アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：デイヴィド・フレドリクソン、以下、アストラゼネカ）、認定NPO 法人キャンサーネットジャパン（以下、CNJ)、がん情報サイト オンコロ（運営会社：株式会社クリニカル・トライアル、以下、オンコロ）は2016年12月14日、「進行・再発非小細胞肺がん患者への組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」の結果を発表した。　EGFR遺伝子変異発現非小細胞肺がんでは、EGFR-TKIが個別化医療を進展させたが、近年はこのEGFR-TKI に対する薬剤耐性が課題として認識されている。そのような中、耐性のおよそ60％に発生する二次変異EGFR T790M 変異にも著効するオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が2016年に上市された。同剤の処方にあたっては、腫瘍組織を採取（再生検）して、T790M 変異陽性を確認する必要となる。　本調査は、非小細胞肺がん患者が、適切な治療を決定する際に必須となる遺伝子検査をどのようにとらえ、何が受診の障害となっているかを明らかにすることを目的に、肺がん分子標的薬のリーディングカンパニー アストラゼネカ、がん患者へ治験を含む情報を提供するオンコロ、がん医療情報の発信に取り組みアカデミアと患者の連携を支援するCNJの三社が共同で行ったもの。調査結果のポイント・確定診断時に気管支鏡検査または経皮的肺生検を受けた進行・再発非小細胞肺がん患者132例のうち、102例（77.3％）が気管支鏡検査または経皮的肺生検がつらかったと回答。・進行・再発非小細胞肺がん患者167例のうち、遺伝子変異の種類によって効果の異なる薬剤がある場合、157例（94.0％）が遺伝子変異を調べる検査を受けたいと回答。・遺伝子変異の検査方法としては、「受けたい」と回答した157例のうち123例（78.3％）が「血液検査」を選択すると回答。肺がん確定診断時の検査に、つらい思いをした患者は「血液検査」を選択し、つらい思いをしていない患者は「どちらでも問題ない」を選択する傾向があった。・検査方法として「血液検査」／「どちらでも問題ない」と回答した148例の患者のうち、血液検査で遺伝子変異が特定できなかったが、気管支鏡検査（または経皮的肺生検）で遺伝子変異が特定できる可能性がある場合に、血液検査後に「気管支鏡検査（または経皮的肺生検）を受けたい」と回答したのは130例（87.8％）。・確定診断の検査時にてつらい思いをした92例においても、82例（89.2％）が再度そのつらい思いをした検査を受けると回答。　この調査の結果から、たとえ苦痛を伴う検査でも、その結果が最適な治療に結びつくならば、患者はその検査を選択することを示している。また、本調査監修者の北里大学医学部附属新世紀医療開発センター教授/北里大学病院集学的がん診療センター長 佐々木治一郎氏は、医師は独自の判断だけで患者さんの次の治療選択の機会を狭めてはいけない、と述べている。オンコロ（株式会社クリニカル・トライアル）のニュースリリースはこちら

食生活指針 10項目①②③食事を楽しみましょう。１日の食事のリズムから、健やかな生活リズムを。適度な運動とバランスのよい食事で、適正体重の維持を。④⑤⑥主食、主菜、副菜を基本に、食事のバランスを。ごはんなどの穀類をしっかりと。⑦⑧食塩は控えめに、脂肪は質と量を考えて。日本の食文化や地域の産物を活かし、 郷土の味の継承を。野菜・果物、牛乳・乳製品、豆類、魚なども組み合わせて。⑨食料資源を大切に、無駄や廃棄の少ない食生活を。⑩「食」に関する理解を深め、食生活を見直してみましょう。文部科学省, 厚生労働省, 農林水産省. 食生活指針（平成28年6月一部改正）Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

レポーター紹介DBCG 07-READは、6サイクルのDC（ドセタキセル＋エンドキサン）と３サイクルのEC→３サイクルのDを比較する第III相試験である。アントラサイクリンはトポイソメラーゼⅡ阻害剤であるため、トポイソメラーゼⅡA（TOP2A）の変化により治療効果に差がある可能性がある。過去のDBCG89D試験（CMF vs CEF）の結果からTOP2A正常例ではアントラサイクリンの有益性がなかったことから、TOP2Aの遺伝子が正常である症例（TOP2A/Cen17 ratio 0.8～1.9）に絞って比較を行った。初回解析として5年の経過観察を行ったが、DFS、OS共にまったく差がなかった。各群約1,000例と大規模であり、生存曲線もほぼ完全に重なっていることから、さらに経過観察しても有意差は出ないであろう。有害事象の頻度も、末梢性浮腫、筋肉痛/関節痛、末梢神経障害などの割合は両群でまったく変わらないことから、TOP2A遺伝子が正常な症例ではアントラサイクリンのベネフィットはなく、DCのみで良いであろうということになる。さて、TOP2A遺伝子をアントラサイクリン使用の指標とすべきかどうかであるが、TOP2Aに関するメタアナリシスでは、TOP2A増幅/欠失例ではわずかにCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがありそうではある（Di Leo A, et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 1134-1142.）。別の報告では、CEP17重複またはTOP2A異常例でやはりCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがあるとのことである（Bartlett JM, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 1680-1687.）。しかしその差はわずかであるようであり、また、ASCO2016レポートのABC試験のところでも述べたが、TC６サイクルが行われているものの、アントラサイクリンにしてもタキサンにしても４サイクルを超えて有効性を示している報告はないので、DCを行うとしても現時点では４サイクルで十分と考えられる。術前化学療法の効果を予測するためのバイオマーカーとしての腫瘍リンパ球浸潤（TILs）の意義について、ドイツの６つの術前化学療法試験（3,771名）のメタ分析が報告された。TILsは推奨に従って評価された（Salgado R, et al. Ann Oncol. 2014）。pCR率はトリプルネガティブ、HER2+、Lum/HER2-ともTILsが多いほど高かった。一方、無病再発はトリプルネガティブとHER2+で有意差があるものの、Lum/HER2-ではなかった。しかし、OSはトリプルネガティブとLum/HER2-で有意差があり、HER2+ではなかった。HER2+とTNBCでは高いTILsで予後良好の傾向があり、Lum/HER2-では内分泌療法抵抗性に関係している可能性が示唆されている。ただ、いずれにしても予後の差はわずかであり、TILsを指標に治療方針を決める段階にはなく、もっと多くの研究結果が統合されたり、単なるTILsの評価だけでなくさらなる指標が組み合わされたりすることで、初めて臨床的に有用なものとなるであろう。また、TILsの状況によってどの種類の化学療法（＋分子標的薬）が効果をもたらすかということも合わせて考えていく必要があろう。Poster（およびPoster Discussion）より乳がん腋窩治療後の患側上肢からの点滴は、従来までは一般に禁忌とされてきたが、2014年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムで大規模な前向き試験の結果が報告され、乳がん術後患側上肢からの静脈注射は浮腫の増加につながらないとの結果であった。この結果は論文化され（Ferguson CM, et al. J Clin Oncol, 2016;34:691-698.）、当院でも乳がん術後患側上肢に対するマネージメントを変更した。しかし、静脈注射とはいってもさまざまであり、血管刺激性がある薬剤には不安もあり、抗がん剤点滴に関して従来の考え方を守っていた。今回は抗がん剤静脈注射とリンパ浮腫の関連を前向きに検討したものが報告された。630名の乳がん術後患者に対してリンパ浮腫の発症率をみた。化学療法は術前（16%）または術後に受けていた。２年間のリンパ腫発生は全体として12.32％であり、末梢点滴群9.13％、中心静脈ポート群16.16％、 末梢点滴＋中心静脈ポート群15.99％であった。多変量解析にてBMI≧30、リンパ節転移の個数のみがリンパ浮腫のリスク因子であり、点滴経路や化学療法のサイクル数、薬剤の種類（タキサン、非タキサン）は関連していなかった。これらのことから、患側上肢からの穿刺はリンパ浮腫のリスクを増加させないだろうと結論している。しかし、末梢点滴において患側からどれくらい穿刺されたのかが、方法にも結果にも記載されていないため、この結論を素直に受け取ることができない。論文化されるのを待ち、内容をよく吟味してから改めて検討したいところである。ここからOncotype DXの報告をいくつか紹介する。SEERレジストリを用いた研究である。n0またはn1でHR+、HER2-、Grade3の腫瘍を持つ患者の５年乳がん特異的生存率を評価することが目的である。9,201名の患者が対象となっており、n+でも50歳未満の方が20%以上含まれている。n+での化学療法施行の割合は低リスクで27％(腫瘍径≦2cm)、22％(＞2cm)、中間リスクで56％(腫瘍径≦2cm)、63％(＞2cm)、高リスクでは72％（腫瘍径≦2cm）、76％（＞2cm）であった。低リスク（＜18）と中間リスク（18～30）の生存率は、Grade３腫瘍でも、n0、n+に関わらず同程度にきわめて予後良好であった。しかしGrade3、高リスクでは、n+や腫瘍径によらず有意に予後不良であった。ここで学ぶべきことは、単に腫瘍のGradeが３、n+というだけでは、治療選択には不十分であり、やはりこのような多遺伝子アッセイを利用したほうが、予後と化学療法の選択をするのにより適しているということ、中間リスクはほぼ低リスクと同等であること、米国ですでに閉経の有無にかかわらずn+でもOncotype DXが用いられているということだろう。Oncotype DXをn+にも行ったこれまでの臨床試験が総括されていた（9,833名）。transATAC/SWOG S8814/ECOG E2197/NSABP P-28/PACS-01/SEER/WSG Plan Bの７試験を要約している。2014年までのエビデンスに基づくASCOガイドラインでは、n+においてこのようなエビデンスの多くを考慮に入れていないが、最近のNCCNガイドラインでは素早くn1～3に対してOncotype DXのオプションを取り入れている、という違いをサマリーで述べていた。しかし、NCCNガイドライン（Version 2. 2016）をみると変わっておらず、次期改訂で修正されるということだろうか。次は聖路加国際病院からの報告である。目的は低リスクのER陽性浸潤性乳がんを予測するための臨床病理学的因子を明らかにすることである。症例はすべてn0であり、99.1％がAllred７以上であった。多変量解析からはPRとKi67が重要な予測因子であり、PR強陽性（Allred７以上）、Ki67＜24％であれば92.4％の確率で低リスクであった。このようなデータからいえることは、ER強陽性、PR強陽性、Ki67がおおむね20％以下であれば、低リスクであり、Oncotype DXによる検索はまず不要ということになる。このことは腫瘍径やnの状況にはよらないと思われる。ただし、Ki67の評価は診断医、染色条件、判定部位によってかなり変わってしまうこともあるので慎重に判断する必要はあろう。

　ビタミンを含む微量栄養素は、ADHDの症状レベルを低下させることが報告されているが、ADHDのビタミンレベルに関するデータは希薄である。ノルウェー・ベルゲン大学のElisabeth Toverud Landaas氏らは、若年成人ADHD患者および対照群におけるビタミン濃度、ADHD診断および精神医学的症状との関連を調査した。BJPsych open誌2016年11月号（オンライン版2016年12月13日号）の報告。ADHD診断はビタミンB2、B6、B9の低濃度と関連　18～40歳のADHD患者133例、対照群131例を対象に、8種類のビタミンおよびニコチン代謝産物コチニンを分析し、ADHD症状および併存疾患についてもレポートした。　ADHD患者におけるビタミン濃度と精神医学的症状との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・ビタミンB2、B6、B9の低濃度とADHD診断が関連し、ビタミンB2、B6の低濃度が症状重症度と関連していた。・喫煙者は、ビタミンB2、B9レベルが低かった。　著者らは「ADHDは、いくつかのビタミン低レベル群でより発症していたが、患者サブグループにおいてこれら微量栄養素の食事摂取が適切でないと考えられる」とし、「ADHDの食事介入試験により、これらの患者を特定することが重要である」と結論づけている。関連医療ニュース 成人ADHD、世界の調査結果発表 うつ病とビタミンDとの関連、どこまで研究は進んでいるのか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　米国の1996～2013年の医療費の推移について、病態ごとに調査し推定額を算出したところ、2013年に最も高額だったのは糖尿病の治療費で約1,014億ドル（うち57.6％が薬剤費、外来医療費は23.5％）で、2番目は虚血性心疾患で881億ドル、3番目は腰部・頸部痛876億ドルだった。一方で各年の医療費は、患者の状態や治療の種類で異なることも明らかになったという。米国・ワシントン大学のJoseph L Dieleman氏らが、政府予算や保険請求支払データなどを基に分析し報告した。米国の医療費は増大を続けており、現在米国経済の17％超を占める。しかし、病態ごとにどれほどの支出があるのか、年齢別や経時的な変化はほとんど明らかになっていなかった。著者は、「今回の調査結果は、米国の医療費の支出コントロールに効果的に用いられるであろう」と述べている。JAMA誌2016年12月27日号掲載の報告。183のデータ源を基に、155の病態について精査　研究グループは1996～2013年にかけて、政府予算、保険請求データ、施設調査や世帯調査の結果、米国政府の公式記録といった183のデータ源を用いて、155の病態（うち、がんは29に分類）に関する医療費を推算した。推算は、患者の年齢や性別とともに医療サービス内容ごとにデータを抽出して行い、支払った医療費について、主要な診断よりも治療を受けた健康状態が反映されるように補正した。増大額最高は腰部・頸部痛と糖尿病、増大率最高は救急医療サービスと一般薬購入費　結果、155の病態について1996～2013年に個人が支払った医療費は、30兆1,000億ドルだった。　155の病態のうち、2013年に最も医療費が高額であったのは糖尿病で、約1,014億ドル（不確定性区間[UI]：967～1,065）だった。そのうち薬剤費の占める割合は57.6％（同：53.8～62.1）、外来医療費は23.5％（同：21.7～25.7）だった。次いで高額だったのは虚血性心疾患の881億ドル（同：827～929）で、腰部・頸部痛876億ドル（同：675～941）と続いた。一方で、被験者の年齢や性別、医療サービスの種別、調査年によって、高額な医療費を要した病態は異なることも認められた。　1996～2013年にかけて、155のうち143の病態で医療費の増大が認められた。なかでも、18年間にわたる増大額が最も多かったのは、腰部・頸部痛と糖尿病で、それぞれの増加額は572億ドル（同：474～644）、644億ドル（同：578～707）だった。　また、同期間で最も増大率が大きかったのは、救急医療サービスと一般薬の購入費で、増加率はそれぞれ年間6.4％と5.6％だった。これに対して入院医療費および介護施設ケア費の伸びは、それぞれ2.8％、2.5％だった。

　武田薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、以下「武田薬品」）とARIAD Pharmaceuticals, Inc. （本社：マサチューセッツ州ケンブリッジ、以下「ARIAD社」）は、2017年1月9日（米国時間1月8日）、武田薬品がARIAD社の発行済株式のすべてを1株当たり24.00米ドル（企業価値では総額約52億米ドル）で、現金により取得し、ARIAD社を買収することについて合意したことを発表。本買収は両社の取締役会にて承認されており、競争法上のクリアランス等の手続きを経た後、2017年2月末までに完了する予定。　ARIAD社の買収により、武田薬品は、オンコロジーポートフォリオを拡充する、ターゲットを絞った2つの革新的な治療薬を獲得することになる。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは、遺伝的要因を有する非小細胞肺がん患者に対してグローバルに使用される、画期的な治療薬になりうるものと期待がかかる。また、慢性骨髄性白血病および特定の急性リンパ性白血病を対象とする治療薬であるIclusigの獲得で、武田薬品の血液がん分野の強固なフランチャイズが拡大する。　Iclusigは上市済みであり、売上伸長の持続が見込まれていることから、ただちに武田薬品の売上収益に貢献する。臨床試験段階の薬剤であるbrigatinibは年間10億米ドルを超える売上を達成できるポテンシャルを有しており、売上収益に長期的に貢献する。brigatinib は2017年の前半に米国にて承認される見込み。また、Iclusigやbrigatinibのみならず、ARIAD社が有する標的キナーゼに関する専門技術は臨床応用に通じるトランスレーショナル・サイエンスと結びついており、さらなる長期的な貢献をもたらすパイプラインを生み出す可能性も期待できるという。武田薬品工業ニュースリリースはこちら

百五十二の段　思わぬ解釈頭部外傷後高次脳機能障害といえば、わたしが外来でみる最も多い疾患の1つです。記憶や計算が苦手になるという症状のほかに、喜怒哀楽にブレーキが利きにくくなるというのがよくみられる特徴です。ですから、テレビを見ていてちょっと悲しい場面になったら泣き出すとか、親父ギャグを聞いて笑いが止まらなくなったりすることがしばしばあります。泣き笑いなら御愛嬌で済むのですが、すぐカッとなってしまったりすると冗談では済みません。お客さんに怒鳴ったり、上司を殴ったりしてクビになってしまった患者さんもいるくらいです。ですから、外来診察室やリハビリでは、もっぱら「感情的になってはいけません」「腹が立ったら10秒待ちましょう」といったアドバイスを行っています。そんなわけで、高次脳機能障害の患者さんにとっての社会復帰にはいろいろな困難があります。ところが、ある日のこと。外来通院している患者さんの話に心から驚かされました。この中年男性も交通事故による高次脳機能障害があり、些細なことがキッカケで歯医者さんや床屋さんと喧嘩するような人です。ところが、この人が言うには……患者「実は俺、仕事で歌詞を作ったりしているんです」中島「それは初耳ですね」患者「事故の前よりいい詞が書けるようになったんですよ」中島「ええっ！　ホンマですか」患者「他の人からもそう言われるし。それだけじゃなくて」中島「それだけやなくて？」患者「他の人が書いた詞が心の奥深くまで染み込んでくるんですよ」中島「へえー！」この時点では、まだ適当に聞き流していたのですが、この患者さんの解釈を聞かされると、その深さにびっくりしました。患者「事故の前に比べて喜怒哀楽が激しくなったというのは、先生も知っているとおりですけど」中島「ええ」患者「すぐに泣いたり笑ったりするということは、感受性が強くなったんかな、と自分で考えているんですよ」中島「なるほど、そういう解釈もできますね」患者「それで良い歌詞も書けるし、人の歌にも感動するんじゃないかと思うんです」中島「確かにそういう考え方もアリかもしれませんね」頭部外傷も悪いことばかりではないのかもしれません。ところが、これだけではありませんでした。患者「俺、写真も撮るんですけどね」中島「いろいろなさるんですねえ」患者「事故前より写真撮影の構図のとり方がうまくなったんですよ」中島「ホンマですか？」患者「写真ってのは結果が残るでしょう。事故前後の写真を並べると一目瞭然なんです」中島「面白い事もあるもんですな」診察室での話はここで終わりました。でも「喜怒哀楽のブレーキが利きにくくなった」ということは、「感受性が強くなった」と言い換えることも可能です。案外、この患者さんの解釈が理に適っているのかもしれません。こう書いているうちに、だんだん試してみたくなってきました。この方に事故前後に撮影した写真を外来に持ってきてもらって、自分自身の目で構図の違いを確認してみるのです。先入観なしに2枚の写真を見て、わたし自身がどちらを良いと思うのか？　これはなかなか面白そうですね。次回、提案してみましょう。最後に1句頭打ち　思わぬ才能　花開く

　リスペリドンは、ジェネリック医薬品が発売された初めての新世代抗精神病薬である。オーストラリア・ローガン病院のRanganath D Rattehalli氏らは、統合失調症治療におけるリスペリドンの臨床効果、安全性、コスト効果についてプラセボとの比較を行った。The Cochrane database of systematic reviews誌オンライン版2016年12月15日号の報告。　CINAHL、BIOSIS、AMED、EMBASE、PubMed、MEDLINE、PsycINFO、臨床試験レジストリの定期的検索をベースとするCochrane Schizophrenia Group Trials Registerを2015年10月19日時点で検索した。さらに選出した試験の参考文献も調べて試験を検索し、著者と連絡して追加情報も得た。適格とした試験は、統合失調症もしくは統合失調症様障害患者を対象とし、経口リスペリドンとプラセボ治療を比較した無作為化試験であった。2人の独立したレビュアーにより試験をスクリーニングし、試験および抽出データのバイアスリスクを評価した。二分法データの場合、intention-to-treatベースでリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。結果要約（Summary of findings table）テーブルは、GRADEを使用し作成した。　主な結果は以下のとおり。・レビューには15件の試験（2,428例）が含まれた。・選択バイアスリスク（とくに割り付けの秘匿）は、多くの試験で不明であった。・データの欠落や選択的報告などの他のリスクは、感度分析により示されるように、主要アウトカムに影響を及ぼさなかった。・多くの試験は、企業スポンサーが関与していた。・リスペリドン群は、精神症状において有意な臨床改善を達成する可能性が高いことが示された（6RCT、864例、RR：0.64、95％CI：0.52～0.78、質的エビデンス：非常に低い）。・50％超の減衰率を有する3件の試験を分析から除外しても、この効果は示された（3RCT、589例、RR：0.77、95％CI：0.67～0.88）。・プラセボ群は、リスペリドン群と比較し、臨床全般印象度（CGI）スケールにおいて、臨床的に有意な改善が得られなかった（4RCT、594例、RR：0.69、95％CI：0.57～0.83、質的エビデンス：非常に低い）。・全体として、リスペリドン群はプラセボ群と比較し、早期退院の可能性が31％低く（12RCT、2,261例、RR：0.69、95％CI：0.62～0.78、質的エビデンス：低い）、重大な錐体外路系副作用の発現率が高かった（7RCT、1,511例、RR：1.56、95％CI：1.13～2.15、質的エビデンス：非常に低い）。・リスペリドン群、プラセボ群にクロザピン増強を行った場合、両群間の臨床応答（PANSS/BPRSスコアの20％未満の減少）に有意な差は認められなかった（2RCT、98例、RR：1.15、95％CI：0.93～1.42、質的エビデンス：低い）。試験中止（何らかの原因による試験中止）も同様であった（3RCT、167例、RR：1.13、95％CI：0.53～2.42、質的エビデンス：低い）。・1件の試験において、CGIを用いた臨床的に有意な反応が認められたが、効果は認められなかった（1RCT、68例、RR：1.12、95％CI：0.87～1.44、質的エビデンス：低い）。・錐体外路系副作用のデータは入手できなかった。　著者らは「リスペリドン治療は、プラセボと比較し、精神症状の改善に有用であるが、より多くの有害事象を引き起こすことが示されており、エビデンスの質は低かった。また、15件中8件の試験は、製薬企業スポンサーが関与していた」としている。関連医療ニュース いま一度、ハロペリドールを評価する スルピリドをいま一度評価する いま一度、抗精神病薬ピモジドを評価する

　牛乳摂取と認知障害との関連性を調査したいくつかの疫学研究における結果は一致していない。今回、中国人民解放軍総合病院のLei Wu氏らが牛乳摂取量と認知障害の関連についてメタ解析を行ったところ、これらに有意な逆相関を認めたが、研究のさまざまなリミテーションにより関連性を立証することはできなかった。Nutrients誌2016年12月号に掲載。　著者らは、PubMedとEMBASEのデータベース開始から2016年10月までで、牛乳摂取量と認知障害（アルツハイマー病、認知症、認知機能低下/障害）との関連を報告している観察研究を検索した。牛乳の最低摂取レベルに対する最高摂取レベルのオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を逆分散ランダム効果法で統合し、またサブグループおよびメタ回帰分析を用いてサブグループ間の異質性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・計1万941人の参加者を含む7報を同定した。・牛乳の最高摂取レベルは、認知障害リスクの低下と有意に関連しており、統合OR （95％CI）は0.72（0.56～0.93）であった。なお、有意な異質性が認められた（I2=64％、p＝0.001）。・サブグループ解析によると、虚血性脳卒中患者での牛乳摂取量と認知障害リスクの関連がより顕著であった（1つの研究に基づく）。・牛乳摂取量と認知障害との有意な逆相関がみられたのはアジア人のみであり、アフリカ人では有意ではないが傾向が認められた。

　緑内障手術を3年目の研修医が実施した場合、術後最初の90日以内における再手術率や合併症発生率はどのくらいなのか、米国・カリフォルニア大学のYen C Hsia氏らが、後ろ向き調査で調べた結果、再手術率は約4％で、受け入れられる結果であることが示された。また、手術法による再手術率および合併症発生率に差はなく、再手術を要した患者の臨床転帰も良好であったという。Journal of Glaucoma 誌オンライン版2016年12月20日号掲載の報告。　研究グループは、2002～14年にサンフランシスコ退役軍人医療センターにおいて、3年目の研修医が緑内障手術を行った合計180例（線維柱帯切除術34例、Ex-PRESSシャント85例、Ahmed glaucoma valve[AGV]61例）について、後ろ向きに調査した。初回手術後90日以内に再手術を要した患者は対象に含み、併用手術を受けた患者は除外した。　評価項目は、手術後最初の90日以内における合併症と再手術率とした。また、再手術を要した患者については、1年間の追跡調査を行い、臨床転帰を評価した。　主な結果は以下のとおり。・180の手術例中104眼が合併症を発症した。合併症で最も多かったのは、脈絡膜滲出（65.3％）で、次いで低眼圧（45.2％）、創口漏出（32.7％）であった。・合併症は、線維柱帯切除術、Ex-PRESSおよびAGVの3群間で類似していたが、濾過手術（線維柱帯切除術、Ex-PRESS）はAGVより創口漏出が有意に多かった（p＜0.001）。・180例中7例（3.9％）は、最初の手術後90日以内に再手術を必要とした。・再手術率は、線維柱帯切除術群0％、Ex-PRESS群4.7％、AGV群4.9％で、再手術の適応は、持続的な創口漏出（4例）および管内閉塞（3例）であった。・再手術を要した7例では、初回緑内障手術前と比較し再手術1年後において、緑内障治療薬の数は同数で視力は不変であったが、眼圧は有意に減少していた（p＜0.001）。

　神経線維腫症1型と手術不能な叢状神経線維腫の小児患者に対し、開発中の経口selumetinibを投与することで、約7割で腫瘍容積が2割以上減少することが示された。米国国立がん研究所のEva Dombi氏らが、第I相臨床試験の結果、明らかにした。神経線維腫症1型関連の叢状神経線維腫は、RASマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達が活発であるのが特徴で、現状では有効な薬物療法はない。NEJM誌2016年12月29日号掲載の報告。1日2回、20～30mg/m2を長期に投与　研究グループは、神経線維腫症1型と手術不能な叢状神経線維腫の小児・年少患者（範囲：3.0～18.5歳）を対象に試験を行い、selumetinibの最大耐用量と血漿中薬物動態について評価を行った。　selumetinibは、1日2回（20～30mg/m2）、28日サイクルで継続投与した。また、神経線維腫症1型関連の神経線維腫のマウスモデルにも、同様にselumetinibの投与と評価を行った。　ベースラインからの叢状神経線維腫容積の増減について、容積測定MRI解析法を用いてモニタリングを行い、治療に対する反応を評価した。最大耐用量は25mg/m2と推奨成人用量の約6割　被験者は24例で年齢中央値は10.9歳、ベースラインの腫瘍容積中央値は1,205mL（範囲：29～8,744mL）だった。投与サイクル中央値は30回と長期的に行われ、最大耐用量は25mg/m2と、推奨成人用量の約60％だった。　結果、selumetinib投与によって、腫瘍容積がベースラインから20％以上減少（部分奏効）が認められたのは、24例中17例（71％）だった。マウスでは18匹中12匹（67％）で神経線維腫容積の減少が認められた。　なお、腫瘍容積がベースラインから20％以上増大（疾患進行）例は報告されていない。一方でベースラインでは認められた、腫瘍関連の疼痛、身体の美観的損傷（disfigurement）、運動機能障害が、投与後に改善するという事例的エビデンスが観察された。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪府大阪市、代表取締役社長：デイヴィド・フレドリクソン、以下、アストラゼネカ）は、2017年1月5日より、タグリッソ 40mg/80mg（一般名：オシメルチニブメシル酸塩、以下、タグリッソ）のコンパニオン診断薬 コバスEGFR変異検出キットv2.0（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いたT790M血漿検査結果の倫理提供（T790M血漿検査結果提供プログラム）を開始すると発表した。　この取り組みは、既存の腫瘍組織採取によるT790M遺伝子変異検査の実施が困難なEGFR-TKI耐性患者の緊急の治療ニーズを支援する倫理的観点から、2016年12月26日に薬事承認されたコバスEGFR変異検出キットv2.0によるT790M血漿検査が保険適用されるまでの期間、タグリッソが納入または採用されている医療施設に限定して、アストラゼネカがT790M血漿検査結果を無償提供するもの。　タグリッソは、治療開始前に十分な経験を有する病理医または検査施設において、患者のEGFR T790M変異陽性を確認する必要がある。検査にはコンパニオン診断薬 コバスEGFR変異検出キットv2.0、以下、T790M検査が用いられるが、現在本邦での保険適用は組織検体による検査のみである。そのため、再生検による腫瘍組織採取の侵襲性から組織採取が困難な場合があり、EGFR-TKI耐性獲得患者のおよそ40％が、T790M組織検査を受けられず、治療機会を逸してしまう可能性があるという。プログラム実施概要　名　称：T790M血漿検査結果提供プログラム　開始日：2017年1月5日　終了日：コバスEGFR変異検出キットv2.0を用いたT790M血漿検査の保険適用日前日　　　（予測困難な諸般の事情により、やむを得ず本プログラムを中止することがある）　対象施設：以下のいずれかの要件を満たす施設　　1. タグリッソが納入されている施設　　2. タグリッソが薬事審議会等の院内規定に基づいて正式採用　　　または仮採用（臨時採用等含む）されている施設　対象患者 ：以下のすべての要件を満たす患者　　1. EGFR-TKIに抵抗性の手術不能又は再発非小細胞肺がん患者　　2. 腫瘍組織の採取（再生検）が困難なため、T790M組織検査を実施できない患者　　3. T790M血漿検査を用いた臨床研究等により、検査費用が負担されていない患者アストラゼネカ株式会社プレスリリースはこちら

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

第16回　低カロリーな「きのこ」は何かと使える！【TIPS編】

　せん妄症状に苦慮している患者に対し抗精神病薬が使用されているが、緩和ケアにおけるプラセボ対象試験では、その有効性は確立されていない。オーストラリア・フリンダーズ大学のMeera R Agar氏らは、緩和ケア患者のせん妄症状緩和に対するプラセボまたはリスペリドン、ハロペリドールの有効性を検討した。JAMA internal medicine誌2017年1月号の報告。リスペリドン、ハロペリドール、プラセボをせん妄患者に投与　本検討は、2008年8月13日～2014年4月2日の間、オーストラリアの入院施設または病院緩和ケアサービス11件で行われた二重盲検並行群間用量漸増無作為化臨床試験。対象患者は、生命を脅かす疾患でせん妄を有し、せん妄症状スコア（Nursing Delirium Screening Scaleの行動、コミュニケーション、知覚項目の合計）が1以上とした。せん妄症状に基づき、年齢で調整したリスペリドン、ハロペリドール、プラセボ内用液剤を12時間ごとに72時間、漸増用量にて投与した。対象患者には、重度の苦痛や安全のために必要とされるサポーティブケア、せん妄の鎮静に対する個別治療、ミダゾラム皮下投与を行った。主要アウトカムは、ベースラインと3日目のせん妄症状スコア（重症度範囲：0～6）の平均群間差の改善とした。副次的アウトカムは、せん妄の重症度、ミダゾラム使用、錐体外路系作用、鎮静、生存とした。　リスペリドン、ハロペリドールおよびプラセボのせん妄症状緩和に対する有効性を検討した主な結果は以下のとおり。・247例（平均年齢：74.9歳[SD：9.8]、女性85例[34.4％]、がん患者218例[88.3％]）がintention to treat（ITT）解析に含まれた（リスペリドン群：82例、ハロペリドール群：81例、プラセボ群84例）。・主要ITT解析では、リスペリドン群は、プラセボ群と比較し、試験終了時のせん妄症状スコアが有意に高かった（平均0.48高ユニット、95％CI：0.09～0.86、p＝0.02）。・同様に、ハロペリドール群は、プラセボ群と比較し、せん妄症状スコアが平均0.24高ユニットであった（95％CI：0.06～0.42、p＝0.009）。・リスペリドン群、ハロペリドール群共に、プラセボ群と比較し、錐体外路系作用がより多かった（リスペリドン群：0.73、95％CI：0.09～1.37、p＝0.03、ハロペリドール群：0.79、95％CI：0.17～1.41、p＝0.01）。・プラセボ群は、ハロペリドール群と比較し、より良好な生存期間を示したが（HR：1.73、95％CI：1.20～2.50、p＝0.003）、プラセボ群とリスペリドン群に差はなかった（HR：1.29、95％CI：0.91～1.84、p＝0.14）。関連医療ニュース 認知症者のせん妄、BPSDにより複雑化 せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 せん妄に対する薬物治療、日本の専門家はどう考えているか

　中等度～重度の尋常性乾癬患者に対するメトトレキサート（MTX）の高用量皮下投与について、52週時点のリスクベネフィットは良好であることが、英国・マンチェスター大学のRichard B Warren氏らによる第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。中等度～重度の尋常性乾癬治療においてMTXは使用頻度の高い全身性薬物の1つだが、その使用に関する高度なエビデンスは少なく、また投与は経口に限られていた。研究グループは、高用量皮下投与の有効性評価を目的に本検討を行った。Lancet誌オンライン版2016年12月21日号掲載の報告。16週時点のPASI75達成患者の割合を評価　試験は、ドイツ、フランス、オランダ、英国の16施設で行われ、18歳以上、慢性尋常性乾癬（ベースラインから6ヵ月以上）で、現在の疾患重症度は中等度～重度の、MTX未治療患者を適格とした。　患者をコンピュータ無作為化法で2群に3対1の割合で割り付け、スタート時にMTX 17.5mg/週またはプラセボを16週間投与し、その後全患者にMTXを52週時点まで投与した（MTX-MTX vs.MTX-プラセボ）。また、8週時点の評価で、PASI50未達成の患者については、投与量を22.5mg/週まで漸増した（プラセボ群も同用量を漸増）。すべての治療群の患者には葉酸5mg/週が併用投与された。なお割付治療について、被験者、研究者共に16週まではマスキングされたが、その後はマスキングを外された。　主要有効性エンドポイントは、16週時点の評価におけるPASI75達成患者の割合。解析は修正intention-to-treat集団（NRIを含む）にて行われた。達成率プラセボ群10％に対しMTX群41％、忍容性も良好　2013年2月22日～2015年5月13日に、計120例が、MTX投与群（91例）またはプラセボ投与群（29例）に無作為に割り付けられた。　16週時点のPASI75達成率は、プラセボ群10％（3例）に対し、MTX群は41％（37例）であった（相対リスク：3.93、95％信頼区間[CI]：1.31～11.81、p＝0.0026）。　MTXの皮下投与の忍容性は概して高く、死亡および重篤感染症、悪性腫瘍または主要心血管イベントの報告はなかった。　重篤な有害事象が記録されたのは、MTXを52週間続けて投与を受けた3例（3％）の患者であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「中等度～重度の尋常性乾癬患者へMTXを使用する場合は、投与ルートおよび高用量投与の予定について検討すべきである」とまとめている。

　急性脳震盪を発症した5～18歳の小児・年少者について、受傷後7日以内に運動を行ったほうが、行わなかった患者と比べて、28日時点の持続性脳震盪後症状（PPCS）を有するリスクが低いことが、カナダ・東オンタリオ研究センター小児病院（CHEO）のAnne M Grool氏らによる前向き多施設共同コホート研究の結果、示された。脳震盪治療ガイドラインでは、受傷直後は症状が治まるまで安静を支持しており、運動が回復を促進するという明白なエビデンスはなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「適切に設計した無作為化試験で、脳震盪後の運動のベネフィットを確認する必要がある」と提言している。JAMA誌2016年12月20日号掲載の報告。カナダ9つの救急部門で前向きコホート研究　検討は、2013年8月～2015年6月に、カナダ小児救急研究ネットワークに参加する9つの救急部門（ED）を急性脳震盪で受診した5.00～17.99歳の小児・年少者3,063例を登録して行われた。　登録患者は、受傷後7日と28日にWebベースのサーベイもしくは電話のフォローアップを受け、受傷後早期の運動有無などの調査を受けた。　標準化質問票を用いてEDと7日、28日時点で、運動の有無と脳震盪後症状の重症度を評価した。主要アウトカムは、28日時点のPPCS（3つ以上の新たなまたは増悪した症状）。早期運動とPPCSの関連性の分析を、未補正解析、1対1の傾向スコア適合コホート、治療の逆確率加重（IPTW）法にて評価した。また7日時点の3つ以上の症状あり群で感度解析も行った。早期運動は28日時点のPPCSリスクの低下と関連　評価を完了したのは2,413例であった。平均年齢（SD）は11.77（3.35）歳、女子が1,205例（39.3％）。被験者のうち、早期に運動を行っていたのは1,677例（69.5％）。内訳は、軽い有酸素運動が795例（32.9％）、スポーツとしての運動214例（8.9％）、ノンコンタクトな練習運動143例（5.9％）、フルコンタクトな練習運動106例（4.4％）、試合としての運動419例（17.4％）であった。一方、736例（30.5％）が運動を行っていなかった。　28日時点で、PPCSを有した患者は733例（30.4％）であった。　未補正解析において、早期運動群は、非運動群よりもPPCSリスクが低いことが示された（24.6 vs.43.5％、絶対リスク差[ARD]：18.9％、95％信頼区間[CI]：14.7～23.0％）。　傾向スコア適合コホート（1,108例）でも、早期運動はPPCSのリスク低下と関連していた（早期運動群28.7 vs.非運動群40.1％、ARD：11.4％[95％CI：5.8～16.9％]）。IPTWの分析でも同様に認められた（2,099例、相対リスク：0.74[95％CI：0.65～0.84]、ARD：9.7％[95％CI：5.7～13.7％]）。　7日時点で症状（PPCS）を認めた患者は、早期運動群803例（43.0％）に対し非運動群は584例（52.9％）であった。また、運動の種類別にみたサブグループ解析においても、早期運動群のPPCS発症率は低かった。それぞれのARDは、軽い有酸素運動群が6.5％（95％CI：5.7～12.5％）、中程度運動群14.3％（同：5.9～22.2）、フルコンタクト運動16.8％（同：7.5～25.5％）。このサブグループの傾向適合解析（早期運動群388例 vs.非運動群388例の計776例）における有意な差はみられなかった（47.2 vs.51.5％、ARD：4.4％[95％CI：－2.6～11.3％]）。

　英国の医療システムは、米国よりも日本に近い。日本では、健康保険システムの支払いを受けるために医療機関は医療経済データベースの構築に寄与せざるを得ない。レセプト電算化により医療経済データベースはさらに充実すると想定される。しかし、「厚生労働省英文発表課」などがないので、蓄積された情報が広く英文論文として発表される仕組みがない。日本の医療は均質、かつ自動的に質が高いデータベースが構築されるのに世界の診療ガイドラインに影響を及ぼすことがない。　英国でも、電子カルテの情報は本邦の支払基金のように各地域ごとに集積される。経済情報のみならず、リスク因子、薬剤服用、臨床アウトカム情報も集積される。筆者も完全には理解していないが、University College of London, Oxford大学、Birmingham大学などは、これらの診療情報を英文論文として定期的に発表している。日本以外の各国では静脈血栓塞栓症はまれな疾病ではない。入院して動かなくなるだけで静脈血栓ができる体質の人も多い。膨大なデータベースが集積されている英国では、1万9 ,215例の静脈血栓塞栓症と年齢を調整した90万9, 530例もの大規模なコントロールの比較研究が可能となる。日本でも全国のレセプト情報を使えば、人口規模から考えれば英国よりも大規模な観察研究、ケースコントロール研究は容易にできると想定される。「英文での論文発表」が世界の「標準治療」を決めるEBMの世界は、大規模なデータベースを発信できる国が主導する。日本には世界を主導するチャンスがあった。　エストロゲン使用時の静脈血栓リスク増加は広く知られた問題である。性ホルモンの分泌は加齢とともに低下するので、血栓イベントが高齢者に多い状況にてテストステロンが静脈血栓リスクとなるとの仮説を思いつくのは難しい。実際、本邦ではテストステロン製剤はインターネット販売も可能な第1類医薬品とされている。処方薬であれば薬剤の安全性情報は医師を通じて患者に届く。今回は観察研究とはいえ、英国の大規模臨床研究の結果である。使用開始後6ヵ月にて血栓リスクが高いというのは英国において事実と理解される。第1類医薬品の安全性情報をどのように薬剤使用者に届けるのか？ 日本には早速課題が生まれた。第1類医薬品をネット購入した場合でも薬剤師の確認が入る。広告規制よりは専門家を通じた情報共有が好ましいとも思われる。静脈血栓塞栓症が時に致死的な疾病だけに、リスクの社会との共有法を考えるよい機会である。　グローバル化は経済にとどまらない。国家の規制があっても、海外の情報は容赦なく入ってくる。第1類医薬品としてのテストステロンが静脈血栓塞栓症リスクを増加させることが事実であった場合、英国から発信された情報は企業を通じて市場に公表するか？ 日本人と英国人は異なるとして無視するか？ 日本でも同様の調査を早急に行って情報の類似性を確認するか？ 選択肢は多いが決めるのは難しい。　他国から影響を受けるよりも他国に影響を与えるほうが好ましいと私は考えるので、日本の医療データベースを自動的に英文論文化して公表するシステムを作るのが得と私は考える。