わが国では、2013年に厚生労働省が「積極的なHPV（ヒトパピローマウイルス）ワクチン接種勧奨の中止」を発表後、接種率が急激に低下した。今回、大阪大学産婦人科が中心となって運営している大阪府下での疫学研究OCEAN STUDY（Osaka Clinical Research for HPV vaccine）グループが、出生年ごとの将来の子宮頸がん発症リスクを評価した。Human vaccines & immunotherapeutics誌オンライン版2017年3月8日号に掲載。　本研究では、堺市の各年齢におけるワクチン接種率の最新データを調査し、子宮頸がん発症リスクを算出した。算出において、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、生涯での性交経験率をそれぞれ0％、1％、2％、5％、15％、25％、85％と仮定し、子宮頸がんリスクが生涯におけるHPV感染の相対リスクに比例するとした。また、HPVワクチン導入前の1993年生まれのリスクを1.0000とした。　主な結果は以下のとおり。・累積ワクチン接種率は、1994年生まれが65.8％、1995年生まれが72.7％、1996年生まれが72.8％、1997年生まれが75.7％、1998年生まれが75.0％、1999年生まれが66.8％、2000年生まれが4.1％、2001年生まれが1.5％、2002年生まれが0.1％、2003年生まれが0.1％であった。・1994～99年生まれの子宮頸がん発症の相対リスクは0.56～0.70に低下したが、2000～03年生まれでは0.98～1.0と上昇し、ワクチン導入前のリスクとほぼ同じになった。

　心不全の悪玉は交感神経系とレニン・アンジオテンシン系である、といわれてきた。一方、診断や重症度分類に有用なナトリウム利尿ペプチドはANPとBNPが代表であり、血管拡張作用とあわせて善玉ではないかと推察されている。もっとも、この善玉は通常、悪玉に負ける弱いヒーローであるが、ネプリライシンという善玉分解酵素を抑制することで助け舟を出すとやっと力を発揮して、ついに（条件付きではあるけれども）ACE阻害薬を上回る効果を有する薬剤（sacubitril/valsartan）の開発に結実した。　では、そもそもANPやBNPを静注してみたらどうなのだろうと思うのは、当然わく疑問である。わが国においてはカルペリチドというANP静注製剤が急性心不全治療薬として非常にポピュラーであり、ほとんど無意識・無批判のうちに投与されてきたが、一転、海外に目を向けるとBNP静注製剤nesiritideはASCEND-HFという大規模臨床試験による検証を経て、そのシェアを著しく減らした。今回、同様のナトリウム利尿ペプチドであるularitideの大規模な検証が、このTRUE-AHF試験である。　結論から言うと、またもナトリウム利尿ペプチドは急性心不全に使用しても予後改善効果が得られず、ASCEND-HF試験と同じ結果に終わった。おそらく、ularitideは認可されることはないと思われる。この試験でNT-proBNPはularitide群で有意に低下しており、その利尿効果や血管拡張作用は心不全の血行動態改善に寄与していると考えられるが、それでも予後は差がない。　このようなことを考えると心不全のサロゲートマーカーとして観察研究では非常に有用である血中BNP濃度であるが、いつも予後のマーカーになるとは限らないわけである。この意味でBNPをエンドポイントにおいて一旦有用とされても、その後ハードエンドポイントで否定されることもありうる。その実例はアリスキレンのALOFT試験と、その後のATMOSPHERE試験である。急性心不全に対する治療薬は、ごく最近serelaxinも第3相試験で予後改善効果が認められなかったことが発表されて、新規薬剤承認の見通しが立たない様相を呈している。このようなグローバルの現況を受けて、わが国においてカルペリチドの予後改善効果について大規模臨床試験を行おうという声が、まったく出てこないのはどういうわけであろうか？

【皮膚疾患】アトピー性皮膚炎◆症状①痒み、②特徴的な身体症状（特有の皮膚症状と左右対称の分布）、③持続する症状（乳児は2ヵ月以上、そのほかは6ヵ月以上）の３つの要件があれば、アトピー性皮膚炎を考えます。皮膚症状は多彩で、年齢によって異なります。◆原因遺伝、生活環境、アレルギーなどが複雑に関係しています。悪化の原因は、ひとそれぞれ違います。◆治療と予防・皮膚の病変はステロイド外用薬とタクロリムス軟膏で治療します。痒み止めの服用も有効です。・予防としては、保湿薬を定期的に外用し皮膚のバリアを正常に保つようにします。●一言アドバイス悪化の原因を見きわめ、避けるようにしましょう。定期的な症状の観察と根気よい治療が必要となります。監修：浅井皮膚科クリニック 院長Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.浅井 俊弥氏

ジェットコースターは尿路結石に有効である いらすとやより使用 尿路結石といえば、尿管に結石ができるイタイイタイ疾患をイメージします。定義としては、尿路の結石なので腎臓から膀胱まですべての結石を指します。尿路結石の治療として、ジェットコースターがあることをご存じでしょうか。え、あれって都市伝説でしょ？とお思いの方、チッチッチ。ちゃんと医学論文があるのですよ。 Mitchell MA, et al.Validation of a Functional Pyelocalyceal Renal Model for the Evaluation of Renal Calculi Passage While Riding a Roller Coaster.J Am Osteopath Assoc. 2016 Oct 1;116:647-652.研究者らがこんなくだらな…、いや、面白い研究テーマを選んだきっかけは、とある腎結石患者から「ディズニーワールドのビッグサンダー・マウンテンに乗ったら腎結石が出た」という話を聞いたためだそうです。今はやりの3Dプリンターで腎臓モデル（図）を作り、中に大きさ4mm3以上の石を3つ配置しました。それを尿で満たして密封した装置をバッグに詰め込み、ディズニーワールドに行ったそうです。研究費でディズニーワールドを楽しんだんでしょうか、うらやましい。（図）Copyright © J Am Osteopath Assoc, 2016実験の結果、先頭車両よりも後部車両に乗るほうが結石の排出が良好だったそうです（16.67％ vs.63.89％）。また、結石が腎上部にある場合に限ると、ほぼ100％排出できたそうです。夢の治療法、というわけではなさそうで、要は結石が集合管まで到達しなければ排出されないため、事前の結石の位置を把握しておくことが重要になりそうです。ちなみに私は絶叫マシンが大の苦手なので、結石ができてもジェットコースターには乗れません。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容「糖尿病ネットワーク」「糖尿病リソースガイド」を運営する創新社がお届けする「糖尿病3分間ラーニング」。今回は「運動」がインスリン分泌へ及ぼす影響を学習します。運動には、筋力の増強、心肺機能の向上、屋外活動の増加、骨粗鬆症の予防、ストレス解消などの効果があるといわれています。では、糖尿病患者が運動をすると、どんなメリットがあるでしょうか。運動療法は、体重の減少だけでなく、運動することでインスリンの分泌をうながし、血糖コントロールに役立つというメリットがあります。そのほか高血糖の抑制と、これに伴う治療薬の効果を上げるなど、多くのメリットがあるようです。詳しくは、上の画像をクリックして、動画でご確認ください。

　主要な心血管イベントに対するスタチンの効果を裏付けるエビデンスはあるが、四肢のアウトカムにおける保護効果をみた研究はほとんどない。今回、台湾・国立陽明大学のChien-Yi Hsu氏らの観察コホート研究により、末梢動脈疾患（PAD）を有する2型糖尿病（DM）患者において、スタチン使用者では非使用者に比べて、下肢切断および心血管死のリスクが低いことがわかった。The Journal of clinical endocrinology and metabolism誌オンライン版2017年4月7日号に掲載。　本研究では、2000～11年までの台湾における全国DMデータベースを用い、DMとPADを有する20歳以上の患者6万9,332例を同定した。これらの患者を、スタチン使用者（1万1,409例）、スタチン以外の脂質低下薬使用者（4,430例）、非使用者（5万3,493例）の3群に分けた。主要アウトカムは下肢切断、副次的アウトカムは院内での心臓血管死および全死因死亡であった。　主な結果は以下のとおり。・スタチン使用者は非使用者に比べ、下肢切断率の低下（調整ハザード比［aHR］：0.75、95％CI：0.62～0.90）、院内心血管死亡の低下（aHR：0.78、95％CI：0.69～0.87）、全死因死亡の低下（aHR：0.73、95％CI：0.67～0.77）と関連していた。・傾向スコアマッチングによる分析において、下肢切断リスクに対するスタチンの効果は一致していた。・死亡の競合リスクを考慮した場合、スタチン使用者のみ、下肢切断リスクの低下（HR：0.77、95％CI：0.61～0.97）および心血管死の低下（HR：0.78、95％CI：0.68～0.89）と関連していた。

　これまで、抗うつ薬を使用した女性患者における過活動膀胱（OAB）について調査されていた。OABに対する抗うつ薬の影響および男女の泌尿器系生理学（解剖学、ホルモン）の相違に関して、文献の矛盾するデータに基づき、トルコ・トラキア大学のVolkan Solmaz氏らは、抗うつ薬を使用した男性患者におけるOABを調査した。International neurourology journal誌2017年3月24日号の報告。　対象は、異なる疾患に対し抗うつ薬を使用している男性患者112例（抗うつ薬群）および健常対象男性90例（対照群）。全202例に対し、overactive bladder-validated 8（OAB-V8）アンケート、International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form（ICIQ-SF）、ベック抑うつ評価尺度（BDI）を用いて評価を行った。主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬群は、対照群と比較し、OAB-V8、ICIQ-SF、BDIスコアが有意に高かった。・OAB罹患率は、ベンラファキシン使用患者で最も高く（68.2％）、セルトラリン使用患者で最も低かった（28.0％）。・OABの頻度は、抗うつ薬群間で統計学的に有意であった。・単変量ロジスティック回帰分析では、OABの存在、抗うつ薬の使用、BDIスコア、患者の年齢の間に、有意な関連が認められた。・多変量ロジスティック回帰分析では、OABの存在と抗うつ薬の使用との間に、統計学的に有意な関連が認められた。　著者らは「さまざまな疾患に対し抗うつ薬を使用している男性では、OAB発症、OAB症状の重篤度の増加が認められた。これは、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の分子レベルまたは個体レベルでの、ユニークな薬理学的作用に起因している可能性がある」としている。関連医療ニュース 抗うつ薬の有害事象、学術論文を鵜呑みにしてよいのか 抗うつ薬治療は乳がんリスクに影響しているのか うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　ナトリウム利尿ペプチドのularitideは急性心不全患者において、心筋トロポニン値に影響を及ぼすことなくBNP低下など好ましい生理的作用を示したが、短期間の治療では臨床的な複合エンドポイントや長期の心血管死亡率を減少させることはなかった。米国・ベイラー大学医療センターのMilton Packer氏らが、急性心不全患者に対するularitide早期投与の長期的な心血管リスクへの影響を検証したTRUE-AHF試験の結果を報告した。急性心不全に対してはこれまで、心筋壁応力（cardiac-wall stress）と潜在的な心筋傷害を軽減し、長期予後を改善するための治療として、血管拡張薬静脈投与による早期介入が提唱されていた。NEJM誌オンライン版2017年4月12日号掲載の報告。急性心不全患者約2,000例で、ウラリチド早期投与の有効性をプラセボと比較　TRUE-AHF（Ularitide Efficacy and Safety in Acute Heart Failure）試験は、2012年8月～2014年5月の期間、23ヵ国156施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験である。対象は、18～85歳の急性心不全患者2,157例で、標準治療に加えularitide（15ng/kg/分、48時間持続点滴）を投与する群と、プラセボを同様に投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付け、初回臨床評価から12時間以内に試験薬の投与を開始することとした。　主要評価項目は、全試験期間における心血管死と、当初の48時間における臨床経過を階層的に評価した複合エンドポイント（当初48時間における死亡、静注または機械的な介入を要する心不全の持続または悪化、6・24・48時間後の総合評価）であった。心血管死や心筋トロポニン値の変化に両群で有意差なし　試験薬の投与開始時間中央値は最初の評価から6.1時間後（四分位範囲：4.6～8.4）、追跡期間中央値は15ヵ月であった。　心血管死は、ularitide群で236例、プラセボ群で225例発生した（21.7％ vs.21.0％、ハザード比：1.03、96％信頼区間：0.85～1.25、p＝0.75）。intention-to-treat解析において、両群間で階層的複合エンドポイントに有意差は認められなかった。　ularitide群ではプラセボ群と比較して、収縮期血圧とN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）が低下した。一方で、対応データを有した患者（55％）において、試験薬投与中の心筋トロポニンT値の変化は両群間で差はなかった。　著者は、「試験薬の投与が最初の評価から1～3時間以内のより早期の介入であればさらに良好な結果が得られた可能性や、トロポニンT値を投与前後で測定できたのは約半数など研究の限界があり結果の解釈には注意を要するが、ularitideは心筋障害を軽減せず疾患の進行に影響を及ぼさなかった」とまとめている。

　頭部外傷の小児において、CT検査の適応を臨床的に判断する3つのルール（PECARN、CATCH、CHALICE）は、デザインされたとおりに使用された場合の感度は高いことが、オーストラリア・王立小児病院のFranz E Babl氏らが行った前向きコホート研究（APHIRST）による検証の結果、明らかになった。これら3つのルールは、CT検査を行うべき頭部外傷患児の同定に役立つが、これまで外部検証や多施設大規模比較試験は行われていなかった。著者は、「今回の結果は、ルールの導入を検討している医師にとって、重要な出発点となる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年4月11日号掲載の報告。頭部外傷小児約2万例で、3つのルールの診断精度を検証　APHIRST（Australasian Paediatric Head Injury Rules Study）は、2011年4月11日～2014年11月30日に、オーストラリアおよびニュージーランドの10病院において行われた。対象は、救急診療部を受診した18歳未満のあらゆる重症度の頭部外傷患者で、PECARN（2歳以上と2歳未満で層別化）、CATCH、CHALICEの各ルールに特異的な転帰（それぞれ、臨床的に重大な外傷性脳損傷[TBI]、神経学的介入の必要性、臨床的に重大な頭蓋内損傷）を予測する診断精度を評価した。　検証コホートで、ルールごとに選択基準および除外基準を満たした集団においてルール特有の予測変数を算出。2次解析では、軽度頭部外傷患者（グラスゴー・コーマ・スケール[GCS]：13～15）を対象とした比較コホートにおいて、ルール特有の予測変数を用いて臨床的に重大なTBIの診断精度を算出・評価した。感度はPECARNが優れるものの3つのルールで診断精度に差はない　計2万137例が解析され、このうちCT検査が行われたのは2,106例（10％）、入院は4,544例（23％）、脳神経外科手術施行83例（＜1％）、死亡15例（＜1％）であった。PECARNは、2歳未満5,374例中4,011例（75％）、2歳以上1万4,763例中1万1,152例（76％）、CATCHは4,957例（25％）、CHALICEは2万29例（99％）に適用された。　検証コホートの解析において、感度が最も高かったのは、2歳未満に対するPECARN（感度100.0％、95％信頼区間[CI]：90.7～100.0、38/38例）、ならびに2歳以上に対するPECARN（99.0％、95％CI：94.4～100.0、97/98例）であり、次いでCATCH（高リスク予測因子のみ：95.2％、95％CI：76.2～99.9、20/21例／高リスクと中等度リスク予測因子：88.7％、95％CI：82.2～93.4、125/141例）、CHALICE（92.3％、95％CI：89.2～94.7、370/401例）の順であった。　軽度頭部外傷患者1万8,913例を対象とした比較コホートの解析において、臨床的に重大なTBIの感度は同等であった。両解析における陰性的中率は、3ルールすべて99％以上であった。　なお、著者は、「PECARNの主要評価項目である臨床的に重大なTBIを、評価項目として用いたため、PECARNルールに好ましい結果に偏った可能性がある」と指摘している。

　糖尿病を合併した乳がん患者は、糖尿病非合併患者と比べ予後が不良であると言われている。そのため、乳がんの転帰を改善するための抗糖尿病薬の評価が行われるようになった。メトホルミンは、主として肝臓の糖新生を抑制する抗糖尿病薬である。乳がん患者5,464人を対象とした最近のメタアナリシスでは、メトホルミン治療が、乳がん患者の全生存期間（OS）、がん特異的生存率の双方を改善することが報告されている。この研究は、HER2陽性乳がんのアジュバント患者を対象にしたラパチニブの第III相試験ALTTOのサブ解析として行われた。糖尿病合併患者の無病生存期間（DFS）、遠隔無病生存期間（DDFS）、OSを、メトホルミン投与の有無に分けて、糖尿病非合併患者と比較し、メトホルミンが糖尿病合併HER2陽性乳がん患者の転帰を改善するかを評価した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病既往無し患者は7,935例、糖尿病既往有り患者は446例、追跡期間中央値は4.5年であった。・糖尿病既往有り患者446例のうち、メトホルミン治療無し患者は186例、メトホルミン治療有り患者は260例であった。・患者背景は糖尿病既往の有無で異なり、糖尿病既往有り患者は年齢が高く（p＝0.001）、閉経女性が多く（p＝0.001）、BMIが高値で（p＝0.001）、腫瘍サイズが大きかった（p＝0.001）。・全体のイベント発生：DFS 1,205例 14.38％、DDFS 929例 11.08％、OS 528例 6.3％であった。・糖尿病既往有り・メトホルミン治療無し患者のイベント発生：DFS 38／186例 20.43％（多変量HR：1.40、95％CI：1.01〜1.94、p＝0.043）、DDFS 33／186例 17.74％（多変量HR：1.56、95％CI：1.10〜2.22、p＝0.013）、OS 23／186例 12.37％（多変量HR：1.87、95％CI：1.23～2.85、p＝0.004）と、糖尿病非合併患者に比べ有意に高かった。また、これはHR陽性患者にのみみられ、HR陰性患者では関係はみられなかった。・糖尿病既往有り・メトホルミン治療有り患者のイベント発生：DFS 38／260例 14.62％（多変量HR：0.97、95％CI：0.70〜1.35、p＝0.873）、DDFS 33／260例 10.77％（多変量HR：0.91、95％CI：0.62〜1.33、p＝0.638）、OS 20／260例 7.69％（多変数HR：1.15、95％CI：0.73～1.81、p＝0.541）と、糖尿病非合併患者と差はみられなかった。

　冠動脈バイパス術や弁膜症の開心術は術前の心機能が低下している例があり、人工心肺による侵襲ともあわせて、周術期に低心拍出量症候群で難渋することがある。ドブタミンをはじめとしたカテコラミンはほぼルーチンでそのような場合に使用されているが、必ずしも心筋保護という観点で良いものとは考えられていない。カテコラミンの心筋に対する好ましくない作用というのは、その強心作用が心筋酸素消費量の増大を常に伴うという点にあると考えられている。また、静注強心薬では不足で、機械的補助循環を余儀なくされるものもあり、低心拍出量症候群を効果的に回避しうる手段が待たれて久しい。そこで、心筋の酸素消費量を増大させずに強心作用を有する薬剤というのが、以前から開発のターゲットとなってきた。その１つがこの試験で使用されたlevosimendanである。　levosimendan自体は1990年代に開発された静注薬で、そんなに新しいものではない。心筋トロポニンCと結合して収縮蛋白のCa2+感受性を高める作用により、細胞内のCa2+の増加もなく、またATP消費も増加させずに（したがって、酸素消費量を増やさずに）より大きな張力を発生できるとされている。Ca2+センシタイザーという呼び方もある。一方で、血管平滑筋細胞のKチャンネルオープナーでもあり、血管を弛緩させるため、後負荷軽減をもたらし、心不全の血行動態改善に貢献するとされる。あわせて、inodilator（強心血管拡張薬）とも呼ばれる。　従来、levosimendanは急性心不全の治療においてドブタミンの代わりになるか、さらにドブタミンより優れた効果があるかが主として検証されてきた。いくつかの小規模な臨床試験では血行動態の改善や短期予後の改善なども示唆されてきたが、 REVIVE II（プラセボと比較）とSURVIVE（ドブタミンと比較）という２つのRCTでそれぞれ90日、180日の予後が改善せず、FDAが認可するに至っていない。わが国でも導入されていないことは周知の通りである。メタ解析では死亡率改善の結果が出ているが、エビデンスの読み方の難しさというか、メタ解析のレベルを問う必要性があると痛感する。　それはさておき、急性心不全の領域ではドブタミンに代わりうるものとの可能性が薄れた後、最初に述べた低心機能症例の開心術における予防投与という観点が注目され始めた。その検証を行ったのがこのLEVO-CTS試験である。対象はプラセボであり、カテコラミンなどを術前に併用することは基本的に主治医判断となっている。術前に割り付けを行い、プラセボまたは実薬の投与は24時間継続する。levosimendanに割り付けられた群では術後の低心拍出量症候群の発症が少なく、強心薬を追加投与する必要のある症例も当然少なかったものの、30日以内の死亡に有意差がなく、術後５日目までの機械的補助を必要とした群を減らすこともできなかったため、levosimendanの予防投与が有効であるとは位置付けられなかった。どうやら、この薬剤は内科治療的にも外科周術期的にも明確な有効性を証明することが難しいようである。　カテコラミンの悪が強調されており、酸素消費量を増やさないこの手の薬剤がいつも話題となる。そして、omecamtiv mecarbilというミオシンアクチベーターが今臨床試験の最中であるが、どうすれば強心作用と予後改善の２つを共に手に入れられるのか、まだ手探り状態である。

福武先生お勧めの文献1）『神経症状の診かた・考えかた―General Neurologyのすすめ』福武敏夫 著、医学書院（2014年）2）『診断と治療』2016年1月号「めまい診療の最先端」福武敏夫著：めまいの原因と疫学3）日本神経治療学会治療指針作成委員会編：標準的神経治療：めまい．神経治療 28:194-197,2011福武敏夫著：「めまい」の鑑別診断高度の知識を習得したい場合4）『めまいを見分ける・治療する』内藤泰 編、中山書店（2012年）福武敏夫 著：脳梗塞によるめまいの特徴は？

百六十六の段　いわゆるコッツン外傷について脳外科でも総合診療科でも、よく出くわすのが軽い頭部外傷、いわゆるコッツン外傷です。「足を滑らせて転倒し、後頭部を打ってしまった。意識ははっきりしているが、心配なので診てほしい」といった訴えで、患者さんが来院されます。これに対して、ついついやってしまいがちな対応が、頭部CTを撮影してとくに異常がないので「心配要りません」と安直に帰してしまうことです（昔の私がそうでした）。数時間後に、急性硬膜下血腫や遅発性外傷性脳内血腫を来して大変なことになってしまった、ということをこれまで10回ほど経験しました。割合からすれば、100例に1例か200例に1例くらいのものだとは思いますが、実際の診療では用心するに越したことはありません。このような地雷を正確に検知するのは不可能なので、リスク評価をして対処するべきだと私は思います。後に状態が悪化するリスクとして、私は以下の項目をチェックするようにしています。60歳以上の高齢者アルコールを飲んでいるワルファリンやアスピリンなど、出血を来しやすい薬剤を服用している受傷時に一過性の意識障害があった嘔吐があった痙攣発作があった嗅覚障害がある軽い外傷とはいえない（階段から転落した、など）独居であるこのようなリスクがあった場合にどうするのがベストかは、その医療機関の設備などで変わってくると思います。必ずしも入院可能であったり、CTが利用できたりするとは限りませんから。しかし、どんな場合でも大切なことは、リスクをチェックする今は良くても後に悪化する可能性を患者さんによく説明する上記をカルテに記録して残しておくということです。リスクのチェックは大変そうに見えますが、慣れれば体感的には1分もかかりません。後に悪化する可能性については、具体的な症状（ロレツが回らない、呼んでも起きない、歩きにくくなる、など）を説明し、実際にそのようなことが起こった場合はどうすればよいか、たとえば夜中でも電話してもらうとか救急車を呼ぶとか、もあわせて説明しておくとよいでしょう。私自身は、注意すべき具体的症状と当院の夜間休日を含めた電話番号を書いた紙をあらかじめ準備しておき、「頭部外傷時の注意書き」として患者さんにお渡ししています。きちんとリスクをチェックし、後々のことも説明しておくと、患者さんのほうも「なんて親切なお医者さん！」と思ってくれるのか、あまりトラブルになるようなこともありません。次回は、私が経験したこれまでの大失敗の数々を紹介いたします。最後に1句コッツンに　リスクを評価　ぬかりなく

　統合失調症患者における主観的QOLの研究は広く行われているが、性生活の満足度については、ほとんど知られていない。英国・Newham Centre for Mental HealthのNeelam Laxhman氏らは、統合失調症患者の性生活に対する満足度を評価し、より低い満足度に関連する患者の特徴を調査した。Schizophrenia research誌オンライン版2017年3月5日号の報告。　統合失調症または関連疾患（ICD-10 F20～29）を有する患者の、5つの独立したサンプルデータを分析した。性生活の満足度を含むQOLは、Manchester Short Assessment of Quality of Life（MANSA）を用いて評価した。主な結果は以下のとおり。・すべての患者1,404例において、性生活の満足度は、他の生活関連の満足度よりも有意に低かった。また、各サンプルの平均スコアは、中間スケールポイントを下回り、不満は明らかであった。・満足度の低さと関連していたのは、男性、未婚、感情症状の多さであった。　著者らは「統合失調症患者は、性生活に関する不満を感じている。この不満の背景と理由について、今後の研究で明らかにすべきである」としている。関連医療ニュース 統合失調症患者の性機能障害、ミルタザピンで改善 統合失調症、男と女で妄想内容は異なる 統合失調症患者の性格で予後を予測

　スウェーデンでは1998～2014年にかけて、糖尿病患者の心血管イベント発生率が減少し、その減少率は糖尿病ではない人に比べ20～40％大きいことがわかった。致死的イベントも減少したが、その減少率については、1型糖尿病患者は糖尿病でない人と同等、2型糖尿病患者ではより小さかった。スウェーデン・ヨーテボリ大学のAidin Rawshani氏らが明らかにしたもので、NEJM誌2017年4月13日号で発表した。糖尿病患者の死亡や心血管イベントの過剰リスクについて、長期的傾向を調べた大規模な試験はなかった。1型糖尿病患者約3万7,000例、2型糖尿病患者約45万7,000例を追跡　研究グループは、1998～2012年にスウェーデン全国糖尿病患者レジストリに登録された1型糖尿病患者3万6,869例と、2型糖尿病患者45万7,473例について、2014年まで追跡した。　Cox回帰分析と標準化発生率から、死亡や心血管イベント発生についての動向を推定した。すべての被験者について、年齢や性別、居住県（county）をマッチングした対照群と比較した。心血管イベント発生の減少率、対照群より1型で40％、2型で20％大　その結果、追跡期間中の1型糖尿病患者の全死因死亡率の絶対変化は、1万人年当たり－31.4（95％信頼区間[CI]：－56.1～－6.7）、心血管疾患死は－26.0（－42.6～－9.4）、冠動脈性心疾患死は－21.7（－37.1～－6.4）、心血管疾患による入院は－45.7（－71.4～－20.1）だった。　2型糖尿病患者の絶対変化は、同様に全死因死亡率が－69.6（95％CI：－95.9～－43.2）、心血管疾患死は－110.0（－128.9～－91.1）、冠動脈性心疾患死は－91.9（－108.9～－75.0）、心血管疾患による入院は－203.6（－230.9～－176.3）だった。　追跡期間中の心血管イベント発生の減少率は、対照群と比較して1型糖尿病患者では約40％大きく、2型糖尿病患者では約20％大きかった。　また、致死的イベントの減少率については、1型糖尿病患者は対照群と同程度だったが、2型糖尿病患者は対照群よりも小さかった。

　非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）とアスピリンの併用が必要な、心血管および消化管イベントのリスクが共に高い患者に対し、セレコキシブ＋プロトンポンプ阻害薬（PPI）の投与は、ナプロキセン＋PPI投与に比べて、上部消化管再出血リスクが半分以下に低減することが示された。中国・香港中文大学のFrancis K L Chan氏らが、514例を対象に行った無作為化二重盲検試験による結果で、Lancet誌オンライン版2017年4月11日号で発表した。著者は結果を踏まえて、「上部消化管再出血リスクを低下させるにはセレコキシブが好ましい治療である。ナプロキセンは心血管系の安全性は確認されているが、投与を回避すべきであろう」とまとめている。18ヵ月以内の上部消化管出血リスクを比較　試験は2005年5月～2012年11月にかけて、香港の教育研究病院を通じ、関節炎と心臓血栓性疾患があり、上部消化管出血が認められ、NSAIDとアスピリンの併用が必要な患者を対象に行われた。　研究グループは、潰瘍の治癒後、ヘリコバクター・ピロリ菌感染のない514例の患者を無作為に2群に分け、一方にはセレコキシブ100mg（1日2回）とエソメプラゾール20mg/日を、もう一方にはナプロキセン500mg（1日2回）とエソメプラゾール20mg/日を、いずれも18ヵ月投与した。また、すべての被験者がアスピリン80mg/日の服用を再開した。　主要エンドポイントは、18ヵ月以内の上部消化管出血の再発だった。上部消化管再出血リスク、セレコキシブ群がナプロキセン群の0.44倍　その結果、上部消化管出血の再発が認められたのは、ナプロキセン群31例（胃潰瘍25例、十二指腸潰瘍3例、胃・十二指腸潰瘍1例、びらん性出血2例）に対し、セレコキシブ群は14例（胃潰瘍9例、十二指腸潰瘍5例）だった。18ヵ月以内の上部消化管再出血累積発症率は、ナプロキセン群が12.3％（95％信頼区間：8.8～17.1）に対し、セレコキシブ群は5.6％（同：3.3～9.2）と有意に半減した（p＝0.008、補正前ハザード比：0.44、同：0.23～0.82、p＝0.010）。　再発が認められた患者を除外した解析において、有害事象によりNSAIDの服用を中止したのは、ナプロキセン群7％（17例）、セレコキシブ群8％（21例）だった。

　CKD診療のゴールは、腎保護と心血管保護の両立にある。CKD合併高血圧は、降圧による心血管イベントの抑制と、腎機能の低下の抑制を、同時に満たすことで、最善・最良の医療を提供したことになる。RA系阻害薬は、CKD合併高血圧の治療においても、ファーストラインの選択肢として位置付けられている。RA系阻害薬には、特異的な腎保護作用があると信じられていたことから、糖尿病性腎症の発症や進展にはより好ましい選択肢であるとされてきた。一方で、CKD合併高血圧症にRA系阻害薬を使用すると、血清クレアチニンが一過性に上昇することが知られており、本邦のガイドラインでは、以下のような一文が付け足してある。　『RA系阻害薬は全身血圧を降下させるとともに、輸出細動脈を拡張させて糸球体高血圧/糸球体過剰ろ過を是正するため、GFRが低下する場合がある。しかし、この低下は腎組織障害の進展を示すものではなく、投与を中止すればGFRが元の値に戻ることからも機能的変化である。』（JSH2014, p71） 図は、この考えの根拠となるアンジオテンシンIIと、尿細管・平滑筋細胞・輸入輸出細動脈との間の、量-反応関係を示している。アンジオテンシンIIは、選択的に輸出細動脈を収縮させる。いわば、糸球体の蛇口の栓の開け閉めを制御しており、クレアチニンが上昇しGFRが低下する現象は、薬剤効果であり、軽度であれば無害であるとされてきた。糖尿病合併高血圧では、Hyperfiltration説（Brenner, 1996）に基づいた解釈により、RA系阻害薬は糸球体高血圧を解消することから、腎保護効果を期待され、第一選択薬として排他的な地位を築いている。　しかしながら、こうした考えはエキスパート（専門家）の"期待"にとどまっているのが実情で、十分なエビデンスによる支持があるわけではなかった。　RA系阻害薬の腎保護効果について、その限界を示唆した臨床試験として、ONTARGET試験・TRANSCEND試験があげられる[1, 2]。本試験は、ARB臨床試験史上、最大規模のランダム化比較試験であり、エビデンスレベルはきわめて高い。その結果は、或る意味衝撃的であった。ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBとの併用で、有意に33%の腎機能障害を増加させていた。TRANSCEND試験に至っては、腎機能正常群を対象にしたサブ解析で、実薬使用群での、腎機能障害の相対リスクが2.70～3.06であったことが判明した。他にも、RA系阻害薬の腎保護効果に疑問を投げかける臨床試験は、複数認められる。　 eGFRの変化は、アルブミン尿・タンパク尿の変化よりも、心血管イベント予測が鋭敏である[3]。Schmidtらの解析による報告[4]は、RA系阻害薬による”軽微”とされていた腎障害が、腎保護効果はおろか、心血管イベントの抑制にも効果がなかったことを証明した。ガイドラインは、過去の研究成果を積み上げた仮説にすぎない。クリニカル・クェスチョンは有限とはいえ、無数にある。あらゆる選択肢の結果を保証するものではない。専門家の推論や、学術的COIに抵触するような期待に溢れた、あいまいな推奨を断言するような記述は、どこまで許容されるのか。この10年あまりの間、糖尿病合併高血圧や、CKD合併高血圧にRA系阻害薬がどれだけ使用されたのか。そのアウトカムの現実を明らかにした本論文の意義は、学術的な価値だけにとどまらず、診療ガイドラインの限界を示しているともいえる。 1）ONTARGET Investigators, et al. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.2）Mann JF, et al. Ann Intern Med. 2009; 151: 1-10.3）Coresh J, et al. JAMA. 2014; 311: 2518-2531.4）Schmidt M. BMJ. 2017;356:j791.

　出生時体重がその後のBMIと相関するという報告があるが、遺伝もしくは胎内環境によるのかは不明である。フィンランド・ヘルシンキ大学のAline Jelenkovic氏らが、約8万人の双子のコホートデータを分析したところ、双子の出生時体重と乳児期～成人期のBMIが相関していた。このことから、少なくとも若年成人までは、各々に特有な胎内環境が出生時体重とその後のBMIの関連に重要な役割を果たすことが示唆された。International Journal of Epidemiology誌オンライン版2017年3月19日号に掲載。　17ヵ国の27の双子コホートのデータから、出生時体重と1～49歳におけるBMI測定値の情報のある7万8,642人の双子（一卵性双生児2万635ペア、同性の二卵性双生児1万8,686ペア）のデータをプールした。線形回帰分析を用い、出生時体重とその後のBMIの関連性を個人およびペアで分析した。　主な結果は以下のとおり。・個人での分析では、出生時体重の1kg増加がBMIの最大0.9増加と線形の相関を示した（p＜0.001）。・ペアでの分析では、回帰係数が個人での分析よりも概して大きかった（出生時体重1kg増加あたり、BMIが最大1.2増加、p＜0.001）。・ペア間の出生時体重とその後のBMIの関連性は、一卵性と二卵性および男性と女性で類似しており、成人期のほうが低かった。

　1型糖尿病患者の治療において、インスリンポンプ療法に、フレキシブル強化インスリン治療に関する体系的な研修を加えても、頻回注射法（MDI）と比較して血糖コントロール、低血糖、心理社会的転帰に、教育によるベネフィットの増強は得られないことが、英国・シェフィールド大学のSimon Heller氏らが行ったREPOSE試験で示された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2017年3月30日号に掲載された。英国では、1型糖尿病のインスリンポンプ療法は、これ以外の方法では日常生活に支障を来す低血糖を起こさずに良好な血糖コントロールが達成できない患者には価値があるとされる。より広範なインスリンポンプ療法の使用については不確実な点が多く、これまでに行われたMDIとの比較試験は症例数が少なく、試験期間が短いものしかなかったという。研修と組み合わせた2つの強化インスリン療法を比較　REPOSEは、フレキシブルなインスリン治療の研修を受けた1型糖尿病患者において、インスリンポンプ療法とMDIの有効性を比較するプラグマティックな非盲検クラスター無作為化試験（英国医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、強化インスリン療法を受ける意思があり、インスリンポンプ療法およびMDIへの好みがない成人1型糖尿病患者であった。イングランドの5施設とスコットランドの3施設で、各施設最大40例の登録を行い、5～8例を1組とする研修コースに患者を割り当てた。　被験者には、フレキシブルな強化インスリン療法（正常な摂食に対する用量調整[dose adjustment for normal eating：DAFNE]）に関する体系的な研修が行われた。研修コース（クラスター）が、ポンプ群またはMDI群にランダムに割り付けられ、2年間の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインのHbA1c値≧7.5％の患者における2年後のHbA1c値の変化およびHbA1c値≦7.5％（2004 NICE推奨値）の達成率とした。副次評価項目には、体重、インスリン用量、中等度～重度低血糖のエピソードが含まれ、QOL、治療満足度の評価も行った。　317例（46コース）がランダム化の対象となった（ポンプ群156例、MDI群161例）。267例が研修コースに参加し、ITT解析には260例（それぞれ132例、128例）が含まれた。2年間の追跡データが得られたのは248例（128例、120例）だった。両群とも全般に転帰が改善、推奨値の達成は少ない　ベースラインの全体の平均年齢は40.7歳、男性が60％であった。HbA1c値はポンプ群がわずかに高かった（9.3 vs.9.0％）。9％がHbA1c値＜7.5％だった。　ベースラインのHbA1c値≧7.5％の235例（ポンプ群119例、MDI群116例）は、2年後のHbA1c値がそれぞれ0.85％、0.42％低下した。補正後のベースラインからの変化の平均差は－0.24％（95％信頼区間[CI]：－0.53～0.05）であり、ポンプ群で良好な傾向がみられたものの有意な差はなかった（p＝0.10）。　ベースラインのHbA1c値にかかわらず、2年後のHbA1c値≦7.5％達成率は、ポンプ群が25.0％、MDI群は23.3％であり、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比：1.22、95％CI：0.62～2.39、p＝0.57）。　重度低血糖の発現は少なく、全体で25例に49件みられた。2年後の補正発生率は、両群に差はなかった（罹患率比：1.13、95％CI：0.51～2.51、p＝0.77）。全体の年間発生件数は、ベースライン前の0.17から追跡期間中に0.10へと低下した。ベースライン前と比較した2年後の罹患率比は0.46（0.24～0.89、p＝0.02）と有意な差が認められた。　体重は試験期間を通じてほぼ一定で、両群に有意な差はなかった。総インスリン投与量は両群とも減少し、12ヵ月時にはポンプ群の減少量が有意に多かった（補正差：－0.07、95％CI：－0.13～－0.01、p＝0.02）が、2年後にはこの差は消失した（－0.05、－0.11～0.02、p＝0.15）。　ほとんどの心理社会的指標は両群に差はなかったが、ポンプ群は治療満足度が大幅に改善され（p＜0.001）、糖尿病特異的QOLのうち身体機能に関する日常のいら立ち事（daily hassle of functions）および食事制限が12ヵ月時（それぞれ、p＝0.02、p＝0.01）、2年時（p＝0.01、p＝0.004）にポンプ群で有意に優れた。　著者は、「両群とも、HbA1c値、低血糖の発現が低下し、社会心理的指標が改善したが、血糖値がガイドラインの推奨値を達成した患者はほとんどいなかった」とまとめ、「これらの結果は、血糖コントロールが不良な患者では、強力な自己管理に向けた研修の効果が確立されるまでは、インスリンポンプ療法の使用は支持されないことを意味する」と指摘している。