本研究は、急性呼吸性アシドーシスから回復したもののPaCO2が53mmHgを超えるII型呼吸不全の状態で在宅療養を余儀なくされたCOPD患者さんに、在宅酸素療法だけでなく非侵襲的換気（NIV）を併用することでその後のCOPD増悪による入院や死亡を減らせるかどうか検証したものである。日本ではNIVと表記するのはまだ一般的でなく、非侵襲的陽圧換気（NPPV）と表記されることが多いが、文献に合わせて以下NIVと表記させていただく。　本研究では、ランダム化から12ヵ月後の再入院・死亡はNIV併用で有意に少ないというポジティブな結果が得られた（17.0％のリスク減少）。NIVはHarmony2あるいはVPAP III ST-Aが用いられた。大きな機器ではなく、在宅でも十分使用可能なサイズだ。最終的に、ランダム化から12ヵ月後の時点でNIVにおけるNIV使用は夜間7時間以上に及んでおり、寝ているときはほぼNIVを使用していることになる。　これを読むと、「II型呼吸不全のCOPD患者さんはNIVを併用したほうが良いのか、よし明日にでも勧めよう」と思い立つかもしれないが、事態はそんな単純ではない。そもそも在宅酸素療法ですらホイホイと導入できるものではなく、本人がいささかの抵抗感を持ちつつ、周囲の協力を得て実現できるものである。簡単に導入できると豪語できる医療従事者は、患者の社会生活を一度顧みていただきたい。どれだけ酸素療法によって経済的負担が増えるのか即答できないのなら、安易な酸素処方をすべきではない。酸素療法は、私たちがスマホのアプリをダウンロードするのとは訳が違う。ましてや、在宅NIVとなるとさらにハードルは上がる。今でこそ軽量化した機器がたくさん登場し、在宅NIVが比較的簡便になったが、それでも「自分が装着するメカ」を家に持って帰るのに抵抗がない患者さんなどいない。　この研究結果が示すリスク減少の効果は、実臨床にインパクトを与えるほど大きい。そのため、この理想の在宅酸素療法に少しでも近付けるため、われわれ医療従事者は在宅NIVが将来のリスク減少にどれほど寄与するか、患者・患者家族に効果的に説明する必要がある。そして到来する超高齢化社会のCOPD増悪に、現在与えられた治療選択肢でどう立ち向かうのか、熟考しなければならない。

　ブリストル・マイヤーズスクイブ社は2017年5月24日、米国食品医薬品局（FDA）が、ソラフェニブ治療歴のある肝細胞がん（HCC）を対象としたニボルマブ（商品名：オプジーボ）の適応拡大を求める生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理したと発表した。FDAは、以前にHCC治療薬としてニボルマブを希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）に指定しており、今回、本申請を優先審査の対象として受理した。FDAによる審査完了期日は、2017年9月24日である。　この申請は、B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染および非感染進行HCC患者に対するニボルマブの第I/II相試験CheckMate-040の結果に基づいている。この試験データは、Lancet誌に最近掲載され、本年（2017年）の米国臨床腫瘍学会（ASCO）総会ポスターディスカッションセッションで発表される。■参考 ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社ニュースリリース El-Khoueiry AB, et al. Lancet. 2017 Apr 20. [Epub ahead of print] Checkmate-040試験（Clinical Trials.gov）

第40回：ASCO2017開催直前見どころ紹介キーワードASCO2017ALEX trialASCO2017 annual meeting

百七十二の段　「ザ・ゴール」シリーズ最近、「ザ・ゴール」（ダイヤモンド社）シリーズを読み直しています。シリーズ第1作目の「ザ・ゴール－企業の究極の目的とは何か」はイスラエルの物理学者、エリヤフ・ゴールドラット博士が、工場の生産性を上げるにはどうしたらいいのか、というテーマについて独自の理論を分かりやすく語った小説です。小説なので、理不尽な上司や自己主張の強い妻が登場して、主人公のアレックス・ロゴ所長（工場の責任者）を苦しめます。しかし、アレックスはTOC（Theory of Constraints 制約条件の理論）を活用して、たった3ヵ月で見事に工場を立て直し、上司にも妻にも賞賛されたのです。ここで出てくる制約条件というのは難しい言葉ですが、ボトルネック（ビンのクビ）と言い換えると誰でも分かると思います。たとえば、ビンを逆さまにして中の水を注ぐ時のことを想像してみてください。水を注ぐスピードはビン全体の大きさではなくボトルネックのサイズに関係することは直観的に理解できるかと思います。次に直列した多工程からなる作業の生産性を上げることを考えます。小説で強調されているのは、ボトルネックになっている工程を見つけ出し、この工程を徹底活用することが、生産性アップになるということです。つまりボトルネックの詰まりをとったり直径を拡げたりすれば全体の作業が効率化して生産性が良くなるのです。非ボトルネック工程をいくら改善しても全体の生産性は全く変わりません。言葉を変えると、「部分最適化ではなく全体最適化をはかれ」ということになります。これはよく耳にするスローガンですが、「じゃあどうすれば全体最適化をはかれるのか？」という具体的方法をみつけるのが難しいのです。この難題に対し「ザ・ゴール」は、工場の生産性アップを例にして、全体最適化の具体的方法を明確に示しています。全部で7～8冊ある「ザ・ゴール」シリーズは小説の形を借りてボトルネック以外にも色々な手法を紹介しているので、ストーリーを楽しみつつ全体最適化の方法を学ぶことができます。もちろん理不尽な上司や妻に加えて、無能な部下とか聞き分けのない子供とかもちゃんと出てくるので御安心ください。「ザ・ゴール」シリーズで紹介されている手法を医療にどう応用するかについては、これから思いつくままに述べて行きたいと思います。最後に1句TOC　ブレイクスルーは　得意技

　心血管疾患の1次予防としてスタチン治療が心血管疾患発症を減少させることが示唆されているが、全死亡率については知見が一致していない。また、75歳以上の高齢者に1次予防でのスタチン使用に関するエビデンスはほとんどない。今回、ALLHAT-LLTの事後解析の結果、中等症の高脂血症と高血圧症を有する高齢者での心血管疾患の1次予防として、プラバスタチンのベネフィットは認められず、また75歳以上では、有意ではないがプラバスタチン群で全死亡率が高い傾向があったことが報告された。JAMA internal medicine誌オンライン版2017年5月22日号に掲載。　本研究は、ALLHAT-LLT（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）のLipid-Lowering Trial（LLT）における、65～74歳と75歳以上に対する心血管疾患の1次予防のためのスタチン使用に関する研究で、アテローム性冠動脈疾患を有さなかった65歳以上の参加者について事後解析を実施した。ベースライン時にアテローム性冠動脈疾患を有さない高血圧症の外来患者2,867例について、プラバスタチン（40mg/日）群と通常治療群に分けて比較した。なお、ALLHAT-LLTは1994年2月～2002年3月に513施設で実施された。ALLHAT-LLTの主要アウトカムは全死亡率、副次アウトカムは原因別死亡率、非致死性心筋梗塞と致死的冠動脈疾患の複合（冠動脈疾患イベント）であった。　主な結果は以下のとおり。・プラバスタチン群は1,467例で、平均年齢（SD）は71.3（5.2）歳、女性が704例（48.0％）、通常治療群は1,400例で平均年齢は71.2（5.2）歳、女性が711例（50.8％）であった。・ベースライン時の平均LDLコレステロール値（SD）は、プラバスタチン群では147.7（19.8）mg/dL、通常治療群で147.6（19.4）mg/dLであり、6年後はプラバスタチン群で109.1（35.4）mg/dL、通常治療群で128.8（27.5）mg/dLであった。・6年後、プラバスタチン群で253例中42例（16.6％）が、また通常治療群で71.0％がどのスタチンも服用していなかった。・通常治療群に対するプラバスタチン群の全死亡のハザード比は、全体（65歳以上）で1.18（95％CI：0.97～1.42、p＝0.09）、65～74歳で1.08（同：0.85～1.37、p＝0.55）、75歳以上で1.34（同：0.98～1.84、p＝0.07）であった。・冠動脈疾患の発症率については2群間で有意差はなかった。多変量回帰分析でも有意ではなく、治療群と年齢との間に有意な交互作用はなかった。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は、2017年5月13日、都内において春季セミナーを開催した。　第1部では、飯山 幸雄氏（国民健康保険中央会 常務理事）を講師に迎え、「保健医療分野におけるICT活用」と題した講演が行われた。続く第2部のシンポジウム「医薬品広告、講演会などの適正な在り方について」では、4名の各専門家が意見を交わした。保険事務からスタートするICTの活用　はじめに、政府が推進する「保健医療分野におけるICT活用」について、飯山氏が計画の概要、現在の進捗状況と問題点、今後の展望について説明した。　医療分野におけるICTの活用はマイナンバー制度のインフラを活用したものであり、情報流出などのリスクを避けるために分散管理方式で行われる。各機関や組織、団体が保管している個々の情報資産に対し独自符号を付け、この符号のやり取りで各間の情報の紐付けや利用を行うことが予定されている。　保健医療分野では主に保険事務で活用され、各医療機関と健康保険組合などで発行されたIDによる情報連携を可能にする、仕組み作りが行われようとしている。また、将来的には、収集されたビッグデータを活用することで、遠隔医療や地域間のネットワーク、健康サポート、救急災害医療、医療のイノベーションなどに応用し、国民にとって価値あるデータを増やしていく予定であると説明した。医師会、製薬協、さまざまな取り組み　第2部では、シンポジウム「医薬品広告、講演会などの適正な在り方について」が行われた。　はじめに基調講演として、羽鳥 裕氏（日本医師会 常任理事）が「医師会からみた医療情報提供の在り方」をテーマに、医師会の「臨床研究」への取り組み、会員医師へ向けた適正研究への啓発活動の実施などを報告した。医薬品に関する情報では、医師会発信の情報提供を行う一方で、後発医薬品の情報は個々の会員医師が自発的に入手することでカバーしているが、副作用などの情報がとくに後発医薬品製薬企業から不足していると、現下の問題を指摘した。　次に中垣 友宏氏（日本製薬工業協会製品情報概要審査会）から、「適正広告に対する製薬企業の取り組み」について語られた。製薬企業では適正使用の情報を提供するために、法律はもちろん、協会制定のプロモーションコードなどに沿った作成要綱が定められ、それらは製品パンフレットや配布資料、講演会資料、WEBサイトで順守されていること、また、日常的に審査会レポートの発行や会員企業への問題事項のフィードバック、eラーニングなどを行うことで、適正な広告の普及に努めていることを同氏は説明した。　続いて、和田 成雄氏（京都糖尿病医会）が「スポンサーなしの研究会、講演会の試み」として、企業主導ではない研究会の開催法について述べた。　研究会の目的は薬剤の効果を知ることだけではなく、ネガティブな内容も知ることが重要であるとしている。また、地元医師会や大学と共催することで会場費や事務費を節約しながら、内容においてはディベートやカンファレンスの実施など、製薬企業が行わないセッションを実施している。自主運営のメリットとしてテーマ・講師の選択が適正で自由であることを挙げ、本音が聞かれる反面、運営が煩雑であり、参加者に十分な配慮ができないこともあるが利点は大きいと、その経験を披露した。今後の広告適正化の在り方　最後に、座長の桑島氏と羽鳥氏の進行の下、医師と製薬企業との関係をどのように保つべきか総合討論が行われた。　一例として、製薬企業のスポンサーのない医師向けの講演会も多数開催されている例や、製薬企業主導であってもケースによっては、時間配分ですみ分けを行い、製品のファクトが聞ける講演会などを実現できることも報告された。　また、製薬企業のプロモーション媒体については、最近、医学誌などで増えている記事広告に触れ、総説記事の広告化が起きていること、海外では専門のエージェンシーがすでに多数存在することが報告された。さらに、WEB媒体の内容チェック体制への問題提起を受け、製薬企業や企業関係サイトの内容はパンフレットなどと同様に、自主規制や関係法令に即した運用の対象となることが説明された。■参考NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）■関連記事 CLEAR! ジャーナル四天王

　双極性障害の治療ではリチウムが頻繁に使用されており、最も確立された長期治療法と考えられる。実際に、リチウムは再発リスクを最小限にとどめ、エピソード間の症状を改善するための治療の基本である。イタリア・ローマ・ラ・サピエンツァ大学のGabriele Sani氏らは、双極性障害治療におけるリチウムの入手可能なエビデンスを検討した。それには、効能、限界、潜在的な利点や、別の製剤を考慮した有効性も含まれた。また、双極性障害患者への抗てんかん薬、抗うつ薬、抗精神病薬の長期的代替使用に関する、顕著な比較をオーバーレビューした。Clinical drug investigation誌オンライン版2017年5月5日号の報告。双極性障害患者の多くに初期治療としてリチウムを使用すべき　双極性障害治療におけるリチウムの有効性を検討した主な結果は以下のとおり。・入手可能なエビデンスによると、双極性障害患者は主としてリチウムで治療し、いくつかのケース（とくに急性期治療）では抗精神病薬と組み合わせ、リチウム不耐性または無効例では抗てんかん薬を用いるべきであると考えられる。・補助的な抗うつ薬の使用は、ブレークスルーうつ病エピソードに限定されるべきである。・自殺念慮や自殺行為に、リチウムの長期的な利点と潜在的な副作用についての十分な情報を有している場合には、双極性障害患者の多くに初期治療としてリチウムを使用すべきである。・疾患または抗精神病薬の経過を悪化させる、重大で長期的な副作用を引き起こす可能性があるなどの抗うつ薬との併用を行うことなく、多くの患者でリチウムは許容可能である。■関連記事双極性障害に対する抗けいれん薬の使用は、自殺リスク要因か双極性障害の再発リスク、1年目で4割超双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント

　肥満高齢者に対し食事による減量プログラムと運動療法を行う際、有酸素運動と筋力トレーニングを併せて実施することで、有酸素運動または筋力トレーニングのみを実施する場合に比べ、半年後の身体機能はより大幅に向上することが示された。米国・ベイラー医科大学のDennis T. Villareal氏らが、160例の高齢者を対象に行った無作為化比較試験で明らかにしたもので、NEJM誌2017年5月18日号で発表した。肥満はフレイルの原因となるが、減量は加齢に伴う筋量および骨量の低下を加速させ、結果としてサルコペニアやオステオペニアを生じさせるのではと指摘されていた。有酸素運動、筋力トレーニングとその併用を比較　研究グループは、肥満高齢者160例を対象に、減量によるフレイルからの回復や筋量・骨量の減少予防に資する、より効果的な運動の種類について検証した。　被験者を無作為に4群に分け、うち3群は減量プログラムとともにそれぞれ1）有酸素運動、2）筋力トレーニング、3）有酸素運動と筋力トレーニングを併用した。4）対照群には減量プログラムも運動療法も行わなかった。　主要評価項目は、ベースラインから6ヵ月後の、身体機能テスト（Physical Performance Test：0～36点で、高いほど身体機能が良好）の点数の変化とした。副次的評価項目は、その他のフレイルに関する指標、骨密度、身体機能の変化などとした。除脂肪体重の減少、有酸素運動群で5％と最大　被験者のうち試験を完了したのは141例（88％）だった。　身体機能テストのスコア変化は、1）有酸素運動群が14％（29.3から33.2点に）増加、2）筋トレ群が14％（28.8から32.7点に）増加だったのに対し、3）有酸素運動＋筋トレ群は21％（27.9から33.4点に）増加と、より大幅に上昇した（それぞれボンフェローニ補正後、p＝0.01、p＝0.02）。また、すべての運動群は対照群と比べ、同点数が大幅に増加した（いずれもp＜0.001）。　最大酸素消費量は、3）有酸素運動＋筋トレ群（17％増）と1）有酸素運動群（18％増）が、2）筋トレ群（8％増）より大幅に増加した（いずれもp＜0.001）。　筋力については、3）有酸素運動＋筋トレ群（18％増）と2）筋トレ群（19％増）が、1）有酸素運動群（4％増）より大幅に増加した（いずれもp＜0.001）。体重は、すべての運動群で9％減少したのに対し、4）対照群では有意な変化は認められなかった。　一方、除脂肪体重は、1）有酸素運動群では5％低下だったのに対し、3）有酸素運動＋筋トレ群と2）筋トレ群ではそれぞれ3％低下、2％低下と、減少率はより小幅にとどまった（いずれもp＜0.05）。股関節骨密度低下についても同様に、1）有酸素運動群が3％低下に対し、3）有酸素運動＋筋トレ群と2）筋トレ群ではそれぞれ1％低下、0.5％低下にとどまった（いずれもp＜0.05）。　運動関連の有害事象は、筋骨格損傷などが報告された。

　従来療法に不耐容の中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎患者に対し、開発中の、粘膜アドレシン細胞接着分子1（MAdCAM-1）を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体PF-00547659（抗MAdCAM-1抗体）を投与することで、プラセボと比べ寛解導入が有意に良好であったことが報告された。また、安全性、忍容性も確認された。ベルギー・ルーヴェン・カトリック大学のSeverine Vermeire氏らが、357例の患者を対象に行った第II相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果として、Lancet誌オンライン版2017年5月17日号で発表した。この結果を受けて同研究グループは現在、より大規模な第III相臨床試験を進行中である。抗TNFα治療歴で層別化し、抗MAdCAM-1抗体4種の用量を投与　研究グループは2012年11月2日～2016年2月4日にかけて、21ヵ国105ヵ所の医療施設を通じ、肛門縁から15cm超までに病変部が拡張している活動期潰瘍性大腸炎患者で、少なくとも1つの従来療法の効果が不十分または忍容性が不良の357例を対象に試験を行った。被験者の年齢は18～65歳で、総メイヨースコアは6以上、メイヨー内視鏡所見サブスコアは2以上だった。　被験者を抗TNFα治療歴の有無によって層別化し、無作為に5群に分け、抗MAdCAM-1抗体7.5mg（71例）、22.5mg（72例）、75mg（71例）、225mg（70例）、またはプラセボ（73例）を、ベースライン時と4週後にそれぞれ皮下注投与した。　主要エンドポイントは、12週後の寛解（総メイヨースコア2以下、1超の個別サブスコアなし、直腸出血サブスコア１以下）を達成した患者の割合とした。　有効性解析は、無作為化治療を1回以上受けた全患者を包含して行った。また安全性解析は、割り付け治療ごとに行った。すべてのp値は片側に多変量調整して算出した。抗MAdCAM-1抗体の22.5mg群、75mg群で最も有効　12週後の寛解率は、抗MAdCAM-1抗体群のうち投与量の少ないほうから3用量群でプラセボ群より有意に高率だった。プラセボ群の寛解率は2.7％に対し、7.5mg群は11.3％（プラセボ群とのリスク差：8.0％、p＝0.0425）、22.5mg群は16.7％（同：12.8％ポイント、p＝0.0099）、75mg群は15.5％（同：11.8％、p＝0.0119）と有意差が認められたが、225mg群は5.7％（同：2.6％、p＝0.1803）であり、有意差は認められなかった。　これらの寛解率は、抗TNFα治療歴の有無で補正後も同様の傾向が認められた。　なお、抗MAdCAM-1抗体の安全性に関する疑わしい事象は認められなかった。

第21回 カリフォルニアの医療通訳事情日本を訪れる外国人の数も年々増えており、日本でも外国人の受診が増えていると思います。私が臨床を行っているカリフォルニアは多人種が集まっており、言語が問題となることも多いです。メキシコなど中南米からの移民が多いために、ほかのどの州よりもスペイン語を話す人が多く、私の印象でも10～20％の人はスペイン語しかできず、通訳を必要とします。また、ベトナム戦争の頃に移住してきたベトナム人が住むリトルサイゴンという町が近いため、5～10％の患者はベトナム語しか話せません。中国人や韓国人も多く、日常臨床でも毎日通訳が必要となります。残念ながら、日本語しか話せない患者を診る機会はほとんどありません。問診などは、バイリンガルの家族がいれば通訳をお願いすることができますが、心臓カテーテルなどの手技の同意をとる際に、家族にお願いすることは許されません。病院が雇う通訳者はスペイン語、ベトナム語に限定されており、夜間は常駐していません。ですから、その他の言語については電話を使った通訳システムに頼らざるを得ません。電話による通訳は、通訳者の質が保障されておらず、難しいこともあります。さらに、医療用語は特殊なため、いくらバイリンガルでも医療用語に精通していないと会話が難しくなります。ましてや、医者であるわれわれもネイティブスピーカーでないことがあるため、時には診察に2～3倍以上の時間がかかります。病院が雇っている通訳者を介した通訳に比べると、電話による通訳はスムーズにはいきません。そんな中、ローテーション先のLong Beach市の病院ではテレビ電話を用いた通訳システムを採用しており、患者の表情や様子が通訳の助けになるため、音声だけの通訳よりは使いやすく感じます。カリフォルニアでは、法律で患者が通訳を求める権利があります。また、すべての病院は通訳サービスを提供することが義務付けられています。家族が通訳に入ると、患者に情報を隠したり、歪曲して伝えたりする可能性があります。例えば、民族的、宗教的な信念から、患者にがんの診断を伝えないなどといったことが挙げられます。ですから、たとえバイリンガルの家族がいても、患者本人が求める場合には必ず通訳を提供しなければなりませんし、同意書をとる時などは、家族を介しての通訳は認められません。そのような背景もあり、医療通訳は一つの職業としてしっかり認知されています。Payscaleというウェブサイトによると、医療通訳者の給料は時給が19ドル前後です。看護師（Registered Nurse）の時給が38ドル程度ですから、約半分です（ちなみにカリフォルニアの労働者の最低賃金は10ドルです）。日本では外国人を診る機会が基本的に少なく、医療従事者が英語を十分に話せるということはまだまだ少ないと思います。私も日本にいた頃、とくに東京で勤務していた際は、英語しか話せない患者を１ヵ月に一度程度は診ていました。十分な情報を伝えられていなかったこともあったと思います。当時は通訳サービスがなく、中国語を話す患者の診療に困ったこともありました。2020年の東京オリンピックに向けて、ますます外国人の訪問者数が増えそうですし、今後は英語以外の言語も含め、電話などを介した通訳サービスを拡張させていく必要があるように感じます。また、患者の利益を考えると、通訳を義務付ける法律の整備も必要なのかもしれません。

　早発型の高血圧は、晩発型の高血圧に比べ心血管死のリスクが高く、子の高血圧の発症リスクも上昇することが、米国・国立心肺血液研究所（NHLBI）のTeemu J. Niiranen氏らフラミンガム心臓研究グループの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2017年5月12日号に掲載された。若年者および高齢者の高血圧は心血管疾患の重大なリスクであることが知られているが、高血圧を発症時期で早発型と晩発型に分けることの妥当性については十分なデータがないという。発症時期別の心血管死、子の高血圧のリスクを検討　研究グループは、子の高血圧のリスク因子としての、親の高血圧の発症時期の影響を評価するために、2世代にわたる前向きコホート研究を実施した（米国心臓協会［AHA］と米国NHLBIによるフラミンガム心臓研究の研究助成などを受けた）。　対象は、フラミンガム心臓研究の参加者で、60年間にわたり継続的に血圧測定検査を受けた親子2世代の地域住民参加者であった。死亡データがある第1世代の3,614例と、親の血圧データがあり、ベースライン時に高血圧がみられなかった第2世代の1,635例が解析に含まれた。主要評価項目は、親の早発型高血圧（55歳未満で発症）と子の高血圧発症の関連、および高血圧発症時期と原因別死亡（心血管死 vs.非心血管死）の関連であった。　ベースライン時の子の世代は、親に高血圧がみられない群が107例（平均年齢33.3歳、女性52.3％）、片親または両親が晩発型高血圧の群が480例（32.9歳、55.0％）、片親が早発型高血圧の群が721例（31.6歳、53.8％）、両親が早発型高血圧の群は327例（31.6歳、56.0％）であった。平均追跡期間26（SD 9）年の間に、子の世代の29.4％（481/1,635例）が高血圧を発症した。片親が早期発症で子のリスクが2倍、両親では3.5倍に　子の世代では、親が非高血圧の群と比較して、片親または両親が晩発型高血圧の群では高血圧のリスクに有意な差はなかった（多変量補正モデルによるハザード比[HR]：1.5、95％信頼区間[CI]：0.9～2.7）のに対し、片親が早発型高血圧の群（2.0、1.2～3.5、p＜0.05）および両親が早発型高血圧の群（3.5、1.9～6.1、p＜0.001）では、いずれも高血圧の発症リスクが有意に高かった。　親の世代の死亡者のうち1,151例の死因が心血管死であり、このうち630例が冠動脈性心疾患死であった。また、心血管死のオッズは、高血圧の発症年齢が若くなるに従って、直線的に上昇した（傾向検定：p＜0.001）。非高血圧群と比較して、高血圧の発症時期が45歳未満の群は心血管死のオッズ比（OR）が2.2（1.8～2.7、p＜0.001）、冠動脈性心疾患死のORは2.3（1.8～2.9、p＜0.001）であったのに対し、65歳以上で発症した群のORはそれぞれ1.5（1.2～1.9、p＝0.001）、1.4（1.0～1.9、p＝0.07）と低くなっており、いずれも高血圧発症時期が45歳未満のほうが65歳以上よりも有意にORが高かった（p≦0.002）。　著者は、「高血圧の発症年齢は、血圧上昇の遺伝的素因を反映し、さらに個々の患者の心血管リスクの評価において重要な予測的情報の提供もするという、2つの特性を持つことが示唆される」と指摘している。

　米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のAlberto Diniz-Filho氏らは、前向き観察コホート研究を行い、認知機能低下と視野検査における変動の増大が関連していることを明らかにした。視野検査における変動は、緑内障の進行の検出を妨げる可能性があり、また高齢者は神経認知障害と緑内障の両方を有している可能性があるが、これまで認知機能の変化と視野検査における変動との関連を調べた研究はなかった。この結果を踏まえて著者は、「緑内障の視野障害の評価において、認知機能のスクリーニングとモニタリングを重視すべき可能性が示唆された」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年5月18日号掲載の報告。　研究グループは2011年3月～2015年4月の間、115例211眼を対象に、自動視野計（SAP）による検査を行うとともに、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）を用いて長期にわたり認知機能を評価し、認知機能低下と視野検査における変動との関連について調べた。　平均追跡期間は2.5（標準偏差[SD] 0.8）年（範囲1.2～4.7年）で、2015年11月～2016年5月に解析が行われた。　主な結果は以下のとおり。・115例は、ベースラインの平均年齢が67.4（SD 10.1）歳、男性63例（54.8％）、白人86例（74.8％）であった。・MoCAスコア変化と視野検査における経時的な変動との間に、統計的に有意な関連が認められた。・単変量モデルにおいて、MoCAスコアの5ポイント低下は、SAP平均偏差（MD）残差SDの0.18dB増加と関連していた（R2＝4.3％、95％信頼区間[CI]：0.06～0.30、p＝0.003）。・ベースラインのMoCAスコア、SAP MDの平均値、年齢、性別、人種/民族、教育水準、収入およびSAP検査回数で調整した多変量モデルにおいても、MoCAスコアの5ポイント低下は、SAP MD残差SDの0.23dB増加と関連していた（95％CI：0.11～0.35、p＜0.001）。

　職業別の乳がんリスクについて、スウェーデン・カロリンスカ研究所のCecilia Kullberg氏らが調査したところ、ホワイトカラーのほうがブルーカラーより高リスクで、専門職や管理職の女性でリスクが高いことがわかった。さらに、このリスク増加の要因として、生殖および生活習慣以外の因子の影響が大きいことが推測された。Occupational and environmental medicine誌オンライン版2017年4月29日号に掲載。　本研究は1991～96年に実施されたコホート研究で、スウェーデンのマルメ州の住民で1923～50年に生まれた女性1万4,119人が参加した。リスク因子に関する情報（年齢、出産歴、第1子出産年齢、授乳月数、ホルモン補充療法、身体活動、飲酒、喫煙、身長、BMIなど）および職歴についてアンケート調査した。侵襲性乳がんの診断は、スウェーデンがんレジストリで2013年12月31日まで確認した。　主な結果は以下のとおり。・計897人の女性が乳がんと診断された。・年齢調整後の解析で、ホワイトカラーはブルーカラーに比べて乳がんリスクが高く、専門職、管理職、簿記業務に従事する女性では、販売、運輸、生産、サービス業務に従事する女性よりも乳がんリスクが高かった。・乳がんリスクの差は、生殖および生活習慣に関連するリスク因子の調整後も、わずかに減少したのみであった。

　米国食品医薬品局（FDA）は2017年5月26日、セリチニブ（商品名：ジカディア）に、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する通常承認を与えた。　セリチニブは2014年4月、クリゾチニブで病勢進行したか、クリゾチニブ耐性のALK陽性転移性NSCLCに対する迅速承認を得ている。これは、163例のシングルアーム試験での独立第3者評価機関（BIRC）による44％の奏効率（ORR）に基づいている。　今回の承認は、未治療のALK陽性NSCLCに対する多施設オープンラベル無作為化実薬比較試験ASCEND-4のデータに基づいたもの。ASCEND-4では31ヵ国201施設376例の対象患者が、セチニブ群またはプラチナ＋ペメトレキセド化学療法群に無作為に割り付けられた。　結果、BIRC評価の無増悪生存期間（PFS）の中央値は、セリチニブ群16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）、化学療法群は8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）と、セリチニブ群で有意に長かった（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.0001）。また、ORRはセリチニブ群73％（95％CI：66～79％）、化学療法群27％（95％CI：21～34％）であった。■参考FDA（Resources for Information on Approved Drugs）ASCEND04試験（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブがALK陽性肺がん1次治療の優先審査対象に：FDAALK陽性NSCLCの1次治療、セリチニブでPFS延長／Lancet

　うつ病における残存症状は、予後に悪影響を及ぼす。しかし、アウトカムを予測するうえで各残存症状の影響については、ほとんど知られていない。慶應義塾大学の櫻井 準氏らは、自己報告および臨床医評価に基づいて、どの症状がその後の再発を予測できるかを検討した。Psychopharmacology誌オンライン版2017年5月3日号の報告。　STAR*D（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）試験において第1段階の治療（citalopramで14週間）で寛解を達成し、1回以上受診した後に、12ヵ月の自然経過フォローアップ期間に入った非精神病性うつ病の外来患者1,133例のデータを分析した。再発予測のフォローアップ項目における、16項目の簡易抑うつ症状尺度自己報告（QIDS-SR16）および臨床医評価（QIDS-C16）によって特定された残存症状は、Cox比例ハザードモデルを用いて確認した。　主な結果は以下のとおり。・不穏（HR：1.197、p＝0.018）、過眠症（HR：1.190、p＝0.009）、体重変化（HR：1.127、p＝0.041）の3つのQIDS-SR16症状が、その後の再発と有意に関連していた。・フォローアップ時における不穏（HR：1.328、p＝0.001）、入眠障害（HR：1.129、p＝0.047）、体重増加（HR：1.125、p＝0.045）の3つのQIDS-C16症状が、再発と有意に関連していた。　著者らは「オリジナルの試験は、うつ病の再発予測を評価するために行われたわけではなく、各症状は互いに関連している可能性があり機能的状態として扱われていない」としながらも、「不穏、不眠、体重変化などのいくつかの残存症状は、うつ病が再発しやすい患者を特定するのに役立つであろう。再発に対する各残存症状の影響は、自己報告と臨床医評価で類似していた」としている。■関連記事うつ病の寛解、5つの症状で予測可能：慶應義塾大学たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　精神疾患患者は、重大な公衆衛生上の懸念である過剰な死亡率を示す。韓国・延世大学校のWoorim Kim氏らは、統合失調症、気分障害、精神活性物質使用による精神的および行動的障害と診断された韓国人患者の全死因および自殺死亡率を調査し、これを一般人と比較した。Journal of Korean medical science誌2017年5月号の報告。　対象は、2002～13年の韓国National Health Insuranceコホートより得られた15歳以上の10万7,190例。10万人年当たりの死亡率を算出した。全死因および自殺死亡リスクに対するベースライン特性の影響を定量化するために、ポアソン回帰モデルを用いた。標準化死亡率（SMR）も算出した。　主な結果は以下のとおり。・全死因では、精神的および行動的障害の患者で最も高く（10万人年当たり1051.0）、次いで統合失調症患者（10万人年当たり949.1）、気分障害患者（10万人年当たり559.5）であった。・自殺死亡では、統合失調症患者で最も高く（10万人年当たり177.2）、次いで精神的および行動的障害の患者（10万人年当たり143.7）、気分障害患者（10万人年当たり59.7）であった。・全死因および自殺死亡率に対する率比（RR）は、若者および女性で低下した。・精神疾患患者は、一般集団よりも全死因死亡率が高かった（統合失調症SMR：2.4、95％信頼区間[CI]：2.2～2.5。気分障害SMR：1.4、95％CI：1.3～1.5。精神的および行動的障害SMR：2.6、95％CI：2.5～2.8）。・精神疾患患者は、一般集団よりも自殺死亡率が高かった（統合失調症SMR：8.4、95％CI：7.2～9.6。気分障害SMR：2.8、95％CI：2.1～3.5。精神的および行動的障害SMR：6.8、95％CI：5.7～7.9）。　著者らは「これらの知見より、精神疾患における過剰死亡率を減少させる努力がなされるべきである」としている。関連医療ニュースうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は重度な精神疾患＋物質使用障害、自殺リスクへの影響統合失調症、心臓突然死と関連するプロファイルは

　認知症と家族歴について、オランダ・エラスムス医療センターのFrank J. Wolters氏らがコホート研究で調査したところ、親が80歳未満で認知症と診断された被験者では認知症リスクが高く、またこれらの被験者では診断時年齢と親の診断時年齢の間に強い相関が示された。Neurology誌2017年4月25日号に掲載。　著者らは2000～02年、ロッテルダム研究において、認知症ではない被験者の親の認知症歴を調査した。2015年まで、認知症リスクと親の認知症歴との関連性を調査し、人口統計、心血管リスク因子、既知の遺伝的リスクバリアントについて調整した。さらに、親の病歴とMRIでの神経変性および血管疾患のマーカーとの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2,087人（平均年齢64歳、女性55％）のうち407人（19.6％）が、親のいずれか（診断時平均年齢79歳）に認知症歴があった。・平均12.2年間の追跡期間中、142人の参加者が認知症を発症した。・親の認知症歴は、既知の遺伝的リスク因子とは独立して認知症リスクと関連し（ハザード比[HR]：1.67、95％信頼区間[CI]：1.12～2.48）、親がより若い年齢で診断されていた場合にリスクが高かった（80歳未満で診断された場合のHR：2.58、95％CI：1.61～4.15、80歳以上で診断された場合のHR：1.01、95％CI：0.58～1.77）。・親が80歳未満で認知症を診断されていた場合は、被験者の診断時の年齢が親の診断時の年齢と強い相関が示された（r＝0.57、p＝0.001）が、80歳以上で診断された場合は有意ではなかった（r＝0.17、p＝0.55）。・脳MRIで認知症が認められなかった1,161人の被験者において、親の認知症歴は、脳灌流の低下および白質病変および微小出血の負荷の大きさと関連していた。・認知症リスクおよびMRIマーカーは、家族歴が父親か母親で差がなかった。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、高リスクな症候性大動脈弁狭窄症（AS）患者への新たな技術として発展してきた。これまでの無作為化比較試験において、開心術が難しい、もしくは高リスクな患者に対し、TAVRを標準治療として用いることが妥当であることが証明されてきたが、形態学的な特徴を理由に、先天性二尖弁の患者は除外されてきた。　二尖弁に対するTAVRの報告は少数であるが、これまでのレジストリによれば、二尖弁AS患者の割合は2～6％に及んでいる。米国Cedar Sinai Medical CenterのSung-Han Yoonshi氏、Raj Makkar氏らは、Bicuspid AS TAVR多施設レジストリのデータを基に、二尖弁と三尖弁それぞれの患者に対する手技と臨床結果についてプロペンシティスコアマッチを用いて比較した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年5月15日号掲載の報告。プロペンシティスコアでマッチさせた546例の三尖弁と二尖弁のASを比較　本研究では、欧米アジアを含む33ヵ国のレジストリデータを基に、二尖弁患者561例と、三尖弁患者4,546例をプロペンシティスコアでマッチさせ、ベースライン時に同様の特徴を有する546例のペアを比較した。手技と臨床結果については、VARC-2 基準に従って記録された。　その結果、二尖弁のAS患者は、三尖弁のAS患者と比べてより高い頻度で外科手術に変更され（2.0％ vs. 0.2％、p＝0.006）、人工弁の留置の成功率は有意に低かった（85.3％ vs. 91.4％、p＝0.002）。旧世代の人工弁（Sapien XT、CoreValve）は二尖弁患者320例と三尖弁患者321例に使用され、新世代の人工弁（Sapien、Lotus、Evolut R）は二尖弁患者226例と三尖弁患者225例に使用された。旧世代の人工弁については、二尖弁の患者がSapien XTの植込みを受けた際、大動脈基部の損傷がより頻繁に起こり（4.5％ vs. 0.0％、p＝0.015）、CoreValveの植込みを受けた患者は、より高頻度に中等度～重度の弁周囲逆流が生じていた（19.4％ vs. 10.5％、p＝0.02）。一方、新世代の人工弁を植込まれた患者では、手技に関する成績は異なる種類の人工弁でも相違なく、同等であった。2年間での累積全死亡率は、二尖弁と三尖弁で同等であった（17.2％ vs. 19.4％、p＝0.28）。大動脈障害を考慮した長期のフォローアップ研究が必要　三尖弁と比較して、二尖弁患者に対するTAVRは同様の予後であったが、人工弁留置の成功率は低かった。手技に伴う成績の差は、旧世代の人工弁では認められたが、新世代の人工弁では違いが認められなかった。　TAVRの適応を若くリスクが低い患者に広げることは、二尖弁のASに併存する大動脈拡大などの大動脈障害を考慮しなければならないことを意味する。著者らは、二尖弁のASに対するTAVRの評価には、これらの併存する大動脈障害と、人工弁の耐久性を長期にフォローアップした研究が必要と述べている。

　KIT阻害薬イマチニブは、重症喘息患者の気道過敏性を抑制し、マスト細胞数とトリプターゼ放出を減少させることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のKatherine N. Cahill氏らの検討で明らかとなった。これらの知見は、重症喘息の病態生物学的な基盤には、KIT依存性の過程とマスト細胞の寄与があることを示唆するという。研究の成果は、NEJM誌2017年5月18日号に掲載された。マスト細胞は、ステロイド治療を行っても重症喘息患者の気道に残存し、不良なQOLや不十分な喘息コントロールなどの疾患特性に関連する。幹細胞因子とその受容体KITは、組織での正常なマスト細胞の発育や生存に不可欠であり、イマチニブはKITのチロシンキナーゼ活性を阻害することで、慢性骨髄性白血病患者の骨髄中のマスト細胞数を著明に減少させ、血清トリプターゼ値を低下させることが知られている。原理を検証するプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、イマチニブが重症喘息の生理学的マーカーである気道過敏性や、気道のマスト細胞数とその活性化に及ぼす影響の評価を目的とする原理検証（proof-of-principle）試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　対象は、年齢18～65歳、最大限の薬物療法を行っても、気道過敏性が認められるコントロール不良の重症・難治性喘息患者であった。これらの患者が、二重盲検下に、イマチニブを投与する群（200mg/日を2週間投与し、その後は400mg/日に増量）またはプラセボ群にランダムに割り付けられ、24週の治療が行われた。割り付け前と24週時に気管支鏡検査を実施した。　主要評価項目は、気道過敏性のベースラインから3ヵ月および6ヵ月までの変化（1秒量の20％低下に要するメサコリン濃度［PC20］で評価）とした。　試験期間は2010年11月～2015年7月であった。米国の7施設で62例が登録され、イマチニブ群に32例（平均年齢42.0歳、女性59％）、プラセボ群には30例（37.7歳、60％）が割り付けられ、それぞれ24例、26例が治療を完遂した。マスト細胞標的治療の臨床試験の土台となるデータ　イマチニブ群は、プラセボ群に比べ気道過敏性が著明に低下した。3ヵ月時のメサコリンPC20は、イマチニブ倍量群がベースラインよりも平均値（±SD）で1.20±0.52（p＝0.03）増加し、6ヵ月時には1.73±0.60（p＝0.008）増加しており、いずれも有意な変化が認められたのに対し、プラセボ倍量群では3ヵ月時に0.03±0.42（p＝0.94）、6ヵ月時には1.07±0.60（p＝0.08）の増加にとどまり、試験期間を通じて両群間に有意な差が認められた（p＝0.048）。　マスト細胞活性化のマーカーである血清トリプターゼ値も、イマチニブ群はプラセボに比し顕著に低下した。ベースラインの平均血清トリプターゼ値は、イマチニブ群が4.75±2.59ng/mL、プラセボ群は4.86±2.13ng/mLであり、6ヵ月時にはイマチニブ群が2.02±2.32ng/mL（42.7±31.6％）低下し、プラセボ群は0.56±1.39ng/mL（11.5±31.0％）の低下であった（p＝0.02）。　気道のマスト細胞数は両群とも減少しており、有意な差はみられなかった（気道全体：－54.2±96.5 vs.－32.3±79.8/mm2、p＝0.11、気道平滑筋：－102.7±167.9 vs.－79.2±157.3/mm2、p＝0.07）。　全有害事象および重度有害事象の頻度は、両群に差はなかった。筋痙攣と低リン酸血症が、プラセボ群よりもイマチニブ群で多くみられた。イマチニブ群では2例が有害事象により試験を中止した（好中球減少と足の筋攣縮が1例ずつ）。　著者は、「これらのデータは、臨床的方向性を示すものではないが、重症喘息患者におけるマスト細胞を標的とするフォローアップ試験の土台となるものである」と指摘している。