98％、転移性（Stage IV）が95％、97％、で、脳転移は31％、33％に認められた。　PFS期間中央値は、セリチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～27.2）と、化学療法群の8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.00001）。担当医判定のPFS期間中央値も、セリチニブ群が有意に優れた（16.8ヵ月 vs.7.2ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.37～0.64、p＜0.00001）。　ベースライン時に脳転移のない患者のPFS期間中央値はセリチニブ群が26.3ヵ月、化学療法群は8.3ヵ月（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）であり、脳転移がみられた患者はそれぞれ10.7ヵ月、6.7ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）であった。　全生存（OS）のデータは解析時にはまだ不十分で、OS期間中央値はセリチニブ群が未到達（95％CI：29.3～推定不能）、化学療法群は26.2ヵ月（95％CI：22.8～推定不能）であった（HR：0.73、95％CI：0.50～1.08、p＝0.056）。　全奏効率（72.5％ vs.26.7％）、奏効までの期間中央値（6.1週 vs.13.4週）、奏効期間中央値（23.9ヵ月 vs.11.1ヵ月）、測定可能な頭蓋内病変の奏効率（72.7％ vs.27.3％）、患者報告アウトカム（EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13、LCSS、EQ-5D-5L）は、全般にセリチニブ群が良好だった。　最も頻度の高い有害事象は、セリチニブ群が下痢（85％）、悪心（69％）、嘔吐（66％）、ALT上昇（60％）、化学療法群は悪心（55％）、嘔吐（36％）、貧血（35％）であった。Grade 3/4の有害事象は、セリチニブ群ではALT上昇（31％）、γ-GT上昇（29％）、AST上昇（17％）の頻度が高く、化学療法群では好中球減少（11％）、貧血（7％）、嘔吐（6％）、呼吸困難（6％）の順だった。　著者は、「セリチニブは、ALK遺伝子転座陽性NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢とみなすことが可能である」と指摘している。

　頻回インスリン注射（MDI）で血糖コントロールが不良な1型糖尿病患者において、持続血糖測定（CGM）を用いた治療は従来の治療に比べ、良好なヘモグロビンA1c（HbA1c）の改善をもたらし、患者の満足度も高いことが、スウェーデン・ウッデバラ病院のMarcus Lind氏らが行ったGOLD試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2017年1月24・31日号に掲載された。MDIおよび持続皮下インスリン注入療法（CSII）による強化インスリン療法は、1型糖尿病の合併症を予防、抑制することが報告されている。一方、CGMシステムは、皮下に留置したセンサーで測定したデータを送信機で携帯モニタに送り、患者はグルコースの値を連続的に知ることができるため、インスリン用量の最適化に資するという。スウェーデンの無作為化クロスオーバー試験　GOLDは、1型糖尿病の血糖コントロールにおけるCGMを用いた治療と従来治療の効果を比較する非盲検無作為化クロスオーバー試験（NU Hospital Groupの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、MDIによる治療中で、HbA1c≧7.5％（58mmol/mol）、空腹時Cペプチド＜0.91ng/mL、罹病期間1年以上の1型糖尿病患者であった。　被験者は、6週間の導入期間の後、CGM（Dexcom G4 PLATINUM）用いた治療を行う群または血糖自己測定による従来治療を行う群に無作為に割り付けられ、26週の治療が行われた（第1治療期）。その後、17週のウオッシュ・アウト期間を経て、治療法をクロスオーバーし26週の治療が行われた（第2治療期）。　主要評価項目は、2つの治療法の26週時と69週時の平均HbA1cの差とした。　2014年2月24日～2016年6月1日に、スウェーデンの15の糖尿病外来クリニックに161例が登録され、142例（最大の解析対象集団[FAS]）が2つの治療期を終了した。第1治療期にCGMに割り付けられたのは69例、従来治療に割り付けられたのは73例だった。HbA1c、血糖変動幅、治療満足度が良好、重篤な低血糖は1例　ベースラインのFASの平均年齢は44.6（SD 12.7）歳、男性が56.3％で、平均HbA1cは8.7（SD 0.8）％（72mmol/mol）、平均罹病期間は22.2（SD 11.8）年であった。　治療期間中の平均HbA1cは、CGMが7.92％（63mmol/mol）、従来治療は8.35％（68mmol/mol）であった。平均差は－0.43％（95％信頼区間[CI]：－0.57～－0.29）（－4.7mmol/mol、95％CI：－6.3～－3.1）であり、CGMが有意に良好であった（p＜0.001）。　2つの治療期の治療開始時のHbA1cはほぼ同じであったが、治療中は両治療期ともCGMのほうがHbA1cが低い値で経過した。　平均血糖変動幅はCGMが161.93mg/dLと、従来治療の180.96mg/dLに比べて低く（p＜0.001）、血糖値のSDもCGMのほうが低値だった（68.49mg/dL vs.77.23mg/dL、p＜0.001）。　糖尿病治療満足度質問表（DTSQ、0～36点、点が高いほど良好）はCGMが30.21点、従来治療は26.62点（p＜0.001）、DTSQ変化（－18～18点、点が高いほど満足度が良好に変化）はそれぞれ13.20点、5.97点（p＜0.001）であった。　WHO-5精神健康状態表（0～100点、点が高いほど良好）はCGMが66.13点、従来治療は62.74点（p＝0.02）であった。低血糖恐怖尺度（0～4点、点が高いほど恐怖が大きい）の行動/回避は、それぞれ1.93点、1.91点と差はなかった（p＝0.45）。　重篤な低血糖は、CGMは1例（0.04/1,000人年）、従来治療は5例（0.19/1,000人年）にみられ、ウオッシュ・アウト期間には従来治療の患者の7例に認められた（0.41/1,000人年）。　有害事象は、CGMが77例に137件、従来治療は67例に122件発生した。CGMでセンサーに対するアレルギー反応で治療を中止した患者が1例みられた。重篤な有害事象は、CGMが7例に9件、従来治療は3例に9件認められた。　著者は、「臨床アウトカムと長期の有害事象を評価するには、さらなる検討を要する」としている。

　2017年1月26日（木）、塩野義製薬株式会社／日本イーライリリー株式会社主催のプレスセミナー「変形性関節症に伴う痛みの治療戦略―今までとこれから―」が開催された。まず、島根大学医学部整形外科学教室 教授の内尾 祐司氏より、変形性関節症（OA）に伴う痛みが患者の日常生活に与える実態について、医師と患者を対象に実施された全国意識調査の結果1)を中心に語られた。続いて、日本イーライリリー株式会社 臨床開発医師 榎本 宏之氏より、デュロキセチン（商品名：サインバルタ）の「変形性関節症に伴う疼痛」への適応症追加について語られた。変形性関節症の有病率は高い　変形性関節症は、膝関節や股関節、足関節などによくみられる。なかでも変形性膝関節症は、診断上の患者数が2,530万人と推計され、40歳以上の有病率が男性で42.6％、女性で62.4％と非常に高いことがわかっている2)。そこで今回、変形性関節症に伴う痛みが生活に与える影響と治療実態を知る目的で、膝に痛みを認める患者とその治療を行う医師を対象にインターネット調査が実施された。変形性関節症が日常生活に与える影響は大きい　それによると、96.7％の患者が変形性関節症に伴う痛みで日常生活に何らかの支障があると回答し、「立ち上がる、しゃがむなどの動作」、「階段の上がり下がり」、「正座」、「歩行」に関しては、半数以上が支障を来していた。また、普段家事をしている患者の62.2％が、変形性関節症に伴う痛みで家事に支障を来し、最も痛みがひどい時期には、71.6％以上が週2～3日以上支障があると回答した。患者の治療満足度は医師が考えるより低い　患者は、痛みがひどくなったり、長く続くようになったりすると医療機関を受診するが、「変形性関節症に伴う痛み」に対する現在の治療状況について満足しているかを患者に尋ねたところ、「同意する／ある程度同意する」と回答したのは42.8％であった。一方、自分の患者が治療に満足していると思うかを医師に尋ねたところ、56.3％が「同意する／ある程度同意する」と回答し、患者と医師の意識にギャップがあることがわかった。治療に満足していない患者の主な理由は、「期待していた鎮痛効果が得られなかったから」（65.6％）で、「これ以上痛みは軽減しないと思う」、「相談しても治療法を変えてくれなさそう」という理由から、満足していないことを医師に伝えていないことが多かった。変形性関節症の痛みは「持続する炎症性の痛み」＋「痛みのブレーキ機能の減弱」　変形性関節症に伴う疼痛は、持続する炎症性の痛みだけでなく、痛みのブレーキ機能である下行性疼痛抑制系の機能減弱も原因の1つと考えられている3)。しかし、今回の調査で、85.5％の医師が変形性関節症に伴う痛みの発生機序は主に「炎症を含む侵害受容性疼痛である」と捉えていた。炎症性の痛みの緩和には非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が主に使われるが、下行性疼痛抑制系の機能減弱の改善は見込めない。変形性関節症患者の治療満足度が低い理由は、このあたりにあるのかもしれない。痛みのブレーキ機能はセロトニンとノルアドレナリンによって賦活化される　下行性疼痛抑制系は、神経伝達物質であるセロトニンやノルアドレナリンによって賦活化されることがわかっている。2016年12月には、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるデュロキセチンに、「変形性関節症に伴う疼痛」の適応症が追加され、国内臨床試験において痛みやQOLの改善が認められている。このような薬剤を用いて、末梢神経の侵害刺激だけでなく、中枢神経の機能の面からもアプローチすることで、変形性関節症の痛み治療は、患者にとって、より満足のいくものになるのではないだろうか。痛みを取り除き、治療の良循環を生むことが大切　変形性関節症を発症すると、「痛む→力が入らない→動けない→安静にする→筋力が弱る→軟骨がすり減る→痛む」という悪循環が生まれてしまう。しかし、痛みが取り除かれると、「力が入るようになる→動けるようになる→筋力が戻る→軟骨が保護される→運動療法が可能となる→力が入るようになる」という良循環が生まれ、患者のQOLやADLの向上が見込めると内尾氏は語る。そのため、変形性関節症に伴う痛みの発生メカニズムを考慮した治療を行い、しっかりと除痛することが最も重要であるといえるだろう。1)調査概要　監修：島根大学医学部整形外科学教室 教授 内尾 祐司 氏　調査日：2016年12月2日～3日　対象：変形性関節症患者516名　　　　20歳以上男女（男性155名／女性361名）　　　　　医療機関で変形性関節症と診断され、現在治療中または治療を行っていた方　　　　　医療機関を受診した際、変形性関節症による痛みの症状が膝にあった方　　　　変形性関節症の治療経験のある整形外科医110名　地域：全国　調査方法：インターネットアンケート調査（実査：株式会社マクロミル）　調査主体：塩野義製薬株式会社、日本イーライリリー株式会社2)Yoshimura N, et al. J Bone Miner Metab. 2009;27:620-628.3)矢吹省司ほか. 臨床整形外科. 2012; 47:127-134.

　アムジェン社（THOUSAND OAKS, カリフォルニア）は2017年2月2日、アテローム硬化性心血管疾患（ASCVD）に対するエボロクマブ（商品名：レパーサ）のイベントリスク抑制を評価するFOURIER（Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）試験において、複合主要評価項目（心血管死、非致死心筋梗塞、非致死的脳卒中、不安定狭心症または冠動脈再建術の入院）および副次的評価項目（心血管死、非致死心筋梗塞または非致死的脳卒中）を達成し、新たな安全性の問題も認められなかった、と発表した。　また、FOURIER試験の被験者で行われた認知機能試験EBBINGHAUSにおいても、その主要評価項目を達成し、エボロクマブの認知機能への影響について、プラセボに対する非劣性を証明したことも明らかにした。　この2試験の結果は、2017年3月17日からワシントンD.C.で行われる第66回米国心臓病学会（ACC）学術集会で発表される（FOURIER試験は、3月17日のLate Breaking Clinical Trialセッション、EBBINGHAUS試験は、3月18日の Late Breaking Clinical Trialセッション）。　昨年（2016年）の米国心臓学会議（AHA）で発表されたGLAGOV試験では、最適なスタチン療法でLDLが適正値に保たれた患者における、エボロクマブのアテローム抑制効果を証明した。このFOURIER試験では、心筋梗塞に加え、虚血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患といった、より重症な患者が含まれている。この実臨床に近い多様な対象に対してエボロクマブの心血管イベントリスク抑制を示した、同試験の詳細な発表が待たれる。 アムジェン社（米国）のニュースリリースはこちら

患者さんのより良いコントロールと合併症予防を目指して新知見を注入糖尿病領域で好評をいただいている書の全面改訂版の登場です。前書Ver.2の刊行から約2年。この間にも、新たなエビデンスの集積、ADA（アメリカ糖尿病協会）の新ガイドラインやわが国学会の高齢者糖尿病の血糖コントロール目標2016の公表など、糖尿病診療を取り巻く環境は、日々進歩を続けています。Ver.3ではこれらの知見を織込み、また、ライゾデグ、トルリシティ、ジャディアンスやウィークリー製剤などの新しい薬剤に関する情報も追加いたしました。糖尿病診療に携わるすべてのかかりつけ医、一般内科医に必携の書です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    ここが知りたい！糖尿病診療ハンドブック　Ver.3定価3,600円 + 税判型A5判頁数368頁発行2017年1月編著岩岡秀明 ／ 栗林伸一Amazonでご購入の場合はこちら

海外では不評？日本でしか売れていない新型タバコ 国内では、新型タバコの人気が急速に広がっています。 海外でも販売されている新型タバコ。しかし、それらの売り上げのほとんどとなる98％が日本での売り上げ……。ということは、海外では新型タバコが受け入れられていないということです。なぜ？海外では、新型タバコに変えても有害性が変わらず、受動喫煙対策にならないことが理解されているから、とも考えられます。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

納豆は心血管系疾患の死亡リスクを減少？ FREEIMAGESより使用 うちの4歳の子供は納豆が結構好きで、ご飯にかけてモリモリ食べています。私も嫌いではないのですが、ご飯にかけてまで食べたいとは思いません。納豆に含まれる血栓溶解酵素であるナットウキナーゼは、世界で唯一の食品由来の血栓予防剤だ、と主張されている研究者もいますよね。今回紹介するのは、有名な高山スタディからの報告。 Nagata C, et al.Dietary soy and natto intake and cardiovascular disease mortality in Japanese adults: the Takayama study.Am J Clin Nutr. 2016 Dec 7. [Epub ahead of print]この研究は、大豆の摂取が心血管系疾患（CVD）のリスクを低下させるかどうか調べたものです。大豆製品として、日本古来の食材である納豆を選びました。研究の目的は、納豆、大豆タンパク、大豆イソフラボンの摂取が、日本の集団ベースコホート研究でCVDの死亡率減少と関連しているかどうかを調べることです。この高山スタディでは、1万3,355人の男性と1万5,724人の女性が選ばれました（いずれも35歳以上と規定）。1992年に登録した時点で、食物摂取に関するアンケートを実施しました。CVDによる死亡は、16年次を超えて発症がみられました。追跡期間中、1,678人の死亡がみられました。その内訳は、677人が脳卒中、308人が虚血性心疾患でした。最も納豆をたくさん食べた四分位の人は、最も低い四分位と比較して、CVDによる死亡リスクを減少させました（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.64～0.88、傾向のp＝0.0004）。ただし、大豆タンパクや大豆イソフラボンのみを摂取しても、CVDに対する影響は観察されませんでした。脳卒中に対しては、納豆だけでなく大豆タンパクの摂取でも、有意に死亡リスクが減少しました（納豆のHR：0.68、95％CI：0.52～0.88、傾向のp＝0.0004、大豆タンパクのHR：0.75、95％CI：0.57～0.99、傾向のp＝0.03）。最も納豆を多く食べる四分位の群では、虚血性脳卒中の死亡リスクが有意に減少しました（HR：0.67、95％CI：0.47～0.95、傾向のp＝0.03）。最近はいろいろな直接経口抗凝固薬（DOAC）を内服している患者さんが増えている一方、ワルファリンの内服患者さんが減りましたから、またそのうち納豆ブームでも来るのではないかと思っています。インデックスページへ戻る

第18回 トランプ大統領の影響先月、オバマ大統領が8年の任期を終えて退任しました。どんな時も品位を保つ一方で、銃による事件で国民が犠牲となった時には感情を露わにし、銃規制を訴えるオバマ大統領には個人的に強い共感を覚えていました。とくに、最後のスピーチは素晴らしいものでした。そして、いよいよトランプ政権がスタートしました。これまではトランプ大統領に関する政策も半信半疑でしたが、彼の考えが少しずつ生活に影響を及ぼしつつあるのを日々感じています。それと同時に、アメリカ合衆国という国で、大統領というたった1人の人間によって、いかに重要なことが決められているのかを感じます。日本でも報道されているように、トランプ大統領が7つの国からの入国を90日間禁止しました。7つの国とは イラク、シリア、イラン、リビア、ソマリア、スーダン、そしてイエメンです。アメリカではこれまで多くの外国人医師を受け入れてきましたし、今でも数多くのレジデンシー、もしくはフェローシッププログラムが外国人医師を受け入れています。イランやシリアからも毎年多くのレジデントが来ており、2014年のデータでは300人以上のレジデントがマッチしています（イラン101人、シリア85人、イラク72人など）。ちなみに日本人は応募者が50人以下のために数が公表されていません。これらの国、とくにイランやイラク出身の同僚や友人は数え切れないほどいます。実際、家族に会いにスーダンを訪れていたCleveland Clinicのレジデントが、ニューヨークのJFK空港で入国を拒否され、サウジアラビアに帰国を余儀なくされるということがあったようです。記事によると、彼女は先週の月曜日、家族に会うためにサウジアラビアおよびスーダンに2週間の予定で戻ったようです。先週の水曜日にトランプの入国禁止令の噂を聞き、アメリカ大使館に駆け付けました。アメリカ大使館は協力的で、事情を汲み、すぐに新しいビザを発給してくれたようです。ビザを更新し、金曜日にサウジアラビアを出発、土曜日にニューヨークに着きました。しかしそこで彼女は、移民局の職員にビザを取り下げて自発的に国外に出るように告げられました。拒否することもできるが、そうすれば今後5年はアメリカへの入局を禁止されると伝えられ、やむなく自発的にサウジアラビアに戻ることを選択したとのことです。彼女が再び無事にアメリカに入国し、Cleveland Clinicでトレーニングを続けられることを切に願っています。米国で外国人医師として、ビザの下でトレーニングを受けている者として、このようなことが起きていることは本当に残念で、怒りすら覚えます。イランからの友人も、高齢の両親に会うために国に戻りたいが、戻って来られなくなる可能性が高いので、しばらく様子をみるしかないと言っています。医師に限らず、こういった状況に陥っている人々がどれだけいるでしょうか？　自由の国、移民の国と謳われてきたアメリカがこのようなことになり、本当に残念です。私は、現在はこういった事態を客観的に眺めることができていますが、今後、われわれの生活にどのような影響が出てくるのかはわかりません。トランプ大統領は、これ以外にも新たな政策を発表しました。その1つは、政府職員の新規雇用の停止です。われわれが働く退役軍人病院（VA）は大規模な政府組織の1つです。VAにはいろいろな問題を内包しており、そのために患者の治療に遅れが生じていることが、近年問題となっています。そのような状況下で新規雇用が凍結されると、大きな問題となりかねません。そういった事情もあり、現場でも大きな話題となっていました。どうやら、医師や看護師など命に関わる職種は例外となるようですが、詳しいことはまだわかりません。オバマケアの撤廃に向けた大統領令にも署名していますし、今後もトランプ大統領の政策から生じる医療現場での混乱は続きそうです。

　統合失調症に対するアリピプラゾールとリスペリドンの短期治療効果および副作用プロファイルについて、インド・カヌール・メディカル大学のP B Sajeev Kumar氏らが、比較検討を行った。Current neuropharmacology誌オンライン版2017年1月12日号の報告。　本研究は、統合失調症に対するアリピプラゾールとリスペリドンによる8～12週間の治療を比較した非無作為化自然主義的盲検化プロスペクティブ研究。対象は、すでにアリピプラゾール（10～30mg/日）またはリスペリドン（3～8mg/日）で治療中の患者。MINI（Mini International Neuropsychiatric Interview：精神疾患簡易構造化面接法）Plus、PANSS、AIMS（Abnormal Involuntary Movement Scale：異常不随意運動評価尺度）、SAS（Simpson Angus Scale）、UKU（Udvalg for Klinske Undersogelser）スケール、CGI-Sを、試験開始時に収集した。1日目およびフォローアップ時に、身体測定（身長、体重、BMIなど）、血圧、脈拍数を調べた。8～12週間後に、MINI Plusを除く検査を再度実施した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール群およびリスペリドン群の両方で、陽性症状、陰性症状の有意な改善が示された。しかし、両群間に統計学的有意差はなかった。・患者によるCGI改善スケールスコアの平均改善度は、アリピプラゾール群で有意な傾向が示された。・UKUスケールにより評価される一般的な（患者の5％以上で認められる）有害事象は、アリピプラゾール群よりもリスペリドン群で高頻度に認められた。・薬物誘発性錐体外路症状は、リスペリドン群でより多かった。・アリピプラゾール群は、体重増加に対する治療がより少なかった。　著者らは「アリピプラゾールは、統合失調症に対する8週間の短期治療において、リスペリドンと同等の有効性を示し、より良好な忍容性が認められた。また、患者満足度および副作用プロファイルも良好であった」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs.リスペリドン 2つの抗精神病薬持効性注射剤、その違いを分析 アリピプラゾール vs.その他の非定型抗精神病薬：システマティックレビュー

　英国国民保健サービス（NHS）の禁煙支援サービス（Stop Smoking Services：SSS）において、入門セッションへの案内状と一緒に個別のリスク情報（個人が喫煙を継続した場合に起こりうる重篤な疾患の危険度）を提供することによって、標準の一般的な案内状と比較してSSSへの参加率が2倍以上になったという。ロンドン大学のHazel Gilbert氏らが、SSSの利用に関して2つの要素から成る個別化介入の有効性を評価したStart2quit試験の結果、報告した。SSSは禁煙を希望する喫煙者を支援するものだが、利用率は低く、最近はさらに低下傾向にあった。今回の結果を踏まえて著者は、「地域のサービスを体験する機会と組み合わせ、より積極的にアプローチすることで、サービスを受けることに対する患者の障壁を減らすことができ、利用者が増加する可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2017年1月24日号掲載の報告。標準的な案内状と、個別のリスク情報＋体験会の案内状の効果を比較　研究グループは、英国でSSSを提供している18地域内の一般診療所99施設において、現在も喫煙している16歳以上の喫煙者で、禁煙を希望し、過去12ヵ月以内にSSSを利用したことがない人を対象に、無作為化比較試験を実施した。　参加者は、個々に応じたリスクが示された書類と地域のSSSが行っている任意の入門セッション（体験会）の案内状を受け取る介入群と、地域のSSSを知らせる標準的な通知を受け取る対照群に、ブロックランダム化法を用い性別で層別化し、3対2の割合で無作為に割り付けられた。介入群の参加者は盲検化できなかったが、個々の書類を作成したアシスタント以外の研究者は、割り付けに関して盲検化された。また、一般診療所の医師、スタッフおよびSSSのアドバイザーも、参加者の割り付けを知らされなかった。　主要評価項目は、無作為化から6ヵ月以内のSSSコース（6週間）の初回セッションへの参加とし、intention to treat解析を実施した。介入群では初回セッションへの参加が対照群の約2倍に　2011年1月31日～2014年7月12日に、4,384例が無作為に割り付けられ（介入群2,636例、対照群1,748例）、4,383例が解析対象となった。　SSS初回セッションへの参加者は、対照群と比較して介入群で有意に増加した（158例[9.0％] vs.458例[17.4％]、非補正オッズ比：2.12、95％信頼区間[CI]：1.75～2.57、p＜0.0001）。　なお、参加したSSSは151のうち18ヵ所のみで、基準を満たす喫煙者の募集率は4.1％と低く、SSSへの参加と禁煙に対する今回の介入の相対寄与は推定できていない。

　DELTA（Data Extraction and Longitudinal Trend Analysis）と呼ばれる前向き臨床登録データサーベイランスシステムを用いた検証により、血管止血デバイスの1つであるMynxデバイスが、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の有害事象増加と関連しており、最初の1年以内で他の血管止血デバイスと有意差がみられることが明らかとなった。米国・Lahey Hospital and Medical CenterのFrederic S. Resnic氏らが、PCI後の有害事象増加が懸念されているデバイスの安全性モニタリングについて、DELTAシステムを用いた戦略が実現可能かを評価したCathPCI DELTA試験の結果、報告した。これまで、医療機器の市販後の安全性を保証する過程は、有害事象の自主報告に依存しており、安全性の評価と確認が不完全であった。NEJM誌オンライン版2017年1月25日号掲載の報告。Mynxデバイスの安全性に関する傾向スコア解析を実施　DELTAは、オープンソースのデータベース管理および統計解析ツールを結合する統合ソフトウェア・コンポーネントで、臨床登録と他の詳細な臨床データから安全性シグナルを前向きにモニターするサーベイランスシステムである。　研究グループは、DELTAシステムを使用し、CathPCI Registryに登録された患者を対象に、Mynxデバイスの安全性を他の承認済み血管止血デバイスと比較する傾向スコア解析を実施した（Mynxは、シースを抜く際に大腿動脈の穿刺部を、生体に吸収されるポリエチレングリコールで止血するデバイス）。　主要評価項目は、全血管合併症（穿刺部出血、穿刺部血腫、後腹膜出血、その他の処置を要する血管合併症）、副次評価項目は治療を要する穿刺部出血および施術後輸血であった。他の血管止血デバイスと比較し、Mynxデバイスで血管合併症リスクが有意に増加　2011年1月1日～2013年9月30日の間に、大腿部アプローチによるPCI後にMynxデバイスを使用した患者7万3,124例のデータが解析された。　Mynxデバイスは、他の血管止血デバイスと比較して、全血管合併症のリスクが有意に増加した（絶対リスク1.2％ vs.0.8％、相対リスク：1.59、95％信頼区間[CI]：1.42～1.78、p＜0.001）。同様に、穿刺部出血（同：0.4％ vs.0.3％、1.34、1.10～1.62、p＝0.001）、および輸血（1.8％ vs.1.5％、1.23、1.13～1.34、p＜0.001）も有意なリスク増加が確認された。　Mynxデバイスによる血管合併症に関する警告（増加が有意であることが最初に認められたこと）は、モニタリング開始後12ヵ月以内に発生した。相対リスクは、事前に定義した3つのサブグループ（糖尿病、70歳以上、女性）でより高かった。　FDAの指示により追加された2014年4月1日～2015年9月30日の間の別の4万8,992例を対象とした解析でも、すべての評価項目に関して最初の12ヵ月以内に警告が確認された。

　エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社創製の抗がん剤レンバチニブ（商品名: レンビマ）が、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がんにおけるソラフェニブを対照とした臨床第III相試験（304試験）において、主要評価項目を達成したと発表。　304試験は、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がん患者を対象に、レンバチニブについて、標準治療薬ソラフェニブとの有効性および安全性を比較する多施設共同、非盲検、無作為化グローバル臨床第III相試験。当試験では、954例の患者を各群に1：1の割合で無作為に割り付け、レンバチニブ投与群（n＝478）には体重によって12mgまたは8mg/日、ソラフェニブ投与群（n＝476）には400mg×2/日を投与した。投与は病勢進行あるいは忍容できない有害事象の発現まで継続された。主要評価項目は全生存期間（OS）とし、非劣性の検証を目的に実施した。副次評価項目として、無増悪生存期間（PFS）、無増悪期間（TTP）、奏効率（ORR）などを評価した。　結果、レンバチニブ投与群は、ソラフェニブ投与群に比較して、OSにおける非劣性が統計学的に証明され、PFS、TTP、ORRにおいて、統計学的に有意かつ臨床的意義のある改善を示した。本試験のレンバチニブ投与群で確認された有害事象（上位5つ）は、高血圧、下痢、食欲減退、体重減少、疲労であり、これまでにレンバチニブの投与で認められた安全性プロファイルと同様であった。その他の副次評価項目（QOL、血漿中薬物動態）や安全性の解析は継続中である。　エーザイは、本試験結果に基づき、日本、米国、欧州、中国を含むアジアの各当局と申請に向けた協議を行う予定。また、本試験結果の詳細について、今後の学会等で発表する予定である。エーザイ株式会社のニュースリースはこちら

　本論文は、オセアニア地域の18万例以上のデータベースを用いた後方視的コホート研究で、結論は、感染症疑いで集中治療室（ICU）に入院した症例の院内死亡予測には「連続臓器不全評価（SOFA）スコア2点以上」が、全身性炎症反応症候群（SIRS）診断基準や迅速SOFA（qSOFA）スコアよりも有用、となっている。この研究背景は、集中治療以外の医師にとっては、ややなじみにくいかもしれないので概説する。　敗血症（Sepsis）の定義が、2016年にSepsis-3として改訂された。Sepsisは病態・症候群であり決定的診断基準が確立していないため、研究の進歩とともにその基準が改定される。SIRSという過剰炎症に引き続き、代償性抗炎症反応症候群（CARS）という免疫抑制状態が生じるなど、敗血症ではより複雑多様な変化が生じていることから、その視点を臓器障害に向ける必要性が指摘された。Sepsis-3は、15年ぶりの改定で従来と大きく変化している。その新定義は「感染症に対する制御不十分な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害」となった。1991年のSepsis-1の定義「感染によって生じたSIRS」とは大きく変化した。定義の変更は診断基準の変更を伴い、ICUにおいては「SOFAスコア計2点以上」がSepsis-3で導入された。SOFAスコアとは、呼吸・凝固・肝・血圧・中枢神経・腎の6項目を各々5段階評価し、合計点で評価する手法である。Sepsis-3は、菌血症やSIRSの有無が条件から消え、より重症度が高い患者集団すなわち旧基準の重症敗血症に限定されている。　さらに、Sepsis-3ではICUとICU以外の診断手順が異なる。ICU以外では検査やモニタリングをせずとも、ベッドサイドの観察だけで判定可能なqSOFAがスクリーニングツールに導入された。スコア2つ以上でSepsis疑いとなり、引き続きSOFAスコア評価を実施することとなる（qSOFAは、呼吸数22回/分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識障害（GCS＜15）で規定される）。この診断特異度は低いものの、外来やベッドサイドでのSepsis-3疑い検出には簡便で、多方面での普及が望まれる。なお、本論文に直接関わらないが、Septic shockとは「死亡率を増加させるのに十分に重篤な循環、細胞、代謝の異常を有する敗血症のサブセット」で、適切な輸液負荷にもかかわらず平均血圧65mmHg以上を維持するための循環薬を必要とし、かつ血清乳酸値の2mmol/L以上、と定義されている。　以上の背景を鑑みれば、文頭に記述した本論文の結論は予測された内容であろう。注意点として、Sepsisには絶対的指標がないため、Sepsis-3診断基準が何をみているのかを常に念頭に置く必要がある。また、院内死亡率は全死亡率なので死亡原因は時期によっても異なり、敗血症以外の死亡集団も含んでしまうことになるといった側面も指摘できよう。参考までに、日本集中治療医学会・日本救急医学会のホームページには日本版敗血症診療ガイドライン2016が、JAMA誌2017年1月19日号にはManagement of Sepsis and Septic Shockが公表されている。参考Howell MD, et al. JAMA. 2017 Jan 19.[Epub ahead of print]日本版敗血症診療ガイドライン2016（日本集中治療医学会/日本救急医学会）PDF

百五十五の段　先生、すごーい！このタイトルは、診察の時に患者さんに言われたことです。何が起こったのか？それを簡単に説明しましょう。とある外来診察日。以前から通院していた、頭部外傷後遺症の30代女性。朝から左手が痺れているといって突然、脳外科外来に。女性「朝起きた時から左手が痺れているんですけど」中島「左手というのは、肩から手まで全体の事ですか？」女性「そうです」中島「朝から今までずっと？」女性「そうなんですよ」この方は、右側頭葉脳挫傷による高次脳機能障害と外傷性てんかんがあります。ややネガティブな性格のせいか、なかなか仕事が続きません。それでも御主人の支えで、日々機嫌良く暮らしています。中島「寝ている時に左手が体の下敷きになっていたとか」女性「それだったらだんだん治ってくると思うんですけど」中島「そうですね。起きたのは何時くらいですか？」女性「6時頃かな」ひょっとして外傷性てんかんの発作かも、という気もします。しかし、この方の発作は、字が読めなくなるという形で始まります。たとえば、エレベーターに乗った時に行きたい階のボタンが押せなくなるわけですね。中島「じゃあ、ちょっと薬をのんでみましょう」女性「いつものんでいる薬？」中島「それとは別のやつ。痺れをとる薬ですよ」発作の一種かな、と思ったのでジアゼパムをのんでもらうことにしました。2mg錠を2個の、合計4mgです。中島「5分ほどで痺れがとれますから、ちょっと待合の椅子で待っていてくださいね」女性「副作用とかありませんか？」中島「眠くなるかもしれないので、その時は御主人に連れて帰ってもらいましょう」御主人「車で来ているので大丈夫です」5分で治るとか、とくに何の根拠もありませんでした。単なるハッタリです、すみません。で、別の患者さんの診察を1人済ませた後、待合に声を掛けました。女性「先生、すごーい。先生、すごーい！」中島「痺れがとれました？」女性「本当に5分で痺れがなくなりました！」中島「ホンマかいな」女性「薬をのんでしばらくしたら、だんだん痺れがとれてきたんです」中島「徐々に痺れがなくなってきたのですね」女性「今はすっかり痺れがなくなりました。すごーい！」中島「いやあ、それほどでもありますよ。むはははは」とか言いつつ、自分でも半信半疑でした。でも、実際に痺れがとれたのを目の当たりにすると信じざるをえません。いつもの発作とは違い、今回は左手の痺れという形で起こったようです。救急でてんかん発作をとめるためには、ジアゼパムを静脈注射するのが定石です。静注だと20～30秒で効いて発作がとまります。今回は症状が軽く、救急でもなかったので経口投与を試してみました。薬の吸収に時間がかかるので、発作がとまるのに5分ほどかかったのでしょう。ジアゼパムで治ったのなら、やはり外傷性てんかんの単純部分発作かと思います。女性「なんで？　なんで治ったの？」中島「これもてんかん発作の一種だと思いますよ」女性「左手の痺れも発作？」中島「そうですね。抗痙攣薬を続けてのんでいたら大丈夫ですよ」女性「良かった！」というわけで、御夫婦には神様みたいに思われました。いやあ、こんなにうまくいくとは自分でも思わんかった。最後に1句ハッタリで　使った薬が　大当たり！

　アルツハイマー病に対し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ChEI）から他のChEIへの切り替えによる治療効果はあるのかを、岡山大学の太田 康之氏らが評価した。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年1月6日号の報告。　ChEIの切り替えを行ったアルツハイマー病患者171例をレトロスペクティブに登録した。認知症の主要な3要素（認知、感情、ADL活動）について、切り替え6ヵ月前、切り替え時（ベースライン）、切り替え3、6ヵ月後に評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・切り替え6ヵ月後の3種のChEIの用量は、切り替え前と比較し、有意に低かった。・ドネペジルからガランタミンへ切り替えた場合、3ヵ月後に感情鈍麻の改善が認められたが、リバスチグミンでは認められなかった。また、切り替え後はADLに悪影響を及ぼした。・ガランタミンからリバスチグミンへ切り替えた場合、3ヵ月後に認知スコアの改善が認められたが、ドネペジルでは認められなかった。・これらの切り替えは、ADLを除く阿部式BPSDスコア（Abe's Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia scores）を改善した。・リバスチグミンからドネペジルへ切り替えた場合、6ヵ月後の阿部式BPSDスコアは悪化したが、認知機能およびADLは維持された。　著者らは「切り替え後のChEIは、用量が比較的少ないにもかかわらず、ドネペジルまたはリバスチグミンからの切り替えで6ヵ月以上、認知機能が維持された。ガランタミンからリバスチグミンへ切り替えた場合には、3ヵ月後のミニメンタルステート検査、阿部式BPSDスコアは改善したが、ADLスコアは改善しなかった」としている。関連医療ニュース 抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究 コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？

　心不全のない安定冠動脈疾患の患者に対するレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与は、プラセボとの比較では心血管イベント・死亡のリスクを低減するものの、Ca拮抗薬やサイアザイド系利尿薬などの実薬との比較では、同低減効果は認められなかった。また、対プラセボでも対照集団が低リスクの場合は、同低減効果は認められなかった。米国・ニューヨーク大学のSripal Bangalore氏らが、24の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにし、BMJ誌2017年1月19日号で発表した。心不全のない安定冠動脈疾患患者へのRAS阻害薬投与については、臨床ガイドラインでは強く推奨されているものの、最近の現行治療への上乗せを検討した試験結果では、対プラセボの有効性が示されなかった。非心不全・冠動脈疾患患者100例以上、追跡期間1年以上の試験を対象にメタ解析　研究グループは、PubMed、EMBASE、コクラン・ライブラリCENTRALを基に、2016年5月1日までに発表された、心不全のない（左室駆出分画率40以上または臨床的心不全なし）安定冠動脈疾患を対象に、RAS阻害薬とプラセボまたは実薬を比較した24の無作為化試験についてメタ解析を行い、RAS阻害薬の有効性を検証した。　対象とした試験は100例以上の該当患者を含み、また追跡期間は1年以上だった。アウトカムは死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、血行再建術、糖尿病発症、有害事象による服薬中止だった。RAS阻害薬は死亡率14.10/1,000人年超の集団で有効　分析対象とした試験の総追跡期間は、19万8,275人年だった。　RAS阻害薬群はプラセボ群に比べ、全死因死亡（率比：0.84、95％信頼区間[CI]：0.72～0.98）、心血管死（0.74、0.59～0.94）、心筋梗塞（0.82、0.76～0.88）、脳卒中（0.79、0.70～0.89）、また、狭心症（0.94、0.89～0.99）、心不全（0.78、0.71～0.86）、血行再建術（0.93、0.89～0.98）のリスクをいずれも低減した。一方で実薬との比較では、いずれのアウトカム発生リスクの低減は認められなかった。率比は全死因死亡1.05（95％CI：0.94～1.17、交互作用のp＝0.006）、心血管死1.08（0.93～1.25、p＜0.001）、心筋梗塞0.99（0.87～1.12、p＝0.01）、脳卒中1.10（0.93～1.31、p＝0.002）などだった。　ベイズ・メタ回帰分析の結果、RAS阻害薬による死亡・心血管死リスクの低減が認められたのは、対照群のイベント発生率が高値の集団（全死因死亡14.10/1,000人年超、心血管死7.65/1,000人年超）だった試験のみで、低値の集団だった試験では同低減効果は認められなかった。　著者は、「心不全のない安定冠動脈疾患患者において、RAS阻害薬の心血管イベントおよび死亡の抑制は、プラセボ対照群の試験でのみみられ、実薬対照群の試験ではみられなかった。またプラセボ対照群においても、RAS阻害薬の有益性は、主に対照群のイベント発生率が高かった試験では認められたものの、低い場合は認められなかった」と述べている。そのうえで、「その他の実薬対照を含めてRAS阻害薬が優れていることを支持するエビデンスはない」とまとめている。

　クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）に初感染または再発し経口抗菌薬を投与された成人患者に対し、bezlotoxumabを投与することで、12週以内の再発リスクが10％以上有意に低下したことが示された。英国・Leeds General InfirmaryのMark H. Wilcox氏らが、2,655例を対象に行った第III相臨床試験の結果で、NEJM誌2017年1月26日号で発表した。安全性プロファイルはプラセボと類似していたこと、bezlotoxumabにアクトクスマブを併用投与しても、その低減効果は変わらなかったことも報告されている。30ヵ国、322ヵ所で無作為化試験　研究グループは2011～15年、30ヵ国（322ヵ所）で、C. difficileの初感染また再発に対し標準治療として経口抗菌薬を投与された成人患者2,655例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「MODIFY I・II」を行った。　被験者は、bezlotoxumab（10mg/kg）、アクトクスマブ＋bezlotoxumab（各10mg/kg）、プラセボを、それぞれ点滴静注された。なお、MODIFY I試験ではアクトクスマブ（10mg/kg）単剤投与も行ったものの、予定されていた中間解析後に中止した。　主要評価項目は、投与後12週間以内の再発した感染（最初の臨床的治癒後の初回発生）で、修正intention-to-treat集団により評価した。再発率、プラセボ群26～28％に対しbezlotoxumab単剤・併用群15～17％　その結果、両試験において、C. difficile再発率はbezlotoxumab単剤群でプラセボ群より低率だった（MODIFY I：bezlotoxumab単剤群が17％、プラセボ群が28％、補正後群間差：－10.1％、p＜0.001、MODIFY II：bezlotoxumab単剤群16％、プラセボ群26％、同：－9.9％、p＜0.001）。また、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群もプラセボ群に比べ低率だった（MODIFY I：アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が16％、補正後群間格差：－11.6％、p＜0.001、MODIFY II：同15％、同：－10.7％、p＜0.001）。　事前に設定したサブグループ解析では、再発リスクや有害アウトカムのリスクが高いサブグループの再発率は、bezlotoxumabを投与した2群でプラセボ群に比べ有意に低率だった。　初回臨床的治癒率は、bezlotoxumab単剤群が80％、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が73％、プラセボ群が80％で、初回臨床的治癒12週間以内に再発が認められない持続的治癒率は、それぞれ64％、58％、54％だった。　有害事象の発現率は3群で同程度だった。頻度が高かったのは下痢と悪心だった。

　コア臨床雑誌に掲載された195研究について、主任研究者と製薬企業との間にお金の関係（いわゆる利益相反[COI]）がどのくらいあって、利益相反と研究結果との関連はどのくらいあるのかが調査された。2013年いっぱいの調査結果である。また、対象の研究はRCTであり、薬剤介入の臨床試験とした。製薬企業との利益相反があった割合は67.7％と、実に3分の2に及んでいた。　利益相反の中身について、39％は技術指導料、20％は講演料、13％が謝金および交通費、10％が株式取得、その他さまざまあるようであり（重複あり）、わが国とあまり相違ないように思われた。　利益相反がみられた研究の結果のほうがそうでない研究に比べて、約3倍も結論がポジティブ、つまり製薬企業にとって有利な方向へ傾いていた。これは驚くべき結果であり、初めて示されたエビデンスかと思う。なお、非劣性試験の場合は、非劣性有意が示されたらポジティブな結論としていた。　研究の背景ごとに利益相反の割合をみると（Table 1）、大規模試験（とくに616例超）、泌尿器・がん領域、非劣性試験、北米で実施された試験において、その割合が高かった。大規模試験では97％、泌尿器・がん領域では85/82％、非劣性試験では95％、北米試験では77％もの試験で、製薬企業との利益相反がみられた。大規模試験は高いエビデンスを作りたいため、泌尿器・がん領域では高価な薬剤のため、非劣性試験はハードルが低いため、そして北米はマーケティングが顕著なためと想像される。　昨今、日本で実施された大規模臨床試験で利益相反が強く疑われる事例があったが、北米のほうがもっと傷口は広いのかもしれない。教訓としては、臨床試験の論文を読むときは、利益相反の記載をよく見ることだろう。それは参考文献の少し上に記載されている。研究者の利益相反があると3倍もポジティブな結論になっているということは、研究者の利益相反に多くの製薬企業が挙がっていれば、その分を値引いたうえで結果を解釈すべきなのだろう。